JP3160909B2 - インドリジン誘導体の製造法 - Google Patents
インドリジン誘導体の製造法Info
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作
用などの薬理作用を有するインドリジン誘導体の新規製
造方法に関する。
用などの薬理作用を有するインドリジン誘導体の新規製
造方法に関する。
本発明の方法は、式 ［ここに、R2は水素、低級アルキルまたはハロゲンであ
り、 R3は、各々に適当な置換基を有していてもよいアリー
ルまたはアル低級アルキル、［置換カルバモイル］低級
アルキルもしくは式 （ここに は窒素原子含有複素環基であり、ｎは０または１であ
る）の基であり、 Ｑはカルボニルまたは低級アルキレンであり、 （ここに、R4は水素または低級アルキルであり、R5は水
素、低級アルキルまたはＹ−Ｚ−R3である）であり、 Ｙは結合または低級アルキレンであり、 Ｚは低級アルキレン、低級アルケニレン、−Ｏ−また
は （ここに、R6は水素、低級アルキル、適当な置換基を有
していてもよいアル低級アルキルもしくはアミノ保護基
である）である］の化合物またはその塩を、式 ［ここに、R1はカルボキシまたは保護されたカルボキシ
であり、 R11は水素または低級アルキルであり、 Ａは、オキソ置換されていてもよい低級アルキレンで
あるかまたは低級アルケニレンであり、 W11は酸残基である］の化合物またはその塩と反応さ
せて、式 ［ここに、R1、R2、R3、R11、Ａ、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺ
は各々上に定義した通りである］の化合物またはその塩
を生成させることを特徴とする。
り、 R3は、各々に適当な置換基を有していてもよいアリー
ルまたはアル低級アルキル、［置換カルバモイル］低級
アルキルもしくは式 （ここに は窒素原子含有複素環基であり、ｎは０または１であ
る）の基であり、 Ｑはカルボニルまたは低級アルキレンであり、 （ここに、R4は水素または低級アルキルであり、R5は水
素、低級アルキルまたはＹ−Ｚ−R3である）であり、 Ｙは結合または低級アルキレンであり、 Ｚは低級アルキレン、低級アルケニレン、−Ｏ−また
は （ここに、R6は水素、低級アルキル、適当な置換基を有
していてもよいアル低級アルキルもしくはアミノ保護基
である）である］の化合物またはその塩を、式 ［ここに、R1はカルボキシまたは保護されたカルボキシ
であり、 R11は水素または低級アルキルであり、 Ａは、オキソ置換されていてもよい低級アルキレンで
あるかまたは低級アルケニレンであり、 W11は酸残基である］の化合物またはその塩と反応さ
せて、式 ［ここに、R1、R2、R3、R11、Ａ、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺ
は各々上に定義した通りである］の化合物またはその塩
を生成させることを特徴とする。
本発明の方法は、該インドリジン誘導体の工業的製造
にきわめて有用である。
にきわめて有用である。
化合物（Ｉ）、（II）および（III）の好適な塩は、
医薬として許容しうる慣用的無毒性塩であり、それらと
しては、塩基との塩または酸付加塩、たとえば無機塩基
との塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム
塩、カリウム塩、セシウム塩など）、アルカリ土類金属
塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、ア
ンモニウム塩；有機塩基との塩、たとえば有機アミン塩
（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレン
ジアミン塩など）など；無機酸付加塩（たとえば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）；有機カルボ
ン酸またはスルホン酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩など）；塩基性または酸性アミノ酸（た
とえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸な
ど）との塩；などが挙げられ、それらのうちでも好まし
い例は、酸付加塩である。
医薬として許容しうる慣用的無毒性塩であり、それらと
しては、塩基との塩または酸付加塩、たとえば無機塩基
との塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム
塩、カリウム塩、セシウム塩など）、アルカリ土類金属
塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、ア
ンモニウム塩；有機塩基との塩、たとえば有機アミン塩
（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン
塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジ
シクロヘキシルアミン塩、N,N′−ジベンジルエチレン
ジアミン塩など）など；無機酸付加塩（たとえば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）；有機カルボ
ン酸またはスルホン酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸
塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メ
タンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエ
ンスルホン酸塩など）；塩基性または酸性アミノ酸（た
とえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸な
ど）との塩；などが挙げられ、それらのうちでも好まし
い例は、酸付加塩である。
本明細書の上記および後記の記載において本発明がそ
の範囲内に包含する種々の定義の好適な例、具体例を、
以下に詳細に説明する。
の範囲内に包含する種々の定義の好適な例、具体例を、
以下に詳細に説明する。
「低級」なる語は、とくに断わらない限り、炭素原子
数が１〜６、好ましくは１〜４であることを意味するも
のとする。
数が１〜６、好ましくは１〜４であることを意味するも
のとする。
好適な「低級アルキル」としては、炭素原子数１〜10
の直鎖状または分枝鎖状のもの、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ノニル、デシルなどが挙げられ、好ましいのは炭素原子
数１〜６のものであり、より好ましくは炭素原子数１〜
４のものである。
の直鎖状または分枝鎖状のもの、たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
ノニル、デシルなどが挙げられ、好ましいのは炭素原子
数１〜６のものであり、より好ましくは炭素原子数１〜
４のものである。
「ハロゲン」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモお
よびヨードを包含する。
よびヨードを包含する。
好適な「低級アルキレン」は、直鎖状または分枝鎖状
の二価低級アルカン基、たとえばメチレン、エチレン、
トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキ
サメチレン、プロピレンなどを意味し、これはオキソで
置換されていてもよい。
の二価低級アルカン基、たとえばメチレン、エチレン、
トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキ
サメチレン、プロピレンなどを意味し、これはオキソで
置換されていてもよい。
好適な「酸残基」としては、ハロゲン（たとえはフル
オロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、アシルオキシ（たと
えばアセトキシ、トシルオキシ、メシルオキシなど）な
どが挙げられる。
オロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、アシルオキシ（たと
えばアセトキシ、トシルオキシ、メシルオキシなど）な
どが挙げられる。
好適な「低級アルケニレン」としては、ビニレン、プ
ロペニレンなどの炭素原子２〜６のものが挙げられる。
ロペニレンなどの炭素原子２〜６のものが挙げられる。
好適な「適当な置換基を有していてもよいアリール」
