WO1995031462A1

WO1995031462A1 - Hymenialdisine et derive de celle-ci, procede pour produire un intermediaire servant a synthetiser ce compose, et cet intermediaire

Info

Publication number: WO1995031462A1
Application number: PCT/JP1995/000941
Authority: WO
Inventors: Hirokazu Annoura; Toshio Tatsuoka
Original assignee: Suntory Limited
Priority date: 1994-05-18
Filing date: 1995-05-17
Publication date: 1995-11-23
Also published as: JPH07309874A; DE69522642T2; EP0711773A4; EP0711773B1; DE69522642D1; AU2454195A; CA2167515A1; US5621099A; AU701436B2; JP3714685B2; KR960703916A; EP0711773A1; ES2160164T3

Description

明細書ハイメニアルディシン及びその誘導体並びにそれらの合成中間体の製造法並びにその合成中間体技術分野

本発明は、式（ I ) ：

(式中、 X ¹ はハロゲン原子または水素原子を示す）

で表されるハイメ二アルディシン（hymenialdisine) 、その誘導体及びその塩の製造法に関する。本発明は、さらに、上記化合物（ I ) 製造のための中間体及びその製造法に関する。背景技術

近年、海洋由来の生物活性物質の探索研究が精力的に展開されており、その中から医薬品及び医薬品のリード化合物となり得る有用な物質が見出されてきており、例えば海綿からハイメ二アルディシン、デブロモハイメ二アルディシンが単離されている。

伊 Jえば、ノヽィメニアルディシンは、 Axinella verrucosa,

Acanthel la aurantiaca (Cimino, G. ： Tetrahedron Lett., 23, 767(1982))、 Hymeniacidon aldis (Kitagawa, I.ら： Chem. Pharm. Bull. , 31_, 2321 (1983)) 及び未確認の Kololevu sponge(Schmi tz, F. ら： J. Nat. Prod.，48, 47(1985)) から単離されており、デブロモハィメニアルディシンは、 Phakelli flabe_llata(Sharma, G. ら： J. Chem. So ， Chem. Commun. , 435(1980))及び Hymeniacidon aldis ( itagawa, I.ら： Chem. Pharm. Bull. , 31, 2321 (1983)； Endo, M. ら： Pure & Appl.Chem.， 58, 387(1986) ) から単離されている。

前記式（ I ) において、 X ¹ が臭素原子である化合物がハイメニアルディシン、 X ¹ が水素原子である化合物がデブロモハイメニァルディシンであり、これらは興味ある生物活性を有している。

ハイメ二アルディシン及びデブロモハイメ二アルディシンは、抗腫瘍活性を有することが知られており（Pettit, G.ら： Can. J.

Chem. , 68, 1621 (1990)) 、さらに、デブロモハイメ二アルディンンは、ひ受容体遮断作用を示すことも知られている（Kobayashi, J. ら： Experientia. , 44， 86 (1988) ) 。

また、最近、ハイメ二アルディシン及びデブロモハイメ二アルデイシンは、蛋白リン酸化酵素、特に細胞の情報伝達に重要な役割を演じるプロテインキナーゼ C (Nishizuka, Y. ： Nature, 334, 661 (1988); idem, JAMA, 262, 1826(1989))の阻害作用を有することが明らかにされ（Nambi, P.ら：国際公開 93 16703)、プロテインキナーゼ Cの活性化が関与すると考えられる病態、例えば、脳虚血性障害、脳血管攣縮、虚血性心疾患、高血圧、動脈硬化、炎症、喘息、腎障害、リウマチ性関節炎、免疫機能の亢進などの改善、治療薬としての用途が期待されている。

しかしながら、ハイメ二アルディシン及びその誘導体は、天然からの抽出、単離では、微量にしか得ることができないため、ハイメ二アルディシン及びその誘導体を経済的に量産する効率的な製造法の開発が強く望まれているが、その様な技術は未だ知られておらず、僅かにアルディシン誘導体からの変換が検討されているのみでありそれも満足の行く結果は得られておらず全合成には到っていない

(Prager, R. ら： Aust. J. Chem. , 43， 367(1990)； idem, ibid. 45, 1771(1992)) 。発明の開示

前記したような背景の下、本発明は、ハイメ二アルディシン及びその誘導体を経済的に量産する効率的な製造法を提供することを目的とする。

本発明は、また、これらの化合物を製造するために有用な合成中間体及びその製造法を提供することも目的とする。

本発明者らは、式（ I ) _:

(式中、 X ¹ はハロゲン原子または水素原子を示す）

で表されるハイメ二アルディシン及びその誘導体の化学的な全合成に成功し、本発明の目的を達成するに到った。発明を実施するための最良の形態

なお、ハイメ二アルディシン等の天然物は、ピロ口 [ 2， 3 — c ] ァゼピン骨格の 4位の二重結合について Z配置を有するが、本発明によって、得られるハイメ二アルディシン及びその誘導体は驚くベきことに Z配置のもののみが得られる。本発明においていうハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。式（ I ) で表されるハイメ二アルディシン及びその誘導体は、以下に示す方法によって合成することができる。以下、それらの方法を順次説明する。

まず、下記工程 1及び 2において、それぞれ、公知の出発原料 (VIII) 及び（XV) より、化合物（Ila)及び（lib)を得、次いで、これらの化合物（II) より、化合物（IV) を得る（工程 3 ) 。化合物（IV) より、化合物（V) を得（工程 4 ) 、さらに、化合物（V) より、化合物（Via)を得（工程 5 ) 、また、化合物 UVa)より、化合物（VIb)を得て（工程 6 ) 、化合物（VI) より化合物（VII)を得る（工程 7) 。得られた化合物（VII)より化合物（ I ) である目的化合物が得られる（工程 8 ) 。

