WO1995032955A1

WO1995032955A1 - Acide 7-fluoro-2, 3-didehydrosialique et intermediaire pour la synthese de cet acide

Info

Publication number: WO1995032955A1
Application number: PCT/JP1995/000820
Authority: WO
Inventors: Takao Iida; Yutaka Ohira
Original assignee: Daikin Industries, Ltd.
Priority date: 1994-05-27
Filing date: 1995-04-26
Publication date: 1995-12-07
Also published as: CN1128994A; EP0711766A4; AU2352095A; DE69515101D1; EP0711766A1; CN1065241C; AU687197B2; EP0711766B1; JP3648740B2; DE69515101T2; US5627290A

Description

明細書

7位をフッ素で置換した 2， 3—ジデヒドロシアル酸およびその合成中間体産業上の利用分野

本発明は、 2, 7-ジデォキシ -7-フルォロ -2, 3-ジデヒドロシアル酸とその合成中間体に関するものである。

従来の技術

シアル酸（a l) は、生体内、特に動物体内において糖蛋白質や糖脂質の末端に存在し、細胞間の接着や情報の伝達、ホルモンの配送などの生命の維持に重要な役割をしている。シアル酸の機能を分子レベルで解明するため、シアル酸の化学修による誘導体が種々合成されている。

2, 3—ジデヒドロシアル酸の誘導体では、天然型（a 2) (小倉治夫、 Chem. Pharm. Bull. , 36, 1872-1876(1988))、 4—アミノ体 (a 3) と 4 一グァニジノ体（a 4) (M. von I tzstein他、 Carbohydr. Res. , 259， 3 01-305(1994)) が合成されており、インフルエンザウイルスに対する抗ゥィルス性が知られている。またシアル酸のフッ素誘導体では 2— F体（a 5) (M. N. Sharma他、 Carbohydr. Res. , 127, 201- 210(1984))、 3 一 F体 (a 6) (井戸達雄他、 Agric. Biol. Chem., 52, 1209-1215(1988)) および 9— F体（ a 7 ) (W. K orytnyk他、 J . C arbohydr. C hem. ,1,31 1-315(1982- 1983))が合成されている。中でも 3— F体はシァリダ一ゼ阻害作用や 9— F体では抗癌作用がみられる。

以上述べたように、シアル酸のジデヒドロ誘導体やフッ素誘導体は種々の生理活性をもっている。

ここでジデヒドロ誘導体の性質とフッ素を含むシアル酸の性質を組み合わせることで生理活性を強化したり、選択性を付与することが期待されるシアル酸の合成方法においては、大量に供給するためには N—ァセチル一 D—マンノサミンとピルビン酸とから酵素法を用いて行う。したがってシアル酸の 7位は N—ァセチルー D—マンノサミンでは 4位に相当する。 N—ァセチル— D—マンノサミンの 4位に立体配置を保持したままフッ素原子を導入するには N—ァセチルー D—夕ロサミンが必要である。 N—ァセチルタロサミンは天然には羊の気管の軟骨に存するが希少である。 N— ァセチル夕ロザミンはリキソースより合成する方法（R. Kuhn他、 Ann; 1958, 612, 65) や D—ィドサミンの誘導体の 3位のェピメリゼ一シヨンによる方法（R. W. J eanloz他、 J . Org. Chem. , 1961, 26, 532) があるが、合成工程が長くなることなどから適切な合成手順ではない。

発明の要旨

本発明の目的は、抗ウィルス剤、抗癌剤、免疫調整剤などの薬剤として期待される 2, 7 -ジデォキシ - 7 -フルォロ- 2 , 3 -ジデヒドロシアル酸とその合成中間体を提供することである。

シアル酸の側鎖部分をフッ素で化学修飾した類縁体の合成を目的として研究を行った結果、本発明者は当該類縁体の合成に成功して本発明を完成させた。

本発明においては、 N—ァセチルー D—ガラクトサミンが N—ァセチル一 D—マンノサミンと同程度の容易さで入手出来るので、これを出発原料として、 2， 7—ジデォキシー 7—フルオロー 2 , 3—ジデヒドロシアル酸を容易に合成することが出来る。すなわち、 N—ァセチルー D—ガラクトサミンの 4位以外の水酸基を保護し、 4位の水酸基をワルデン反転と同時にフッ素原子を導入して、 N—ァセチルー 4ーデォキシー 4一フルオロー D—ダルコサミンとした後、異性化と同時に酵素（N—ァセチルノイラミン酸アルドラーゼ）でピルビン酸とアルドール反応を行い、目的とする 7 —デォキシ— 7—フルオローシアル酸を合成する新しい合成ルートを構築し、この 7—フルォロシアル酸より中間体を経て、 2, 7—ジデォキシー 7—フルオロー 2, 3—ジデヒドロシアル酸を合成できる。

本発明は、式（I) ：

[式中、 Rは脂肪族のァシル基を表わし、 R¹は水素原子または低級アルキル基、 R²は水素原子、または脂肪族もしくは芳香族のァシル基を表わす。ただし、 R¹が水素原子のとき、 R²は共に水素原子を表し、 R¹が低級アルキル基のときは、 R²は脂肪族または芳香族のァシル基（それぞれの R²は互いに同じであっても異なっていてもよい）を表わす。 ] で示される化合物を提供する。

本発明は、式（Π)

[式中、 Rは脂肪族のァシル基、 R¹は低級アルキル基、 R ²は脂肪族または芳香族のァシル基（それぞれの R²は互いに同じであっても異なっていてもよい）を表わし、 R ³はハロゲン原子を表わす。 ]

で示される化合物を提供する。

本発明は、式（m) ：

[式中、 Rは脂肪族のァシル基、 R ¹は低級アルキル基、 R ²は水素原子、または脂肪族もしくは芳香族のァシル基（それぞれの R ²は互いに同じであっても異なっていてもよい）を表わし、 R ⁴はチオアシル基、チォアルキル基またはチオアリール基を表わす。ただし、 R ⁴がチオアシル基、千- ォアルキル基またはチオアリール基のときは、 R ²はいずれも脂肪族または芳香族のァシル基（それぞれの R ²は互いに同じであっても異なっていてもよい）を表わす。 ] - で示される化合物を提供する。

本発明は、式（IV) ：

OH

[式中、 A cはァセチル基を表わす。 ]

で示される 2 , 3 -ジデヒドロシアル酸誘導体を提供する。本発明は、式（X)

[式中、 Rは水素または炭素数 1〜4のアルキル基、

A cはァセチル基である。 ]

で示される N—ァセチル一 7—デォキシー 7—フルオローノイラミン酸誘導体を提供する。

本発明は、式：

[式中、 T rは（C₆H₅)₃C—である。 ]

で示される 1, 3—ジー 0—ァセチルー 2—ァセトアミドー 2， 4一ジデォキシー 4一フルオロー 6— 0—トリチルーひ一 D—ダルコビラノースを提供する。

本発明は、式：

で示される 4ーデォキシー 4一フルオロー D—グルコサミン塩酸塩を提供する。加えて、本発明は、 N—ァセチルー 4ーデォキシー 4—フルオロー D— グルコサミンとピルビン酸ナトリウムとを、 N—ァセチルーノイラミン酸アルドラーゼを用いて縮合反応を行うことを特徴とする N—ァセチルー 7 ーデォキシー 7—フルオローノイラミン酸の製造法を提供する。