としては、アリール（たとえばフェニル、ナフチルな
ど）、置換アリール、たとえば低級アルキルアリール
（たとえばトリル、キシリル、メシチル、クメニル、イ
ソブチルフェニルなど）、ハロアリール（たとえばクロ
ロフェニルなど）などの慣用基が挙げられる。
としては、アリール（たとえばフェニル、ナフチルな
ど）、置換アリール、たとえば低級アルキルアリール
（たとえばトリル、キシリル、メシチル、クメニル、イ
ソブチルフェニルなど）、ハロアリール（たとえばクロ
ロフェニルなど）などの慣用基が挙げられる。
「適当な置換基を有していてもよいアル低級アルキ
ル」における「アル低級アルキル」は、アリール基で置
換された直鎖状または分枝鎖状のC1〜C10アルキルを意
味し、好適な「適当な置換基を有していてもよいアル低
級アルキル」としては、アル低級アルキル（たとえばト
リチル、ベンズヒドリル、ベンジル、フェネチル、ナフ
チルメチル、１−フェニルエチル、フェニルプロピル、
フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシ
ル、フェニルヘプチル、フェニルオクチル、フェニルデ
シル、2,2−ジメチル−１−フェニルプロピルなど）、
置換［アル低級アルキル］、たとえば上述の低級アルキ
ル、上述のハロゲン、シアノ、カルボキシ、後述の保護
されたカルボキシ、上記のごとき適当な置換基を有して
いてもよいフェニル、後述のアミド化されたカルボキ
シ、低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシなど）、ヒドロキシ低級アルキル（たとえばヒ
ドロキシイソブチルなど）、低級アルカノイルオキシ低
級アルキル（たとえばアセトキシイソブチルなど）など
の保護されたヒドロキシ低級アルキル、シクロ低級アル
キル低級アルキル（たとえばシクロプロピルメチル、シ
クロブチルメチルなど）、低級アルケニル（たとえばビ
ニル、プロペニル、ブテニルなど）、低級アルキニル
（たとえばエチニル、プロピニル、ブチニルなど）など
の置換基１個以上によって置換されたアル低級アルキル
などの慣用のものが挙げられる。このように定義される
「適当な置換基を有していてもよいアル低級アルキル」
の具体例としては、メチルベンジル、イソブチルベンジ
ル、（メチルフェニル）エチル、（イソブチルフェニ
ル）エチル、（メチルフェニル）プロピル、（イソブチ
ルフェニル）プロピル、（イソブチルフェニル）ブチ
ル、（メチルフェニル）ペンチル、（イソブチルフェニ
ル）ペンチル、（イソブチルフェニル）ヘキシル、（イ
ソブチルフェニル）ヘプチル、（イソブチルフェニル）
オクチル、ビス（メチルフェニル）メチル、ビス（プロ
ピルフェニル）メチル、ビス（ブチルフェニル）メチ
ル、ビス（イソブチルフェニル）メチル、ビス（クロロ
フェニル）メチル、（シアノ）（イソブチルフェニル）
メチル、（カルボキシ）（イソブチルフェニル）メチ
ル、（ベンジルオキシカルボニル）（イソブチルフェニ
ル）メチル、（N,N−ジエチルカルバモイル）（イソブ
チルフェニル）メチル、（ｔ−ブチルカルバモイル）
（イソブチルフェニル）メチル、（フェニルカルバモイ
ル）（イソブチルフェニル）メチル、（イソブチルフェ
ニルカルバモイル）（イソブチルフェニル）メチル、
（ブチルカルバモイル）（イソブチルフェニル）メチ
ル、（ヘプチルカルバモイル）（イソブチルフェニル）
メチル、（エトキシ）（イソブチルフェニル）メチル、
（イソブチルフェニル）トリフルオロブチル、（フェニ
ル）（イソブチルフェニル）メチル、［（イソブチル）
（メトキシ）フェニル］ペンチル、［（フルオロ）（イ
ソブチル）フェニル］ペンチル、［（フルオロ）（ヒド
ロキシイソブチル）フェニル］ペンチル、［（フルオ
ロ）（アセトキシイソブチル）フェニル］ペンチル、
（シクロプロピルメチルフェニル）ブテニル、（イソブ
チルフェニル）ブチニル、（イソブチルフェニル）ブテ
ニル、（イソブチルフェニル）ペンテニルなどが挙げら
れる。
ル」における「アル低級アルキル」は、アリール基で置
換された直鎖状または分枝鎖状のC1〜C10アルキルを意
味し、好適な「適当な置換基を有していてもよいアル低
級アルキル」としては、アル低級アルキル（たとえばト
リチル、ベンズヒドリル、ベンジル、フェネチル、ナフ
チルメチル、１−フェニルエチル、フェニルプロピル、
フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシ
ル、フェニルヘプチル、フェニルオクチル、フェニルデ
シル、2,2−ジメチル−１−フェニルプロピルなど）、
置換［アル低級アルキル］、たとえば上述の低級アルキ
ル、上述のハロゲン、シアノ、カルボキシ、後述の保護
されたカルボキシ、上記のごとき適当な置換基を有して
いてもよいフェニル、後述のアミド化されたカルボキ
シ、低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシなど）、ヒドロキシ低級アルキル（たとえばヒ
ドロキシイソブチルなど）、低級アルカノイルオキシ低
級アルキル（たとえばアセトキシイソブチルなど）など
の保護されたヒドロキシ低級アルキル、シクロ低級アル
キル低級アルキル（たとえばシクロプロピルメチル、シ
クロブチルメチルなど）、低級アルケニル（たとえばビ
ニル、プロペニル、ブテニルなど）、低級アルキニル
（たとえばエチニル、プロピニル、ブチニルなど）など
の置換基１個以上によって置換されたアル低級アルキル
などの慣用のものが挙げられる。このように定義される
「適当な置換基を有していてもよいアル低級アルキル」
の具体例としては、メチルベンジル、イソブチルベンジ
ル、（メチルフェニル）エチル、（イソブチルフェニ
ル）エチル、（メチルフェニル）プロピル、（イソブチ
ルフェニル）プロピル、（イソブチルフェニル）ブチ
ル、（メチルフェニル）ペンチル、（イソブチルフェニ
ル）ペンチル、（イソブチルフェニル）ヘキシル、（イ
ソブチルフェニル）ヘプチル、（イソブチルフェニル）
オクチル、ビス（メチルフェニル）メチル、ビス（プロ
ピルフェニル）メチル、ビス（ブチルフェニル）メチ
ル、ビス（イソブチルフェニル）メチル、ビス（クロロ
フェニル）メチル、（シアノ）（イソブチルフェニル）
メチル、（カルボキシ）（イソブチルフェニル）メチ
ル、（ベンジルオキシカルボニル）（イソブチルフェニ
ル）メチル、（N,N−ジエチルカルバモイル）（イソブ
チルフェニル）メチル、（ｔ−ブチルカルバモイル）
（イソブチルフェニル）メチル、（フェニルカルバモイ
ル）（イソブチルフェニル）メチル、（イソブチルフェ
ニルカルバモイル）（イソブチルフェニル）メチル、
（ブチルカルバモイル）（イソブチルフェニル）メチ
ル、（ヘプチルカルバモイル）（イソブチルフェニル）
メチル、（エトキシ）（イソブチルフェニル）メチル、
（イソブチルフェニル）トリフルオロブチル、（フェニ
ル）（イソブチルフェニル）メチル、［（イソブチル）
（メトキシ）フェニル］ペンチル、［（フルオロ）（イ
ソブチル）フェニル］ペンチル、［（フルオロ）（ヒド
ロキシイソブチル）フェニル］ペンチル、［（フルオ
ロ）（アセトキシイソブチル）フェニル］ペンチル、
（シクロプロピルメチルフェニル）ブテニル、（イソブ
チルフェニル）ブチニル、（イソブチルフェニル）ブテ
ニル、（イソブチルフェニル）ペンテニルなどが挙げら
れる。
好適な「アミノ保護基」としては、有機化学分野で用
いられる慣用の保護基、すなわち、低級アルカノイル
（たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイルなど）、低級アルコキシカルボニル
（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニルなど）などのアシルが挙げられる。
いられる慣用の保護基、すなわち、低級アルカノイル
（たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ
ル、ヘキサノイルなど）、低級アルコキシカルボニル
（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブト
キシカルボニルなど）などのアシルが挙げられる。
好適な「保護されたカルボキシ」としては、エステル
化されたカルボキシが挙げられる。
化されたカルボキシが挙げられる。
「エステル化されたカルボキシ」のエステル部分の好
適な例としては、低級アルキルエステル（たとえばメチ
ルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチ
ルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１