工程 1 ··

公知の出発原料ピロ一ルー 2—カルボン酸またはその誘導体

(VIII) から式（II) 中、 X¹ がハロゲン原子である化合物（Ila) 力下記方法により合成できる。

(式中、 R〃は水素原子もしくはカルボキシル基の保護基を示し、 R ² はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジルォキシメチル基、 p—メトキシベンジルォキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシェトキシメチル基、 tert—ブトキシメチル基、 p—ァニシルォキシメチル基、グアヤコールメチル基、 tert—プチルジメチルシリロキシメチル基、ジメチルテキシルシリ口キシメチル基または tert—プチルジフヱニルシリロキシメチル基を示し、 R ³ はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジルォキシメチル基、 P — メトキシベンジルォキシメチル基、 tert—ブチルジメチルシリロキシメチル基、ジメチルテキシルシリロキシメチル基または tert—ブチルジフエニルシリロキシメチル基を示し、 X² 及び X³ はいずれか一方がハロゲン原子及び他方が水素原子を示し、 Wは水酸基またはァミノ基と容易に交換しうる基を示す。）

上記反応において、式（VIII) で表されるピロ一ルー 2—カルボン酸またはその誘導体を式（IX) で表される yS—アミノ酸もしくはその誘導体またはそれらの有機もしくは無機塩と反応させて、式

(X) で表される化合物を製造することができる。

化合物（VIII) の基 Wにおけるァミノ基と容易に交換しうる基としては、ハロゲン原子、カルボン酸残基等が挙げられる。また、化合物（ I X) の基 R〃において、カルボキシル基の保護基としては、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 t 一ブチル基などの好ましくは炭素数 1〜 6、特に好ましくは炭素数 1〜4の低級アルキル基；ベンジル基、 9一アンスリルメチル基等の炭素数 7〜20のァラルキル基のほか、「プロテクティブグループスインオーガニックシンセシス

(Protective Groups in Organic Synthesis) J (T. W. Greene著； John Wiley & Sons 社）等に記載の一般に使用されている保護基を利用することができる。

また、化合物（X) の合成には、「コンペンディウ厶フォアオーガニックシンセシス (Compendium for Organic Synthesis) 」

(WILEY-INTERSCIENCE； A Division of John Wiley & Sons 社）等に記載の多様な方法を利用することができる。一例を挙げれば、ピロール— 2—力ルボン酸（化合物（VIII) 中、 W = 0H) を必要に応じて有機または無機塩基の存在下、ジェチルリン酸シァニド（DEPC)、ジフエニルリン酸アジド（ DPPA) 、ジシクロへキシルカルボジィミド（DCC)、 1 ーェチルー 3 — ( 3 —ジメチルァミノプロピル）カルボジィミド塩酸塩、 2 —ョ一ドー 1 一メチルピリジニゥムアイオダィド等で処理する方法、ピロ一ルー 2 —力ルボン酸を常法により酸ハロゲン化物、対称酸無水物、混合酸無水物、 p -二トロフエニルエステル等の活性エステル等とした後反応させる方法等を利用することができる。

次に、得られた化合物（X) は、ハロゲン化反応によって（XI) に変換される。このハロゲン化反応は、化合物（ X) を塩化メチレン、 1 , 2 —ジクロロェタン、クロ口ホルム、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、一 50〜100 、好ましくは一 10〜60°Cで、 0.3 〜1.2 当量の N—クロロコハク酸ィミド、トリクロロイソシァヌル酸、次亜塩素酸 tert—プチル、三塩化ヨウ素、 N—プロモコハク酸イミド、臭素、ジォキサン · 臭素錯体. 2 , 4， 6， 6 —テトラブロモー 2 , 5 —シクロへキサジェン、 N —ョードコハク酸イミド、ヨウ素、ヨウ素ヨウ化カリウム、ヨウ素/過ヨウ素酸、ヨウ素 · モルホリン錯体、一塩化ヨウ素、一塩化ヨウ素/塩化亜鉛等のハロゲン化剤で 1 〜 1 2時間処理することによって行えばよい。

得られた化合物（XI) は、必要に応じて酸もしくは塩基の作用によりまたは接触還元等の適当な手段によって保護基を除去した後、環化反応に付される。この環化反応は、化合物（XI) をメタンスルホン酸などの有機酸または硫酸、ポリリン酸等の無機酸と共にまたはこれらに五酸化リンを加えた混合物と共に室温〜 170 °C、好ましくは 80〜130 °Cで処理することにより行われる。この場合、必要に応じて反応に関与しない溶媒を加えてもよい。得られた化合物（XII)をジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキジド、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルェ一テル、ジォキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化力リウム、力リゥム tert—ブトキシド等の塩基の存在下、一 50〜100 °C、好ましくは— 20〜60°Cで、化合物

(XII)に対して、 0.8 〜1.5 当量の塩化トリメチルシリルエトキシメチル、塩化ベンジルォキシメチル、塩化 P— メトキシベンジルォキンメチル（Kozikowski, A. ら； Tetrahedron Let t.， 28, 5125 (1987)) 、塩化 tert—プチルジメチルシリロキシメチル、塩化ジメチルテキシルシリ口キシメチル、塩化 tert—プチルジフエ二ルシリロキシメチル（Benneche, T. ら； Acta Chem. Scan. , 43， 706

