JPH07309874A - ハイメニアルディシン及びその誘導体並びにそれらの合成中間体の製造法並びにその合成中間体 - Google Patents

ハイメニアルディシン及びその誘導体並びにそれらの合成中間体の製造法並びにその合成中間体

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JPH07309874A
JPH07309874A JP6104030A JP10403094A JPH07309874A JP H07309874 A JPH07309874 A JP H07309874A JP 6104030 A JP6104030 A JP 6104030A JP 10403094 A JP10403094 A JP 10403094A JP H07309874 A JPH07309874 A JP H07309874A
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【目的】 ハイメニアルディシン及びその誘導体を経済
的に量産する効率的な製造方法並びにこれらの化合物を
製造するのに有用な中間体を開発する。 【構成】 式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｘ1 はハロゲン原子または水素原子を示す。）
で表されるハイメニアルディシン及びその誘導体を化学
的に全合成する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１４】
【０００３】（式中、Ｘ1 はハロゲン原子または水素原
子を示す）で表されるハイメニアルディシン（ｈｙｍｅ
ｎｉａｌｄｉｓｉｎｅ）、その誘導体及びその塩の製造
法に関する。本発明は、さらに、上記化合物（Ｉ）製造
のための中間体及びその製造法に関する。
【０００４】
【従来の技術】近年、海洋由来の生物活性物質の探索研
究が精力的に展開されており、その中から医薬品及び医
薬品のリード化合物となり得る有用な物質が見出されて
きており、例えば海綿からハイメニアルディシン、デブ
ロモハイメニアルディシンが単離されている。
【０００５】例えば、ハイメニアルディシンは、Ａｘｉ
ｎｅｌｌａ ｖｅｒｒｕｃｏｓａ、Ａｃａｎｔｈｅｌｌ
ａ ａｕｒａｎｔｉａｃａ（Ｃｉｍｉｎｏ，Ｇ．ら：Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２３，７６７（１
９８２））、Ｈｙｍｅｎｉａｃｉｄｏｎ ａｌｄｉｓ
（Ｋｉｔａｇａｗａ，Ｉ．ら：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．
Ｂｕｌｌ．，３１，２３２１（１９８３））及び未確認
のＫｏｌｏｌｅｖｕ ｓｐｏｎｇｅ（Ｓｃｈｍｉｔｚ，
Ｆ．ら：Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，４８，４７（１９８
５））から単離されており、デブロモハイメニアルディ
シンは、Ｐｈａｋｅｌｌｉａ ｆｌａｂｅｌｌａｔａ
（Ｓｈａｒｍａ，Ｇ．ら：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｃ
ｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，４３５（１９８０））及びＨ
ｙｍｅｎｉａｃｉｄｏｎ ａｌｄｉｓ（Ｋｉｔａｇａｗ
ａ，Ｉ．ら：Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３
１，２３２１（１９８３）；Ｅｎｄｏ，Ｍ．ら：Ｐｕｒ
ｅ＆Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，５８，３８７（１９８
６））から単離されている。
【０００６】前記式（Ｉ）において、Ｘ1 が臭素原子で
ある化合物がハイメニアルディシン、Ｘ1 が水素原子で
ある化合物がデブロモハイメニアルディシンであり、こ
れらは興味ある生物活性を有している。
【０００７】ハイメニアルディシン及びデブロモハイメ
ニアルディシンは、抗腫瘍活性を有することが知られて
おり（Ｐｅｔｔｉｔ，Ｇ．ら：Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅ
ｍ．，６８，１６２１（１９９０））、さらに、デブロ
モハイメニアルディシンは、α受容体遮断作用を示すこ
とも知られている（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｊ．ら：Ｅｘ
ｐｅｒｉｅｎｔｉａ．，４４，８６（１９８８））。
【０００８】また、最近、ハイメニアルディシン及びデ
ブロモハイメニアルディシンは、蛋白リン酸化酵素、特
に細胞の情報伝達に重要な役割を演じるプロテインキナ
ーゼＣ（Ｎｉｓｈｉｚｕｋａ，Ｙ．：Ｎａｔｕｒｅ，３
３４，６６１（１９８８）；ｉｄｅｍ．，ＪＡＭＡ，２
６２，１８２６（１９８９））の阻害作用を有すること
が明らかにされ（Ｎａｍｂｉ，Ｐ．ら：国際公開ＷＯ９
３／１６７０３）、プロテインキナーゼＣの活性化が関
与すると考えられる病態、例えば、脳虚血性障害、脳血
管攣縮、虚血性心疾患、高血圧、動脈硬化、炎症、喘
息、腎障害、リウマチ性関節炎、免疫機能の亢進などの
改善、治療薬としての用途が期待されている。
【０００９】しかしながら、ハイメニアルディシン及び
その誘導体は、天然からの抽出、単離では、微量にしか
得ることができないため、ハイメニアルディシン及びそ
の誘導体を経済的に量産する効率的な製造法の開発が強
く望まれているが、その様な技術は未だ知られておら
ず、僅かにアルディシン誘導体からの変換が検討されて
いるのみであり、それも満足の行く結果は得られておら
ず全合成には到っていない（Ｐｒａｇｅｒ，Ｒ．ら：Ａ
ｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４３，３６７（１９９
０））。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】以上のような背景の
下、本発明は、ハイメニアルディシン及びその誘導体を
経済的に量産する効率的な製造法を提供することを目的
とする。
【００１１】本発明は、また、これらの化合物を製造す
るために有用な合成中間体及びその製造法を提供するこ
とも目的とする。
【００１２】
【発明を解決するための手段】本発明者らは、式
（Ｉ）：
【００１３】
【化１５】
【００１４】（式中、Ｘ1 はハロゲン原子または水素原
子を示す）で表されるハイメニアルディシン及びその誘
導体の化学的な全合成に成功し、本発明の目的を達成す
るに到った。
【００１５】なお、ハイメニアルディシン等の天然物
は、ピロロ［２，３−ｃ］アゼピン骨格の４位の二重結
合についてＺ配置を有するが、本発明によって、得られ
るハイメニアルディシン及びその誘導体は驚くべきこと
にＺ配置のもののみが得られる。本発明においていうハ
ロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
が挙げられる。
【００１６】式（Ｉ）で表されるハイメニアルディシン
及びその誘導体は、以下に示す方法によって合成するこ
とができる。以下、それらの方法を順次説明する。
【００１７】まず、下記工程１及び２において、それぞ
れ、公知の出発原料（ＶＩＩＩ）及び（ＸＶ）より、化
合物（ＩＩａ）及び（ＩＩｂ）を得、次いで、これらの
化合物（ＩＩ）より、化合物（ＩＶ）を得る（工程