−シクロプロピルエチルエステルなど）、少なくとも１
個の適当な置換基を有する低級アルキルエステル、たと
えば低級アルカノイルオキシ低級アルキルエステル（た
とえばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシ
メチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレ
リルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエ
ステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１（また
は２）−アセトキシエチルエステル、１（または２また
は３）−アセトキシプロピルエステル、１（または２ま
たは３または４）−アセトキシブチルエステル、１（ま
たは２）−プロピオニルオキシエチルエステル、１（ま
たは２または３）−プロピオニルオキシプロピルエステ
ル、１（または２）−ブチリルオキシエチルエステル、
１（または２）−イソブチリルオキシエチルエステル、
１（または２）−ピバロイルオキシエチルエステル、１
（または２）−ヘキサノイルオキシエチルエステル、イ
ソブチリルオキシメチルエステル、２−エチルブチリル
オキシメチルエステル、3,3−ジメチルブチリルオキシ
メチルエステル、１（または２）−ペンタノイルオキシ
エチルエステルなど）、低級アルカンスルホニル低級ア
ルキルエステル（たとえば２−メシルエチルエステルな
ど）、モノ（ジまたはトリ）ハロ低級アルキルエステル
（たとえば２−ヨードエチルエステル、2,2,2−トリク
ロロエチルエステルなど）、低級アルコキシカルボニル
オキシ低級アルキルエステル（たとえばメトキシカルボ
ニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシ
メチルエステル、２−メトキシカルボニルオキシエチル
エステル、１−エトキシカルボニルオキシエチルエステ
ル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステ
ルなど）、フタリジリデン低級アルキルエステルまたは
（５−低級アルキル−２−オキソ−1,3−ジオキソール
−４−イル）低級アルキルエステル（たとえば（５−メ
チル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）メ
チルエステル、（５−エチル−２−オキソ−1,3−ジオ
キソール−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル
−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）エチル
エステルなど）；低級アルケニルエステル（たとえばビ
ニルエステル、アリルエステルなど）；低級アルキニル
エステル（たとえばエチニルエステル、プロピニルエス
テルなど）；少なくとも１個の置換基を有していてもよ
いアル低級アルキルエステル（たとえばベンジルエステ
ル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジ
ルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、
ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メ
チルエステル、3,4−ジメトキシベンジルエステル、４
−ヒドロキシ−3,5−ジ第三級ブチルベンジルエステル
など）；少なくとも１個の適当な置換基を有していても
よいアリールエステル（たとえばフェニルエステル、４
−クロロフェニルエステル、トリルエステル、第三級ブ
チルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエ
ステル、クメニルエステルなど）；フタリジルエステ
ル；などのものが挙げられる。
適な例としては、低級アルキルエステル（たとえばメチ
ルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステ
ル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチ
ルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１
−シクロプロピルエチルエステルなど）、少なくとも１
個の適当な置換基を有する低級アルキルエステル、たと
えば低級アルカノイルオキシ低級アルキルエステル（た
とえばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシ
メチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレ
リルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエ
ステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１（また
は２）−アセトキシエチルエステル、１（または２また
は３）−アセトキシプロピルエステル、１（または２ま
たは３または４）−アセトキシブチルエステル、１（ま
たは２）−プロピオニルオキシエチルエステル、１（ま
たは２または３）−プロピオニルオキシプロピルエステ
ル、１（または２）−ブチリルオキシエチルエステル、
１（または２）−イソブチリルオキシエチルエステル、
１（または２）−ピバロイルオキシエチルエステル、１
（または２）−ヘキサノイルオキシエチルエステル、イ
ソブチリルオキシメチルエステル、２−エチルブチリル
オキシメチルエステル、3,3−ジメチルブチリルオキシ
メチルエステル、１（または２）−ペンタノイルオキシ
エチルエステルなど）、低級アルカンスルホニル低級ア
ルキルエステル（たとえば２−メシルエチルエステルな
ど）、モノ（ジまたはトリ）ハロ低級アルキルエステル
（たとえば２−ヨードエチルエステル、2,2,2−トリク
ロロエチルエステルなど）、低級アルコキシカルボニル
オキシ低級アルキルエステル（たとえばメトキシカルボ
ニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシ
メチルエステル、２−メトキシカルボニルオキシエチル
エステル、１−エトキシカルボニルオキシエチルエステ
ル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステ
ルなど）、フタリジリデン低級アルキルエステルまたは
（５−低級アルキル−２−オキソ−1,3−ジオキソール
−４−イル）低級アルキルエステル（たとえば（５−メ
チル−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）メ
チルエステル、（５−エチル−２−オキソ−1,3−ジオ
キソール−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル
−２−オキソ−1,3−ジオキソール−４−イル）エチル
エステルなど）；低級アルケニルエステル（たとえばビ
ニルエステル、アリルエステルなど）；低級アルキニル
エステル（たとえばエチニルエステル、プロピニルエス
テルなど）；少なくとも１個の置換基を有していてもよ
いアル低級アルキルエステル（たとえばベンジルエステ
ル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジ
ルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、
ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メ
チルエステル、3,4−ジメトキシベンジルエステル、４
−ヒドロキシ−3,5−ジ第三級ブチルベンジルエステル
など）；少なくとも１個の適当な置換基を有していても
よいアリールエステル（たとえばフェニルエステル、４
−クロロフェニルエステル、トリルエステル、第三級ブ
チルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエ
ステル、クメニルエステルなど）；フタリジルエステ
ル；などのものが挙げられる。
上記のエステル化されたカルボキシの好ましい例は、
低級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブト
キシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチル
オキシカルボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、
ヘキシルオキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキ
シカルボニルなど）である。
低級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブト
キシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチル
オキシカルボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、
ヘキシルオキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキ
シカルボニルなど）である。
好適な「窒素原子含有複素環基」としては、少なくと
も１個の窒素原子を含有する飽和または不飽和、単環式
または多環式複素環基が挙げられる。とくに好ましい複
素環基としては、５または６員脂肪族複素単環基（たと
えばモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、
ピペリジル、ピペラジニルなど）、ジベンゾ［６または
７員不飽和］複素単環基（たとえばフェノキサジニル、
フェノチアジニル、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾア
ゼピニルなど）などの不飽和縮合複素環基などが挙げら
れる。
も１個の窒素原子を含有する飽和または不飽和、単環式
または多環式複素環基が挙げられる。とくに好ましい複
素環基としては、５または６員脂肪族複素単環基（たと
えばモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、
ピペリジル、ピペラジニルなど）、ジベンゾ［６または
７員不飽和］複素単環基（たとえばフェノキサジニル、
フェノチアジニル、10,11−ジヒドロ−5H−ジベンゾア
ゼピニルなど）などの不飽和縮合複素環基などが挙げら
れる。
好適な「［置換カルバモイル］低級アルキル」は、カ
ルバモイル部分が１または２個の置換基で置換されたカ
ルバモイル低級アルキルを意味し、好適な置換基として
は、上述の低級アルキル、上述した適当な置換基を有し
ていてもよいアリールが挙げられる。このように定義さ
れる「［置換カルバモイル］低級アルキル」の具体例と
しては、ブチルカルバモイルエチル、１−（ヘプチルカ
ルバモイル）エチル、イソブチルフェニルカルバモイル
メチル、１−（イソブチルフェニルカルバモイル）エチ
ルなどが挙げられる。
ルバモイル部分が１または２個の置換基で置換されたカ
ルバモイル低級アルキルを意味し、好適な置換基として
は、上述の低級アルキル、上述した適当な置換基を有し
ていてもよいアリールが挙げられる。このように定義さ
れる「［置換カルバモイル］低級アルキル」の具体例と
しては、ブチルカルバモイルエチル、１−（ヘプチルカ
ルバモイル）エチル、イソブチルフェニルカルバモイル
メチル、１−（イソブチルフェニルカルバモイル）エチ
ルなどが挙げられる。
とくに、R1、R2、R3、R11、Ａ、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺ
の好ましい実施態様、次の通りである。
の好ましい実施態様、次の通りである。
R1はカルボキシ；低級アルコキシカルボニルなどのエ
ステル化されたカルボキシ、より好ましくはC1〜C4アル
コキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニルなど）；またはアル低級アルコキルカル
ボニル、より好ましくはモノまたはジまたはトリフェニ
ルC1〜C4アルコキシカルボニル（たとえばベンジルオキ
シカルボニルなど）である。
ステル化されたカルボキシ、より好ましくはC1〜C4アル
コキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エト
キシカルボニルなど）；またはアル低級アルコキルカル
ボニル、より好ましくはモノまたはジまたはトリフェニ
ルC1〜C4アルコキシカルボニル（たとえばベンジルオキ
シカルボニルなど）である。
R2は水素；低級アルキル、より好ましくはC1〜C4アル
キル（たとえばメチルなど）；またはハロゲン（たとえ
ばクロロなど）である。
キル（たとえばメチルなど）；またはハロゲン（たとえ
ばクロロなど）である。
R3は低級アルキル置換されていてもよいアリール、よ
り好ましくはC1〜C4アルキル置換されたフェニル（たと
えばイソブチルフェニル）；低級アルキル、ハロゲン、
シアノ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、アミド化
されたカルボキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級ア
ルキル、保護されたヒドロキシ低級アルキル、シクロ低
級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルから
なる群から選ばれた１個以上の置換基で置換されていて
もよいアル低級アルキル、より好ましくは、低級アルキ
ル、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、フェニル低級アル
コキシカルボニル、モノまたはジ低級アルキルカルバモ
イル、フェニルカルバモイル、低級アルキルフェニルカ
ルバモイル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキ
ル、低級アルカノイルオキシ低級アルキル、シクロ低級
アルキル低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アル
キニルからなる群から選ばれた１〜４個の基で置換され
ていてもよいモノまたはジまたはトリフェニル低級アル
キル、とくに好ましくは、C1〜C10アルキル、ハロゲ
ン、シアノ、カルボキシ、フェニルC1〜C4アルコキシカ
ルボニル、モノまたはジC1〜C10アルキルカルバモイ
ル、フェニルカルバモイル、C1〜C4アルキルフェニルカ
ルバモイル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシC1〜C4アル
キル、C1〜C4アルカノイルオキシC1〜C4アルキル、シク
ロC3〜C6アルキルC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルお
よびC2〜C4アルキニルからなる群から選ばれた１〜４個
の基で置換されていてもよいモノまたはジまたはトリフ
ェニルC1〜C10アルキル（たとえばベンジル、イソブチ
ルベンジル、（イソブチルフェニル）エチル、（イソブ
チルフェニル）プロピル、（イソブチルフェニル）ブチ
ル、（イソブチルフェニル）ペンチル、（イソブチルフ
ェニル）ヘキシル、（イソブチルフェニル）ヘプチル、
（イソブチルフェニル）オクチル、ビス（イソブチルフ
ェニル）メチル、ビス（クロロフェニル）メチル、（シ
アノ）（イソブチルフェニル）メチル、（カルボキシ）
（イソブチルフェニル）メチル、（ベンジルオキシカル
ボニル）（イソブチルフェニル）メチル、（N,N−ジエ
チルカルバモイル）（イソブチルフェニル）メチル、
（ｔ−ブチルカルバモイル）（イソブチルフェニル）メ
チル、（フェニルカルバモイル）（イソブチルフェニ
ル）メチル、（イソブチルフェニルカルバモイル）（イ
ソブチルフェニル）メチル、（ブチルカルバモイル）
（イソブチルフェニル）メチル、（ヘプチルカルバモイ
ル）（イソブチルフェニル）メチル、（エトキシ）（イ
ソブチルフェニル）エチル、（イソブチルフェニル）
（トリフルオロ）ブチル、（フェニル）（イソブチルフ
ェニル）メチル、［（イソブチル）（メトキシ）フェニ
ル］ペンチル、［（フルオロ）（イソブチル）フェニ
ル］ペンチル、［（フルオロ）（ヒドロキシイソブチ
ル）フェニル］ペンチル、［（フルオロ）（アセトキシ
イソブチル）フェニル］ペンチル、（シクロプロピルメ
チルフェニル）ブチニル、（イソブチルフェニル）ブテ
ニル、（イソブチルフェニル）ブテニル、（イソブチル
フェニル）ペンテニルなど）；カルバモイル部分が低級
アルキルおよび低級アルキルフェニルからなる群から選
ばれた１または２個の置換基で置換されているカルバモ
イル低級アルキル、より好ましくはC1〜C10アルキルカ
ルバモイルC1〜C4アルキルまたはC1〜C4アルキルフェニ
ルカルバモイルC1〜C4アルキル（たとえばヘプチルカル
バモイルエチル、イソブチルフェニルカルバモイルメチ
