JPH07309874A - ハイメニアルディシン及びその誘導体並びにそれらの合成中間体の製造法並びにその合成中間体 - Google Patents
ハイメニアルディシン及びその誘導体並びにそれらの合成中間体の製造法並びにその合成中間体Info
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Abstract
的に量産する効率的な製造方法並びにこれらの化合物を
製造するのに有用な中間体を開発する。 【構成】 式(I): 【化1】 (式中、X1 はハロゲン原子または水素原子を示す。)
で表されるハイメニアルディシン及びその誘導体を化学
的に全合成する。
Description
子を示す)で表されるハイメニアルディシン(hyme
nialdisine)、その誘導体及びその塩の製造
法に関する。本発明は、さらに、上記化合物(I)製造
のための中間体及びその製造法に関する。
究が精力的に展開されており、その中から医薬品及び医
薬品のリード化合物となり得る有用な物質が見出されて
きており、例えば海綿からハイメニアルディシン、デブ
ロモハイメニアルディシンが単離されている。
nella verrucosa、Acanthell
a aurantiaca(Cimino,G.ら:T
etrahedron Lett.,23,767(1
982))、Hymeniacidon aldis
(Kitagawa,I.ら:Chem.Pharm.
Bull.,31,2321(1983))及び未確認
のKololevu sponge(Schmitz,
F.ら:J.Nat.Prod.,48,47(198
5))から単離されており、デブロモハイメニアルディ
シンは、Phakellia flabellata
(Sharma,G.ら:J.Chem.Soc.,C
hem.Commun.,435(1980))及びH
ymeniacidon aldis(Kitagaw
a,I.ら:Chem.Pharm.Bull.,3
1,2321(1983);Endo,M.ら:Pur
e&Appl.Chem.,58,387(198
6))から単離されている。
ある化合物がハイメニアルディシン、X1 が水素原子で
ある化合物がデブロモハイメニアルディシンであり、こ
れらは興味ある生物活性を有している。
ニアルディシンは、抗腫瘍活性を有することが知られて
おり(Pettit,G.ら:Can.J.Che
m.,68,1621(1990))、さらに、デブロ
モハイメニアルディシンは、α受容体遮断作用を示すこ
とも知られている(Kobayashi,J.ら:Ex
perientia.,44,86(1988))。
ブロモハイメニアルディシンは、蛋白リン酸化酵素、特
に細胞の情報伝達に重要な役割を演じるプロテインキナ
ーゼC(Nishizuka,Y.:Nature,3
34,661(1988);idem.,JAMA,2
62,1826(1989))の阻害作用を有すること
が明らかにされ(Nambi,P.ら:国際公開WO9
3/16703)、プロテインキナーゼCの活性化が関
与すると考えられる病態、例えば、脳虚血性障害、脳血
管攣縮、虚血性心疾患、高血圧、動脈硬化、炎症、喘
息、腎障害、リウマチ性関節炎、免疫機能の亢進などの
改善、治療薬としての用途が期待されている。
その誘導体は、天然からの抽出、単離では、微量にしか
得ることができないため、ハイメニアルディシン及びそ
の誘導体を経済的に量産する効率的な製造法の開発が強
く望まれているが、その様な技術は未だ知られておら
ず、僅かにアルディシン誘導体からの変換が検討されて
いるのみであり、それも満足の行く結果は得られておら
ず全合成には到っていない(Prager,R.ら:A
ust.J.Chem.,43,367(199
0))。
下、本発明は、ハイメニアルディシン及びその誘導体を
経済的に量産する効率的な製造法を提供することを目的
とする。
るために有用な合成中間体及びその製造法を提供するこ
とも目的とする。
(I):
子を示す)で表されるハイメニアルディシン及びその誘
導体の化学的な全合成に成功し、本発明の目的を達成す
るに到った。
は、ピロロ[2,3−c]アゼピン骨格の4位の二重結
合についてZ配置を有するが、本発明によって、得られ
るハイメニアルディシン及びその誘導体は驚くべきこと
にZ配置のもののみが得られる。本発明においていうハ
ロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子
が挙げられる。
及びその誘導体は、以下に示す方法によって合成するこ
とができる。以下、それらの方法を順次説明する。
れ、公知の出発原料(VIII)及び(XV)より、化
合物(IIa)及び(IIb)を得、次いで、これらの
化合物(II)より、化合物(IV)を得る(工程
3)。化合物(IV)より、化合物(V)を得(工程
4)、さらに、化合物(V)より、化合物(VIa)を
得(工程5)、また、化合物(IVa)より、化合物
(VIb)を得て(工程6)、化合物(VI)より化合
物(VII)を得る(工程7)。得られた化合物(VI
I)より化合物(I)である目的化合物が得られる(工
程8)。
−カルボン酸またはその誘導体(VIII)から式(I