３）。化合物（ＩＶ）より、化合物（Ｖ）を得（工程
４）、さらに、化合物（Ｖ）より、化合物（ＶＩａ）を
得（工程５）、また、化合物（ＩＶａ）より、化合物
（ＶＩｂ）を得て（工程６）、化合物（ＶＩ）より化合
物（ＶＩＩ）を得る（工程７）。得られた化合物（ＶＩ
Ｉ）より化合物（Ｉ）である目的化合物が得られる（工
程８）。
【００１８】工 程 １：公知の出発原料ピロール−２
−カルボン酸またはその誘導体（ＶＩＩＩ）から式（Ｉ
Ｉ）中、Ｘ1 がハロゲン原子である化合物（ＩＩａ）
が、下記方法により合成できる。
【００１９】
【化１６】
【００２０】（式中、Ｒ″は水素原子もしくはカルボキ
シル基の保護基を示し、Ｒ2 はトリメチルシリルエトキ
シメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｐ−メトキシベ
ンジルオキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシエ
トキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、ｐ−ア
ニシルオキシメチル基、グアヤコールメチル基、ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル基、ジメチルテキ
シルシリロキシメチル基またはｔｅｒｔ−ブチルジフェ
ニルシリロキシメチル基を示し、Ｒ3 はトリメチルシリ
ルエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、ｐ−メ
トキシベンジルオキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシリロキシメチル基、ジメチルテキシルシリロキシ
メチル基またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリロキシ
メチル基を示し、Ｘ2 及びＸ3 はいずれか一方がハロゲ
ン原子及び他方が水素原子を示し、Ｗは水酸基またはア
ミノ基と容易に交換しうる基を示す。）
【００２１】上記反応において、式（ＶＩＩＩ）で表さ
れるピロール−２−カルボン酸またはその誘導体を式
（ＩＸ）で表されるβ−アミノ酸もしくはその誘導体ま
たはそれらの有機もしくは無機塩と反応させて、式
（Ｘ）で表される化合物を製造することができる。
【００２２】化合物（ＶＩＩＩ）の基Ｗにおけるアミノ
基と容易に交換しうる基としては、ハロゲン原子、カル
ボン酸残基等が挙げられる。また、化合物（ＩＸ）の基
Ｒ″において、カルボキシル基の保護基としては、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブ
チル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基などの好ましくは
炭素数１〜６、特に好ましくは炭素数１〜４の低級アル
キル基；ベンジル基、９−アンスリルメチル基等の炭素
数７〜２０のアラルキル基のほか、「プロテクティブ
グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著；Ｊ
ｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社）等に記載の一般
に使用されている保護基を利用することができる。
【００２３】また、化合物（Ｘ）の合成には、「コンペ
ンディウム フォア オーガニックシンセシス（Ｃｏｍ
ｐｅｎｄｉｕｍ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ）」（ＷＩＬＥＹ−ＩＮＴＥＲＳＣＩＥＮＣ
Ｅ；Ａ Ｄｉｖｉｓｉｏｎｏｆ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ
＆ Ｓｏｎｓ社）等に記載の多様な方法を利用するこ
とができる。一例を挙げれば、ピロール−２−カルボン
酸（化合物（ＶＩＩＩ）中、Ｗ＝ＯＨ）を必要に応じて
有機または無機塩基の存在下、ジエチルリン酸シアニド
（ＤＥＰＣ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩、２−ヨード−１−メチルピリジニウムアイオ
ダイド等で処理する方法、ピロール−２−カルボン酸を
常法により酸ハロゲン化物、対称酸無水物、混合酸無水
物、ｐ−ニトロフェニルエステル等の活性エステル等と
した後反応させる方法等を利用することができる。
【００２４】次に、得られた化合物（Ｘ）は、ハロゲン
化反応によって（ＸＩ）に変換される。このハロゲン化
反応は、化合物（Ｘ）を塩化メチレン、１，２−ジクロ
ロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエ
ーテル、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、−５
０〜１００℃、好ましくは−１０〜６０℃で、０．３〜
１．２当量のＮ−クロロコハク酸イミド、トリクロロイ
ソシアヌル酸、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル、三塩化ヨ
ウ素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、臭素、ジオキサン・
臭素錯体、２，４，６，６−テトラブロモ−２，５−シ
クロヘキサジエン、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、ヨウ
素、ヨウ素／ヨウ化カリウム、ヨウ素／過ヨウ素酸、ヨ
ウ素・モルホリン錯体、一塩化ヨウ素、一塩化ヨウ素／
塩化亜鉛等のハロゲン化剤で１〜１２時間処理すること
によって行えばよい。
【００２５】得られた化合物（ＸＩ）は、必要に応じて
酸もしくは塩基の作用によりまたは接触還元等の適当な
手段によって保護基を除去した後、環化反応に付され
る。この環化反応は、化合物（ＸＩ）をメタンスルホン
酸などの有機酸または硫酸、ポリリン酸等の無機酸と共
にまたはこれらに五酸化リンを加えた混合物と共に室温
〜１７０℃、好ましくは８０〜１３０℃で処理すること
により行われる。この場合、必要に応じて反応に関与し
ない溶媒を加えてもよい。
【００２６】得られた化合物（ＸＩＩ）をジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラ
ン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中、
水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ
−ブトキシド等の塩基の存在下、−５０〜１００℃、好
ましくは−２０〜６０℃で、化合物（ＸＩＩ）に対し
て、０．８〜１．５当量の塩化トリメチルシリルエトキ
シメチル、塩化ベンジルオキシメチル、塩化ｐ−メトキ
シベンジルオキシメチル（Ｋｏｚｉｋｏｗｓｋｉ，Ａ．
ら；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２８，５１
２５（１９８７））、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシ
リロキシメチル、塩化ジメチルテキシルシリロキシメチ
ル、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリロキシメチル
（Ｂｅｎｎｅｃｈｅ，Ｔ．ら；ＡｃｔａＣｈｅｍ．Ｓｃ
ａｎ．，４３，７０６（１９８９））で１〜１２時間処