ル、イソブチルフェニルカルバモイルエチルなど）;5ま
たは６員脂肪族複素環単カルボニル（たとえばピペリジ
ルカルボニルなど）；または不飽和縮合複素環基（たと
えばフェノキサジニル、フェノチアジニル、10,11−ジ
ヒドロ−5H−ジベンゾ［b,f］アゼピニルなど）であ
る。
り好ましくはC1〜C4アルキル置換されたフェニル（たと
えばイソブチルフェニル）；低級アルキル、ハロゲン、
シアノ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、アミド化
されたカルボキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級ア
ルキル、保護されたヒドロキシ低級アルキル、シクロ低
級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルから
なる群から選ばれた１個以上の置換基で置換されていて
もよいアル低級アルキル、より好ましくは、低級アルキ
ル、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、フェニル低級アル
コキシカルボニル、モノまたはジ低級アルキルカルバモ
イル、フェニルカルバモイル、低級アルキルフェニルカ
ルバモイル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキ
ル、低級アルカノイルオキシ低級アルキル、シクロ低級
アルキル低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アル
キニルからなる群から選ばれた１〜４個の基で置換され
ていてもよいモノまたはジまたはトリフェニル低級アル
キル、とくに好ましくは、C1〜C10アルキル、ハロゲ
ン、シアノ、カルボキシ、フェニルC1〜C4アルコキシカ
ルボニル、モノまたはジC1〜C10アルキルカルバモイ
ル、フェニルカルバモイル、C1〜C4アルキルフェニルカ
ルバモイル、C1〜C4アルコキシ、ヒドロキシC1〜C4アル
キル、C1〜C4アルカノイルオキシC1〜C4アルキル、シク
ロC3〜C6アルキルC1〜C4アルキル、C2〜C4アルケニルお
よびC2〜C4アルキニルからなる群から選ばれた１〜４個
の基で置換されていてもよいモノまたはジまたはトリフ
ェニルC1〜C10アルキル（たとえばベンジル、イソブチ
ルベンジル、（イソブチルフェニル）エチル、（イソブ
チルフェニル）プロピル、（イソブチルフェニル）ブチ
ル、（イソブチルフェニル）ペンチル、（イソブチルフ
ェニル）ヘキシル、（イソブチルフェニル）ヘプチル、
（イソブチルフェニル）オクチル、ビス（イソブチルフ
ェニル）メチル、ビス（クロロフェニル）メチル、（シ
アノ）（イソブチルフェニル）メチル、（カルボキシ）
（イソブチルフェニル）メチル、（ベンジルオキシカル
ボニル）（イソブチルフェニル）メチル、（N,N−ジエ
チルカルバモイル）（イソブチルフェニル）メチル、
（ｔ−ブチルカルバモイル）（イソブチルフェニル）メ
チル、（フェニルカルバモイル）（イソブチルフェニ
ル）メチル、（イソブチルフェニルカルバモイル）（イ
ソブチルフェニル）メチル、（ブチルカルバモイル）
（イソブチルフェニル）メチル、（ヘプチルカルバモイ
ル）（イソブチルフェニル）メチル、（エトキシ）（イ
ソブチルフェニル）エチル、（イソブチルフェニル）
（トリフルオロ）ブチル、（フェニル）（イソブチルフ
ェニル）メチル、［（イソブチル）（メトキシ）フェニ
ル］ペンチル、［（フルオロ）（イソブチル）フェニ
ル］ペンチル、［（フルオロ）（ヒドロキシイソブチ
ル）フェニル］ペンチル、［（フルオロ）（アセトキシ
イソブチル）フェニル］ペンチル、（シクロプロピルメ
チルフェニル）ブチニル、（イソブチルフェニル）ブテ
ニル、（イソブチルフェニル）ブテニル、（イソブチル
フェニル）ペンテニルなど）；カルバモイル部分が低級
アルキルおよび低級アルキルフェニルからなる群から選
ばれた１または２個の置換基で置換されているカルバモ
イル低級アルキル、より好ましくはC1〜C10アルキルカ
ルバモイルC1〜C4アルキルまたはC1〜C4アルキルフェニ
ルカルバモイルC1〜C4アルキル（たとえばヘプチルカル
バモイルエチル、イソブチルフェニルカルバモイルメチ
ル、イソブチルフェニルカルバモイルエチルなど）;5ま
たは６員脂肪族複素環単カルボニル（たとえばピペリジ
ルカルボニルなど）；または不飽和縮合複素環基（たと
えばフェノキサジニル、フェノチアジニル、10,11−ジ
ヒドロ−5H−ジベンゾ［b,f］アゼピニルなど）であ
る。
R11は水素；または低級アルキル、より好ましくはC1
〜C4アルキル（たとえばメチルなど）である。
〜C4アルキル（たとえばメチルなど）である。
Ａはオキソで置換されていてもよい低級アルキレン、
より好ましくはオキソで置換されていてもよいC1〜C4ア
ルキレン（たとえばエチレン、トリメチレン、オキソト
リメチレンなど）；または低級アルケニレン、より好ま
しくはC2〜C4アルケニレン（たとえばプロペニレンな
ど）である。
より好ましくはオキソで置換されていてもよいC1〜C4ア
ルキレン（たとえばエチレン、トリメチレン、オキソト
リメチレンなど）；または低級アルケニレン、より好ま
しくはC2〜C4アルケニレン（たとえばプロペニレンな
ど）である。
Ｑはカルボニル；または低級アルキレン、より好まし
くはC1〜C4アルキレン（たとえばメチレン）である。
くはC1〜C4アルキレン（たとえばメチレン）である。
［ここに、R4は水素；または低級アルキル、より好まし
くはC1〜C4アルキル（たとえばメチル）であり、R5は水
素；低級アルキル、より好ましくはC1〜C4アルキル（た
とえばメチルなど）；または低級アルキルおよび低級ア
ルコキシカルボニルからなる群から選ばれた基で置換さ
れていてもよいアル低級アルキルアミノ、より好ましく
はC1〜C4アルキルベンジルアミノまたはＮ−C1〜C4アル
コキシカルボニル−Ｎ−C1〜C4アルキルベンジルアミノ
（たとえばイソブチルベンジルアミノ、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｎ−イソブチルベンジルアミノなど）で
ある。
くはC1〜C4アルキル（たとえばメチル）であり、R5は水
素；低級アルキル、より好ましくはC1〜C4アルキル（た
とえばメチルなど）；または低級アルキルおよび低級ア
ルコキシカルボニルからなる群から選ばれた基で置換さ
れていてもよいアル低級アルキルアミノ、より好ましく
はC1〜C4アルキルベンジルアミノまたはＮ−C1〜C4アル
コキシカルボニル−Ｎ−C1〜C4アルキルベンジルアミノ
（たとえばイソブチルベンジルアミノ、Ｎ−ｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｎ−イソブチルベンジルアミノなど）で
ある。
Ｙは結合；または低級アルキレン、より好ましくはC1
〜C4アルキレン（たとえばメチレンなど）である。そし
て、 Ｚは低級アルキレン、より好ましくはC1〜C4アルキレ
ン（たとえばメチレンなど）；低級アルケニレン、より
好ましくはC2〜C4アルケニレン（たとえばビニレンな
ど）；−Ｏ−；または ［ここに、R6は水素；低級アルキル、より好ましくはC1
〜C4アルキル（たとえばメチル、エチルなど）；低級ア
ルコキシカルボニル、好ましくはC1〜C4アルコキシカル
ボニル（たとえばｔ−ブトキシカルボニルなど）；また
は低級アルキルで置換されていてもよいアル低級アルキ
ル、より好ましくは低級アルキルで置換されていてもよ
いモノまたはジまたはトリフェニル低級アルキル、とく
に好ましくはC1〜C4アルキルで置換されていてもよいモ
ノまたはジまたはトリフェニルC1〜C6アルキル（たとえ
ばベンジル、イソブチルベンジルなど）である］であ
る。
〜C4アルキレン（たとえばメチレンなど）である。そし
て、 Ｚは低級アルキレン、より好ましくはC1〜C4アルキレ
ン（たとえばメチレンなど）；低級アルケニレン、より
好ましくはC2〜C4アルケニレン（たとえばビニレンな
ど）；−Ｏ−；または ［ここに、R6は水素；低級アルキル、より好ましくはC1
〜C4アルキル（たとえばメチル、エチルなど）；低級ア
ルコキシカルボニル、好ましくはC1〜C4アルコキシカル
ボニル（たとえばｔ−ブトキシカルボニルなど）；また
は低級アルキルで置換されていてもよいアル低級アルキ
ル、より好ましくは低級アルキルで置換されていてもよ
いモノまたはジまたはトリフェニル低級アルキル、とく
に好ましくはC1〜C4アルキルで置換されていてもよいモ
ノまたはジまたはトリフェニルC1〜C6アルキル（たとえ
ばベンジル、イソブチルベンジルなど）である］であ