さらに、本発明は、 N—ァセチルー 7—デォキシ一 7—フルオローノィラミン酸と炭素数 1〜2 0のアルキル基を有するアルコールとを反応させエステル化することを特徵とする N—ァセチルー 7—デォキシ一 7—フルオローノイラミン酸アルキルエステルの製造法を提供する。

さらに加えて、本発明は、 1， 3—ジー 0—ァセチル— N—ァセチルー D—ガラクトサミンをトリチル化、フッ素化、脱トリチル化、塩酸加水分解後得られた 4ーデォキシー 4一フルオロー D—グルコサミン塩酸塩を N —ァセチル化することを特徴とする N—ァセチルー 4—デォキシー 4ーフルオロー D—グルコサミンの製造法を提供する。

発明の詳細な説明 - 化合物（I ) 、（Π) 、 (III) および（IV) において、 R、 R ¹. R ²、 R ³、 R ⁴は次の通りのものであってよい。

Rは、炭素数 2 ~ 9、好ましくは 2 ~ 4の脂肪族ァシル基であってよい。

R ¹は、低級アルキル基である場合に、低級アルキル基の炭素数は、 1 〜5、好ましくは 1〜2であってよい。

R ²が脂肪族ァシル基である場合に、脂肪族ァシル基の炭素数は 2〜 9、好ましくは 2〜4であってよく、 R ²が芳香族ァシル基である場合に、芳香族ァシル基における芳香族基は、ァルキル基などで置換されていてもいなくてもよいフヱニル基、ナフチル基であってよく、芳香族ァシル基の炭素数は、 7〜1 2 (フエニル基の場合）、 1 1〜1 9 (ナフチル基の場合）であってよい。 R ³は塩素原子、臭素原子、フッ素原子、ヨウ素原子であってよい。

R⁴は、チオアシル基である場合に、ァシル基は脂肪族または芳香族のァシル基であってよく、脂肪族ァシル基である場合に、脂肪族ァシル基の炭素数は 2〜9、好ましくは 2〜4であってよく、 R ²が芳香族ァシル基である場合に、芳香族ァシル基における芳香族基は、アルキル基などで置換されていてもいなくてもよいフヱニル基、ナフチル基であってよく、芳香族ァシル基の炭素数は、 7〜12 (フユニル基の場合）、 11〜19 (ナフチル基の場合）であってよい。

R⁴は、チォアルキル基である場合に、アルキル基の炭素数は 1〜8、好ましくは 1〜4であってよい。

R⁴は、チオアリール基である場合に、芳香族基は、アルキル基などで- 置換されていてもいなくてもよいフエニル基、ナフチル基などであってよく、チオアリール基の炭素数は、 6〜11 (フヱニル基の場合）、 10〜 18 (ナフチル基の場合）であってよい。

化合物（I).〜（IV) は 2, 3-ジデヒドロシアル酸の 7位の水酸基をフッ素化したものに相当する。そしてこれらの化合物は文献未載の化合物であ o

2, 3-ジデヒドロシアル酸誘導体はシァリダーゼ阻害活性を示す重要な化合物であり、その活性発現に化学構造が及ぼす影響を調べるために有機化学的にフッ素で修飾した誘導体を合成することは有用である。また、このフッ素置換した 2, 3-ジデヒドロシアル酸は実用的な医薬品の開発や臨床面への応用も考えられるところである。

したがって、上記した本発明の 2， 3-ジデヒドロシアル酸の合成ル一トの開発と、実用的な量での提供は極めて意義あるものである。

そこで、本発明者はこのフッ素置換 2, 3-ジデヒドロシアル酸について、フッ素含有シアル酸のクロローァシル体をはじめに合成し、これを有機塩基で処理して 2, 3—ジデヒドロ誘導体とした後に加水分解反応工程によつて目的化合物を製造した。

さらにクロ口-ァシル体のクロルを SMeで置換した後、 2, 3-ジデヒド口誘導体に変換してから加水分解反応工程によっても製造することができる。

先ず、一般式（Π) で示される、フッ素を有するシアル酸誘導体のクロ口-ァセチル体は、反応スキーム 1に示す反応工程により化合物（2) として製造される。この反応スキーム 1の反応工程では出発物質としてメチル [5-ァセタミド -3, 5, 7-トリデォキシ- 7-フルォ口- D-グリセロ- ガラクト -2-ノヌロビラノシド] ネート（化合物（1) ) を用いて：塩化ァセチルで処理し減圧濃縮することで化合物（2) を得る。塩化ァセチルの量は、化合物（1) 1モルに対して、 10〜500モルであってよい。反応は、例えば、 30〜40°Cで、 1〜50時間行ってよい。

反応スキーム 1

化合物（1) 化合物（2)

—般式（DO で示される、 SMeシアル酸誘導体は、反応スキーム 2に示す反応工程により化合物（4) として製造される。化合物（2) の 2位を S Ac化した化合物（3) を得る。 SAc化は、 S Ac基形成剤、例えば、チォ酢酸カリウムを用いることによって行える。 SAc基形成剤の量は、化合物（2) 1モルに対して、 2~10モルであってよい。反応は、溶媒中で行ってよい。溶媒は、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジェチルエーテル、ジクロロェタンなどである。反応は、例えば、 0〜4 0°Cで、 3〜24時間行ってよい。

次いで、化合物（3) をアルコール系溶媒中でアルカリ金属アルコキシドと低温下に反応させて溶媒を留去し、これをジメチルホルムアミド等の非プロトン性の適当な溶媒中でヨウ化メチルと室温または若干加温下に反応させ、常法により処理することで化合物（4) を得る。アルカリ金属メトキシドにおけるアルカリ金属は、リチウム、ナトリウム、カリウムなどであってよい。アルカリ金属メトキシドの量は、化合物（3) 1モルに対して、 0.5〜1モルであってよい。反応は、例えば、 _60〜一 15°C で、 ] 30分行ってよい。

反応スキーム 2

化合物 (2) 化合物（3)

化合物（4) . 化合物（2) または化合物（4) は、反応スキーム 3に示すように、 1, 8 -ジァザビシクロ [5.4.0] ゥンデ力- 7-ェン（DBU) で処理することで、または N—ョードスクシンイミドおよび触媒量のトリフルォロメタンスルホン酸を用いることにより、一般式（I) で示される 2, 3-ジデヒドロシアル酸誘導体（化合物（5)) を得ることができる。

DBUの量は、化合物（2) 1モルに対して、 1〜5モルであってよい c DBUとの反応は、例えば、一 10〜40°Cで、 0.5〜4時間行ってよい。この反応は、溶媒中で行ってよい。溶媒は、例えば、塩化メチレン、ジェチルエーテル、ベンゼンなどであってよい。

N—ョードスクシンイミドの量は、化合物（4 ) 1モルに対して、 1〜 6モルであってよい。トリフルォロメタンスルホン酸の量は、化合物（4 ) 1モルに対して、 0. 1〜1モルであってよい。反応は、例えば、一 4 0 〜2 0 °Cで、 1〜6時間行ってよい。反応は、溶媒中で行ってよい。溶媒は、例えば、プロピオ二トリル、ァセトニトリル、ジメチルホルム、ァミド、塩化メチレンなどであってよい。