理することによって、化合物（ＸＩＩＩ）に変換するこ
とができる。
【００２７】得られた化合物（ＸＩＩＩ）をジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラ
ン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中、
−５０〜１００℃、好ましくは−２０〜６０℃で、水素
化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムｔｅｒｔ−ブ
トキシド等の塩基の存在下、０．８〜１．５当量の塩化
トリメチルシリルエトキシメチル、塩化ベンジルオキシ
メチル、塩化ｐ−メトキシベンジルオキシメチル、クロ
ロメチルメチルエーテル、塩化２−メトキシエトキシメ
チル、塩化ｔｅｒｔ−ブトキシメチル、塩化ｐ−アニシ
ルオキシメチル、塩化グアヤコールメチル、塩化ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル、塩化ジメチルテ
キシルシリロキシメチル、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジフェ
ニルシリロキシメチル（「プロテクティブ グループス
イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅＧｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ）」（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ著；Ｊｏｈｎ Ｗ
ｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社））で１〜１２時間処理する
ことによって、化合物（ＸＩＶ）に変換することができ
る。
【００２８】得られた化合物（ＸＩＶ）を一般に用いら
れる精製法、例えばカラムクロマトグラフィーなどによ
り分離精製することによって、式（ＩＩａ）：
【００２９】
【化１７】
【００３０】（式中、Ｒ2 及びＲ3 は前記定義の通りで
あり、Ｘ4 はハロゲン原子を示す）で表される化合物が
得られる。
【００３１】なお、混合物（ＸＩＩＩ）からＸ2 がハロ
ゲン原子、Ｘ3 が水素原子である化合物を分取して次工
程に用いることによって、式（ＩＩａ）で表される化合
物を得ることもできる。
【００３２】また、化合物（ＸＩＶ）において置換基Ｒ
2 とＲ3 が同一である化合物を得る場合は、化合物（Ｘ
ＩＩ）から化合物（ＸＩＩＩ）を製造する工程と同様の
方法によって１位保護と７位保護を一工程で行うことが
できる。
【００３３】上記の各反応で得られた化合物は、そのま
ま次工程に用いることもできるが、必要に応じて一般に
用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグ
ラフィーなどにより精製してから利用してもよい。
【００３４】工 程 ２：公知の出発原料アルディシン
（ＸＶ）から、式（ＩＩ）中、Ｘ1 が水素原子である化
合物（ＩＩｂ）を合成することができる。
【００３５】
【化１８】
【００３６】（式中、Ｒ2 及びＲ3 は前記定義の通りで
ある。）
【００３７】原料であるアルディシン（ＸＶ）は、Ｐｒ
ａｇｅｒ，Ｒ．ら：Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４３，
ｐ３５５〜３６５（１９９０）に記載されている公知化
合物である。本工程は、工程１の化合物（ＸＩＩ）から
化合物（ＸＩＶ）を得る方法と同様にして行うことがで
きる。
【００３８】得られた化合物（ＩＩｂ）は、そのまま次
工程に用いることもできるが、必要に応じて、一般に用
いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラ
フィーなどにより精製してから利用してもよい。
【００３９】工 程 ３：工程１または２で得られた式
（ＩＩ）で表される化合物にジアルキルホスホノ酢酸エ
ステル（ＩＩＩ）を反応させることによって、式（Ｉ
Ｖ）で表される化合物を得ることができる。
【００４０】
【化１９】
【００４１】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸ1 は前記
定義の通りであり、Ｒ′は置換されていてもよい炭素数
１〜４のアルキル基を示し、点線はいずれか一方が存在
して単結合を示す。）
【００４２】本工程は、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、エチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、
トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド等の不活性
溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエチラート等の塩基の存在下
で、０〜１２０℃、好ましくは室温〜７０℃で、化合物
（ＩＩ）に対して１〜１０当量のホスホノ酢酸トリメチ
ル、ジエチルホスホノ酢酸メチル、ジメチルホスホノ酢
酸エチル、ジイソプロピルホスホノ酢酸メチル、ジエチ
ルホスホノ酢酸エチル、ジエチルホスホノ酢酸イソプロ
ピル、ジエチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、ビス
（２，２，２−トリフルオロエチル）ホスホノ酢酸メチ
ル等のジアルキルホスホノ酢酸エステルを３〜３６時間
反応させることによって行えばよい。
【００４３】上記の方法により得られた化合物（ＩＶ）
は、そのまま化合物（Ｖ）を製造するための原料として
用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる
精製方法、例えばカラムクロマトグラフィーにより、必
要に応じ、工程６で用いる化合物（ＩＶａ）を分離した
後、精製してから利用してもよい。
【００４４】工 程 ４：工程３で得られた式（ＩＶ）
で表される化合物を酸化することによって、式（Ｖ）で
表される化合物を得ることができる。
【００４５】
【化２０】
【００４６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸ1 は前記
定義の通りであり、点線はいずれか一方が存在して単結
合を示す。）
【００４７】本工程は、テトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ト
ルエン等の不活性溶媒中、ビス（トリメチルシリル）ア
ミドカリウム、ビス（トリメチルシリル）アミドナトリ
ウム、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、リチ
ウムジイソプロピルアミド等の強塩基の存在下、−１０
０〜２０℃、好ましくは−７８〜０℃で、化合物（Ｉ
Ｖ）に対して１〜１．５当量の２−ベンゼンスルホニル
−３−フェニルオキサジリジン（Ｄａｖｉｓ，Ｆ．ら：
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３，２０８７（１９８
８））、オキソジパーオキシモリブデン（ピリジン）
（ヘキサメチルホスホトリアミド）錯体（Ｖｅｄｅｊ
ｓ，Ｅ．ら：Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４３，１８８