I)中、X1 がハロゲン原子である化合物(IIa)
が、下記方法により合成できる。
シル基の保護基を示し、R2 はトリメチルシリルエトキ
シメチル基、ベンジルオキシメチル基、p−メトキシベ
ンジルオキシメチル基、メトキシメチル基、メトキシエ
トキシメチル基、tert−ブトキシメチル基、p−ア
ニシルオキシメチル基、グアヤコールメチル基、ter
t−ブチルジメチルシリロキシメチル基、ジメチルテキ
シルシリロキシメチル基またはtert−ブチルジフェ
ニルシリロキシメチル基を示し、R3 はトリメチルシリ
ルエトキシメチル基、ベンジルオキシメチル基、p−メ
トキシベンジルオキシメチル基、tert−ブチルジメ
チルシリロキシメチル基、ジメチルテキシルシリロキシ
メチル基またはtert−ブチルジフェニルシリロキシ
メチル基を示し、X2 及びX3 はいずれか一方がハロゲ
ン原子及び他方が水素原子を示し、Wは水酸基またはア
ミノ基と容易に交換しうる基を示す。)
れるピロール−2−カルボン酸またはその誘導体を式
(IX)で表されるβ−アミノ酸もしくはその誘導体ま
たはそれらの有機もしくは無機塩と反応させて、式
(X)で表される化合物を製造することができる。
基と容易に交換しうる基としては、ハロゲン原子、カル
ボン酸残基等が挙げられる。また、化合物(IX)の基
R″において、カルボキシル基の保護基としては、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n−ブ
チル基、イソブチル基、t−ブチル基などの好ましくは
炭素数1〜6、特に好ましくは炭素数1〜4の低級アル
キル基;ベンジル基、9−アンスリルメチル基等の炭素
数7〜20のアラルキル基のほか、「プロテクティブ
グループス イン オーガニック シンセシス(Pro
tectiveGroups in Organic
Synthesis)」(T.W.Greene著;J
ohn Wiley & Sons社)等に記載の一般
に使用されている保護基を利用することができる。
ンディウム フォア オーガニックシンセシス(Com
pendium for Organic Synth
esis)」(WILEY−INTERSCIENC
E;A Divisionof John Wiley
& Sons社)等に記載の多様な方法を利用するこ
とができる。一例を挙げれば、ピロール−2−カルボン
酸(化合物(VIII)中、W=OH)を必要に応じて
有機または無機塩基の存在下、ジエチルリン酸シアニド
(DEPC)、ジフェニルリン酸アジド(DPPA)、
ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−エチ
ル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミ
ド塩酸塩、2−ヨード−1−メチルピリジニウムアイオ
ダイド等で処理する方法、ピロール−2−カルボン酸を
常法により酸ハロゲン化物、対称酸無水物、混合酸無水
物、p−ニトロフェニルエステル等の活性エステル等と
した後反応させる方法等を利用することができる。
化反応によって(XI)に変換される。このハロゲン化
反応は、化合物(X)を塩化メチレン、1,2−ジクロ
ロエタン、クロロホルム、アセトニトリル、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエ
ーテル、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、−5
0〜100℃、好ましくは−10〜60℃で、0.3〜
1.2当量のN−クロロコハク酸イミド、トリクロロイ
ソシアヌル酸、次亜塩素酸tert−ブチル、三塩化ヨ
ウ素、N−ブロモコハク酸イミド、臭素、ジオキサン・
臭素錯体、2,4,6,6−テトラブロモ−2,5−シ
クロヘキサジエン、N−ヨードコハク酸イミド、ヨウ
素、ヨウ素/ヨウ化カリウム、ヨウ素/過ヨウ素酸、ヨ
ウ素・モルホリン錯体、一塩化ヨウ素、一塩化ヨウ素/
塩化亜鉛等のハロゲン化剤で1〜12時間処理すること
によって行えばよい。
酸もしくは塩基の作用によりまたは接触還元等の適当な
手段によって保護基を除去した後、環化反応に付され
る。この環化反応は、化合物(XI)をメタンスルホン
酸などの有機酸または硫酸、ポリリン酸等の無機酸と共
にまたはこれらに五酸化リンを加えた混合物と共に室温
〜170℃、好ましくは80〜130℃で処理すること
により行われる。この場合、必要に応じて反応に関与し
ない溶媒を加えてもよい。
ムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラ
ン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中、
水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムtert
−ブトキシド等の塩基の存在下、−50〜100℃、好
ましくは−20〜60℃で、化合物(XII)に対し
て、0.8〜1.5当量の塩化トリメチルシリルエトキ
シメチル、塩化ベンジルオキシメチル、塩化p−メトキ
シベンジルオキシメチル(Kozikowski,A.