化合物（4 )

上記のように調製した化合物（5 ) の保護基を脱保護することにより、望みのフッ素置換 2 , 3 -ジデヒドロシアル酸誘導体である化合物（IV) を得る。脱保護は、例えば、メタノール中、ナトリウムメトキシドで処理した後、水酸化ナトリウムの水溶液を加えることによって行える。脱保護剤の量は、化合物（5 ) 1モルに対して、 0. 0 2〜1 0 0モルであってよい。反応は、例えば、一 1 0〜4 0 °Cで、 0. 5〜6時間行ってよい。この反応工程は反応スキーム 4に示される通りである。反応スキーム 4

なお一般式（i ) ( π ) (m) (n で示される化合物を合成するための出発原料である 7 -デォキシ - 7 -フルォ口-シアル酸（X) ：

[式中、 Rは水素または炭素数 1〜2 0のアルキル基、

A cはァセチル基である。 ]

は、以下のようにして製造できる。

Rが水素である化合物（X)は、 N—ァセチルー 7—デォキシ— 7—フルオローノイラミン酸であり、 N—ァセチルーノイラミン酸の 7位の配置の水酸基をフッ素原子で置換したものである。 N—ァセチルーノイラミン酸に立体配置を保持したまま 7位にフッ素を導入するには、 7位以外の水酸基を適当な保護基で保護して、この水酸基をワルデン反転を行った後に相当するフッ素化試薬によりフッ素化する方法がとられる。ところが N—ァセチルーノイラミン酸の 7位はビラノース環に隣接しているために、立体障害からヮルデン反転やフッ素化に際しては副反応が進行しゃすい。これらの困難を避けるために、本発明において、 N—ァセチルー 4ーデォキシ一 4一フルオロー D—ダルコサミンとピルビン酸ナトリウムとのァルドール縮合を N—ァセチルーノイラミン酸アルドラーゼを用いて合成する。この反応は、次のような反応式で示され、 Rが水素である化合物（X) [即ち、化合物（X— 1)] が製造される。

(16) (X-l) 原料となる N—ァセチルー 4ーデォキシー 4—フルオロー D—グルコサミンは、ェム，シヤーマら（Carbohydr. Res. , 198巻（1990)20 2-221)によって Ν—ァセチル一ダルコサミンより合成されているが、市販されている Ν—ァセチルー D—ガラクトサミンを出発物質として 4位を選択的に反転フッ素化する方法をとることができる。これにより 2工程の反応を短縮することができる。

化合物（X) は、例えば、以下の反応スキームに従って得ることができる

-π-

[式中、 Trは（C₆H₅)₃C—である。]

エッチ，ジ一，フレッチャーら（Carbohydr. Res. , 29巻，（1973)

209- 222)の方法で1, 3—ジー 0—ァセチルー N—ァセチルー α— D—ガラクトサミン（11) を合成し、これを溶媒の存在下でトリチルク口ライドでトリチル化することによって結晶性の 1, 3—ジ一 0—ァセチル一Ν—ァセチルー 6— 0—トリチルー一 D—ガラクトサミン（12) とする。

トリチル化において使用する溶媒は、種々の有機溶媒であってよいが、例えば、複素環芳香族化合物（例えば、ピリジン）であってよい。溶媒の量は、化合物（11) 100重量部当たり、 800〜1500重量部であつてよい。トリチル化における反応温度は、通常、 0〜50°C、好ましくは 15~30°Cであってよい。トリチル化の反応時間は、通常、 0.5〜7 2時間、好ましくは 2〜24時間であってよい。

化合物（12) をフッ素化剤でフッ素化すると 1, 3—ジー 0—ァセチル— 2—ァセトアミドー 2, 4—ジデォキシー 4一フルオロー 6— 0—トリチルーひ一 D—ダルコビラノース（13) が結晶で得られる。

フッ素化剤は、例えば、ジェチルァミノサルファートリフルォリド（D AST)、サルファーテトラフルオリドなどであってよい。反応においては、有機溶媒を使用してよい。有機溶媒の例は、ハロゲン化アルキル（例えば、塩化メチレン）、ジグライム、トルエン、ベンゼンなどであってよい。溶媒の量は、化合物（12) 100重量部当たり、 500〜1500 重量部であってよい。反応温度は、通常、一 40〜35°C、好ましくは一

30~20°Cであってよい。反応時間は、通常、 0.5〜5時間、好ましくは 1〜2時間であってよい。

1, 3—ジー 0—ァセチルー 2—ァセトアミドー 2, 4—ジデォキシー 4 —フルオロー 6— 0-トリチル一ひ一 D—グルコビラノース（13) を脱トリチル化することによって、 1, 3—ジ一0—ァセチルー 2—ァセトァミドー 2， 4―ジデォキシー 4一フルオロー D—ダルコビラノース（14) が得られる。

脱トリチル化は、酸（例えば、酢酸、トリフルォロ酢酸）の水溶液を溶媒として用いることによって行える。溶媒として使用する酢酸水溶液における酢酸の好ましい濃度は、 70〜95重量％であってよい。溶媒の量は、化合物（13) 100重量部当たり、 2000~4000重量部であってよい。反応温度は、通常、 10~70°C、好ましくは 20〜55°Cであつてよい。反応時間は、通常、 1~5時間、好ましくは 2~3時間であってよい。

1, 3—ジ一 0—ァセチルー 2—ァセトアミドー 2, 4—ジデォキシ一 4 一フルオロー D—ダルコビラノース（14) を塩酸中で加水分解して 4一デォキシー 4一フルオロー D—ダルコサミン塩酸塩（15) が結晶で得られる。

使用する塩酸は、通常、 1〜5Nであってよい。塩酸の量は、化合物（1 4) 100重量部当たり、 1000〜2500重量部であってよい。反応温度は、通常、 50〜100°C、好ましくは 70〜90°Cであってよい。反応時間は、通常、 1〜8時間、好ましくは 2〜5時間であってよい。

4ーデォキシ— 4—フルオロー D—ダルコサミン塩酸塩（15) を有機溶媒中で酢酸ナトリウムの存在下、無水酢酸を作用させると N—ァセチル —4—デォキシー 4—フルオロー D—ダルコサミン（16) が結晶で得られる。

有機溶媒は、例えば、アルコール（例えば、メタノール、エタノール）であってよい。酢酸ナトリウムの量は、化合物（15) 100重量部当たり、 25〜50重量部であってよい。無水酢酸の量は、化合物（15) 1 00重量部当たり、 150〜300重量部であってよい。反応温度は、通常、一 10〜50°C、好ましくは 0〜25°Cであってよい。反応時間は、通常、 1~10時間、好ましくは 2〜6時間であってよい。

N—ァセチルー 4ーデォキシ一 4一フルオロー D—ダルコサミン（16) とピルビン酸ナトリウムとを水中で、 N—ァセチルーノイラミン酸アルドラ一ゼの存在下で反応させることによって、 Rが水素である化合物（X) [N—ァセチル一 7—デォキシー 7—フルオローノイラミン酸] が得られ o