（１９７８））、酸素（Ｗａｓｓｅｒｍａｎ，Ｈ．ら；
Ｔｅｔｒａｈｅｄｏｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１７３１（１
９７５））等の酸化剤を１〜１２時間反応させることに
よって行えばよい。
【００４８】上記の方法により得られた化合物（Ｖ）
は、そのまま化合物（ＶＩａ）を製造するための原料と
して用いることもできるが、必要に応じて一般に用いら
れる精製方法、例えばカラムクロマトグラフィーにより
精製してから利用してもよい。
【００４９】工 程 ５：工程４で得られた化合物
（Ｖ）の水酸基をスルホニル化することによって、式
（ＶＩａ）で表される化合物を得ることができる。
【００５０】
【化２１】
【００５１】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸ1 は前記
定義の通りであり、Ｒ4 はアルキルスルホニルオキシ基
またはアリールスルホニルオキシ基（好ましいアルキル
基としては炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲン置換し
たメチル基（好ましいハロゲンとしてはフッ素原子、塩
素原子）が挙げられ、好ましいアリール基としては、フ
ェニル基、ｐ−トリル基、４−メトキシフェニル基、４
−クロロフェニル基、ニトロフェニル基が挙げられ
る。）
【００５２】本工程は、塩化メチレン、１，２−ジクロ
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリ
ル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル等の不
活性溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等の塩基の存在
下、−２０〜１００℃、好ましくは−１０〜６０℃で、
化合物（Ｖ）に対して１〜１０当量の塩化メタンスルホ
ニル、メタンスルホン酸無水物、塩化エタンスルホニ
ル、塩化１−プロパンスルホニル、塩化１−ブタンスル
ホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、トリフル
オロメタンスルホン酸無水物、塩化トリクロロメタンス
ルホニル、塩化α−トルエンスルホニル、塩化ベンゼン
スルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、ｐ−トルエ
ンスルホン酸無水物、塩化４−メトキシベンゼンスルホ
ニル、塩化４−クロロベンゼンスルホニル、塩化２−ニ
トロベンゼンスルホニル、塩化３−ニトロベンゼンスル
ホニル、塩化４−ニトロベンゼンスルホニル等のスルホ
ニル化剤を３０分間〜１２時間反応させることによって
行えばよい。
【００５３】上記の方法により得られた化合物（ＶＩ
ａ）は、そのまま化合物（ＶＩＩ）を製造するための原
料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用
いられる精製方法、例えばカラムクロマトグラフィーに
より精製してから利用してもよい。
【００５４】工 程 ６：工程３で得られた化合物（Ｉ
Ｖ）を分離して得られた化合物（ＩＶａ）をハロゲン化
することによって、式（ＶＩ）中、Ｒ6 がハロゲン原子
である化合物（ＶＩｂ）が得られる。
【００５５】
【化２２】
【００５６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸ1 は前記
定義の通りであり、Ｒ5 はハロゲン原子を示す。）
【００５７】本工程は、化合物（ＩＶａ）を塩化メチレ
ン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレング
リコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド等の
不活性溶媒中、−５０〜１２０℃、好ましくは−２０〜
８０℃で、０．３〜１．２当量のＮ−クロロコハク酸イ
ミド、トリクロロイソシアヌル酸、次亜塩素酸ｔｅｒｔ
−ブチル、三塩化ヨウ素、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、
臭素、ジオキサン・臭素錯体、２，４，６，６−テトラ
ブロモ−２，５−シクロヘキサジエン、Ｎ−ヨードコハ
ク酸イミド、ヨウ素、ヨウ素／ヨウ化カリウム、ヨウ素
／過ヨウ素酸、ヨウ素・モルホリン錯体、一塩化ヨウ
素、一塩化ヨウ素／塩化亜鉛等のハロゲン化剤で１〜１
２時間処理することによって行えばよい。上記の方法に
より得られた化合物（ＶＩｂ）は、そのまま化合物（Ｖ
ＩＩ）を製造するための原料として用いることもできる
が、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えばカ
ラムクロマトグラフィーにより精製してから利用しても
よい。
【００５８】工 程 ７：工程５または６で得られた式
（ＶＩ）で表される化合物にグアニジンを作用させるこ
とによって、式（ＶＩＩ）で表される化合物が得られ
る。
【００５９】
【化２３】
【００６０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸ1 は前記
定義の通りであり、Ｒ6 はアルキルスルホニルオキシ
基、アリールスルホニルオキシ基またはハロゲン原子を
示す。）
【００６１】本工程は、化合物（ＶＩ）にベンゼン、ト
ルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中、０〜
２００℃、好ましくは室温〜１２０℃で、１〜１０当量
のグアニジンを２〜２４時間反応させることによって行
えばよい。
【００６２】上記の方法により得られた化合物（ＶＩ
Ｉ）は、そのまま化合物（Ｉ）を製造するための原料と
して用いることもできるが、必要に応じて一般に用いら
れる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィ
ーにより精製してから利用してもよい。
【００６３】化合物（ＶＩＩ）の４位の二重結合部分の
立体配置については、例えば、プロトンＮＭＲにおいて
５位メチレンプロトンのシグナルが、空間的に近接する
カルボニル基による遮蔽効果により低磁場側へシフトし
ていることからＺ配置が確認された。また、本結果は、
化合物（ＶＩＩ）を化合物（Ｉ）へ変換することにより
確認できる。
【００６４】工 程 ８：工程７で得られた式（ＶＩ
Ｉ）で表される化合物を脱保護することによって、式
（Ｉ）で表される化合物が得られる。
【００６５】
【化２４】
【００６６】（式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸ1 は前記定義の
通りである。）
【００６７】本工程は、−５０〜１５０℃、好ましくは
−２０〜１２０℃で、化合物（ＶＩＩ）に対して１〜１
０当量のフッ化テトラブチルアンモニウム／テトラヒド
ロフラン、１〜１０当量のフッ化テトラブチルアンモニ
ウム／エチレンジアミン、１〜１０当量のメタノール／
塩酸、１〜１０当量のエタノール／塩酸等を反応させる
か、または、１〜１０当量の三フッ化ホウ素エーテル錯
塩、１〜１０当量のトリフルオロ酢酸、接触還元（Ｐｄ
−Ｃ，水素，１気圧）等にて処理した後、５〜２０当量
の水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、５〜２０当
量のトリエチルアミン等にて処理するか、または、１〜