ら;Tetrahedron Lett.,28,51
25(1987))、塩化tert−ブチルジメチルシ
リロキシメチル、塩化ジメチルテキシルシリロキシメチ
ル、塩化tert−ブチルジフェニルシリロキシメチル
(Benneche,T.ら;ActaChem.Sc
an.,43,706(1989))で1〜12時間処
理することによって、化合物(XIII)に変換するこ
とができる。
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラ
ン、エチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性溶媒中、
−50〜100℃、好ましくは−20〜60℃で、水素
化ナトリウム、水素化カリウム、カリウムtert−ブ
トキシド等の塩基の存在下、0.8〜1.5当量の塩化
トリメチルシリルエトキシメチル、塩化ベンジルオキシ
メチル、塩化p−メトキシベンジルオキシメチル、クロ
ロメチルメチルエーテル、塩化2−メトキシエトキシメ
チル、塩化tert−ブトキシメチル、塩化p−アニシ
ルオキシメチル、塩化グアヤコールメチル、塩化ter
t−ブチルジメチルシリロキシメチル、塩化ジメチルテ
キシルシリロキシメチル、塩化tert−ブチルジフェ
ニルシリロキシメチル(「プロテクティブ グループス
イン オーガニック シンセシス(Protecti
veGroups in Organic Synth
esis)」(T.W.Greene著;John W
iley & Sons社))で1〜12時間処理する
ことによって、化合物(XIV)に変換することができ
る。
れる精製法、例えばカラムクロマトグラフィーなどによ
り分離精製することによって、式(IIa):
あり、X4 はハロゲン原子を示す)で表される化合物が
得られる。
ゲン原子、X3 が水素原子である化合物を分取して次工
程に用いることによって、式(IIa)で表される化合
物を得ることもできる。
2 とR3 が同一である化合物を得る場合は、化合物(X
II)から化合物(XIII)を製造する工程と同様の
方法によって1位保護と7位保護を一工程で行うことが
できる。
ま次工程に用いることもできるが、必要に応じて一般に
用いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグ
ラフィーなどにより精製してから利用してもよい。
(XV)から、式(II)中、X1 が水素原子である化
合物(IIb)を合成することができる。
ある。)
ager,R.ら:Aust.J.Chem.,43,
p355〜365(1990)に記載されている公知化
合物である。本工程は、工程1の化合物(XII)から
化合物(XIV)を得る方法と同様にして行うことがで
きる。
工程に用いることもできるが、必要に応じて、一般に用
いられる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラ
フィーなどにより精製してから利用してもよい。
(II)で表される化合物にジアルキルホスホノ酢酸エ
ステル(III)を反応させることによって、式(I
V)で表される化合物を得ることができる。
定義の通りであり、R′は置換されていてもよい炭素数
1〜4のアルキル基を示し、点線はいずれか一方が存在
して単結合を示す。)
ン、エチレングリコールジメチルエーテル、ベンゼン、
トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド等の不活性
溶媒中、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエチラート等の塩基の存在下
で、0〜120℃、好ましくは室温〜70℃で、化合物
(II)に対して1〜10当量のホスホノ酢酸トリメチ
ル、ジエチルホスホノ酢酸メチル、ジメチルホスホノ酢
酸エチル、ジイソプロピルホスホノ酢酸メチル、ジエチ
ルホスホノ酢酸エチル、ジエチルホスホノ酢酸イソプロ
ピル、ジエチルホスホノ酢酸tert−ブチル、ビス
(2,2,2−トリフルオロエチル)ホスホノ酢酸メチ
ル等のジアルキルホスホノ酢酸エステルを3〜36時間
反応させることによって行えばよい。
は、そのまま化合物(V)を製造するための原料として
用いることもできるが、必要に応じて一般に用いられる
精製方法、例えばカラムクロマトグラフィーにより、必
要に応じ、工程6で用いる化合物(IVa)を分離した
後、精製してから利用してもよい。
で表される化合物を酸化することによって、式(V)で
表される化合物を得ることができる。
定義の通りであり、点線はいずれか一方が存在して単結
合を示す。)
エーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ト
ルエン等の不活性溶媒中、ビス(トリメチルシリル)ア
ミドカリウム、ビス(トリメチルシリル)アミドナトリ
ウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド、リチ
ウムジイソプロピルアミド等の強塩基の存在下、−10
0〜20℃、好ましくは−78〜0℃で、化合物(I
V)に対して1〜1.5当量の2−ベンゼンスルホニル
−3−フェニルオキサジリジン(Davis,F.ら:
J.Org.Chem.,53,2087(198
8))、オキソジパーオキシモリブデン(ピリジン)
(ヘキサメチルホスホトリアミド)錯体(Vedej
s,E.ら:J.Org.Chem.,43,188
(1978))、酸素(Wasserman,H.ら;
Tetrahedoron Lett.,1731(1
975))等の酸化剤を1〜12時間反応させることに
よって行えばよい。
は、そのまま化合物(VIa)を製造するための原料と