ピルビン酸ナトリウムの量は、化合物（16) 100重量部当たり、通常、 50~200重量部、好ましくは 80〜： L 20重量部、特に 100重量部であってよい。水の量は、化合物（16) 1 g当たり、 1〜5 Om 1、好ましくは 2〜35ml、特に 3.5 mlであってよい。反応系の pHは、通常 9.5〜 12、好ましくは 10〜 11、特に 10.59にすることが好ましい。高い pHは副原料のゼルビン酸がポリマーとなるので好ましくない。 pHの調整には、アルカリ（例えば、水酸化ナトリウム，水酸化カリウム，水酸化カルシウム）などを使うことができる。なお、緩衝液は特に必要ではない。 N—ァセチルーノィラミン酸アルドラ一ゼの例は、微生物由来の 4.1.3.3などであってよい。 N—ァセチルーノイラミン酸アルドラーゼの量は、化合物（16) 1 g当たり、通常、 1〜500単位、好ましくは 5〜200単位であってよい。酵素反応における反応温度は、通常、 1 5〜45°C、好ましくは 20〜35°Cであってよい。反応時間は、通常、 1~7日、好ましくは 2〜5日であってよい。酵素反応によって得られた反応物をイオン交換樹脂で処理することが好ましい。 H型イオン交換樹脂で脱塩したのち HCOOH型ィォン交換樹脂でギ酸水溶液で溶出することが好ましい。

Rが水素である化合物（X)を、 2 Dアルキルアルコール中でエステル化することによって N—ァセチル一 7—デォキシ一 7—フルオローノイラミン酸アルキルエステル [即ち、 Rがアルキル基である化合物（X)] が得られる。

C i〜(：アルキルアルコールは、一価アルコールである。また、無水のアルキルアルコールを使用することが好ましい。アルキル基の炭素数は、 1〜4であることが好ましい。アルキルアルコールの量は、化合物（X) 1 0 0重量部当たり、 5 0 0〜2 0 0 0 0重量部、好ましくは 2 0 0 0〜 1 0 0 0 0重量部であってよい。

化合物（X) において Rがメチル基である化合物が、前記の化合物（1 ) である。

4—デォキシー 4一フルオロー D—ダルコサミン塩酸塩は、 N—ァセチルーダルコサミン類縁体の中間体として重要である。

化合物（ I ) 〜（I V) および化合物（X) は、医薬品の中で抗癌剤、癌転移阻害剤、抗ウィルス剤、血小板凝集阻害剤、免疫調整剤などとしてまたそれらの原料やァフィ二ティーを調整して検査試薬の中間体さらに生化学試薬として使うことができる有用な化合物である。

化合物（ I ) 〜（ I V) および化合物（X) は、医薬品（例えば、腫瘍細胞の膜表面の N—ァセチル一ノイラミン酸量を変化させることによる抗癌剤や癌転移阻害剤、インフルエンザやエイズに対する抗ウィルス剤、リン脂質代謝酵素に対する競合作用から血小板凝集阻害剤、リンパ球の N— ァセチルーノイラミン酸代謝系を利用した免疫調整剤など）や検査試薬の中間体さらに生化学試薬として使うことができる。

天然のシアル酸の 7位にフッ素を導入することは極めて困難である。即ち 7位はシアル酸のビラノース環状構造から伸びた炭素鎖の第一番目に位置するために、その環状構造と 8位および 9位の水酸基の保護基のために立体障害を受けて、試薬を反応することがむずかしい。それに加えて、 7 位の立体配置を保持しながらフッ素を導入することはさらに困難を伴う。本発明者はシアル酸の 7位を立体選択的にフッ素で置き換え、目的とする 2 , 7—ジデォキシ一 7 —フルオロー 2， 3—ジデヒドロシアル酸を合成することを完成させた。

実施例

以下に実施例を挙げるが、本発明はこれらの実施例により何等の制約を受けるものではない。

合成例 1

1， 3—ジー 0—ァセチルー N—ァセチルー 6— 0_トリチルー一 D 一ガラクトサミン（12)の合成

1, 3—ジー 0—ァセチル一 N—ァセチルー一 D—ガラクトサミン（1 1) 7.938gを無水ピリジン（9 Oml)に溶解し、これにトリチルクロリド 11.025 gを加えて室温下で 24時間撹拌しながら反応し、反応終了後氷水へ注ぎ、クロ口ホルムで抽出し、無水硫酸ナトリゥムで脱水して濃縮後、トルエンに溶解して静置すると標記化合物（12)が結晶として 11. 138 gが得られた。母液を濃縮してエタノールに溶解するとトリフエ二ルカルビノールの結晶が晶出するので濾別し、エタノール溶液を再度濃縮してトルエンに溶解して静置すると標記化合物（12 )の二次晶が 1.44 lg得られた。収率： 79.6%。

融点： 177.1〜178.0°Co

[ひ] D ： +80.3° (c=l.00， CHC1₃)

NMR(CDC1₃;200MHz)o (ppm) ： 1.95 (s, 3 H, N Ac), 2.15(s, 6H,OAcx2), 2.89(d, 1H, J ₄,_OH=2.7 Hz, OH), 3.32 (dd, 1H, J 0.0Hz,H-6a), 3. 53(dd, 1H, J₅, 6

0Hz,H-6b), 3.8 5(m, 1H.H-5), 4.18 (m, 1H.H-4), 4.85 (ddd, 1H.H-2) , 5.15(dd, 1H, J 3, 4=3.0 Hz, J ₂, 3= 11.2 Hz, H- 3), 5.4 8(d, 1H， J 2, NH= 9.2 Hz, N-H), 6.22(d, 1 H, J 1 , ₂= 3.7 Hz, H— 1), 7.48~7.25(m, 15H, Phx 3)。合成例 2

1, 3—ジー〇一ァセチルー 2—ァセトアミド一 2, 4—ジデォキシー 4 一フルオロー 6— 0—トリチル一一 D—ダルコビラノース（13)の合成

1， 3—ジー 0—ァセチルー N—ァセチル一 6— 0—トリチルー一 D —ガラクトサミン（12) 10.212gを無水塩化メチレン（87 ml)に溶解し、この溶液を— 31¾に冷却してから0八3丁（6.1ml)を 5分間で滴下した。その後— 28〜一 17°Cで 30分間、更に室温で 15分間撹拌した。反応液を、氷を浮かせた 5%重曹水溶液に注ぎ塩化メチレンを加えて抽出し、無水硫酸ナトリウムで脱水後濃縮した。濃縮物を酢酸ェチルに溶解して静置すると白色の結晶が得られた。母液を濃縮してからエーテルに溶解して二次晶を得た。収量は 6.705g、収率は 65.4%。

融点： 201〜203.5°C。

[ ]。： +69.8。（c=0.25, クロ口ホルム）。

H-NMR(CDC1₃; 50 ΟΜΗζ) δ (ppm) : 1.95(s, 3H, N Ac), 2.13(s， 3H,〇Ac), 2.16 (s, 3 H， 0 Ac), 3.26 (ddd, 1 H, J 5, ₆a= 3.8 Hz, J _6a, _6b= 10.6 Hz, J _F, _6a= 1.8 Hz, H-6a), 3.41 (ddd, 1H， J₅， _6b=2. OHz， J ， _6b=l 0.6 Hz, J_F,_6b=2. OHz，H— 6b)， 3.89(m, 1H.H-5), 4.46 (m, ΙΗ,Η-2), 4. 84 (ddd, 1H, J