１０当量の２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，
４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）によって酸化すればよい。
【００６８】また、本工程は、酸触媒を用いる方法、接
触還元法、酸化などの一般的な脱保護法、例えば、「プ
ロテクティブ グループス イン オーガニック シン
セシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」（Ｔ．Ｗ．Ｇ
ｒｅｅｎｅ著；Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ
社）等に記載の多様な方法によっても行うことができ
る。
【００６９】上記の方法により得られた化合物（Ｉ）
は、一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラム
クロマトグラフィーにより精製することができる。
【００７０】なお、化合物（Ｉ）は、常法に従い、薬理
学的に許容しうる塩として得ることができ、例えば、塩
酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸、マ
レイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ
酸、酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、アジピン酸、パルミチン酸、タンニン酸な
どの有機酸を常法に従って作用させることにより、前記
式（Ｉ）で表される化合物の酸付加塩を製造することが
できる。
【００７１】
【実施例】以下、参考例及び実施例に基づいて、本発明
を更に具体的に説明するが、本発明をこれらの実施例に
限定するものでないことはいうまでもない。
【００７２】参考例１：３−（ピロロ−２−イルカルボ
ニルアミノ）プロピオン酸メチル（１）の合成 ｉ）ピロール−２−カルボン酸２０ｇの１００ｍｌトル
エン懸濁液に、室温下、ジメチルホルムアミド０．２ｍ
ｌ及び塩化チオニル１９．６ｍｌを滴下した。６０℃に
て２時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣を減圧乾燥す
ることによりピロール−２−カルボン酸塩化物の粗結晶
を得た。
【００７３】ｉｉ）β−アラニンメチルエステル塩酸塩
３０．７ｇの１００ｍｌ塩化メチレン懸濁液に、氷冷
下、トリエチルアミン７６．６ｍｌを徐々に滴下し、室
温で１時間撹拌した。次に、氷冷下、上記工程ｉ）で得
られたピロール−２−カルボン酸塩化物の２００ｍｌ塩
化メチレン溶液を徐々に滴下し、室温で３時間撹拌し
た。反応液に水２００ｍｌを添加して振盪後、塩化メチ
レン層を分取し、５％塩酸２００ｍｌ、次いで飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液２５０ｍｌで洗浄した。有機層を
乾燥、濾過後、減圧濃縮して粗結晶を得、塩化メチレン
／メタノールから再結晶して標題化合物（１）２２ｇ
（収率６２％）を得た。
【００７４】参考例２：３−（２−ブロモピロロ−５−
イルカルボニルアミノ）プロピオン酸メチル及び３−
（３−ブロモピロロ−５−イルカルボニルアミノ）プロ
ピオン酸メチル（２）の合成 参考例１で合成した化合物（１）１ｇの１８ｍｌテトラ
ヒドロフラン溶液に、氷冷下、Ｎ−ブロモコハク酸イミ
ド９０７ｍｇを添加した。氷冷下で２時間、更に室温で
２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
３：１）にて精製することにより標題化合物の混合物
（２）０．９７５ｇ（収率７０％）を得た。
【００７５】参考例３：３−（２−ブロモピロロ−５−
イルカルボニルアミノ）プロピオン酸及び３−（３−ブ
ロモピロロ−５−イルカルボニルアミノ）プロピオン酸
（３）の合成 参考例２で合成した化合物の混合物（２）１．６ｇの２
０ｍｌジオキサン溶液に、氷冷下、１０％水酸化カリウ
ム水溶液２５ｍｌを滴下した。室温で３時間撹拌後、氷
冷下、反応液を濃塩酸にてｐＨ＝３に調整し、酢酸エチ
ルにて抽出した。抽出液を乾燥、濾過後、減圧濃縮して
粗結晶を得、イソプロピルエーテルから再結晶して標題
化合物の混合物（３）１．３ｇ（収率８６％）を得た。
【００７６】参考例４：２−ブロモ−６，７−ジヒドロ
ピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−４，８（１Ｈ，５Ｈ）
ジオン及び３−ブロモ−６，７−ジヒドロピロロ［２，
３−ｃ］アゼピン−４，８（１Ｈ，５Ｈ）ジオン（４）
の合成 ポリリン酸１５ｇに五酸化リン０．１ｇを添加し、１２
０℃で１時間撹拌した。温度を一旦１００℃まで下げ、
参考例３で合成した化合物の混合物（３）３ｇを添加し
た。１００℃で１時間撹拌後、反応混合物を室温まで冷
却した。氷冷下、反応混合物に氷を添加し、１０％水酸
化ナトリウム水溶液にてｐＨ＝５に調整した。酢酸エチ
ルにて抽出し、抽出液を乾燥、濾過、減圧濃縮して標題
化合物の混合物（４）１．９ｇ（収率６８％）を得た。
【００７７】参考例５：２−ブロモ−１−トリメチルシ
リルエトキシメチル−６，７−ジヒドロピロロ［２，３
−ｃ］アゼピン−４，８（１Ｈ，５Ｈ）ジオン（５）及
び３−ブロモ−１−トリメチルシリルエトキシメチル−
６，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−４，
８（１Ｈ，５Ｈ）ジオン（６）の合成 水素化ナトリウム（６０％オイル）０．８７ｇの１００
ｍｌジメチルホルムアミド懸濁液に、氷冷下、参考例４
で合成した化合物の混合物（４）５ｇを徐々に添加し、
室温で１時間撹拌した。氷冷下、塩化トリメチルシリル
エトキシメチル３．７ｍｌを滴下し、室温で２時間撹拌
後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチル
にて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾
過後、減圧濃縮して標題化合物の混合物を得、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１〜２：１）にて分離精製し、標題化合物（５）
２．７ｇ（収率３５％）及び標題化合物（６）１．８ｇ
（収率２３％）を得た。さらに、標題化合物（５）及び
（６）の粗結晶を各々ヘキサン／エーテルより再結晶す
ることにより（５）の精製結晶２．２ｇ及び（６）の精
製結晶１．４ｇを得た。
【００７８】参考例６：２−ブロモ−１，７−ジ（トリ
メチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロピロ
ロ［２，３−ｃ］アゼピン−４，８（１Ｈ，５Ｈ）ジオ
ン（７）の合成 水素化ナトリウム（６０％オイル）８７．３ｍｇの１０
ｍｌジメチルホルムアミド懸濁液に、氷冷下、参考例５
で合成した化合物（５）７４０ｍｇの５ｍｌジメチルホ
ルムアミド溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。氷冷
下、塩化トリメチルシリルエトキシメチル０．３９ｍｌ
を滴下し、室温で２時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム
水溶液を添加し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽
和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を
得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
エーテル＝２：１）にて精製することにより標題化合物
（７）４５０ｍｇ（収率４５％）を得た。
【００７９】参考例７：１，７−ジ（トリメチルシリル
エトキシメチル）−６，７−ジヒドロピロロ［２，３−
ｃ］アゼピン−４，８（１Ｈ，５Ｈ）ジオン（８）の合
成 水素化ナトリウム（６０％オイル）２５２ｍｇの２０ｍ
ｌジメチルホルムアミド懸濁液に、氷冷下、文献記載の
６，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−４，
８（１Ｈ，５Ｈ）ジオン（アルディシン）（Ｐｒａｇｅ
ｒ，Ｒ．ら：Ａｕｓｔ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，４３，ｐ３５
５〜３６５（１９９０））５００ｍｇを添加し、室温で
１時間撹拌した。氷冷下、塩化トリメチルシリルエトキ
シメチル１．１２ｍｌを滴下し、室温で３時間撹拌後、
飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルにて
抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過
後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝６：１）にて精製
することにより標題化合物（８）６２３ｍｇ（収率４８
％）を得た。
【００８０】実施例１：２−ブロモ−４−エトキシカル
ボニルイリデン−１，７−ジ（トリメチルシリルエトキ
シメチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピロロ
［２，３−ｃ］アゼピン−８−オン（９）及び２−ブロ
モ−４−エトキシカルボニルメチル−１，７−ジ（トリ
メチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロピロ
ロ［２，３−ｃ］アゼピン−８−オン（１０）の合成 水素化ナトリウム（６０％オイル）１７３ｍｇの４ｍｌ
エチレングリコールジメチルエーテル懸濁液に、氷冷
下、ジエチルホスホノ酢酸エチル０．８６ｍｌを滴下し
た。室温で１時間撹拌後、参考例６で合成した化合物
（７）４３５ｍｇの３ｍｌエチレングリコールジメチル
エーテル溶液を滴下し、５０℃で２４時間撹拌した。飽
和塩化アンモニウム水溶液を添加し、エーテルにて抽出
した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減
圧濃縮して標題化合物の混合物を得、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ヘキサン：エーテル＝２：１）に
て分離精製することにより標題化合物（９）１０７ｍｇ
（収率２２％）及び標題化合物（１０）３０４ｍｇ（収
率６１％）を得た。
【００８１】実施例２：４−エトキシカルボニルイリデ
ン−１，７−ジ（トリメチルシリルエトキシメチル）−
４，５，６，７−テトラヒドロピロロ［２，３−ｃ］ア
ゼピン−８−オン（１１）及び４−エトキシカルボニル
メチル−１，７−ジ（トリメチルシリルエトキシメチ
ル）−６，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン
−８−オン（１２）の合成 実施例１と同様にして、参考例７で合成した化合物
（８）７００ｍｇ、水素化ナトリウム（６０％オイル）
３２９ｍｇ、ジエチルホスホノ酢酸エチル１．６３ｍｌ
より、標題化合物（１１）２０５ｍｇ（収率２５％）及
び標題化合物（１２）４７０ｍｇ（収率５８％）を得
た。
【００８２】実施例３：２−ブロモ−４−エトキシカル
ボニルヒドロキシメチル−１，７−ジ（トリメチルシリ
ルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロピロロ［２，３
−ｃ］アゼピン−８−オン（１３）の合成 実施例１で合成した化合物（９）及び（１０）の混合物
３９４ｍｇをテトラヒドロフラン８ｍｌに溶解し、−７
８℃でビス（トリメチルシリル）アミドカリウム（０．
５モル／トルエン溶液）１．５１ｍｌを徐々に滴下し
た。同温度で２０分間撹拌後、２−ベンゼンスルホニル
−３−フェニルオキサジリジン（Ｄａｖｉｓ，Ｆ．ら：
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３，２０８７（１９８
８））１９８ｍｇを添加し、更に３時間撹拌した。飽和
塩化アンモニウム水溶液を添加し、エーテルにて抽出し
た。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧
濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：エーテル＝３：２）にて精製することに
より標題化合物（１３）３１５ｍｇ（収率７８％）を得
た。
【００８３】実施例４：４−エトキシカルボニルヒドロ
キシメチル−１，７−ジ（トリメチルシリルエトキシメ
チル）−６，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピ
ン−８−オン（１４）の合成 実施例３と同様にして、実施例２で合成した化合物（１
１）及び（１２）の混合物１８２ｍｇ、ビス（トリメチ
ルシリル）アミドカリウム（０．５モル／トルエン溶
液）０．８８ｍｌ、２−ベンゼンスルホニル−３−フェ
ニルオキサジリジン１０６ｍｇより、標題化合物（１
４）１３５ｍｇ（収率７２％）を得た。
【００８４】実施例５：２−ブロモ−４−エトキシカル
ボニル（メタンスルホニルオキシ）メチル−１，７−ジ
（トリメチルシリルエトキシメチル）−６，７−ジヒド
ロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−８−オン（１５）の
合成 実施例３で合成した化合物（１３）２９５ｍｇとトリエ
チルアミン０．２１ｍｌの５ｍｌ塩化メチレン溶液に、
氷冷下、塩化メタンスルホニル０．０４６ｍｌを滴下
し、室温で１時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を添加し、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を飽
和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を
得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：
エーテル＝２：３）にて精製することにより標題化合物
（１５）３３１ｍｇ（収率９９％）を得た。
【００８５】実施例６：４−エトキシカルボニル（メタ
ンスルホニルオキシ）メチル−１，７−ジ（トリメチル
シリルエトキシメチル）−６，７−ジヒドロピロロ
［２，３−ｃ］アゼピン−８−オン（１６）の合成 実施例５と同様にして、実施例４で合成した化合物（１
４）８４０ｍｇ、トリエチルアミン０．６９ｍｌ、塩化
メタンスルホニル０．１５ｍｌより、標題化合物（１
６）９４０ｍｇ（収率９７％）を得た。
【００８６】実施例７：４−エトキシカルボニルブロモ
メチル−１，７−ジ（トリメチルシリルエトキシメチ