して用いることもできるが、必要に応じて一般に用いら
れる精製方法、例えばカラムクロマトグラフィーにより
精製してから利用してもよい。
(V)の水酸基をスルホニル化することによって、式
(VIa)で表される化合物を得ることができる。
定義の通りであり、R4 はアルキルスルホニルオキシ基
またはアリールスルホニルオキシ基(好ましいアルキル
基としては炭素数1〜4のアルキル基、ハロゲン置換し
たメチル基(好ましいハロゲンとしてはフッ素原子、塩
素原子)が挙げられ、好ましいアリール基としては、フ
ェニル基、p−トリル基、4−メトキシフェニル基、4
−クロロフェニル基、ニトロフェニル基が挙げられ
る。)
ロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、アセトニトリ
ル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル等の不
活性溶媒中、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチル
アミン、ピリジン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等の塩基の存在
下、−20〜100℃、好ましくは−10〜60℃で、
化合物(V)に対して1〜10当量の塩化メタンスルホ
ニル、メタンスルホン酸無水物、塩化エタンスルホニ
ル、塩化1−プロパンスルホニル、塩化1−ブタンスル
ホニル、塩化トリフルオロメタンスルホニル、トリフル
オロメタンスルホン酸無水物、塩化トリクロロメタンス
ルホニル、塩化α−トルエンスルホニル、塩化ベンゼン
スルホニル、塩化p−トルエンスルホニル、p−トルエ
ンスルホン酸無水物、塩化4−メトキシベンゼンスルホ
ニル、塩化4−クロロベンゼンスルホニル、塩化2−ニ
トロベンゼンスルホニル、塩化3−ニトロベンゼンスル
ホニル、塩化4−ニトロベンゼンスルホニル等のスルホ
ニル化剤を30分間〜12時間反応させることによって
行えばよい。
a)は、そのまま化合物(VII)を製造するための原
料として用いることもできるが、必要に応じて一般に用
いられる精製方法、例えばカラムクロマトグラフィーに
より精製してから利用してもよい。
V)を分離して得られた化合物(IVa)をハロゲン化
することによって、式(VI)中、R6 がハロゲン原子
である化合物(VIb)が得られる。
定義の通りであり、R5 はハロゲン原子を示す。)
ン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、アセトニ
トリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレング
リコールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド等の
不活性溶媒中、−50〜120℃、好ましくは−20〜
80℃で、0.3〜1.2当量のN−クロロコハク酸イ
ミド、トリクロロイソシアヌル酸、次亜塩素酸tert
−ブチル、三塩化ヨウ素、N−ブロモコハク酸イミド、
臭素、ジオキサン・臭素錯体、2,4,6,6−テトラ
ブロモ−2,5−シクロヘキサジエン、N−ヨードコハ
ク酸イミド、ヨウ素、ヨウ素/ヨウ化カリウム、ヨウ素
/過ヨウ素酸、ヨウ素・モルホリン錯体、一塩化ヨウ
素、一塩化ヨウ素/塩化亜鉛等のハロゲン化剤で1〜1
2時間処理することによって行えばよい。上記の方法に
より得られた化合物(VIb)は、そのまま化合物(V
II)を製造するための原料として用いることもできる
が、必要に応じて一般に用いられる精製方法、例えばカ
ラムクロマトグラフィーにより精製してから利用しても
よい。
(VI)で表される化合物にグアニジンを作用させるこ
とによって、式(VII)で表される化合物が得られ
る。
定義の通りであり、R6 はアルキルスルホニルオキシ
基、アリールスルホニルオキシ基またはハロゲン原子を
示す。)
ルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
エチレングリコールジメチルエーテル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド等の不活性溶媒中、0〜
200℃、好ましくは室温〜120℃で、1〜10当量
のグアニジンを2〜24時間反応させることによって行
えばよい。
I)は、そのまま化合物(I)を製造するための原料と
して用いることもできるが、必要に応じて一般に用いら
れる精製方法、例えば再結晶やカラムクロマトグラフィ
ーにより精製してから利用してもよい。
立体配置については、例えば、プロトンNMRにおいて
5位メチレンプロトンのシグナルが、空間的に近接する
カルボニル基による遮蔽効果により低磁場側へシフトし
ていることからZ配置が確認された。また、本結果は、
化合物(VII)を化合物(I)へ変換することにより
確認できる。
I)で表される化合物を脱保護することによって、式
(I)で表される化合物が得られる。
通りである。)
−20〜120℃で、化合物(VII)に対して1〜1
0当量のフッ化テトラブチルアンモニウム/テトラヒド
ロフラン、1〜10当量のフッ化テトラブチルアンモニ
ウム/エチレンジアミン、1〜10当量のメタノール/
塩酸、1〜10当量のエタノール/塩酸等を反応させる
か、または、1〜10当量の三フッ化ホウ素エーテル錯
塩、1〜10当量のトリフルオロ酢酸、接触還元(Pd
−C,水素,1気圧)等にて処理した後、5〜20当量
の水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、5〜20当
量のトリエチルアミン等にて処理するか、または、1〜