Hz, H- 4), 5. 30 (ddd, 1H₍ J

Hz, J 2, 3=11.5 Hz, J F, Hz, H— 3), 5.6 l(d, 1H, J a, NH=8.9 Hz, N— H)， 6.24 (dd, 1 H, J i, 2= J F, I = 3.2HZ, H-1), 7.47〜7.23(m， 15H， Phx 3)。

F-NMR(CDC1₃;47 OMHz, CFC1₃基準） 197.7 Oppm(dd, J F, H= 50.3 Hz, J F, 3= 13.6Hz)。

合成例 3 1, 3—ジー 0—ァセチルー 2—ァセトアミドー 2， 4一ジデォキシー 4 一フルオロー D—ダルコビラノース（14)の合成

化合物（13)10.864gを 90%酢酸水（330ml)に溶解し 50°Cで 3時間撹拌し、反応終了後そのまま濃縮した。濃縮物をエタノールに溶解するとトリフヱ二ルカルビノールが折出するので濾別し、再度濃縮して得られたシロップをヮコ一ゲル C一 200を使ってカラムクロマトグラフ（クロロフオルムーメタノール 100:1)により分離すると 5.15 Ogの標記化合物（14)が得られた。収率は 91.5%。

[ ] +66.7。（c= 1.02, CHC1₃)。

H-NMR(CDC1₃;50 OMHz) 5 (p pm) : 1.95(s， 3H, NAc) ， 2.14(s, 3H, OAc), 2.19 (s, 3 H, 0 Ac), 3.76〜3.80 (m; 1H，H— 5)， 3.84〜3.90(m, 2H, H - 6a, H - 6b), 4.37 (dd dd, 1 H, J i, 2= 3.3Hz, J 2, 3= 11.1 Hz, J ₂,

Hz, J _F, ₂ = 1.0 Hz, H-2), 4.67 (ddd, 1 H, J ₃, ₄= J ₄, ₅= 9.4 Hz, J _F, ₄ = 50.5 Hz, H— 4), 5.35 (ddd, 1 H, J ₃, ₄= 9.0 Hz, J ₂， ₃= 11. 1 Hz, J F, 3= 14.0Hz, H-3), 5.70 (d, 1 H, J_{2> N}„=8.7 Hz, N-H), 6. 15(dd, 1H, J _{1( 2}= J F, I = 3.3HZ, H- 1)₀

F-NMR(CDC1₃;470MHz, CFC1₃基準） 197.96ppm(m, J F, _H=50.5 Hz, J _F，₃=l 4.0 Hz：)。

合成例 4

4—デォキシー 4一フルオロー D—ダルコサミン塩酸塩（15)の合成化合物（14)5.10 Ogを 3N塩酸 85ml中で 90°Cで 3時間反応した。活性炭で脱色後、濃縮し、水を加えて残留塩酸を共沸除去により 2回行つた。メタノールに溶解してエーテルを加えて晶出を行うと標記化合物（1 5)の針状結晶が 2.47 lg得られた。収率は 68.4%。分解点： 162°C。

[ ] D: +92.6° (c=0.90，メタノール )。

H-NMR(CD₃0D;500MHz)<5 (p pm) :3.12 (dd, 1 H, J !, 2=3.2 Hz, J ₂, 3=10.5 Hz, H- 2), 3.74 (ddd, 1 H, J_{5l 6} a = 4.1Hz, J_{F) 6} a=l.7 Hz, J₆ a, _6b=l 2.2Hz, H-6a), 3.78 (dd d, 1 H, J ₅₎

2.2Hz,H-6b), 3. 97 (dddd, 1 H, J₅, _6a=2.3 Hz, J₅, _6b=4. ΙΗζ,Η— 5), 4.09 (d dd, 1H, J 3,

Hz, J ₂, 3=10.5 Hz, J F, Hz, H- 3) , 4.33 (ddd, 1H, J₃, ₄=8.7 Hz, J₄, ₅=9.8 Hz, J _F, ₄=50.7 Hz.H-4), 5.33 (dd, 1 H, J ₂= J _F， i = 3.3 Hz, H— 1 )。

F-NMR(CD₃OD; 47 OMHz, CF₃C0〇H基準）123.07PP m(m, J F, H= 50.3 Hz, )。

合成例 5

N -ァセチルー 4ーデォキシー 4—フルオロー D—ダルコサミン（16) の合成

無水メタノール 70 mlに塩酸塩（15)3.476 gを室温下で溶解して更に無水酢酸ナトリウム 1.31 Ogを加えて 30分間撹拌した。これを氷冷して無水酢酸の 6 mlを滴下した。滴下後は室温へ戻して 3.5時間撹拌した。反応後そのまま濃縮をかけて、酢酸臭がなくなるまでメタノール一べンゼンで共沸濃縮した。ェタノールに溶解すると白色の不溶物が折出するので濾過し、濾液を濃縮し再度メタノールに溶解、エーテルを加えて晶出すると標記化合物（16)の結晶が 1.887g得られた。収率は 53.0%。融点： 180.1〜180.5°C。

[ひ] D: +61.4° (c=0.96,メタノール）。

H-NMR(CD₃OD; 50 OMHz) (5 (p pm) ： 1.99(s, 3H, N -CO CHs), 4. 26 (ddd, 1 H， J ₃, ₄= 8. 6 Hz, J ₄， ₅= 9. 7 Hz, J _F, 4= 50. 9Hz, H-4 /S), 4. 3 0 (ddd, 1 H, J ₃, 4= 8. 5Hz, J ₄, ₅ = 9. 8 Hz, J _F， ₄= 5 1. 0 Hz, H— 4 a), 4. 65 (d, 1 H, J！, ₂= 8. 4 Hz, H- 1 β), 5. 09 (dd, 1 H, J _{1> 2}= J F, != 3. 3 Ηζ, Η- 1 α)ο

F— NMR(CD₃OD; 4 7 OMHz, C F Cl₃基準） 1 96. 84(m, J F, H= 5 1. 2Hz, J F, ₃= 1 5. 5Hz, F a 1 98. 8 9 (m, J F, H=50.