ル）−６，７−ジヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン
−８−オン（１７）の合成 実施例２で合成した化合物（１１）９９ｍｇの２ｍｌテ
トラヒドロフラン溶液に、氷冷下、Ｎ−ブロモコハク酸
イミド３９ｍｇを添加し、室温で５時間撹拌した。溶媒
を減圧留去して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（ヘキサン：エーテル＝２：１）にて精製する
ことにより標題化合物（１７）６９ｍｇ（収率６０％）
を得た。
【００８７】実施例８：４−（２−アミノ−４−オキソ
−２−イミダゾリン−５−イリデン）−２−ブロモ−
１，７−ジ（トリメチルシリルエトキシメチル）−４，
５，６，７−テトラヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピ
ン−８−オン（１８）の合成 実施例５で合成した化合物（１５）３２５ｍｇとグアニ
ジン１４３ｍｌの５ｍｌジメチルホルムアミド溶液を５
０℃で６時間撹拌した。溶媒を減圧留去して残渣を得、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：
メタノール＝１５：１）にて精製した。溶媒を減圧留去
後、粗結晶をヘキサン／エーテルより再結晶して標題化
合物（１８）１２０ｍｇ（収率４２％）を得た。
【００８８】実施例９：４−（２−アミノ−４−オキソ
−２−イミダゾリン−５−イリデン）−１，７−ジ（ト
リメチルシリルエトキシメチル）−４，５，６，７−テ
トラヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−８−オン
（１９）の合成 実施例８と同様にして、実施例６で合成した化合物（１
６）９３５ｍｇ、グアニジン２８１ｍｇより粗結晶を
得、エーテル／メタノールより再結晶して標題化合物
（１９）４２０ｍｇ（収率５０％）を得た。
【００８９】実施例１０：４−（２−アミノ−４−オキ
ソ−２−イミダゾリン−５−イリデン）−２−ブロモ−
４，５，６，７−テトラヒドロピロロ［２，３−ｃ］ア
ゼピン−８−オン（ハイメニアルディシン）塩酸塩（２
０）の合成 実施例８で合成した化合物（１８）３００ｍｇの３ｍｌ
メタノール溶液に１０％塩酸３ｍｌを添加し、９０℃で
１時間撹拌した。溶媒を減圧留去して残渣を得、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール：２％酢酸＝６５：３５：１０）にて精製した。溶
媒を減圧留去後、塩酸飽和イソプロピルアルコール１ｍ
ｌで処理して粗結晶を得、メタノール／エーテルより再
結晶して、標題化合物（２０）１５０ｍｇ（収率８１
％）を得た。
【００９０】実施例１１：４−（２−アミノ−４−オキ
ソ−２−イミダゾリン−５−イリデン）−４，５，６，
７−テトラヒドロピロロ［２，３−ｃ］アゼピン−８−
オン（デブロモハイメニアルディシン）塩酸塩（２１）
の合成 実施例９で合成した化合物（１９）１０５ｍｇの３．５
ｍｌ塩化メチレン溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸
０．５ｍｌを滴下し、室温で２０分間撹拌した。溶媒を
減圧留去後、残渣を５０％酢酸５ｍｌ／濃塩酸０．０５
ｍｌに溶解し、９０℃で１時間撹拌した。更に、溶媒を
減圧留去後、残渣をメタノール５ｍｌ／トリエチルアミ
ン１ｍｌに溶解し、１００℃で３時間撹拌した。溶媒を
減圧留去後、残渣を実施例１０と同様の操作で精製し、
標題化合物（２１）４２ｍｇ（収率７５％）を得た。
【００９１】上記参考例で得た化合物の物理化学データ
を表−１に、実施例で得た化合物の物理化学データを表
−２に示す。
【００９２】
【表１】
【００９３】
【表２】
【００９４】
【表３】
【００９５】
【表４】
【００９６】
【表５】
【００９７】
【発明の効果】本発明によれば、ハイメニアルディシン
及びその誘導体を化学的全合成によって、経済的、効率
的に量産することができる。また、該化合物を製造する
ために有用な中間体を提供することができる。

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（ＩＩ）： 【化１】 （式中、Ｒ2 はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベ
    ンジルオキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメ
    チル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル
    基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、ｐ−アニシルオキシ
    メチル基、グアヤコールメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジ
    メチルシリロキシメチル基、ジメチルテキシルシリロキ
    シメチル基またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリロキ
    シメチル基を示し、Ｒ3 はトリメチルシリルエトキシメ
    チル基、ベンジルオキシメチル基、ｐ−メトキシベンジ
    ルオキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキ
    シメチル基、ジメチルテキシルシリロキシメチル基また
    はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリロキシメチル基を示
    し、Ｘ1 はハロゲン原子または水素原子を示す）で表さ
    れる化合物に、式（ＩＩＩ）： 【化２】 （式中、Ｒ′は置換されていてもよい炭素数１〜４のア
    ルキル基を示し、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基を示
    す）で表されるジアルキルホスホノ酢酸エステルを作用
    させて、式（ＩＶ）： 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸ1 は前記定義の通りで
    あり、点線はいずれか一方が存在して単結合を示す）で
    表される化合物とし、式（ＩＶ）で表される化合物に酸
    化剤を作用させて、式（Ｖ）： 【化４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸ1 は前記定義の通りで
    ある）で表される化合物とし、式（Ｖ）で表される化合
    物にハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリー
    ルスルホニル、アルキルスルホン酸無水物またはアリー
    ルスルホン酸無水物を作用させて式（ＶＩａ）： 【化５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸ1 は前記定義の通りで
    あり、Ｒ4 はアルキルスルホニルオキシ基またはアリー
    ルスルホニルオキシ基を示す）で表される化合物とする
    かまたは式（ＩＶａ）： 【化６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸ1 は前記定義の通りで
    ある）で表される化合物にハロゲン化剤を作用させて式