10当量の2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,
4−ベンゾキノン(DDQ)によって酸化すればよい。
触還元法、酸化などの一般的な脱保護法、例えば、「プ
ロテクティブ グループス イン オーガニック シン
セシス(Protective Groups in
Organic Synthesis)」(T.W.G
reene著;John Wiley & Sons
社)等に記載の多様な方法によっても行うことができ
る。
は、一般に用いられる精製方法、例えば再結晶やカラム
クロマトグラフィーにより精製することができる。
学的に許容しうる塩として得ることができ、例えば、塩
酸、硝酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸などの無機酸、マ
レイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ
酸、酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、p−トルエン
スルホン酸、アジピン酸、パルミチン酸、タンニン酸な
どの有機酸を常法に従って作用させることにより、前記
式(I)で表される化合物の酸付加塩を製造することが
できる。
を更に具体的に説明するが、本発明をこれらの実施例に
限定するものでないことはいうまでもない。
ニルアミノ)プロピオン酸メチル(1)の合成 i)ピロール−2−カルボン酸20gの100mlトル
エン懸濁液に、室温下、ジメチルホルムアミド0.2m
l及び塩化チオニル19.6mlを滴下した。60℃に
て2時間撹拌後、溶媒を減圧留去し、残渣を減圧乾燥す
ることによりピロール−2−カルボン酸塩化物の粗結晶
を得た。
30.7gの100ml塩化メチレン懸濁液に、氷冷
下、トリエチルアミン76.6mlを徐々に滴下し、室
温で1時間撹拌した。次に、氷冷下、上記工程i)で得
られたピロール−2−カルボン酸塩化物の200ml塩
化メチレン溶液を徐々に滴下し、室温で3時間撹拌し
た。反応液に水200mlを添加して振盪後、塩化メチ
レン層を分取し、5%塩酸200ml、次いで飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液250mlで洗浄した。有機層を
乾燥、濾過後、減圧濃縮して粗結晶を得、塩化メチレン
/メタノールから再結晶して標題化合物(1)22g
(収率62%)を得た。
イルカルボニルアミノ)プロピオン酸メチル及び3−
(3−ブロモピロロ−5−イルカルボニルアミノ)プロ
ピオン酸メチル(2)の合成 参考例1で合成した化合物(1)1gの18mlテトラ
ヒドロフラン溶液に、氷冷下、N−ブロモコハク酸イミ
ド907mgを添加した。氷冷下で2時間、更に室温で
2時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=
3:1)にて精製することにより標題化合物の混合物
(2)0.975g(収率70%)を得た。
イルカルボニルアミノ)プロピオン酸及び3−(3−ブ
ロモピロロ−5−イルカルボニルアミノ)プロピオン酸
(3)の合成 参考例2で合成した化合物の混合物(2)1.6gの2
0mlジオキサン溶液に、氷冷下、10%水酸化カリウ
ム水溶液25mlを滴下した。室温で3時間撹拌後、氷
冷下、反応液を濃塩酸にてpH=3に調整し、酢酸エチ
ルにて抽出した。抽出液を乾燥、濾過後、減圧濃縮して
粗結晶を得、イソプロピルエーテルから再結晶して標題
化合物の混合物(3)1.3g(収率86%)を得た。
ピロロ[2,3−c]アゼピン−4,8(1H,5H)
ジオン及び3−ブロモ−6,7−ジヒドロピロロ[2,
3−c]アゼピン−4,8(1H,5H)ジオン(4)
の合成 ポリリン酸15gに五酸化リン0.1gを添加し、12
0℃で1時間撹拌した。温度を一旦100℃まで下げ、
参考例3で合成した化合物の混合物(3)3gを添加し
た。100℃で1時間撹拌後、反応混合物を室温まで冷
却した。氷冷下、反応混合物に氷を添加し、10%水酸
化ナトリウム水溶液にてpH=5に調整した。酢酸エチ
ルにて抽出し、抽出液を乾燥、濾過、減圧濃縮して標題
化合物の混合物(4)1.9g(収率68%)を得た。
リルエトキシメチル−6,7−ジヒドロピロロ[2,3
−c]アゼピン−4,8(1H,5H)ジオン(5)及
び3−ブロモ−1−トリメチルシリルエトキシメチル−
6,7−ジヒドロピロロ[2,3−c]アゼピン−4,
8(1H,5H)ジオン(6)の合成 水素化ナトリウム(60%オイル)0.87gの100
mlジメチルホルムアミド懸濁液に、氷冷下、参考例4
で合成した化合物の混合物(4)5gを徐々に添加し、
室温で1時間撹拌した。氷冷下、塩化トリメチルシリル
エトキシメチル3.7mlを滴下し、室温で2時間撹拌
後、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチル
にて抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾
過後、減圧濃縮して標題化合物の混合物を得、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=
4:1〜2:1)にて分離精製し、標題化合物(5)
2.7g(収率35%)及び標題化合物(6)1.8g
(収率23%)を得た。さらに、標題化合物(5)及び
(6)の粗結晶を各々ヘキサン/エーテルより再結晶す
ることにより(5)の精製結晶2.2g及び(6)の精
製結晶1.4gを得た。
メチルシリルエトキシメチル)−6,7−ジヒドロピロ
ロ[2,3−c]アゼピン−4,8(1H,5H)ジオ