(1989)) で 1 ~12時間処理することによって、化合物（XIII) に変換することができる。

得られた化合物（XIII) をジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジォキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中、 — 50〜100 で、好ましくは一 2 0〜 6 0てで、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム tert—ブトキシド等の塩基の存在下、 0.8 〜1.5 当量の塩化トリメチルシリルエトキシメチル、塩化ベンジルォキシメチル、塩化 p—メトキシベンジルォキシメチル、クロロメチルメチルェ一テル、塩化 2 —メトキシェトキシメチル、塩化 t e r t 一ブトキシメチル、塩化 p—了二シルォキシメチル、塩化グァヤコ一ルメチル、塩化 t er t—ブチルジメチルシリ口キシメチル、塩化ジメチルテキシルシリロキシメチル、塩化 tert—プチルジフエニルシリロキシメチル（「プロテクティブグループスインォーガニックシンセシス（Protect ive Groups in Organic Synthesis)]

(T.W.Greene著； John Wiley & Sons 社））で 1 〜12時間処理することによって、化合物（XIV)に変換することができる。

得られた化合物（XIV)を一般に用いられる精製法、例えばカラムクロマトグラフィーなどにより分離精製することによって、式

(Ha) ：

(式中、 R ² 及び R ³ は前記定義の通りであり、 X ⁴ はハロゲン原子を示す）

で表される化合物が得られる。

なお、混合物（XIII) から X² がハロゲン原子、 X³ が水素原子である化合物を分取して次工程に用いることによって、式（Ila)で表される化合物を得ることもできる。

また、化合物（XIV)において置換基 R ² と R³ が同一である化合物を得る場合は、化合物（XII)から化合物（ΧΠΙ) を製造する工程と同様の方法によって 1位保護と 7位保護を一工程で行うことができる。

上記の各反応で得られた化合物は、そのまま次工程に用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶ゃカラムクロマトグラフィーなどにより精製してから利用してもよい。

工程 2 ：

公知の出発原料アルディシン（XV) から、式（Π) 中、 X' が水素原子である化合物（lib)を合成することができる。

b )

(式中、 R ² 及び R ³ は前記定義の通りである。）

原料であるアルディシン（XV)は、 Prager, R.ら： Aust. J. Chem. , 43, ρ355〜365(1990) に記載されている公知化合物である。本工程は、工程 1の化合物（ΧΠ)から化合物（XIV)を得る方法と同様にして行うことができる。

得られた化合物（lib)は、そのまま次工程に用いることもできるが、必要に応じて、一般に用いられる精製方法、例えば再結晶や力ラムクロマトグラフィーなどにより精製してから利用してもよい。工程 3 ：

工程 1 または 2で得られた式（II) で表される化合物にジアルキルホスホノ酢酸エステル（III)を反応させることによって、式（IV) で表される化合物を得ることができる。

x

〇-yd3〇H〇30

X

(式中、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ 及び X ¹ は前記定義の通りであり、 R ' は置換されていてもよい炭素数 1〜4のアルキル基を示し、点線はいずれか一方が存在して単結合を示す。）

本工程は、テトラヒドロフラン、ジォキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムェチラ一ト、カリウム tert. — ブトキシド等の塩基の存在下で、 0〜120 °C、好ましくは室温〜 70 で、化合物（Π) に対して 1〜10当量のホスホノ酢酸トリメチル、ジェチルホスホノ酢酸メチル、ジメチルホスホノ酢酸ェチル、ジィソプロピルホスホノ酢酸メチル、ジェチルホスホノ酢酸ェチル、ジェチルホスホノ酢酸ィソプロピル、ジェチルホスホノ酢酸 tert—ブチル、ビス（ 2 , 2 , 2— トリフルォロェチル）ホスホノ酢酸メチル等のジアルキルホスホノ酢酸エステルを 3〜 3 6時間反応させることによってはよレヽ。

上記の方法により得られた化合物（IV) は、そのまま化合物（V) を製造するための原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えばカラムクロマトグラフィーにより、工程 6で用いる化合物（IVa)を分離した後、精製してから利用してもよい。

工程 4 ：

工程 3で得られた式（IV) で表される化合物を酸化することによつて、式（V) で表される化合物を得ることができる。

IV ) ( )

(式中、 R ¹ 、 R² 、 R ³ 及び X ¹ は前記定義の通りであり、点線はいずれか一方が存在して単結合を示す。）

本工程は、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、トルエン等の不活性溶媒中、ビス ( トリメチルシリル）アミドカリウム、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチウムジイソプロピルアミド等の強塩基の存在下、一 100 〜20°C、好ましくは— 78〜 0 °Cで、化合物（IV) に対して 1〜1.5当量の 2— ベンゼンスルホニル一 3—フエ二ルォキサジリジン（ Dav i s, F.ら： J. Org. Chem. , 53， 2087(1988)) 、ォキソジパ一ォキシモリブデン（ピリジン）（へキサメチルホスホトリアミド）錯体（Vedejs, E.ら： J. Org. Chem. , 43， 188(1978)) 、酸素（Wasserman, H. ら； Tetrahedoron Lett., 1731 (1975)) 等の酸化剤を 1〜 1 2時間反応させることによって行えばよい。

上記の方法により得られた化合物（V)は、そのまま化合物（Via) を製造するための原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えばカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。

工程 5 ：

工程 4で得られた化合物（V) の水酸基をスルホニル化することによって、式（Via)で表される化合物を得ることができる。

( V ) V I a

(式中、 R ¹ 、 R² 、 R ³ 及び X ¹ は前記定義の通りであり、 R⁴ はアルキルスルホ二ルォキシ基またはァリールスルホニルォキシ基 (好ましいアルキル基としては炭素数 1〜4のアルキル基、ハロゲン置換したメチル基（好ましいハロゲンとしてはフッ素原子、塩素原子）が挙げられ、好ましいァリール基としては、フエニル基、 P 一トリル基、 4 ーメトキシフエ二ル基、 4 —クロ口フエニル基、二トロフェニル基が挙げられる。）

