JPH09502200A

JPH09502200A - インドリジン誘導体の製造法

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Publication number: JPH09502200A
Application number: JP7508581A
Authority: JP
Inventors: 達岡田; 弘造澤田; 昭雄黒田; 真也渡辺; 洋和田中
Original assignee: 藤沢薬品工業株式会社
Priority date: 1993-09-10
Filing date: 1994-09-06
Publication date: 1997-03-04
Anticipated expiration: 2016-04-25
Also published as: HUT74290A; JP3160909B2; CA2171308A1; KR100339068B1; HU216156B; HU9600606D0; ATE173259T1; WO1995007279A2; EP0717742B1; CN1130907A; DE69414586D1; EP0717742A1; US5780633A; WO1995007279A3; KR960704889A; CN1043992C; ES2127937T3; DE69414586T2; GB9318790D0

Abstract

(57)【要約】式

Description

【発明の詳細な説明】インドリジン誘導体の製造法本発明は、テストステロン５α−レダクターゼ阻害作用などの薬理作用を有するインドリジン誘導体の新規製造方法に関する。本発明の方法は、式［ここに、Ｒ²は水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ³は、各々に適当な置換基を有していてもよいアリールまたはアル低級アルキル、［置換カルバモイル］低級アルキルもしくは式の基であり、Ｑはカルボニルまたは低級アルキレンであり、（ここに、Ｒ⁴は水素または低級アルキルであり、Ｒ⁵は水素、低級アルキルまたはＹ−Ｚ−Ｒ³である）であり、Ｙは結合または低級アルキレンであり、（ここに、Ｒ⁶は水素、低級アルキル、適当な置換基を有していてもよいアル低級アルキルもしくはアミノ保護基である）である］の化合物またはその塩を、式［ここに、Ｒ¹はカルボキシまたは保護されたカルボキシであり、Ｒ¹¹は水素または低級アルキルであり、Ａは、オキソで置換されていてもよい低級アルキレンであるかまたは低級アルケニレンであり、Ｗ¹¹は酸残基である］の化合物またはその塩と反応させて、式［ここに、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹¹、Ａ、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺは各々上に定義した通りである］の化合物またはその塩を生成させることを特徴とする。本発明の方法は、該インドリジン誘導体の工業的製造にきわめて有用である。化合物（Ｉ）、（II）および（III）の好適な塩は、医薬として許容しうる慣用的無毒性塩であり、それらとしては、塩基との塩または酸付加塩、たとえば無機塩基との塩、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩など）、アルカリ土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩など）、アンモニウム塩；有機塩基との塩、たとえば有機アミン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩など）など；無機酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など）；有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩など）；塩基性または酸性アミノ酸（たとえばアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸など）との塩；などが挙げられ、それらのうちでも好ましい例は、酸付加塩である。本明細書の上記および後記の記載において本発明がその範囲内に包含する種々の定義の好適な例、具体例を、以下に詳細に説明する。「低級」なる語は、とくに断わらない限り、炭素原子数が１〜６、好ましくは１〜４であることを意味するものとする。好適な「低級アルキル」としては、炭素原子数１〜10の直鎖状または分枝鎖状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙げられ、好ましいのは炭素原子数１〜６のものであり、より好ましくは炭素原子数１〜４のものである。「ハロゲン」なる語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。好適な「低級アルキレン」は、直鎖状または分枝鎖状の二価低級アルカン基、たとえばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレンなどを意味し、これはオキソで置換されていてもよい。