ン(7)の合成 水素化ナトリウム(60%オイル)87.3mgの10
mlジメチルホルムアミド懸濁液に、氷冷下、参考例5
で合成した化合物(5)740mgの5mlジメチルホ
ルムアミド溶液を滴下し、室温で1時間撹拌した。氷冷
下、塩化トリメチルシリルエトキシメチル0.39ml
を滴下し、室温で2時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム
水溶液を添加し、酢酸エチルにて抽出した。抽出液を飽
和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を
得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:
エーテル=2:1)にて精製することにより標題化合物
(7)450mg(収率45%)を得た。
エトキシメチル)−6,7−ジヒドロピロロ[2,3−
c]アゼピン−4,8(1H,5H)ジオン(8)の合
成 水素化ナトリウム(60%オイル)252mgの20m
lジメチルホルムアミド懸濁液に、氷冷下、文献記載の
6,7−ジヒドロピロロ[2,3−c]アゼピン−4,
8(1H,5H)ジオン(アルディシン)(Prage
r,R.ら:Aust.J.Chem.,43,p35
5〜365(1990))500mgを添加し、室温で
1時間撹拌した。氷冷下、塩化トリメチルシリルエトキ
シメチル1.12mlを滴下し、室温で3時間撹拌後、
飽和塩化アンモニウム水溶液を添加し、酢酸エチルにて
抽出した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過
後、減圧濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1)にて精製
することにより標題化合物(8)623mg(収率48
%)を得た。
ボニルイリデン−1,7−ジ(トリメチルシリルエトキ
シメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロピロロ
[2,3−c]アゼピン−8−オン(9)及び2−ブロ
モ−4−エトキシカルボニルメチル−1,7−ジ(トリ
メチルシリルエトキシメチル)−6,7−ジヒドロピロ
ロ[2,3−c]アゼピン−8−オン(10)の合成 水素化ナトリウム(60%オイル)173mgの4ml
エチレングリコールジメチルエーテル懸濁液に、氷冷
下、ジエチルホスホノ酢酸エチル0.86mlを滴下し
た。室温で1時間撹拌後、参考例6で合成した化合物
(7)435mgの3mlエチレングリコールジメチル
エーテル溶液を滴下し、50℃で24時間撹拌した。飽
和塩化アンモニウム水溶液を添加し、エーテルにて抽出
した。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減
圧濃縮して標題化合物の混合物を得、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー(ヘキサン:エーテル=2:1)に
て分離精製することにより標題化合物(9)107mg
(収率22%)及び標題化合物(10)304mg(収
率61%)を得た。
ン−1,7−ジ(トリメチルシリルエトキシメチル)−
4,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,3−c]ア
ゼピン−8−オン(11)及び4−エトキシカルボニル
メチル−1,7−ジ(トリメチルシリルエトキシメチ
ル)−6,7−ジヒドロピロロ[2,3−c]アゼピン
−8−オン(12)の合成 実施例1と同様にして、参考例7で合成した化合物
(8)700mg、水素化ナトリウム(60%オイル)
329mg、ジエチルホスホノ酢酸エチル1.63ml
より、標題化合物(11)205mg(収率25%)及
び標題化合物(12)470mg(収率58%)を得
た。
ボニルヒドロキシメチル−1,7−ジ(トリメチルシリ
ルエトキシメチル)−6,7−ジヒドロピロロ[2,3
−c]アゼピン−8−オン(13)の合成 実施例1で合成した化合物(9)及び(10)の混合物
394mgをテトラヒドロフラン8mlに溶解し、−7
8℃でビス(トリメチルシリル)アミドカリウム(0.
5モル/トルエン溶液)1.51mlを徐々に滴下し
た。同温度で20分間撹拌後、2−ベンゼンスルホニル
−3−フェニルオキサジリジン(Davis,F.ら:
J.Org.Chem.,53,2087(198
8))198mgを添加し、更に3時間撹拌した。飽和
塩化アンモニウム水溶液を添加し、エーテルにて抽出し
た。抽出液を飽和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧
濃縮して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(ヘキサン:エーテル=3:2)にて精製することに
より標題化合物(13)315mg(収率78%)を得
た。
キシメチル−1,7−ジ(トリメチルシリルエトキシメ
チル)−6,7−ジヒドロピロロ[2,3−c]アゼピ
ン−8−オン(14)の合成 実施例3と同様にして、実施例2で合成した化合物(1
1)及び(12)の混合物182mg、ビス(トリメチ
ルシリル)アミドカリウム(0.5モル/トルエン溶
液)0.88ml、2−ベンゼンスルホニル−3−フェ
ニルオキサジリジン106mgより、標題化合物(1
4)135mg(収率72%)を得た。
ボニル(メタンスルホニルオキシ)メチル−1,7−ジ
(トリメチルシリルエトキシメチル)−6,7−ジヒド
ロピロロ[2,3−c]アゼピン−8−オン(15)の
合成 実施例3で合成した化合物(13)295mgとトリエ
チルアミン0.21mlの5ml塩化メチレン溶液に、