合成例 6

N—ァセチルー 7—デォキシー 7—フルオローノイラミン酸 [Rが水素である化合物（1 7)] の合成

蒸留水 4. 3ml中に化合物（1 6) 1. 24 lg、ピルビン酸ナトリウム l.- SOOgsおよびアジ化ナトリウム 4. 3mgを溶解して、 2規定の水酸化ナトリウムを用いて pH l 0. 59に調整した。この溶液に N—ァセチルーノイラミン酸アルドラーゼ（TOYOBO社製 NAL— 300)4. 3mg(l 1 2U)を加えて 20°Cで 4日間穏やかに撹拌した。その後イオン交換樹脂（Dowex 50 X8— 200、 H型）で脱塩を行い、イオン交換樹脂

(Dowex 1、 ^1。0011型）で1. 01^—：》( 0011水溶液でクロマト分離することにより 0. 342gの標記化合物が飴状で得られた。収率は 1 9. 2%。

[a]_D：一 33. 2。 (c= 0. 64, H₂0)o

H-NMR(D₂0; 50 OMHz, TS P)<5 (p pm) : 1. 93 (dd, 1 H, J _3a, _3e= l 3. 1 Hz, J _3a, ₄= l 1. 4Hz, H— 3a), 2. 0 7 (S, 3H, N— Ac), 2. 35 (dd, 1 H. J _3a, = 1 3. 1 Hz, J _3e, ₄= 5. 0 Hz， H 一 3e), 3. 69 (ddd, 1 H， J _9a, _9b= 1 2. 2 Hz, J ₈, _9b= 5. 3 Hz, J _F, ₉b= 2. 3Hz, H- 9b), 3. 82 (ddd, 1 H, J _9a, _9b= 1 2. 2 Hz, J ₈， _9a = J_F，_9a=2.9 Hz, H— 9a), 3.95 (dd, 1 H, J ₄. s= J s, ₆= 10.5 Hz, H-5), 3.98 (ddd, 1 H, J₈, _9a=2.9 Hz, J ₈, _9b= 5.3 Hz, J ₇, ₈〜0Hz,H— 8)， 4.08(ddd， ΙΗ,Η— 4), 4.12 (ddd， 1 H, J ₅， ₆ =10.7 Hz, J ₆, ), 4.53 (dd d, 1H, J 6, 7=0.

6 Hz, J_{7) 8}=9.8 Hz, J F, Hz, H-7)o F-NMR(D₂0;47 OMHz, CFC1₃基準） 132.58 pm(m, J _F, ₇ =46. OHz, J F, 6=30. lHz)。

合成例 7

N—ァセチルー 7—デォキシ一 7—フルオローノイラミン酸メチルエステル [Rがメチル基である化合物（17)、即ち、化合物（1) ] の合成

Rが水素である化合物（17)1.86 Ogを無水メタノール 180mlに溶解し、これにイオン交換樹脂（Dowex 50X8、 H型）（無水メタノールで 3回洗浄して、真空デシケータ内で五酸化ニリンとカセイカリを共存させて一晚乾燥させたもの）を加えて 25°Cで 2時間攪拌した。反応後、濾過をして濾液を濃縮してシリカゲルカラム（ヮコ一ゲル C— 200)でクロロホルム Zメタノ一ル（4： 1 )で溶出すると 0.94 gの標記化合物が得られた。収率は 47.8%。

融点： 1 5 4. 3 - 1 5 5. 3 °Co

[ ]。：一 25.8° (c=0.99,メタノール)。

H-NMR(CD₃OD;500MHz)5 (ppm) :1.90 (dd, 1 H, J 3 a, ₃ Hz, H— 3a)， 1.99 (s, 3H.N- Ac)

2.6 Hz, J_{3 e}, Hz, H-3e) , 3.63 (ddd, 1 H, J ₉ a, ₉ b= 11.7 Hz, J 8, ₉ b = 5.0 Hz, J F, ₉ b = 2. 4 Hz, H - 9b), 3.75 (ddd, 1 H， J _9a， _9b= 11.7 Hz, J ₈, _9a= 5.0 Hz, J_{Fl 9}a=2.4 Hz, H- a), 3.78(s, 3H, OMe), 3.85 (dddd, 1H, J₈, 9 a=5.9Hz, J 8._9b= 5.3 Hz, J₇,₈〜0Hz, H— 8)， 3.9 2(dd, 1H， J ₄, ₅= J ₅， ₆= 10.2 Hz, H— 5), 4.00 (ddd, 1 H, J _3a, ₄=11.3 Hz, J ₃ e, 4=4.8 Hz, J ₄, ₅= 10.3 Hz, J₄, _F=0.8 Hz, H— 4)， 4.12 (ddd, 1 H, J ₅, ₆= 10.5 Hz, J ₆, ₇= 0.9 Hz， J _F, ₆ = 29.0Hz, H-6), 4.42 (ddd, 1 H, J ₆, ₇= 0.9 Hz, J ₇, ₈= 9. OHz, J F, ₇=46.0,H— 7)。

F-NMR(CD₃OD;47 OMHz, CFC1₃基準） 132.58 pm(m,

実施例 1

メチル（5—ァセタミドー 4, 8， 9—トリー 0—ァセチル一 2—クロ口一 3, 5， 7—トリデォキシー 7—フルオロー D—グリセロー /3— D—ガラクト一 2—ノヌロビラノシド）ネート（化合物（2) と略す）の合成化合物（1) 1.12g(3.44mmol)を塩化ァセチル 55mlに加えて、 36°Cで 16時間攪拌した。 TLC (クロ口ホルム：アセトン =7 _: 3) で反応終了を確認後、 30°C以下で減圧濃縮し、得られた残渣を無水ベンゼンに溶かし減圧濃縮して粗製の化合物（2) (1.6 Og, 98.9% ) を得た。

C₁₈H₂₅NO₁₀ClF (469.86)

[ ] D： -58.7。（c 1.0, CHC1₃) 。

I

: 3700-3150 (NH), 1750 (エステル)， 1 650, 1540 (アミド)。

^-NMR (CDC1₃； TMS)5 (p pm) : 2.07-2.09 (12 H, s, 30 Ac, NAc), 2.79 (1H, dd, J_3e，₄=4.6Hz, J _3a, ₃ e = 13.9Hz, H-3e), 3.87 (3H, s, C0₂Me)。

1⁹F-NMR(CDC1₃； CF Cl₃) δ (p pm) : 211 (ddd, J _F， _7H = 45.7Hz, J F,

10.4 Hz, IF, 7-F)₀ 実施例 2

メチル（5—ァセタミドー 4, 8， 9ートリー 0—ァセチルー 2— S-ァセチル一3, 5, 7—トリデォキシー 7—フルオロー 2—チォー D—グリセローひ一ガラクト一 2—ノヌロビラノシド）ネート（化合物（3) と略す）の合成

化合物（2) 1.60 g (3.41 mmol) を無水ジクロロメタン 15mlに溶解し、氷冷下、チォ酢酸カリウム 1.20g (10.5 mmol) を加え、室温で 18時間攪拌した。 TLC (クロ口ホルム：酢酸ェチル = 1 ： 1) で反応終了を確認後、減圧濃縮した残渣をクロ口ホルム 50mlに溶解し、 5 %炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。これを濾別し、クロ口ホルムで洗浄した後、濾液と洗液を合して減圧濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：クロ口ホルム：酢酸ェチル =1 ： 1) 、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロ口ホルム→クロロホルム：メタノール = 200 ： 1→クロ口ホルム：メタノール = 100 ： 1) に供し、化合物（3) (1 .19 g, 68.6%) を得た。

CzoHzeNOnFS (509.52)

!H-NMR (CDC1₃； TMS) δ (p pm) : 5.46 (d, 1 H, J _NH, 5=9.0Hz, NH), 4.95 (ddd, 1 H， J_3e,₄=4.7Hz, J 4, 5 = 10.2Hz, J_{3 a},

0.8Hz, H-4), 3.79 (3H, s， C0₂Me) ， 2.60 (1H， d d, J _3e,₄=4.6 Hz, J _3a, _3c= 13.0 Hz， H- 3e), 2.28 (s， 3H， S Ac), 2.05, 2.06， 2.15 (3s, 9 H， 3〇Ac), 1.98 (s, 3H, NAc)。

¹⁹F-NMR(CDC1₃； CF.C1₃) δ (p pm) : 211 (ddd, J _F, _7H = 45. 5Hz, J F, ₆H= 26. 7Hz, J F, _8H= 1 0. 9 Hz, I F, 7-F)。実施例 3

メチル（メチル 5—ァセタミドー 4, 8， 9—トリー〇一ァセチルー 3, 5, 7—トリデォキシ一 7—フルオロー 2—チォ一 D—グリセロー一 D —ガラクトー 2—ノヌロビラノシド）ネート（化合物（4) と略す）の合成

化合物（3) 536mg (1. 05 mmol) を無水メタノール 8 mlに溶解し、一 48。Cにて 0. 2 ONナトリウムメトキシドーメタノール溶液 5ml (1.