本工程は、塩化メチレン、 1 ， 2 —ジクロロェタン、クロ口ホルム、四塩化炭素、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、テトラヒド口フラン、ジォキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル等の不活性溶媒中、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリゥム、炭酸水素カリゥム等の塩基の存在下、ー20〜100 、好ましくは一 10〜60°Cで、化合物（V ) に対して 1 〜10当量の塩化メ夕ンスルホニル、メタンスルホン酸無水物、塩化工タンスルホニル、塩化 1 一プロパンスルホニル、塩化 1 ーブ夕ンスルホニル、塩化トリフルォロメタンスルホニル、トリフルォロメタンスルホン酸無水物、塩化トリクロロメタンスルホニル、塩化な一トルエンスルホニル、塩化ベンゼンスルホニル、塩化 ρ — トルエンスルホニル、 p — トルエンスルホン酸無水物、塩化 4 ーメトキシベンゼンスルホニル、塩化 4 一クロ口ベンゼンスルホニル、塩化 2 —二トロベンゼンスルホニル、塩化 3 —二トロベンゼンスルホニル、塩化 4 —ニトロべンゼンスルホニル等のスルホ二ル化剤を 30分間〜 12時間反応させることによって行えばよレヽ。

上記の方法により得られた化合物（V i a)は、そのまま化合物（V I I ) を製造するための原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えばカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。

工程 6 ：

工程 3で得られた化合物（ I V) を分離して得られた化合物（ I Va) をハロゲン化することによって、式（VI) 中、 R ⁶ がハロゲン原子である化合物（VIb)が得られる。

(VIb)

(lVa)

(式中、 R ¹ 、 R² 、 R ³ 及び X ¹ は前記定義の通りであり、 R ⁵ はハロゲン原子を示す。）

本工程は、化合物（IVa)を塩化メチレン、し 2—ジクロ口エタン、クロ口ホルム、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、エチレングリコ一ルジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、 — 50〜120 °C、好ましくは— 20〜80°Cで、 0.3 〜し 2 当量の N— クロ口コノヽク酸ィミド、トリクロロイソシァヌル酸、次亜塩素酸 tert—プチル、三塩化ヨウ素、 N -プロモコハク酸イミド、臭素、ジォキサン · 臭素錯体、 2， 4 , 6 , 6—テトラブ口モー 2 , 5—シクロへキサジェン、 N—ョードコノヽク酸イミド、ヨウ素、ヨウ素 Zヨウ化カリウム、ヨウ素 Z過ヨウ素酸、ヨウ素 . モルホリン錯体、一塩化ョゥ素、一塩化ョゥ素 Z塩化亜鉛等のハロゲン化剤で 1〜 12時間処理することによって行えばよい。

上記の方法により得られた化合物（VIb)は、そのまま化合物（VII) を製造するための原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えばカラムクロマトグラフィーにより精製してから利用してもよい。工程 7 _:

工程 5または 6で得られた式（VI) で表される化合物にグァニジンを作用させることによって、式（VII)で表される化合物が得られる。

(V I ) VI I )

(式中、 R ¹ 、 R ² 、 R ³ 及び X ¹ は前記定義の通りであり、 R ⁶ はアルキルスルホニルォキシ基、ァリ一ルスルホニルォキシ基またはハロゲン原子を示す。）

本工程は、化合物（VI) にベンゼン、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中、 0〜 2 0 0 °C、好ましくは室温〜 120 てで、 1〜10当量のグァ二ジンを 2〜 2 4時間反応させることによって行えばよい。

上記の方法により得られた化合物（VII)は、そのまま化合物（ I ) を製造するための原料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えば再結晶や力ラムクロマトグラフィ一により精製してから利用してもよい。

化合物（VII)の 4位の二重結合部分の立体配置については、例えば、プロトン NMR において 5位メチレンプロトンのシグナルが、空間的に近接するカルボニル基による遮蔽効果により低磁場側ヘシフトしていることから Z配置が確認された。また、本結果は、化合物 (VII)を化合物（ I ) へ変換することにより確認できる。

工程 8 ：

工程 7で得られた式（VII)で表される化合物を脱保護することによって、式（ I ) で表される化合物が得られる。

(VI I )

(式中、 R² 、 R ³ 及び X ¹ は前記定義の通りである。）

本工程は、一 5 0〜 1 5 0 °C、好ましくは一 2 0〜 1 2 0てで、化合物（VII)に対して 1〜10当量のフッ化テトラプチルアンモニゥ厶テトラヒドロフラン、 1〜10当量のフッ化テトラプチルアンモニゥ厶エチレンジァミン、 1〜10当量のメタノール Z塩酸、 1〜 10当量のエタノール塩酸等を反応させるか、または、 1〜10当量の三フッ化ホウ素エーテル錯塩、 1〜10当量のトリフルォロ酢酸、接触還元（Pd— C, 水素， 1気圧）等にて処理した後、 5〜20当量の水酸化べンジルトリメチルアンモニゥム、 5〜 20当量のトリェチルァミン等にて処理するか、または、 1〜10当量の 2， 3—ジクロロー 5 , 6 —ジシァノー 1 , 4 —ベンゾキノン（ DDQ)によって酸化すればよい。また、本工程は、酸触媒を用いる方法、接触還元法、酸化などの一般的な脱保護法、例えば、「プロテクティブグループスインォ一ガニックシンセシス (Protective Groups in Organic

Synthesis)] (T. W. Greene著 John Wiley & Sons 社）等に記載の多様な方法によっても行うことができる。

上記の方法により得られた化合物（ I ) は、一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィーにより精製することができる。