好適な「酸残基」としては、ハロゲン（たとえばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード）、アシルオキシ（たとえばアセトキシ、トシルオキシ、メシルオキシなど）などが挙げられる。好適な「低級アルケニレン」としては、ビニレン、プロペニレンなどの炭素原子２〜６のものが挙げられる。好適な「適当な置換基を有していてもよいアリール」としては、アリール（たとえばフェニル、ナフチルなど）、置換アリール、たとえば低級アルキルアリール（たとえばトリル、キシリル、メシチル、クメニル、イソブチルフェニルなど）、ハロアリール（たとえばクロロフェニルなど）などの慣用基が挙げられる。「適当な置換基を有していてもよいアル低級アルキル」における「アル低級アルキル」は、アリール基で置換された直鎖状または分枝鎖状のＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルを意味し、好適な「適当な置換基を有していてもよいアル低級アルキル」としては、アル低級アルキル（たとえばトリチル、ベンズヒドリル、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、１−フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、フェニルヘプチル、フェニルオクチル、フェニルデシル、２,２−ジメチル−１−フェニルプロピルなど）、置換［アル低級アルキル］、たとえば上述の低級アルキル、上述のハロゲン、シアノ、カルボキシ、後述の保護されたカルボキシ、上記のごとき適当な置換基を有していてもよいフェニル、後述のアミド化されたカルボキシ、低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、ヒドロキシ低級アルキル（たとえばヒドロキシイソブチルなど）、低級アルカノイルオキシ低級アルキル（たとえばアセトキシイソブチルなど）などの保護されたヒドロキシ低級アルキル、シクロ低級アルキル低級アルキル（たとえばシクロプロピルメチル、シクロブチルメチルなど）、低級アルケニル（たとえばビニル、プロペニル、ブテニルなど）、低級アルキニル（たとえばエチニル、プロピニル、ブチニルなど）などの置換基１個以上によって置換されたアル低級アルキルなどの慣用のものが挙げられる。このように定義される「適当な置換基を有していてもよいアル低級アルキル」の具体例としては、メチルベンジル、イソブチルベンジル、（メチルフェニル）エチル、（イソブチルフェニル）エチル、（メチルフェニル）プロピル、（イソブチルフェニル）プロピル、（イソブチルフェニル）ブチル、（メチルフェニル）ペンチル、（イソブチルフェニル）ペンチル、（イソブチルフェニル）ヘキシル、（イソブチルフェニル）ヘプチル、（イソブチルフェニル）オクチル、ビス（メチルフェニル）メチル、ビス（プロピルフェニル）メチル、ビス（ブチルフェニル）メチル、ビス（イソブチルフェニル）メチル、ビス（クロロフェニル）メチル、（シアノ）（イソブチルフェニル）メチル、（カルボキシ）（イソブチルフェニル）メチル、（ベンジルオキシカルボニル）（イソブチルフェニル）メチル、（Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル）（イソブチルフェニル）メチル、（ｔ−ブチルカルバモイル）（イソブチルフェニル）メチル、（フェニルカルバモイル）（イソブチルフェニル）メチル、（イソブチルフェニルカルバモイル）（イソブチルフェニル）メチル、（ブチルカルバモイル）（イソブチルフェニル）メチル、（ヘプチルカルバモイル）（イソブチルフェニル）メチル、（エトキシ）（イソブチルフェニル）メチル、（イソブチルフェニル）トリフルオロブチル、（フェニル）（イソブチルフェニル）メチル、［（イソブチル）（メトキシ）フェニル］ペンチル、［（フルオロ）（イソブチル）フェニル］ペンチル、［（フルオロ）（ヒドロキシイソブチル）フェニル］ペンチル、［（フルオロ）（アセトキシイソブチル）フェニル］ペンチル、（シクロプロピルメチルフェニル）ブテニル、（イソブチルフェニル）ブチニル、（イソブチルフェニル）ブテニル、（イソブチルフェニル）ペンテニルなどが挙げられる。好適な「アミノ保護基」としては、有機化学分野で用いられる慣用の保護基、すなわち、低級アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイルなど）、低級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルなど）などのアシルが挙げられる。好適な「保護されたカルボキシ」としては、エステル化されたカルボキシが挙げられる。