00画 ol) を滴下して、 5分間撹拌した。その後、氷水冷却しながら真空下濃縮し、よく乾燥した後、無水ジメチルホルムアミド 3mlに溶解し、ョゥ化メチル 0. 050ml (0. 8 Ommol) を加え、室温にて 1 8時間撹拌した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン：メタノール =200 ： 1→1 00 ： 1) に供し、化合物（4) (385mg, 76. 0%) を得た。 - Ci9H₂₈NOioF S (481.51)

[a]_D ： + 2. 6° (c 0. 5 1, CHC1₃) 。

1

: 3700-3 1 50 (NH)， 3 1 5 0— 280 0， 1 7 50 (エステル）， 1 650, 1 540 (アミド）.

^!H-NMR (CD Cl₃ ； TMS)5 (p pm) ： 5. 45 (dddd, 1 H, J 8, 7= 9. 1 Hz, J 9, 8= 4. 5Hz, J ₈, ₉' = 2. 4 Hz, J„, _F= 5. 2H z, H-8), 5. 33 (d, 1 H, J NH, ₅= 9. 2Hz, NH), 4. 95 (ddd, 1 H, J _3e, ₄= 4. 7Hz, J ₄, ₅= l 0. 2Hz, J _{3at 4}= l 0. 8Hz, H- 4). 4. 66 (ddd, 1 H, J ₆, ₇= 1. 0 Hz, J ₇, ₈= 9. 1 Hz, J„, _F = 45. 6 Hz, H-7), 4. 6 0 (ddd, 1 H, J ₉', ₈= 2. 4 Hz, J _{9( 9}' = 1 2. 6 Hz, J H, F= 2. 4 Hz, H— 9' )， 4. 20 (ddd, 1 H, J ₄, ₅ = J ₅, 6= J

5 Hz, J 9, ₉' = 12.6 Hz, J H, F= 2.1 Hz, H-9), 3.80 (3H, s, C0₂Me), 3.74 (ddd, 1 H， J ₅, ₆= 10.7Hz, J ₆, ₇= 1.0 Hz, J_H,

2, J ₃a, _{3 e}= 12.8Hz, H-3 e), 2.06， 2.06, 2.10, 2.1 5 (4s, 12H, 3 OAc, SMe), 1.97 (s, 3H, NAc) 。

1⁹F-NMR (CDCls； CFCls) δ (p pm) : 211 (ddd, J _F, _7H = 45.6Hz, J F,

I F, 7-F)。質量分析： m/z C₁₉H₂₈N0₁₍₎F Sについての計算値 482.150 (M + H)；測定値 482.150。

実施例 4

メチル（5-ァセタミド- 4, 8, 9 -トリ -0-ァセチル -2, 6-アンヒドロ - 3， 5, 7-トリデォキシ -7-フルォ口- D-グリセ口- D-ガラクト-ノン -2 -エノネート（化合物（5) と略す）の合成

化合物（2) 20 Omg (0.426mmol) を無水ベンゼン 2 mlに溶解した後、撹拌下、 1， 8-ジァザビシクロ〔5.4.0〕ゥンデ力- 7-ェン（D BU) 0.14ml (0.936mmol) を滴下した。 2時間撹拌した後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：トルエン

：アセトン =10 ： 1→8 ： 1→5 ： 1→3 ： 1) に供し、化合物（5)

( 131 nig, 71.0%) を得た。

C₁₈H₂₄N〇₁₀F (433.40)

[ ] _D : +47.4。 (c 1.0， CHCl₃)o

I R^{KB r} _maxcm-¹ : 3600-3100 (NH), 1730, 1250 (ェステル）， 1670, 1540 (アミド）， 1150 (エーテル）。

!H— NMR(CDC1₃； TMS) δ (p m) : 6.00 (d, 1 H, J ₃， ₄ = 3.2Hz， H-3), 5.71 (dd, 1 H, J ₃.4= 3.2Hz, J ₄, ₅= 8. 2 Hz, H-4), 5.70 (d, 1 H, J NH, ₅=8.2Hz, NH), 5.44 (dddd, 1H, J ₈,

3.1Hz, J 3 (ddd, 1 H, J ₇,₆=3.0Hz, J 8,

H-7), 4.68 (ddd, 1 H, J ₈, ₉' = 3.1 Hz, J 9, ₉' = 12.4 Hz, J _H, _F= 1.6 Hz, H-9'), 4.5 8 (ddd, 1 H, J ₅₎ 6=8.2Hz, J₇,₆=3.0Hz, J «,

Hz, H-6), 4.23 (ddd, 1 H, J

Hz, J ₉, 9' = 12.4 Hz, J_H, F=1.6 Hz, H-9), 4.19 (ddd, 1H, J ₅, ₄= J ₅， ₆= J ₅, _NH =8.2Hz, H-5), 3.80 (s, 3H， C0₂Me), 2.07, 2.08， 2.09 (3s, 9H, 30 Ac), 2.01 (s, 3H， NAc)。

1⁹F-NMR(CDC1₃； CFCls) ^ (p pm)： 210 (ddd, J _P, _6H = 24.7 Hz, J F,

12.0 Hz, IF, 7-F)₀ 実施例 5

化合物（5) の合成

化合物（4) 104mg (0.216mmol) を無水プロピオ二トリノレ 2ml に溶解した後、活性化（真空下 180°Cで 6時間乾燥）したモレキュラーシーブ 4 A (40 Onig) を加えアルゴン雰囲気下一晚撹拌した。その後一 45。Cに冷却し、 N-ョードスクシンイミド 290 nig (1.29 ol) 次いで、トリフルォロメタンスルホン酸 8 /1 (0.091 iDDiol) を加え、一 4 5〜― 40°Cにて 2時間撹拌した。反応液をクロ口ホルムで希釈してからセライト濾過し、不溶物をクロ口ホルムで洗浄した。濾液と洗液を合して、有機層を 5%炭酸水素ナトリウム水、水で洗浄した。無水硫酸マグネシゥ厶で乾燥後、これを濾別しクロ口ホルムで洗浄し、瀘液と洗液を合して得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液：酢酸ェチル：へキサン =3 ： 1) に供し、化合物（5) (7 Omg, 74.8%) を得た。