    （ＶＩｂ）： 【化７】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸ1 は前記定義の通りで
    あり、Ｒ5 はハロゲン原子を示す）で表される化合物と
    し、式（ＶＩ）で表される化合物にグアニジンを反応さ
    せて、式（ＶＩＩ）： 【化８】 （式中、Ｒ2 、Ｒ3 及びＸ1 は前記定義の通りである）
    で表される化合物とし、式（ＶＩＩ）で表される化合物
    を脱保護することを特徴とする式（Ｉ）： 【化９】 （式中、Ｘ1 は前記定義の通りである）で表されるハイ
    メニアルディシン及びその誘導体の製造法。
  2. 【請求項２】 式（ＩＶ）： 【化１０】 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ2
    はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジルオキシ
    メチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、メト
    キシメチル基、メトキシエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−
    ブトキシメチル基、ｐ−アニシルオキシメチル基、グア
    ヤコールメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキ
    シメチル基、ジメチルテキシルシリロキシメチル基また
    はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリロキシメチル基を示
    し、Ｒ3 はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジ
    ルオキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル
    基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル基、ジ
    メチルテキシルシリロキシメチル基またはｔｅｒｔ−ブ
    チルジフェニルシリロキシメチル基を示し、Ｘ1 はハロ
    ゲン原子または水素原子を示し、点線はいずれか一方が
    存在して単結合を示す）で表される化合物。
  3. 【請求項３】 式（ＶＩ）： 【化１１】 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ2
    はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジルオキシ
    メチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、メト
    キシメチル基、メトキシエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−
    ブトキシメチル基、ｐ−アニシルオキシメチル基、グア
    ヤコールメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキ
    シメチル基、ジメチルテキシルシリロキシメチル基また
    はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリロキシメチル基を示
    し、Ｒ3 はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジ
    ルオキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル
    基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル基、ジ
    メチルテキシルシリロメチル基またはｔｅｒｔ−ブチル
    ジフェニルシリロキシメチル基を示し、Ｒ6 はアルキル
    スルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基また
    はハロゲン原子を示し、Ｘ1 はハロゲン原子または水素
    原子を示す）で表される化合物。
  4. 【請求項４】 式（Ｖ）： 【化１２】 （式中、Ｒ1 は炭素数１〜４のアルキル基を示し、Ｒ2
    はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジルオキシ
    メチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル基、メト
    キシメチル基、メトキシエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−
    ブトキシメチル基、ｐ−アニシルオキシメチル基、グア
    ヤコールメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキ
    シメチル基、ジメチルテキシルシリロキシメチル基また
    はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリロキシメチル基を示
    し、Ｒ3 はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジ
    ルオキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル
    基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキシメチル基、ジ
    メチルテキシルシリロキシメチル基またはｔｅｒｔ−ブ
    チルジフェニルシリロキシメチル基を示し、Ｘ1 はハロ
    ゲン原子または水素原子を示す）で表される化合物。
  5. 【請求項５】 式（ＶＩＩ）： 【化１３】 （式中、Ｒ2 はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベ
    ンジルオキシメチル基、ｐ−メトキシベンジルオキシメ
    チル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル
    基、ｔｅｒｔ−ブトキシメチル基、ｐ−アニシルオキシ
    メチル基、グアヤコールメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジ
    メチルシリロキシメチル基、ジメチルテキシルシリロキ
    シメチル基またはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリロキ
    シメチル基を示し、Ｒ3 はトリメチルシリルエトキシメ
    チル基、ベンジルオキシメチル基、ｐ−メトキシベンジ
    ルオキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリロキ
    シメチル基、ジメチルテキシルシリロキシメチル基また
    はｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリロキシメチル基を示
    し、Ｘ1 はハロゲン原子または水素原子を示す）で表さ
    れる化合物。
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