「エステル化されたカルボキシ」のエステル部分の好適な例としては、低級アルキルエステル（たとえばメチルエステル、プロピルエステル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブチルエステル、第三級ブチルエステル、ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１−シクロプロピルエチルエステルなど）、少なくとも１個の適当な置換基を有する低級アルキルエステル、たとえば低級アルカノイルオキシ低級アルキルエステル（たとえばアセトキシメチルエステル、プロピオニルオキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、１（または２）−アセトキシエチルエステル、１（または２または３）−アセトキシプロピルエステル、１（または２または３または４）−アセトキシブチルエステル、１（または２）−プロピオニルオキシエチルエステル、１（または２または３）−プロピオニルオキシプロピルエステル、１（または２）−ブチリルオキシエチルエステル、１（または２）−イソブチリルオキシエチルエステル、１（または２）−ピバロイルオキシエチルエステル、１（または２）−ヘキサノイルオキシエチルエステル、イソブチリルオキシメチルエステル、２−エチルブチリルオキシメチルエステル、３,３−ジメチルブチリルオキシメチルエステル、１（または２）−ペンタノイルオキシエチルエステルなど）、低級アルカンスルホニル低級アルキルエステル（たとえば２−メシルエチルエステルなど）、モノ（ジまたはトリ）ハロ低級アルキルエステル（たとえば２−ヨードエチルエステル、２,２,２−トリクロロエチルエステルなど）、低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキルエステル（たとえばメトキシカルボニルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルオキシメチルエステル、２−メトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−エトキシカルボニルオキシエチルエステル、１−イソプロポキシカルボニルオキシエチルエステルなど）、フタリジリデン低級アルキルエステルまたは（５−低級アルキル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル）低級アルキルエステル（たとえば（５−メチル−２−オキソ −１,３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−エチル−２−オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル）メチルエステル、（５−プロピル−２− オキソ−１,３−ジオキソール−４−イル）エチルエステルなど）；低級アルケニルエステル（たとえばビニルエステル、アリルエステルなど）；低級アルキニルエステル（たとえばエチニルエステル、プロピニルエステルなど）；少なくとも１個の置換基を有していてもよいアル低級アルキルエステル（たとえばベンジルエステル、４−メトキシベンジルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチルエステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３,４−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３,５−ジ第三級ブチルベンジルエステルなど）；少なくとも１個の適当な置換基を有していてもよいアリールエステル（たとえばフェニルエステル、４−クロロフェニルエステル、トリルエステル、第三級ブチルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエステル、クメニルエステルなど）；フタリジルエステル；などのものが挙げられる。上記のエステル化されたカルボキシの好ましい例は、低級アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、第三級ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、１−シクロプロピルエトキシカルボニルなど）である。好適な「窒素原子含有複素環基」としては、少なくとも１個の窒素原子を含有する飽和または不飽和、単環式または多環式複素環基が挙げられる。とくに好ましい複素環基としては、５または６員脂肪族複素単環基（たとえばモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニルなど）、ジベンゾ［６または７員不飽和］複素単環基（たとえばフェノキサジニル、フェノチアジニル、10,11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾアゼピニルなど）などの不飽和縮合複素環基などが挙げられる。好適な「［置換カルバモイル］低級アルキル」は、カルバモイル部分が１または２個の置換基で置換されたカルバモイル低級アルキルを意味し、好適な置換基としては、上述の低級アルキル、上述した適当な置換基を有していてもよいアリールが挙げられる。このように定義される「［置換カルバモイル］低級アルキル」の具体例としては、ブチルカルバモイルエチル、１−（ヘプチルカルバモイル）エチル、イソブチルフェニルカルバモイルメチル、１−（イソブチルフェニルカルバモイル）エチルなどが挙げられる。とくに、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ¹¹、Ａ、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺの好ましい実施態様は、次の通りである。