なお、化合物（ I ) は、常法に従い、薬理学的に許容しうる塩として得ることができ、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クェン酸、乳酸、シュゥ酸、酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、 p — トルェンスルホン酸、アジピン酸、パルミチン酸、タンニン酸などの有機酸を常法に従って作用させることにより、前記式（ I ) で表される化合物の酸付加塩を製造することができる。実施例

以下、参考例及び実施例に基づいて、本発明を更に具体的に説明するが、本発明をこれらの実施例に限定するものでないことはいうまでもない。

参考例 1 ： 3— （ピロロー 2—ィルカルボニルァミノ）プロピオン酸メチル（ 1 ) の合成

i ) ピロ一ルー 2—力ルボン酸 20gの 100ml トルエン懸濁液に、室温下、ジメチルホルムアミド 0.2ml 及び塩化チォニル 19.6mlを滴下した。 6(TCにて 2時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣を減圧乾燥することによりピロ一ルー 2—力ルボン酸塩化物の粗結晶を得た _c ii) /5—ァラニンメチルエステル塩酸塩 30.7gの lOOml 塩化メチレン懸濁液に、氷冷下、トリェチルァミン 76.6mlを徐々に滴下し、室温で 1 時間撹拌した。次に、氷冷下、上記工程 i ) で得られたピロール— 2 —力ルボン酸塩化物の 200ml 塩化メチレン溶液を徐々に滴下し、室温で 3時間撹拌した。反応液に水 200ml を添加して振盪後、塩化メチレン層を分取し、 5 %塩酸 200ml 、次いで飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 250ml で洗浄した。有機層を乾燥、濾過後、減圧濃縮して粗結晶を得、塩化メチレンメ夕ノールから再結晶して標題化合物（ 1 ) 22g (収率 62%) を得た。

参考例 2 ： 3 — ( 2 —ブロモピロ口— 5 —ィルカルボニルァミノ）プロピオン酸メチル及び 3 — （ 3 —ブロモピロロー 5 —ィルカルボニルァミノ）プロピォン酸メチル（ 2 ) の合成

参考例 1 で合成した化合物（ 1 ) 1 gの 18mlテトラヒドロフラン溶液に、氷冷下、 N—プロモコハク酸イミド 907mg を添加した。氷冷下で 2時間、更に室温で 2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ'キサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) にて精製することにより標題化合物の混合物（ 2 ) 0.975 g (収率 70%) を得た。

参考例 3 ： 3 - ( 2 —ブロモピロロー 5 —ィルカルボニルァミノ）プロピオン酸及び 3 — （ 3 —ブロモピロロー 5 —ィルカルボニルァミノ）プロピオン酸（ 3 ) の合成

参考例 2で合成した化合物の混合物（ 2 ) 1.6 gの 20mlジォキサン溶液に、氷冷下、 10%水酸化カリウム水溶液 25mlを滴下した。室温で 3時間撹拌後、氷冷下、反応液を濃塩酸にて pH= 3に調整し、酢酸ェチルにて抽出した。抽出液を乾燥、爐過後、減圧濃縮して粗結晶を得、ィソプロピルエーテルから再結晶して標題化合物の混合物（ 3 ) 1.3 g (収率 86%) を得た。

参考例 4 : 2 —ブロモ— 6 , 7 —ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 4， 8 ( 1 H, 5 H) ジオン及び 3 —プロモー 6 , 7 — ジヒドロピロ口— [ 2， 3 — c，ァゼピン一 4 , 8 ( 1 H， 5 H ) ジォン（ 4 ) の合成

ポリリン酸 15gに五酸化リン 0.1 を添加し、 120 でで 1 時間撹拌した。温度を一旦 100 °Cまで下げ、参考例 3で合成した化合物の混合物（ 3 ) 3 gを添加した。 100 でで 1 時間撹拌後、反応混合物を室温まで冷却した。氷冷下、反応混合物に氷を添加し、 10%水酸化ナトリウム水溶液にて pH= 5 に調整した。酢酸ェチルにて抽出し、抽出液を乾燥、濾過、減圧濃縮して標題化合物の混合物（ 4 ) 1.9 g (収率 68%) を得た。

参考例 5 ： 2 —プロモー 1 ートリメチルシリルエトキシメチルー 6 , . 7 —ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 4， 8 ( 1 H, 5 H) ジオン（ 5 )'及び 3 —プロモー 1 ートリメチルシリルエトキシメチルー 6 , 7 —ジヒドロピロ口 [ 2， 3 — c ] ァゼピン一 4 , 8 ( 1 H, 5 H) ジオン（ 6 ) の合成

水素化ナトリウム（60%オイル） 0.87gの 100ml ジメチルホルムアミド懸濁液に、氷冷下、参考例 4で合成した化合物の混合物（ 4 ) 5 gを徐々に添加し、室温で 1 時間撹拌した。氷冷下、塩化トリメチルシリルエトキシメチル 3.7ml を滴下し、室温で 2時間撹拌後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を添加し、酢酸ェチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して標題化合物の混合物を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1 〜 2 ： 1 ) にて分離精製し、標題化合物

( 5 ) 2.7 g (収率 35%) 及び標題化合物（ 6 ) 1.8 g (収率 23%) を得た。さらに、標題化合物（ 5 ) 及び（ 6 ) の粗結晶を各々へキサン/エーテルより再結晶することにより（ 5 ) の精製結晶 2.2 g 及び（ 6 ) の精製結晶 1.4gを得た。参考例 6 ： 2 —プロモー 1 , 7 —ジ（トリメチルリルェトキシメチル）—一 6， — 7 —ジヒドロピロ口「 2 , 3 — c ] ァゼピン一 4， 8