る。
本発明の目的化合物（Ｉ）の製造法を、以下に詳細に
説明する。
説明する。
製造法 目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（II）また
はその塩を化合物（III）またはその塩と反応させるこ
とにより製造できる。
はその塩を化合物（III）またはその塩と反応させるこ
とにより製造できる。
この反応は、通常、アルコール［たとえばメタノー
ル、エタノールなど］、ジクロロメタン、ベンゼン、N,
N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテルなどの溶媒または反応に悪影響を及ぼさな
い他の任意の溶媒中で実施する。
ル、エタノールなど］、ジクロロメタン、ベンゼン、N,
N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエ
チルエーテルなどの溶媒または反応に悪影響を及ぼさな
い他の任意の溶媒中で実施する。
反応は、アルカリ金属水酸化物［たとえば水酸化ナト
リウム、水酸化カリウムなど］、アルカリ金属炭酸塩
［たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど」、アル
カリ金属重炭酸塩［たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸
カリウムなど］、アルカリ金属水素物（たとえば水素化
ナトリウム、水素化カリウムなど）、トリ低級アルキル
アミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンなど］、ピリジン、そ
の誘導体［たとえばピコリン、ルチジン、４−ジメチル
アミノピリジンなど］などの無機塩基または有機塩基の
存在下で実施できる。使用する塩基が液相である場合に
は、それを溶媒としても利用できる。
リウム、水酸化カリウムなど］、アルカリ金属炭酸塩
［たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど」、アル
カリ金属重炭酸塩［たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸
カリウムなど］、アルカリ金属水素物（たとえば水素化
ナトリウム、水素化カリウムなど）、トリ低級アルキル
アミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミ
ン、ジイソプロピルエチルアミンなど］、ピリジン、そ
の誘導体［たとえばピコリン、ルチジン、４−ジメチル
アミノピリジンなど］などの無機塩基または有機塩基の
存在下で実施できる。使用する塩基が液相である場合に
は、それを溶媒としても利用できる。
反応温度はとくに限定されず、冷却下、室温で、また
は加温ないし加熱下で、反応を実施できる。
は加温ないし加熱下で、反応を実施できる。
本発明の目的化合物（Ｉ）は、常法、たとえば抽出、
沈殿、分別結晶、再結晶、クロマトグラフィーなどによ
り、単離、精製できる。
沈殿、分別結晶、再結晶、クロマトグラフィーなどによ
り、単離、精製できる。
こうして得られる目的化合物（Ｉ）は、常法によっ
て、その塩に変換できる。
て、その塩に変換できる。
本発明の目的化合物（Ｉ）はテストステロン５α−レ
ダクターゼ阻害剤として有用であり、前立腺症、前立腺
肥大、前立腺癌、脱毛、多毛［たとえば女性の多毛な
ど）、アンドロゲン性脱毛（または男性型禿頭症）、ざ
瘡（たとえば尋常性ざ瘡、丘疹など）、その他のアンド
ロゲン過剰症などのテストステロン５α−レダクターゼ
介在性疾患に有効である。
ダクターゼ阻害剤として有用であり、前立腺症、前立腺
肥大、前立腺癌、脱毛、多毛［たとえば女性の多毛な
ど）、アンドロゲン性脱毛（または男性型禿頭症）、ざ
瘡（たとえば尋常性ざ瘡、丘疹など）、その他のアンド
ロゲン過剰症などのテストステロン５α−レダクターゼ
介在性疾患に有効である。
治療または予防のための投与には、本発明の目的化合
物（Ｉ）は、これを有効成分として、経口投与、非経口
投与または外用に適した有機または無機の固体または液
状賦形剤などの製薬上許容しうる担体との混合物の形で
含有する慣用的医薬製剤の形態で使用する。医薬製剤
は、錠剤、粒剤、散剤、カプセル剤などの固体形態であ
っても、液剤、懸濁剤、シロップ剤、乳剤、リモナーデ
剤、ローション剤などの液体形態であってもよい。
物（Ｉ）は、これを有効成分として、経口投与、非経口
投与または外用に適した有機または無機の固体または液
状賦形剤などの製薬上許容しうる担体との混合物の形で
含有する慣用的医薬製剤の形態で使用する。医薬製剤
は、錠剤、粒剤、散剤、カプセル剤などの固体形態であ
っても、液剤、懸濁剤、シロップ剤、乳剤、リモナーデ
剤、ローション剤などの液体形態であってもよい。
必要ならば、上記製剤に、佐剤、補助物質、安定剤、
湿潤剤、その他、ラクトース、クエン酸、酒石酸、ステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、スクロー
ス、コーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコ
ールなどの常用添加剤を配合できる。
湿潤剤、その他、ラクトース、クエン酸、酒石酸、ステ
アリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、スクロー
ス、コーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチ
ン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコ
ールなどの常用添加剤を配合できる。
化合物（Ｉ）の用量は、患者の年令、症状、疾患また
は症状の種類、適用する化合物（Ｉ）の種類によって異
なり、それらに依存もするが、一般には、１日当り0.01
mg〜約500mgの間の量またはより多量を各患者に投与で
きる。本発明の目的化合物（Ｉ）の平均１回量約0.05m
g、0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、20mg、50mg、100mg
を、諸疾患の治療に当って使用できる。
は症状の種類、適用する化合物（Ｉ）の種類によって異
なり、それらに依存もするが、一般には、１日当り0.01
mg〜約500mgの間の量またはより多量を各患者に投与で
きる。本発明の目的化合物（Ｉ）の平均１回量約0.05m
g、0.1mg、0.25mg、0.5mg、1mg、20mg、50mg、100mg
を、諸疾患の治療に当って使用できる。
以下の製造例および実施例は、本発明をより具体的に
説明するために示すものである。
説明するために示すものである。
製造例１ アジピン酸モノメチルエステル（8.0g）の四塩化炭素
（5ml）溶液に、塩化チオニル（14.4ml）を加える。混
合物を65℃で30分間撹拌する。この混合物に、Ｎ−ブロ
モスクシンイミド（10.7g）、四塩化炭素（25ml）およ
び48％臭化水素酸水溶液（0.5ml）を加える。混合物を
1.5時間還流下に加熱し、室温まで冷却し、過する。
液を蒸発させ、減圧蒸留して、５−ブロモ−５−クロ
ロホルミルペンタン酸メチルを油状物（9.02g）として
得る。
（5ml）溶液に、塩化チオニル（14.4ml）を加える。混
合物を65℃で30分間撹拌する。この混合物に、Ｎ−ブロ
モスクシンイミド（10.7g）、四塩化炭素（25ml）およ
び48％臭化水素酸水溶液（0.5ml）を加える。混合物を
1.5時間還流下に加熱し、室温まで冷却し、過する。
液を蒸発させ、減圧蒸留して、５−ブロモ−５−クロ
ロホルミルペンタン酸メチルを油状物（9.02g）として
得る。
bp:87−91℃/0.5mmHg NMR（CDCl3,δ）:4.55（1H,m）,3.70（3H,s）,2.40
（2H,t,J＝7Hz）,2.0−2.3（2H,m）,1.6−2.0（2H,m） 製造例２ ５−ブロモ−５−クロロホルミルペンタン酸メチル
（2.57g）のジエチルエーテル（15ml）溶液に、フェノ
ール（0.94g）とジイソプロピルエチルアミン（1.30g）
とのジエチルエーテル（10ml）中混合物を加える。混合
物を室温で15間撹拌し、氷水−希塩酸中に注ぐ。有機層
を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。
残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル（5:1）混合物で溶出して、５−ブ
ロモ−５−フェノキシカルボニルペンタン酸メチル（2.