Ｒ¹はカルボキシ；低級アルコキシカルボニルなどのエステル化されたカルボキシ、より好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど）；またはアル低級アルコキシカルボニル、より好ましくはモノまたはジまたはトリフェニルＣ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル（たとえばベンジルオキシカルボニルなど）である。Ｒ²は水素；低級アルキル、より好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルキル（たとえばメチルなど）；またはハロゲン（たとえばクロロなど）である。Ｒ³は低級アルキルで置換されていてもよいアリール、より好ましくはＣ₁〜Ｃ₄ アルキルで置換されたフェニル（たとえばイソブチルフェニル）；低級アルキル、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、アミド化されたカルボキシ、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、保護されたヒドロキシ低級アルキル、シクロ低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルからなる群から選ばれた１個以上の置換基で置換されていてもよいアル低級アルキル、より好ましくは、低級アルキル、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、フェニル低級アルコキシカルボニル、モノまたはジ低級アルキルカルバモイル、フェニルカルバモイル、低級アルキルフェニルカルバモイル、低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルカノイルオキシ低級アルキル、シクロ低級アルキル低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルからなる群から選ばれた１〜４個の基で置換されていてもよいモノまたはジまたはトリフェニル低級アルキル、とくに好ましくは、Ｃ₁〜Ｃ₁₀アルキル、ハロゲン、シアノ、カルボキシ、フェニルＣ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル、モノまたはジＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルカルバモイル、フェニルカルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルフェニルカルバモイル、Ｃ₁〜Ｃ₄ アルコキシ、ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルカノイルオキシＣ₁〜Ｃ₄アルキル、シクロＣ₃〜Ｃ₆アルキルＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₂〜Ｃ₄アルケニルおよびＣ₂〜Ｃ₄アルキニルからなる群から選ばれた１〜４個の基で置換されていてもよいモノまたはジまたはトリフェニルＣ₁〜Ｃ₁₀アルキル（たとえばベンジル、イソブチルベンジル、（イソブチルフェニル）エチル、（イソブチルフェニル）プロピル、（イソブチルフェニル）ブチル、（イソブチルフェニル）ペンチル、（イソブチルフェニル）ヘキシル、（イソブチルフェニル）ヘプチル、（イソブチルフェニル）オクチル、ビス（イソブチルフェニル）メチル、ビス（クロロフェニル）メチル、（シアノ）（イソブチルフェニル）メチル、（カルボキシ）（イソブチルフェニル）メチル、（ベンジルオキシカルボニル）（イソブチルフェニル）メチル、（Ｎ,Ｎ−ジエチルカルバモイル）（イソブチルフェニル）メチル、（ｔ−ブチルカルバモイル）（イソブチルフェニル）メチル、（フェニルカルバモイル）（イソブチルフェニル）メチル、（イソブチルフェニルカルバモイル）（イソブチルフェニル）メチル、（ブチルカルバモイル）（イソブチルフェニル）メチル、（ヘプチルカルバモイル）（イソブチルフェニル）メチル、（エトキシ）（イソブチルフェニル）エチル、（イソブチルフェニル）（トリフルオロ）ブチル、（フェニル）（イソブチルフェニル）メチル、［（イソブチル）（メトキシ）フェニル］ペンチル、［（フルオロ）（イソブチル）フェニル］ペンチル、［（フルオロ）（ヒドロキシイソブチル）フェニル］ペンチル、［（フルオロ）（アセトキシイソブチル）フェニル］ペンチル、（シクロプロピルメチルフェニル）ブテニル、（イソブチルフェニル）ブチニル、（イソブチルフェニル）ブテニル、（イソブチルフェニル）ペンテニルなど）；カルバモイル部分が低級アルキルおよび低級アルキルフェニルからなる群から選ばれた１または２個の置換基で置換されているカルバモイル低級アルキル、より好ましくはＣ₁〜Ｃ₁₀アルキルカルバモイルＣ₁〜Ｃ₄アルキルまたはＣ₁ 〜Ｃ₄アルキルフェニルカルバモイルＣ₁〜Ｃ₄アルキル（たとえばヘプチルカルバモイルエチル、イソブチルフェニルカルバモイルメチル、イソブチルフェニルカルバモイルエチルなど）；５または６員脂肪族複素単環カルボニル（たとえばピペリジルカルボニルなど）；または不飽和縮合複素環基（たとえばフェノキサジニル、フェノチアジニル、10,11−ジヒドロ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ,ｆ］アゼピニルなど）である。Ｒ¹¹は水素；または低級アルキル、より好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルキル（たとえばメチルなど）である。