( i H, 5 H ) ジオン（ 7 ) の合成

水素化ナトリウム（60%オイル） 87.3mgの 10mlジメチルホル厶ァミド懸濁液に、氷冷下、参考例 5で合成した化合物（ 5 ) 740m の 5 mlジメチルホルムアミド溶液を滴下し、室温で 1 時間撹拌した。氷冷下、塩化トリメチルシリルエトキシメチル 0.39mlを滴下し、室温で 2時間撹拌後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を添加し、酢酸ェチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、滤過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：エーテル = 2 ： 1 ) にて精製することにより標題化合物

( 7 ) 450mg (収率 45%) を得た。

参考例 7 ： 1 , 7 —ジ（トリメチルシリルエトキシメチル）一 6 , 7 —ジヒド口ピロロ [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 4 , 8 ( 1 H， 5 H) ジオン（ 8 ) の合成

水素化ナトリウム（60%オイル） 252mgの 20mlジメチルホルムァミド懸濁液に、氷冷下、文献記載の 6， 7 —ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 - c ] ァゼピン一 4 , 8 ( 1 H, 5 H) ジオン（アルディシン）

(Prager, R. ら： Aust. J. Chem. , 43, p355〜365(1990))500mg を添加し、室温で 1 時間撹拌した。氷冷下、塩化トリメチルシリルェトキシメチル 1.12mlを滴下し、室温で 3時間撹拌後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を添加し、酢酸ェチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラ厶クロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1 ) にて精製することにより標題化合物（ 8 ) 6 2 3 m g (収率 48%) を得た。

実施例 1 ： 2 —プロモー 4 一エトキシカルボ二ルイリデン一 1 , 7 一ジ（トリメチルシリルエトキシメチル） — 4， 5 , 6 , 7 —テトラヒドロピロ口 [ 2 , 3 - c ] ァゼピン一 8 —オン（ 9 ) 及び 2 — プロモー 4 —エトキンカルボ二ルメチルー 1， Ί —ジ（トリメチルシリルエトキシメチル）一 6 , 7 —ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 - c ]_ ァゼピン一 8 —オン（ 10) の合成

水素化ナトリウム（60%オイル） 173mgの 4 mlエチレングリコールジメチルエーテル懸濁液に、氷冷下、ジェチルホスホノ酢酸ェチル 0.86mlを滴下した。室温で 1 時間撹拌後、参考例 6で合成した化合物（ 7 ) 435mg の 3 mlエチレングリコールジメチルエーテル溶液を滴下し、 50°Cで 24時間撹拌した。飽和塩化アンモニゥム水溶液を添加し、エーテルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗净、乾燥、濾過後、減圧濃縮して標題化合物の混合物を得、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン：エーテル = 2 ： 1 ) にて分離精製することにより標題化合物（ 9 ) 107mg (収率 22%) 及び標題化合物（ 10) 304mg (収率 61%) を得た。

実施例 2 ： 4 —エトキシカルボニルイリデン一し 7 —ジ（トリメチルシリルエトキシメチル）一 4， 5， 6， 7 —テトラヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 8 —オン（11) 及び 4 -エトキシカルボ二ルメチルー 1， 7 —ジ（トリメチルシリルエトキシメチル）一 6 , 7 -ジヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 8 —オン（12) の合成

実施例 1 と同様にして、参考例 7で合成した化合物（ 8 ) 700mg 、水素化ナトリウム（60%オイル） 329mg 、ジェチルホスホノ酢酸ェチル 1.63mlより、標題化合物（ 11) 205mg (収率 25%) 及び標題化合物（ 12) 470mg (収率 58%) を得た。

実施例 3 ： 2 —ブロモー 4 一エトキシカルボニルヒドロキシメチル一 1 , 7 — ジ（トリメチルシリノレエトキシメチル）一 6 , 7 — ジヒドロピロ口 [ 2， 3 — c ] ァゼピン— 8—オン（13) の ^

実施例 1 で合成した化合物（ 9 ) 及び（10) の混合物 394mgをテトラヒドロフラン 8 mlに溶解し、一 78°Cでビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（0. 5 モル/トルェン溶液） 1. 51 mlを徐々に滴下した。同温度で 20分間撹拌後、 2—ベンゼンスルホ二ルー 3—フエ二ルォキサジリジン（Dav i s, F. ら： J. Org. Chem. , 53, 2087( 1988) ) 198mg を添加し、更に 3時間撹拌した。飽和塩化アンモニゥム水溶液を添加し、エーテルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：エーテル = 3 ： 2 ) にて精製することにより標題化合物（13) 315rag (収率 78 % ) を得た。

実施例 4 ： 4一エトキシカルボニルヒドロキシメチルー 1 , 7—ジ

( トリメチルシリルエトキシメチル）一 6 , 7 —ジヒドロピロ口

C 2_, 3_— c ] ァゼピン一 8 _— ン ( 14) の合成

実施例 3 と同様にして、実施例 2で合成した化合物（1 1 ) 及び

( 12) の混合物 182mg 、ビス（トリメチルシリル）アミドカリウム

( 0. 5 モル Z トルエン溶液） 0. 88ml、 2—ベンゼンスルホ二ルー 3 -フヱ二ルォキサジリジン 106mg より、標題化合物（14) 135mg

(収率 72% ) を得た。

実施例 5 ： 2—プロモー 4一エトキシカルボニル（メタ_ンスルホ二ル主キシ）メチルー 1 , 7—ジ（トリメチルシリルエトキシメチル）一 6 , 7—ジヒドロピロ口 _「 2 , 3 - c ] ァゼピン一 8—オン（15) の合成