33g）を得る。
（2H,t,J＝7Hz）,2.0−2.3（2H,m）,1.6−2.0（2H,m） 製造例２ ５−ブロモ−５−クロロホルミルペンタン酸メチル
（2.57g）のジエチルエーテル（15ml）溶液に、フェノ
ール（0.94g）とジイソプロピルエチルアミン（1.30g）
とのジエチルエーテル（10ml）中混合物を加える。混合
物を室温で15間撹拌し、氷水−希塩酸中に注ぐ。有機層
を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。
残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル（5:1）混合物で溶出して、５−ブ
ロモ−５−フェノキシカルボニルペンタン酸メチル（2.
33g）を得る。
NMR（CDCl3,δ）:7.3−7.5（2H,m）,7.2−7.3（1H,
m）,7.1−7.2（2H,m）,4.43（1H,m）,3.70（3H,s）,2.4
0（2H,t,J＝7Hz）,2.1−2.4（2H,m）,1.7−2.0（2H,m） 製造例３ ５−ブロモ−５−フェノキシカルボニルペンタン酸メ
チル（1.0g）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液に、1.
0M水素化トリ第三級ブトキシアルミニウムリチウムテト
ラヒドロフラン溶液（3.1ml）を０℃で加える。混合物
を２時間撹拌し、希塩酸と酢酸エチルとの混合物中に注
ぐ。有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（5:1）混合物で
溶出して、５−ブロモ−５−ホルミルペンタン酸メチル
を油状物（0.64g）として得る。
m）,7.1−7.2（2H,m）,4.43（1H,m）,3.70（3H,s）,2.4
0（2H,t,J＝7Hz）,2.1−2.4（2H,m）,1.7−2.0（2H,m） 製造例３ ５−ブロモ−５−フェノキシカルボニルペンタン酸メ
チル（1.0g）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液に、1.
0M水素化トリ第三級ブトキシアルミニウムリチウムテト
ラヒドロフラン溶液（3.1ml）を０℃で加える。混合物
を２時間撹拌し、希塩酸と酢酸エチルとの混合物中に注
ぐ。有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（5:1）混合物で
溶出して、５−ブロモ−５−ホルミルペンタン酸メチル
を油状物（0.64g）として得る。
NMR（CDCl3,δ）:9.47（1H,d,J＝3Hz）,4.25（1H,
m）,3.68（3H,s）,2.40（2H,t,J＝7Hz）,1.7−2.2（4H,
m） 製造例４ １−（Ｒ）−（４−イソブチルフェニル）ブタノール
（1.13g）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（917mg）お
よびトリフェニルホスフィン（1.58g）のトルエン（40m
l）−テトラヒドロフラン（10ml）溶液に、−20℃で、
アゾジカルボン酸ジエチル（0.95ml）を加える。混合物
を−15〜−20℃で1.5時間撹拌し、つぎに水（0.5ml）を
加える。混合物を濃縮し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（4:1）混合物に溶解させ、過し、蒸発させる。残留
物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサ
ン−ジクロロメタン（1:1）混合物で溶出して、４−
［１−（Ｓ）−（４−イソブチルフェニル）ブトキシ］
安息香酸メチルを油状物（1.48g）として得る。
m）,3.68（3H,s）,2.40（2H,t,J＝7Hz）,1.7−2.2（4H,
m） 製造例４ １−（Ｒ）−（４−イソブチルフェニル）ブタノール
（1.13g）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（917mg）お
よびトリフェニルホスフィン（1.58g）のトルエン（40m
l）−テトラヒドロフラン（10ml）溶液に、−20℃で、
アゾジカルボン酸ジエチル（0.95ml）を加える。混合物
を−15〜−20℃で1.5時間撹拌し、つぎに水（0.5ml）を
加える。混合物を濃縮し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（4:1）混合物に溶解させ、過し、蒸発させる。残留
物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサ
ン−ジクロロメタン（1:1）混合物で溶出して、４−
［１−（Ｓ）−（４−イソブチルフェニル）ブトキシ］
安息香酸メチルを油状物（1.48g）として得る。
NMR（CDCl3,δ）:7.89（1H,d,J＝9Hz）,7.22（2H,d,J
＝9Hz）,7.10（2H,d,J＝9Hz）,6.85（2H,d,J＝9Hz）,5.
15（1H,m）,3.83（3H,s）,2.42（2H,d,J＝7Hz）,1.9−
2.0（1H,m）,1.7−1.9（2H,m）,1.3−1.6（2H,m）,0.95
（3H,t,J＝7Hz）,0.89（6H,d,J＝7Hz） 製造例５ ４−［１−（Ｓ）−（４−イソブチルフェニル）ブト
キシ］安息香酸メチル（283mg）と２−メチルピリジン
（0.09ml）とのテトラヒドロフラン（5ml）溶液に、1.0
Mリチウムビス（トリメチルシリル）アミドテトラヒド
ロフラン溶液（2.7ml）を０℃で加える。混合物を室温
で18時間撹拌する。この混合物に、酢酸（0.18ml）およ
び炭酸エチル（15ml）を加える。混合物を水および重炭
酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（2:1）混合物で
溶出して、４−［１−（Ｓ）−（４−イソブチルフェニ
ル）ブトキシ］フェニル ２−ピリジルメチル ケトを
黄色油状物（216mg）として得る。
＝9Hz）,7.10（2H,d,J＝9Hz）,6.85（2H,d,J＝9Hz）,5.
15（1H,m）,3.83（3H,s）,2.42（2H,d,J＝7Hz）,1.9−
2.0（1H,m）,1.7−1.9（2H,m）,1.3−1.6（2H,m）,0.95
（3H,t,J＝7Hz）,0.89（6H,d,J＝7Hz） 製造例５ ４−［１−（Ｓ）−（４−イソブチルフェニル）ブト
キシ］安息香酸メチル（283mg）と２−メチルピリジン
（0.09ml）とのテトラヒドロフラン（5ml）溶液に、1.0
Mリチウムビス（トリメチルシリル）アミドテトラヒド
ロフラン溶液（2.7ml）を０℃で加える。混合物を室温
で18時間撹拌する。この混合物に、酢酸（0.18ml）およ
び炭酸エチル（15ml）を加える。混合物を水および重炭
酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（2:1）混合物で
溶出して、４−［１−（Ｓ）−（４−イソブチルフェニ
ル）ブトキシ］フェニル ２−ピリジルメチル ケトを
黄色油状物（216mg）として得る。
NMR（CDCl3,δ）:8.52（1H,d,J＝5Hz）,7.94（2H,d,J
＝9Hz）,7.5−7.7（1H,m）,7.0−7.3（6H,m）,6.88（2
H,d,J＝9Hz）,5.15（1H,m）,4.39（2H,s）,2.44（2H,d,
J＝7Hz）,1.9−2.1（1H,m）,1.7−1.9（2H,m）,1.3−1.
6（2H,m）,0.94（3H,t,J＝7Hz）,0.89（6H,d,J＝7Hz） 実施例１ ４−［１−（Ｓ）−（４−イソブチルフェニル）ブト
キシ］フェニル ２−ピリジルメチル ケトン（211m
g）と５−ブロモ−５−ホルミルペンタン酸メチル（123
mg）との1,4−ジオキサン（3ml）溶液に、ジイソプロピ
ルエチルアミン（0.1ml）を加える。混合物を80℃で3.5
時間撹拌し、酢酸エチルと希塩酸との混合物中に注ぐ。
有機層を分取し、水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（2:1）混合物で
溶出して、４−［１−［４−［１−（Ｓ）−（４−イソ
ブチルフェニル）ブトキシ］−ベンゾイル］インドリジ
ン−３−イル］酪酸メチルを油状物（187mg）として得
る。
＝9Hz）,7.5−7.7（1H,m）,7.0−7.3（6H,m）,6.88（2
H,d,J＝9Hz）,5.15（1H,m）,4.39（2H,s）,2.44（2H,d,
J＝7Hz）,1.9−2.1（1H,m）,1.7−1.9（2H,m）,1.3−1.