氷冷下、塩化メタンスルホニル0.046mlを滴下
し、室温で1時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液を添加し、塩化メチレンにて抽出した。抽出液を飽
和食塩水にて洗浄、乾燥、濾過後、減圧濃縮して残渣を
得、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:
エーテル=2:3)にて精製することにより標題化合物
(15)331mg(収率99%)を得た。
ンスルホニルオキシ)メチル−1,7−ジ(トリメチル
シリルエトキシメチル)−6,7−ジヒドロピロロ
[2,3−c]アゼピン−8−オン(16)の合成 実施例5と同様にして、実施例4で合成した化合物(1
4)840mg、トリエチルアミン0.69ml、塩化
メタンスルホニル0.15mlより、標題化合物(1
6)940mg(収率97%)を得た。
メチル−1,7−ジ(トリメチルシリルエトキシメチ
ル)−6,7−ジヒドロピロロ[2,3−c]アゼピン
−8−オン(17)の合成 実施例2で合成した化合物(11)99mgの2mlテ
トラヒドロフラン溶液に、氷冷下、N−ブロモコハク酸
イミド39mgを添加し、室温で5時間撹拌した。溶媒
を減圧留去して残渣を得、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー(ヘキサン:エーテル=2:1)にて精製する
ことにより標題化合物(17)69mg(収率60%)
を得た。
−2−イミダゾリン−5−イリデン)−2−ブロモ−
1,7−ジ(トリメチルシリルエトキシメチル)−4,
5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,3−c]アゼピ
ン−8−オン(18)の合成 実施例5で合成した化合物(15)325mgとグアニ
ジン143mlの5mlジメチルホルムアミド溶液を5
0℃で6時間撹拌した。溶媒を減圧留去して残渣を得、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:
メタノール=15:1)にて精製した。溶媒を減圧留去
後、粗結晶をヘキサン/エーテルより再結晶して標題化
合物(18)120mg(収率42%)を得た。
−2−イミダゾリン−5−イリデン)−1,7−ジ(ト
リメチルシリルエトキシメチル)−4,5,6,7−テ
トラヒドロピロロ[2,3−c]アゼピン−8−オン
(19)の合成 実施例8と同様にして、実施例6で合成した化合物(1
6)935mg、グアニジン281mgより粗結晶を
得、エーテル/メタノールより再結晶して標題化合物
(19)420mg(収率50%)を得た。
ソ−2−イミダゾリン−5−イリデン)−2−ブロモ−
4,5,6,7−テトラヒドロピロロ[2,3−c]ア
ゼピン−8−オン(ハイメニアルディシン)塩酸塩(2
0)の合成 実施例8で合成した化合物(18)300mgの3ml
メタノール溶液に10%塩酸3mlを添加し、90℃で
1時間撹拌した。溶媒を減圧留去して残渣を得、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノ
ール:2%酢酸=65:35:10)にて精製した。溶
媒を減圧留去後、塩酸飽和イソプロピルアルコール1m
lで処理して粗結晶を得、メタノール/エーテルより再
結晶して、標題化合物(20)150mg(収率81
%)を得た。
ソ−2−イミダゾリン−5−イリデン)−4,5,6,
7−テトラヒドロピロロ[2,3−c]アゼピン−8−
オン(デブロモハイメニアルディシン)塩酸塩(21)
の合成 実施例9で合成した化合物(19)105mgの3.5
ml塩化メチレン溶液に、氷冷下、トリフルオロ酢酸
0.5mlを滴下し、室温で20分間撹拌した。溶媒を
減圧留去後、残渣を50%酢酸5ml/濃塩酸0.05
mlに溶解し、90℃で1時間撹拌した。更に、溶媒を
減圧留去後、残渣をメタノール5ml/トリエチルアミ
ン1mlに溶解し、100℃で3時間撹拌した。溶媒を
減圧留去後、残渣を実施例10と同様の操作で精製し、
標題化合物(21)42mg(収率75%)を得た。
を表−1に、実施例で得た化合物の物理化学データを表
−2に示す。
及びその誘導体を化学的全合成によって、経済的、効率
的に量産することができる。また、該化合物を製造する
ために有用な中間体を提供することができる。
Claims (5)
- 【請求項1】 式(II): 【化1】 (式中、R2 はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベ
ンジルオキシメチル基、p−メトキシベンジルオキシメ
チル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル
基、tert−ブトキシメチル基、p−アニシルオキシ
メチル基、グアヤコールメチル基、tert−ブチルジ
メチルシリロキシメチル基、ジメチルテキシルシリロキ
シメチル基またはtert−ブチルジフェニルシリロキ
シメチル基を示し、R3 はトリメチルシリルエトキシメ
チル基、ベンジルオキシメチル基、p−メトキシベンジ
ルオキシメチル基、tert−ブチルジメチルシリロキ
シメチル基、ジメチルテキシルシリロキシメチル基また
はtert−ブチルジフェニルシリロキシメチル基を示
し、X1 はハロゲン原子または水素原子を示す)で表さ
れる化合物に、式(III): 【化2】 (式中、R′は置換されていてもよい炭素数1〜4のア
ルキル基を示し、R1 は炭素数1〜4のアルキル基を示
す)で表されるジアルキルホスホノ酢酸エステルを作用
させて、式(IV): 【化3】 (式中、R1 、R2 、R3 及びX1 は前記定義の通りで