実施例 3で合成した化合物（ 13) 295mg とトリェチルァミン 0. 21 mlの 5 ml塩化メチレン溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル 0. 046 mlを滴下し、室温で 1 時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラ厶ク口マトグラフィー（へキサン：エーテル = 2 ： 3 ) にて精製することにより標題化合物（15) 331mg (収率 99%) を得た。

実施例 6 ： 4 一エトキシカルボニル（メタンスルホ二ルォキシ）メチルー _ 1， _ 7—ジ（トリメチルシリルエトキシメチル）一 6， 7 - ジヒドロピロ口 [ 2, 3— c ] ァゼピン一 8—オン (16) の合成実施例 5 と同様にして、実施例 4で合成した化合物（ 14) 840mg トリェチルァミン 0.69ml、塩化メ夕ンスルホニル 0.15mlより、標題化合物（ 16) 940mg (収率 97%) を得た。

実施例 7 ： 4—エトキシカルボ二ルブロモメチルー 1 , 7—ジ（トリメチルシリルエトキシメチル）一 6 , 7—ジヒドロピロ口 [ 2 , 3— c ] ァゼピン一 8—オン（17) の合成

実施例 2で合成した化合物（11) 99mgの 2 mlテトラヒドロフラン溶液に、氷冷下、 N—プロモコハク酸イミド 39mgを添加し、室温で 5時間撹拌した。溶媒を減圧留去して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：エーテル = 2 ： 1 ) にて精製することにより標題化合物（17) 69mg (収率 60 ) を得た。

実施例 8 ： 4 - ( 2—アミノー 4一ォキソ一 2 -イミダゾリン一 5 一イリデン）一 2—プロモー 1 , 7—ジ（トリメチルシリルエトキシメチル）一 4， 5 , 6 , 7—テトラヒドロピロ口 [ 2， 3—— c ] ァゼピン一 8—オン (18) の合成

実施例 5で合成した化合物（ 15) 325mg とグァニジン 143ml の 5 mlジメチルホルムアミド溶液を 50°Cで 6時間撹拌した。溶媒を減圧留去して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール =15： 1 ) にて精製した。溶媒を減圧留去後、粗結晶をへキサン/エーテルより再結晶して標題化合物（18)120mg (収率 42%) を得た。実施例 9 ： 4 一（ 2 —ァミノ — 4 一ォキソ一 2 —イミダブリン一 5 一イリデン）一 1 , 7 —ジ（トリメチルシリルエトキシメチル）一 4 , _5 , 6 , 7 —テトラヒドロピロ口 [ 2 , 3 — c ] ァゼピン一 8 一オン（19) の合成

実施例 8 と同様にして、実施例 6で合成した化合物（ 16) 935mg 、グァニジン 281mg より粗結晶を得、エーテル /メタノールより再結晶して標題化合物（ 19) 420mg (収率 50%) を得た。

実施例 1 0 ： 4 — ( 2 —アミノー 4 —ォキソ一 2 —イミダブリン一 5 —イリデン）一 2 —ブロモ— 4 , 5 , 6 , 7 ーテトラヒドロピロ口 [ 2， 3 - c 1 ァゼピン一 8 —オン（ハイメ二アルディシン）塩酸塩（20) の合成

実施例 8で合成した化合物（ 18) 300mg の 3 mlメタノール溶液に 10%塩酸 3 m 1 を添加し、 90°Cで 1 時間撹拌した。溶媒を減圧留去して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホル厶：メタノール： 2 %酢酸 =65： 35： 10) にて精製した。溶媒を減圧留去後、塩酸飽和ィソプロピルアルコール 1 mlで処理して粗結晶を得、メタノールノエーテルより再結晶して、標題化合物（20)150 mg (収率 81%) を得た。

実施例 11 ： 4 一（ 2—アミノー 4 一ォキソ一 2 —イミダゾリン一 5 —イリデン）一 4 , 5 , 6， 7 —テトラヒドロピロ□ [ 2 , 3 - c ] ァゼピン一 8 —オン（デブロモハイメ二アルディシン）塩酸塩（21) の合成

実施例 9で合成した化合物（19) 105mg の 3.5ml塩化メチレン溶液に、氷冷下、トリフルォロ酢酸 0.5ml を滴下し、室温で 20分間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を 50%酢酸 δ πιΙΖ濃塩酸 0.05mlに溶解し、 90でで 1 時間撹拌した。更に、溶媒を減圧留去後、残渣をメタノール 5 ml/トリェチルァミン l mlに溶解し、 100 てで 3時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を実施例 10と同様の操作で精製し、標題化合物（21) 42mg (収率 75%) を得た。

上記参考例で得た化合物の物理化学データを表 - 1 に、実施例で得た化合物の物理化学データを表 - 2に示す。

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本発明によれば、ハイメ二アルディシン及びその誘導体を化学的全合成によって、経済的、効率的に量産することができる。また、該化合物を製造するために有用な中間体を提供することができる。

Claims

1. 式（II)

請

(式中、 R ² はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジルォキシメチル基、 p—メトキシべンジルォキシメチル基、メトキシメチ囲

ル基、メトキシェトキシメチル基、 tert—ブトキシメチル基、 p— ァニシルォキシメチル基、グアヤコールメチル基、 tert—ブチルジメチルシリ口キジメチル基、ジメチルテキシルシリ口キシメチル基または t er t—プチルジフェニルシリロキシメチル基を示し、 R ³ はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジルォキシメチル基、 p ーメトキシベンジルォキシメチル基、 t er t—ブチルジメチルシリロキシメチル基、ジメチルテキシルシリ口キシメチル基または tert— ブチルジフヱ二ルシリロキシメチル基を示し、 X¹ はハロゲン原子または水素原子を示す）