Ａはオキソで置換されていてもよい低級アルキレン、より好ましくはオキソで置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₄アルキレン（たとえばエチレン、トリメチレン、オキソトリメチレンなど）；または低級アルケニレン、より好ましくはＣ₂〜Ｃ₄ アルケニレン（たとえばプロペニレンなど）である。Ｑはカルボニル；または低級アルキレン、より好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルキレン（たとえばメチレン）である。［ここに、Ｒ⁴は水素；または低級アルキル、より好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルキル（たとえばメチルなど）であり、Ｒ⁵は水素；低級アルキル、より好ましくはＣ₁ 〜Ｃ₄アルキル（たとえばメチルなど）；または低級アルキルおよび低級アルコキシカルボニルからなる群から選ばれた基で置換されていてもよいアル低級アルキルアミノ、より好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルキルベンジルアミノまたはＮ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル−Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルベンジルアミノ（たとえばイソブチルベンジルアミノ、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−イソブチルベンジルアミノなど）である。Ｙは結合；または低級アルキレン、より好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルキレン（たとえばメチレンなど）である。そして、Ｚは低級アルキレン、より好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルキレン（たとえばメチレンなど）；低級アルケニレン、より好ましくはＣ₂〜Ｃ₄アルケニレン（たとえ［ここに、Ｒ⁶は水素；低級アルキル、より好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルキル（たとえばメチル、エチルなど）；低級アルコキシカルボニル、好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシカルボニル（たとえばｔ−ブトキシカルボニルなど）；または低級アルキルで置換されていてもよいアル低級アルキル、より好ましくは低級アルキルで置換されていてもよいモノまたはジまたはトリフェニル低級アルキル、とくに好ましくはＣ₁〜Ｃ₄アルキルで置換されていてもよいモノまたはジまたはトリフェニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル（たとえばベンジル、イソブチルベンジルなど）である］である。本発明の目的化合物（Ｉ）の製造法を、以下に詳細に説明する。製造法目的化合物（Ｉ）またはその塩は、化合物（II）またはその塩を化合物（III ）またはその塩と反応させることにより製造できる。この反応は、通常、アルコール［たとえばメタノール、エタノールなど］、ジクロロメタン、ベンゼン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの溶媒または反応に悪影響を及ぼさない他の任意の溶媒中で実施する。反応は、アルカリ金属水酸化物［たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど］、アルカリ金属炭酸塩［たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど］、アルカリ金属重炭酸塩［たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど］、アルカリ金属水素物（たとえば水素化ナトリウム、水素化カリウムなど）、トリ低級アルキルアミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなど］、ピリジン、その誘導体［たとえばピコリン、ルチジン、４−ジメチルアミノピリジンなど］などの無機塩基または有機塩基の存在下で実施できる。使用する塩基が液相である場合には、それを溶媒としても利用できる。反応温度はとくに限定されず、冷却下、室温で、または加温ないし加熱下で、反応を実施できる。本発明の目的化合物（Ｉ）は、常法、たとえば抽出、沈殿、分別結晶、再結晶、クロマトグラフィーなどにより、単離、精製できる。こうして得られる目的化合物（Ｉ）は、常法によって、その塩に変換できる。本発明の目的化合物（Ｉ）はテストステロン５α−レダクターゼ阻害剤として有用であり、前立腺症、前立腺肥大、前立腺癌、脱毛、多毛［たとえば女性の多毛など）、アンドロゲン性脱毛（または男性型禿頭症）、ざ瘡（たとえば尋常性ざ瘡、丘疹など）、その他のアンドロゲン過剰症などのテストステロン５α−レダクターゼ介在性疾患に有効である。治療または予防のための投与には、本発明の目的化合物（Ｉ）は、これを有効成分として、経口投与、非経口投与または外用に適した有機または無機の固体または液状賦形剤などの製薬上許容しうる担体との混合物の形で含有する慣用的医薬製剤の形態で使用する。