6（2H,m）,0.94（3H,t,J＝7Hz）,0.89（6H,d,J＝7Hz） 実施例１ ４−［１−（Ｓ）−（４−イソブチルフェニル）ブト
キシ］フェニル ２−ピリジルメチル ケトン（211m
g）と５−ブロモ−５−ホルミルペンタン酸メチル（123
mg）との1,4−ジオキサン（3ml）溶液に、ジイソプロピ
ルエチルアミン（0.1ml）を加える。混合物を80℃で3.5
時間撹拌し、酢酸エチルと希塩酸との混合物中に注ぐ。
有機層を分取し、水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（2:1）混合物で
溶出して、４−［１−［４−［１−（Ｓ）−（４−イソ
ブチルフェニル）ブトキシ］−ベンゾイル］インドリジ
ン−３−イル］酪酸メチルを油状物（187mg）として得
る。
NMR（CDCl3,δ）:8.43（1H,d,J＝9Hz）,7.98（1H,d,J
＝7Hz）,7.73（2H,d,J＝9Hz）,7.25（2H,d,J＝9Hz）,7.
11（2H,d,J＝9Hz）,7.1−7.2（1H,m）,6.8−7.0（4H,
m）,5.18（1H,m）,3.68（3H,s）,2.89（2H,t,J＝7Hz）,
2.4−2.5（4H,m）,1.9−2.15（3H,m）,1.7−1.9（2H,
m）,1.4−1.6（2H,m）,0.98（3H,t,J＝7Hz）,0.90（6H,
d,J＝7Hz） 実施例２ ４−［１−［４−［１−（Ｓ）−（４−イソブチルフ
ェニル）ブトキシ］ベンゾイル］インドリジン−３−イ
ル］酪酸メチル（182mg）のエタノール（4ml）溶液に、
1N水酸化ナトリウム水溶液（0.6ml）を加える。混合物
を50℃で40分間撹拌し、つぎに、酢酸エチルと希塩酸と
の混合物中に注ぐ。有機層を分取し、水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させる。残留物をジイソプロ
ピルエーテルから結晶化して、４−［１−［４−［１−
（Ｓ）−（４−イソブチルフェニル）ブトキシ］−ベン
ゾイル］インドリジン−３−イル］酪酸を白色粉末（89
mg）として得る。
＝7Hz）,7.73（2H,d,J＝9Hz）,7.25（2H,d,J＝9Hz）,7.
11（2H,d,J＝9Hz）,7.1−7.2（1H,m）,6.8−7.0（4H,
m）,5.18（1H,m）,3.68（3H,s）,2.89（2H,t,J＝7Hz）,
2.4−2.5（4H,m）,1.9−2.15（3H,m）,1.7−1.9（2H,
m）,1.4−1.6（2H,m）,0.98（3H,t,J＝7Hz）,0.90（6H,
d,J＝7Hz） 実施例２ ４−［１−［４−［１−（Ｓ）−（４−イソブチルフ
ェニル）ブトキシ］ベンゾイル］インドリジン−３−イ
ル］酪酸メチル（182mg）のエタノール（4ml）溶液に、
1N水酸化ナトリウム水溶液（0.6ml）を加える。混合物
を50℃で40分間撹拌し、つぎに、酢酸エチルと希塩酸と
の混合物中に注ぐ。有機層を分取し、水で洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、蒸発させる。残留物をジイソプロ
ピルエーテルから結晶化して、４−［１−［４−［１−
（Ｓ）−（４−イソブチルフェニル）ブトキシ］−ベン
ゾイル］インドリジン−３−イル］酪酸を白色粉末（89
mg）として得る。
NMR（CDCl3,δ）:8.42（1H,d,J＝9Hz）,7.96（1H,d,J
＝7Hz）,7.72（2H,d,J＝9Hz）,7.05−7.3（5H,m）,6.8
−6.95（4H,m）,5.16（1H,m）,2.88（2H,t,J＝7.5Hz）,
2.4−2.55（4H,m）,1.7−2.15（5H,m）,1.3−1.65（2H,
m）,0.8−1.05（9H,m）
＝7Hz）,7.72（2H,d,J＝9Hz）,7.05−7.3（5H,m）,6.8
−6.95（4H,m）,5.16（1H,m）,2.88（2H,t,J＝7.5Hz）,
2.4−2.55（4H,m）,1.7−2.15（5H,m）,1.3−1.65（2H,
m）,0.8−1.05（9H,m）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 渡辺 真也 茨城県つくば市二の宮４―13―１―１― 205 (72)発明者 田中 洋和 兵庫県宝塚市花屋敷荘園３―10―21 (56)参考文献 特開 昭58−105963（ＪＰ，Ａ) 特開 平５−178856（ＪＰ，Ａ) 特表 平６−503076（ＪＰ，Ａ) 米国特許3316272（ＵＳ，Ａ) 米国特許4000143（ＵＳ，Ａ) 米国特許3306895（ＵＳ，Ａ) 米国特許3931195（ＵＳ，Ａ) Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈ ｅｍ．，30，（1993），ｐｐ．707−713 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 471/04 C07D 213/46 - 213/88 ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】式 ［ここに、R1はカルボキシまたは保護されたカルボキシ
であり、 R2は水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、 R3は、各々に適当な置換基を有していてもよいアリール
またはアル低級アルキル、［置換カルバモイル］低級ア
ルキルもしくは式 （ここに は窒素原子含有複素環基であり、ｎは０または１であ
る）の基であり、 R11は水素または低級アルキルであり、 Ａは、オキソで置換されていてもよい低級アルキレンで
あるかまたは低級アルケニレンであり、 Ｑはカルボニルまたは低級アルキレンであり、 （ここに、R4は水素または低級アルキルであり、R5は水
素、低級アルキルまたはＹ−Ｚ−R3である）であり、 Ｙは結合または低級アルキレンであり、 Ｚは低級アルキレン、低級アルケニレン、−Ｏ−または （ここに、R6は水素、低級アルキル、適当な置換基を有
していてもよいアル低級アルキルもしくはアミノ保護基
である）である］の化合物またはその塩を製造するため
に、式 ［ここに、R2、R3、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺは各々上に定義
した通りである］の化合物またはその塩を、式 ［ここに、R1、R11およびＡは各々上に定義した通りで
あり、W11は酸残基である］の化合物またはその塩と反
応させることを特徴とする前記化合物またはその塩の製
造法。 - 【請求項２】式 （式中、R2は水素、低級アルキルまたはハロゲンであ
り、 R3は、各々に適当な置換基を有していてもよいアリール
またはアル低級アルキル、［置換カルバモイル］低級ア
ルキルもしくは式 （ここに は窒素原子含有複素環基であり、ｎは０または１であ
る）の基であり、 Ｑはカルボニルまたは低級アルキレンであり、 （ここに、R4は水素または低級アルキルであり、R5は水
素、低級アルキルまたはＹ−Ｚ−R3である）であり、 Ｙは結合または低級アルキレンであり、 Ｚは−Ｏ−−である。）の化合物またはその塩。
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|---|
| Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，３０，（１９９３），ｐｐ．７０７−７１３ |
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