あり、点線はいずれか一方が存在して単結合を示す)で
表される化合物とし、式(IV)で表される化合物に酸
化剤を作用させて、式(V): 【化4】 (式中、R1 、R2 、R3 及びX1 は前記定義の通りで
ある)で表される化合物とし、式(V)で表される化合
物にハロゲン化アルキルスルホニル、ハロゲン化アリー
ルスルホニル、アルキルスルホン酸無水物またはアリー
ルスルホン酸無水物を作用させて式(VIa): 【化5】 (式中、R1 、R2 、R3 及びX1 は前記定義の通りで
あり、R4 はアルキルスルホニルオキシ基またはアリー
ルスルホニルオキシ基を示す)で表される化合物とする
かまたは式(IVa): 【化6】 (式中、R1 、R2 、R3 及びX1 は前記定義の通りで
ある)で表される化合物にハロゲン化剤を作用させて式
(VIb): 【化7】 (式中、R1 、R2 、R3 及びX1 は前記定義の通りで
あり、R5 はハロゲン原子を示す)で表される化合物と
し、式(VI)で表される化合物にグアニジンを反応さ
せて、式(VII): 【化8】 (式中、R2 、R3 及びX1 は前記定義の通りである)
で表される化合物とし、式(VII)で表される化合物
を脱保護することを特徴とする式(I): 【化9】 (式中、X1 は前記定義の通りである)で表されるハイ
メニアルディシン及びその誘導体の製造法。 - 【請求項2】 式(IV): 【化10】 (式中、R1 は炭素数1〜4のアルキル基を示し、R2
はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジルオキシ
メチル基、p−メトキシベンジルオキシメチル基、メト
キシメチル基、メトキシエトキシメチル基、tert−
ブトキシメチル基、p−アニシルオキシメチル基、グア
ヤコールメチル基、tert−ブチルジメチルシリロキ
シメチル基、ジメチルテキシルシリロキシメチル基また
はtert−ブチルジフェニルシリロキシメチル基を示
し、R3 はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジ
ルオキシメチル基、p−メトキシベンジルオキシメチル
基、tert−ブチルジメチルシリロキシメチル基、ジ
メチルテキシルシリロキシメチル基またはtert−ブ
チルジフェニルシリロキシメチル基を示し、X1 はハロ
ゲン原子または水素原子を示し、点線はいずれか一方が
存在して単結合を示す)で表される化合物。 - 【請求項3】 式(VI): 【化11】 (式中、R1 は炭素数1〜4のアルキル基を示し、R2
はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジルオキシ
メチル基、p−メトキシベンジルオキシメチル基、メト
キシメチル基、メトキシエトキシメチル基、tert−
ブトキシメチル基、p−アニシルオキシメチル基、グア
ヤコールメチル基、tert−ブチルジメチルシリロキ
シメチル基、ジメチルテキシルシリロキシメチル基また
はtert−ブチルジフェニルシリロキシメチル基を示
し、R3 はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジ
ルオキシメチル基、p−メトキシベンジルオキシメチル
基、tert−ブチルジメチルシリロキシメチル基、ジ
メチルテキシルシリロメチル基またはtert−ブチル
ジフェニルシリロキシメチル基を示し、R6 はアルキル
スルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基また
はハロゲン原子を示し、X1 はハロゲン原子または水素
原子を示す)で表される化合物。 - 【請求項4】 式(V): 【化12】 (式中、R1 は炭素数1〜4のアルキル基を示し、R2
はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジルオキシ
メチル基、p−メトキシベンジルオキシメチル基、メト
キシメチル基、メトキシエトキシメチル基、tert−
ブトキシメチル基、p−アニシルオキシメチル基、グア
ヤコールメチル基、tert−ブチルジメチルシリロキ
シメチル基、ジメチルテキシルシリロキシメチル基また
はtert−ブチルジフェニルシリロキシメチル基を示
し、R3 はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベンジ
ルオキシメチル基、p−メトキシベンジルオキシメチル
基、tert−ブチルジメチルシリロキシメチル基、ジ
メチルテキシルシリロキシメチル基またはtert−ブ
チルジフェニルシリロキシメチル基を示し、X1 はハロ
ゲン原子または水素原子を示す)で表される化合物。 - 【請求項5】 式(VII): 【化13】 (式中、R2 はトリメチルシリルエトキシメチル基、ベ
ンジルオキシメチル基、p−メトキシベンジルオキシメ
チル基、メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル
基、tert−ブトキシメチル基、p−アニシルオキシ
メチル基、グアヤコールメチル基、tert−ブチルジ
メチルシリロキシメチル基、ジメチルテキシルシリロキ
シメチル基またはtert−ブチルジフェニルシリロキ
シメチル基を示し、R3 はトリメチルシリルエトキシメ
チル基、ベンジルオキシメチル基、p−メトキシベンジ
ルオキシメチル基、tert−ブチルジメチルシリロキ
シメチル基、ジメチルテキシルシリロキシメチル基また
はtert−ブチルジフェニルシリロキシメチル基を示
し、X1 はハロゲン原子または水素原子を示す)で表さ
れる化合物。
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