医薬製剤は、錠剤、粒剤、散剤、カプセル剤などの固体形態であっても、液剤、懸濁剤、シロップ剤、乳剤、リモナーデ剤、ローション剤などの液体形態であってもよい。必要ならば、上記製剤に、佐剤、補助物質、安定剤、湿潤剤、その他、ラクトース、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、白土、スクロース、コーンスターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、落花生油、オリーブ油、カカオ脂、エチレングリコールなどの常用添加剤を配合できる。化合物（Ｉ）の用量は、患者の年令、症状、疾患または症状の種類、適用する化合物（Ｉ）の種類によって異なり、それらに依存もするが、一般には、１日当り0.01mg〜約500mgの間の量またはより多量を各患者に投与できる。本発明の目的化合物（１）の平均１回量約0.05mg、0.1mg、0.25mg、0.5mg、１mg、20mg、50 mg、100mgを、諸疾患の治療に当って使用できる。以下の製造例および実施例は、本発明をより具体的に説明するために示すものである。製造例１アジピン酸モノメチルエステル（8.0ｇ）の四塩化炭素（５ml）溶液に、塩化チオニル（14.4ml）を加える。混合物を65℃で30分間撹拌する。この混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（10.7ｇ）、四塩化炭素（25ml）および48％臭化水素酸水溶液（0.5ml）を加える。混合物を1.5時間還流下に加熱し、室温まで冷却し、濾過する。濾液を蒸発させ、減圧蒸留して、５−ブロモ−５−クロロホルミルペンタン酸メチルを油状物（9.02ｇ）として得る。 bp：87−91℃／0.5mmHg NMR（CDCl₃,δ）：4.55(1H,m)，3.70(3H,s)，2.40(2H,t,J=7Hz)，2.0-2.3 (2H,m)，1.6-2.0(2H,m)製造例２５−ブロモ−５−クロロホルミルペンタン酸メチル（2.57ｇ）のジエチルエーテル（15ml）溶液に、フェノール（0.94g）とジイソプロピルエチルアミン（1.3 0ｇ）とのジエチルエーテル（10ml）中混合物を加える。混合物を室温で15分間撹拌し、氷水−希塩酸中に注ぐ。有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン− 酢酸エチル（５：１）混合物で溶出して、５−ブロモ−５−フェノキシカルボニルペンタン酸メチル（2.33ｇ）を得る。 NMR（CDCl₃,δ）：7.3-7.5(2H,m)，7.2-7.3(1H,m)，7.1-7.2(2H,m)，4.43 (1H,m)，3.70(3H,s)，2.40(2H,t,J=7Hz)，2.1-2.4(2H,m)，1.7-2.0 (2H,m)製造例３５−ブロモ−５−フェノキシカルボニルペンタン酸メチル（1.0ｇ）のテトラヒドロフラン（20ml）溶液に、1.0Ｍ水素化トリ第三級ブトキシアルミニウムリチウムテトラヒドロフラン溶液（3.1ml）を０℃で加える。混合物を２時間撹拌し、希塩酸と酢酸エチルとの混合物中に注ぐ。有機層を食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（５：１）混合物で溶出して、５−ブロモ−５−ホルミルペンタン酸メチルを油状物（0.64g）として得る。 NMR（CDCl₃,δ）：9.47(1H,d,J=3Hz)，4.25(1H,m)，3.68(3H,s)，2.40 (2H,t,J=7Hz)，1.7-2.2(4H,m)製造例４１−（Ｒ）−（４−イソブチルフェニル）ブタノール（1.13ｇ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（917mg）およびトリフェニルホスフィン（1.58g）のトルエン（40ml）−テトラヒドロフラン（10ml）溶液に、-20℃で、アゾジカルボン酸ジエチル（0.95ml）を加える。混合物を-15〜-20℃で1.5時間撹拌し、つぎに水（0.5ml）を加える。混合物を濃縮し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（４：１）混合物に溶解させ、濾過し、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−ジクロロメタン（１：１）混合物で溶出して、４−［１ −（Ｓ）−（４−イソブチルフェニル）ブトキシ］安息香酸メチルを油状物（1. 48ｇ）として得る。 NMR（CDCl₃,δ）：7.89(1H,d,J=9Hz)，7.22(2H,d,J=9Hz)，7.10(2H,d, J=9Hz)，6.85(2H,d,J=9Hz)，5.15(1H,m)，3.83(3H,s)，2.42(2H,d, J=7Hz)，1.9-2.0(1H,m)，1.7-1.9(2H,m)，1.3-1.6(2H,m)，0.95 (3H,t,J=7Hz)，0.89(6H,d,J=7Hz)製造例５４−［１−（Ｓ）−（４−イソブチルフェニル）ブトキシ］安息香酸メチル（ 283mg）と２−メチルピリジン（0.09ml）とのテトラヒドロフラン（５ml）溶液に、1.0Ｍリチウムビス（トリメチルシリル）アミドテトラヒドロフラン溶液（2 .7ml）を０℃で加える。