で表される化合物に、式（III)

( R' O) ₂ P O c H₂ C 〇〇 R ¹ ( I ^U )

(式中、 R' は置換されていてもよい炭素数 1〜4のアルキル基を示し、 R¹ は炭素数 1〜 4のアルキル基を示す）で表されるジアルキルホスホノ酢酸エステルを作用させて、式（IV)

(式中、 R ¹ 、 R² 、 R ³ 及び X ¹ は前記定義の通りであり、点線はいずれか一方が存在して単結合を示す）

で表される化合物とし、式（IV) で表される化合物に酸化剤を作用させて、式（V) ： 1

(式中、 R ' 、 R² 、 R ³ 及び X ¹ は前記定義の通りである）で表される化合物とし、式（V) で表される化合物にハロゲン化ァルキルスルホニル、ハロゲン化ァリールスルホニル、アルキルスルホン酸無水物またはァリールスルホン酸無水物を作用させて式

(Via)：

R" ノ COOR¹

(V ia)

NR² (式中、 R ¹ 、 R² 、 R ³ 及び X ¹ は前記定義の通りであり、 R⁴ はアルキルスルホニルォキシ基またはァリールスルホニルォキシ基を示す）

で表される化合物とするかまたは式（IVa)：

(式中、 R ' 、 R² 、 R ³ 及び X ¹ は前記定義の通りである）で表される化合物にハロゲン化剤を作用させて式（VIb)：

(式中、 R ¹ 、 R² 、 R ³ 及び X】は前記定義の通りであり、 R⁵ はハロゲン原子を示す）

で表される化合物とし、式（VI) で表される化合物にグァニジンを反応させて、式（VII)：

(式中、 R² 、 R ³ 及び X ¹ は前記定義の通りである）

で表される化合物とし、式（VII)で表される化合物を脱保護するとを特徴とする式（ I ) ：

(式中、 X¹ は前記定義の通りである）

で表されるハイメ二アルディシン又はその誘導体の製造法,

2. 式（IV) ：

(式中、 R ¹ は炭素数 1〜 4のアルキル基を示し、 R² はトリメチルシリルェトキシメチル基、ベンジルォキンメチル基、 ρ—メトキシベンジルォキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシェトキシメチル基、 tert—ブトキシメチル基、 p—ァニシルォキシメチル基. グアヤコールメチル基、 tert—プチルジメチルシリロキシメチル基. ジメチルテキシルシリロキシメチル基または tert—プチルジフエ二ルシリロキシメチル基を示し、 R³ はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジルォキシメチル基、 p— メトキシベンジルォキシメチル基、 tert—ブチルジメチルシリロキシメチル基、ジメチルテキシルシリ口キシメチル基または t er t—ブチルジフエ二ルシリロキシメチル基を示し、 X ¹ はハロゲン原子または水素原子を示し、点線はいずれか一方が存在して単結合を示す）

で表される化合物。

3. 式（VI) ：

(式中、 R ¹ は炭素数 1〜 4のアルキル基を示し、 R² はトリメチルシリルェトキシメチル基、ベンジルォキンメチル基、 p— メトキシベンジルォキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、 tert—ブトキシメチル基、 p—ァニシルォキシメチル基. グアヤコールメチル基、 tert—プチルジメチルシリ口キシメチル基. ジメチルテキシルシリロキシメチル基または tert—プチルジフエ二ルシリロキシメチル基を示し、 R³ はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジルォキシメチル基、 p—メトキシベンジルォキシメチル基、 tert—ブチルジメチルシリロキシメチル基、ジメチルテキシルシリロメチル基または tert—ブチルジフエ二ルシリロキシメチル基を示し、 R ⁶ はアルキルスルホニルォキシ基、ァリールスルホニルォキシ基またはハロゲン原子を示し、 X ¹ はハロゲン原子または水素原子を示す）

で表される化合物。

4. 式（V) ：

(式中、 R ¹ は炭素数 1〜 4のアルキル基を示し、 R² はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジルォキシメチル基、 p—メトキシベンジルォキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシェトキシメチル基、 tert—ブトキシメチル基、 p—ァニシルォキシメチル基. グアヤコールメチル基、 tert—ブチルジメチルシリロキシメチル基. ジメチルテキシルシリロキシメチル基または tert—プチルジフエ二ルシリロキシメチル基を示し、 R ³ はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジルォキシメチル基、 p—メトキシベンジルォキシメチル基、 tert—プチルジメチルシリロキシメチル基、ジメチルテキシルシリ口キシメチル基または t er t—ブチルジ.フエ二ルシリロキシメチル基を示し、 X ¹ はハロゲン原子または水素原子を示す）で表される化合物。

5. 式（VII)：

(式中、 R² はトリメチルンリルエトキシメチル基、ベンジルォキシメチル基、 p—メトキシベンジルォキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシェトキシメチル基、 tert—ブトキシメチル基、 p— ァニシルォキシメチル基、グアヤコールメチル基、 tert—プチルジメチルシリロキシメチル基、ジメチルテキシルシリ口キシメチル基または t er t—ブチルジフエニルシリロキシメチル基を示し、 ^{R 3} はトリメチルシリルェトキシメチル基、ベンジルォキシメチル基、 P ーメトキシベンジルォキシメチル基、 tert—プチルジメチルシリロキシメチル基、ジメチルテキシルシリ口キシメチル基または tert— プチルジフエニルシリロキシメチル基を示し、 X ' はハロゲン原子または水素原子を示す）

で表される化合物。