C₁₈H₂₄N〇₁₀F (433.40)

iH— NMRCCD Cl₃； TMS) δ (p pm)： 6.00 (d, 1 H, J ₃, ₄ =3.2Hz, H— 3), 5.71 (dd, 1 H， J ₃,₄=3.2Hz， J ₄,₅=8. 2 Hz, H-4)， 5.70 (d, 1H, J_NH,₅=8.2Hz， NH), 5.44 (dddd, 1H, J ₈,

Hz, J₈, ₉=5.8Hz, J ₈, ₉' = 3.1 Hz, J_H) F= 12.0 Hz, H-8), 4.83 (ddd, 1 H, J ₇, ₆=3.0 Hz, J _8L

H— 7), 4.68 (ddd, 1 H， J ₈, ₉' = 3.1Hz, J _{9l 9}' = l 2.4 Hz, J «, _F= 1.6 Hz, H-9')， 4.5

H-6)， 4.23 (ddd, 1 H, J₈,₉=5.8Hz， J ₉， ₉' = 12.4 Hz， · J H, F= 1. 6 HZ, H— 9), 4. 1 9 (ddd, 1 H, J ₅, ₄= J ₅, ₆= J ₅, _NH =8.2Hz, H-5), 3.80 (s, 3H， C0₂Me), 2.07, 2.08, 2.09 (3s, 9H, 3 OAc), 2.01 (s, 3H, NAc)。

実施例 6

5—ァセタミドー 2, 6—アンヒドロー 3， 5， 7—トリデォキシー 7— フルオロー D—グリセロー D—ガラク卜一ノン一 2—ェノン酸（化合物（6 ) と略す）（W) の合成

化合物（5) 150 mg (0.346固 ol) を無水メタノール 23 mlに溶解した後、 1Mナトリウムメトキシド-メタノール溶液 10 1 (0.0 lm mol) を加え、室温にて 1.5時間撹拌した。次いで、 1N水酸化ナトリウム水溶液 23 ml (23mmol) を加え、 1時間撹拌した。ダウエックス 50 W-X8 (16g) を加え、脱塩処理して瀘過した。濾液を減圧濃縮して化合物（6) (99mg, 97.3%)を得た。

CuH₁₆N0₇F (293.25) mp ： 143 - 145.5。C。

： +16.9° (c 1.05, H₂0)_o

I

: 3 6 0 0〜3 1 0 0 (OH, NH), 1 7 2 0 (カルボ二ル）， 1660, 1560 (アミド）， 1150 (エーテル）。

JH-NMR (D₂0； DS P) o (p pm) ： 6.00 (d, 1 H， J ₃, ₄ =2.5 Hz, H-3e), 4.59 (ddd， 1 H, J ₇, ₆= 1.1 Hz, J ₇, ₈ = 9.3Hz, J H,

5 Hz, J 4, 5=8.8Hz, H-4), 4.31 (ddd, 1 H, J ₆, ₅=10.9 Hz, J 6,

H-6), 4.16 (m, 1 H, H-8), 4.12 (dd, 1H, J _{5( 4}=8.8 Hz, J ₅, ₆=10.9Hz， H - 5)， 3. 85 (ddd, 1 H, J ₉', 8= J H, F= 3. 0 HZ, J ₉', ₉= 1 2. 2' Hz, H-9'), 3.70 (ddd, 1H， J ₉,₈=5.2Hz, J_H， _F=2.3Hz, J 9, ₉' = 12.2Hz, H-9), 2.06 (s, 3 H, NAc)。

1⁹F-NMR (D₂0；； CF₃C0₂H) δ (p pm) : 133 (dd, 1 F， J F,

4 Hz, 7-F)₀

質量分析： m/z CUH NOTFについての計算値 .294. 0 99 (M + H)；測定値 294. 099。

発明の効果

本発明の化合物は抗ゥィルス剤またはウイルス性疾患の予防薬など実用的な医薬品の開発や臨床面への応用に対して有用である。また、抗癌剤や免疫調節剤としても有用である。

Claims

ϋ一青

[式中、 Rは脂肪族のァシル基を表わし、 R¹は水素原子または低級アルキル基、 R²は水素原子、または脂肪族もしくは芳香族のァシル基を表わす。ただし、 R¹が水素原子のとき、 R ²は共に水素原子を表し、 R¹が低囲

級アルキル基のときは、 R²は脂肪族または芳香族のァシル基（それぞれ- の R²は互いに同じであっても異なっていてもよい）を表わす。 ] で示される化合物。

2. 式（Π) ： -

[式中、 Rは脂肪族のァシル基、 R¹は低級アルキル基、 R²は脂肪族または芳香族のァシル基（それぞれの R ²は互いに同じであっても異なっていてもよい）を表わし、 R³はハロゲン原子を表わす。 ]

で示される化合物。

3. 式（m) ：

[式中、 Rは脂肪族のァシル基、 R¹は低級アルキル基、 R²は水素原子、または脂肪族もしくは芳香族のァシル基（それぞれの R²は互いに同じであっても異なっていてもよい）を表わし、 R⁴はチオアシル基、チォアルキル基またはチオアリール基を表わす。ただし、 R⁴がチオアシル基、チォアルキル基またはチオアリール基のときは、 R²はいずれも脂肪族または芳香族のァシル基（それぞれの R²は互いに同じであっても異なっていてもよい）を表わす。 ]

で示される化合物。

4. 式 (IV) ：

[式中、 A cはァセチル基を表わす。 ]

で示される 2, 3-ジデヒドロシアル酸誘導体 ₍

5. 式（X) ：

[式中、 Rは水素または炭素数 1〜20のアルキル基、 A cはァセチル基である。 ]

で示される N—ァセチルー 7—デォキシー 7—フルオローノイラミン酸誘導体。

6. 式：

[式中、 T rは（C ₆H ₅)₃ C—である。 ]

で示される 1 , 3—ジー 0—ァセチル一 2—ァセトアミド一 2， 4—ジデォキシー 4—フルオロー 6— 0—トリチル一ひ一 D—ダルコビラノース。 ■

7. 式：

で示される 4—デォキシー 4一フルオロー D—グルコサミン塩酸塩。

8. N—ァセチル— 4ーデォキシー 4一フルオロー D _ダルコサミンとピルビン酸ナトリウムとを、 N—ァセチルーノイラミン酸アルドラーゼを用いて縮合反応を行うことを特徴とする N—ァセチルー 7—デォキシ一 7 —フルオローノイラミン酸の製造法。

9. N—ァセチル一 7—デォキシ一 7—フルオローノイラミン酸と炭素数 1〜2 0のアルキル基を有するアルコールとを反応させエステル化させることを特徴とする N—ァセチル一 7—デォキシー 7—フルオローノイラミン酸アルキルエステルの製造法。

3D -

1 0 . 1 , 3—ジー〇一ァセチルー N—ァセチル一 D—ガラクトサミンをトリチル化、フッ素化、脱トリチル化、塩酸加水分解後得られた 4ーデォキシ一 4一フルオロー D—ダルコサミン塩酸塩を N—ァセチル化することを特徵とする N—ァセチルー 4ーデォキシー 4一フルオロー D—グルコサミンの製造法。