混合物を室温で18時間撹拌する。この混合物に、酢酸（ 0.18ml）および炭酸エチル（15ml）を加える。混合物を水および重炭酸ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１）混合物で溶出して、４−［１−（Ｓ）−（４−イソブチルフェニル）ブトキシ］フェニル２ −ピリジルメチルケトを黄色油状物（216mg）として得る。 NMR（CDCl₃,δ）：8.52(1H,d,J=5Hz)，7.94(2H,d,J=9Hz)，7.5-7.7(1H,m)， 7.0-7.3(6H,m)，6.88(2H,d,J=9Hz)，5.15(1H,m)，4.39(2H,s)，2.44 (2H,d,J=7Hz)，1.9-2.1(1H,m)，1,7-1.9(2H,m)，1.3-1.6(2H,m)，0.94 (3H,t,J=7Hz)，0.89(6H,d,J=7Hz)実施例１４−［１−（Ｓ）−（４−イソブチルフェニル）ブトキシ］フェニル２−ピリジルメチルケトン（211mg）と５−ブロモ−５−ホルミルペンタン酸メチル（123mg）との１,４−ジオキサン（３ml）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.1ml）を加える。混合物を80℃で3.5時間撹拌し、酢酸エチルと希塩酸との混合物中に注ぐ。有機層を分取し、水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（２：１）混合物で溶出して、４−［１−［４−［１−（Ｓ）−（４−イソブチルフェニル）ブトキシ］ベンゾイル］インドリジン−３−イル］酪酸メチルを油状物（187mg）として得る。 NMR（CDCl₃,δ）：8.43(1H,d,J=9Hz)，7.98(1H,d,J=7Hz)，7.73(2H,d, J=9Hz)，7.25(2H,d,J=9Hz)，7.11(2H,d,J=9Hz)，7.1-7.2(1H,m)，6.8- 7.0(4H,m)，5.18(1H,m)，3.68(3H,s)，2.89(2H,t,J=7Hz)，2.4-2.5 (4H,m)，1.9-2.15(3H,m)，1.7-1.9(2H,m)，1.4-1.6(2H,m)，0.98 (3H,t,J=7Hz)，0.90(6H,d,J=7Hz)実施例２４−［１−［４−［１−（Ｓ）−（４−イソブチルフェニル）ブトキシ］ベンゾイル］インドリジン−３−イル］酪酸メチル（182mg）のエタノール（４ml）溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（0.6ml）を加える。混合物を50℃で40分間撹拌し、つぎに、酢酸エチルと希塩酸との混合物中に注ぐ。有機層を分取し、水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。残留物をジイソプロピルエーテルから結晶化して、４−［１−［４−［１−（Ｓ）−（４−イソブチルフェニル）ブトキシ］ベンゾイル］インドリジン−３−イル］酪酸を白色粉末（89mg ）として得る。 NMR（CDCl₃,δ）：8.42(1H,d,J=9Hz)，7.96(1H,d,J=7Hz)，7.72(2H,d, J=9Hz)，7.05-7.3(5H,m)，6.8-6.95(4H,m)，5.16(1H,m)，2.88(2H, t,J=7.5Hz)，2.4-2.55(4H,m)，1.7-2.15(5H,m)，1.3-1.65(2H,m)， 0.8-1.05(9H,m)

Claims

【特許請求の範囲】［請求項１］式［ここに、Ｒ¹はカルボキシまたは保護されたカルボキシであり、Ｒ²は水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ³は、各々に適当な置換基を有していてもよいアリールまたはアル低級アルキル、［置換カルバモイル］低級アルキルもしくは式基であり、Ｒ¹¹は水素または低級アルキルであり、Ａは、オキソで置換されていてもよい低級アルキレンであるかまたは低級アルケニレンであり、Ｑはカルボニルまたは低級アルキレンであり、（ここに、Ｒ⁴は水素または低級アルキルであり、Ｒ⁵は水素、低級アルキルまたはＹ−Ｚ−Ｒ³である）であり、Ｙは結合または低級アルキレンであり、（ここに、Ｒ⁶は水素、低級アルキル、適当な置換基を有していてもよいアル低級アルキルもしくはアミノ保護基である）である］の化合物またはその塩を製造するために、式［ここに、Ｒ²、Ｒ³、Ｑ、Ｘ、ＹおよびＺは各々上に定義した通りである］の化合物またはその塩を、式［ここに、Ｒ¹、Ｒ¹¹およびＡは各々上に定義した通りであり、Ｗ¹¹は酸残基である］の化合物またはその塩と反応させることを特徴とする前記化合物またはその塩の製造法。［請求項２］式（式中、Ｒ²は水素、低級アルキルまたはハロゲンであり、Ｒ³は、各々に適当な置換基を有していてもよいアリールまたはアル低級アルキル、［置換カルバモイル］低級アルキルもしくは式基であり、Ｑはカルボニルまたは低級アルキレンであり、（ここに、Ｒ⁴は水素または低級アルキルであり、Ｒ⁵は水素、低級アルキルまたはＹ−Ｚ−Ｒ³である）であり、Ｙは結合または低級アルキレンであり、（ここに、Ｒ⁶は水素、低級アルキル、適当な置換基を有していてもよいアル低級アルキルもしくはアミノ保護基である）である。）の化合物またはその塩。