WO1995029142A1 - Procede de separation d'isomeres optiques - Google Patents

Procede de separation d'isomeres optiques Download PDF

Info

Publication number
WO1995029142A1
WO1995029142A1 PCT/JP1995/000768 JP9500768W WO9529142A1 WO 1995029142 A1 WO1995029142 A1 WO 1995029142A1 JP 9500768 W JP9500768 W JP 9500768W WO 9529142 A1 WO9529142 A1 WO 9529142A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
polysaccharide
derivative
separating
carbon atoms
Prior art date
Application number
PCT/JP1995/000768
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hirokazu Ikeda
Original Assignee
Daicel Chemical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daicel Chemical Industries, Ltd. filed Critical Daicel Chemical Industries, Ltd.
Priority to DE69535355T priority Critical patent/DE69535355T2/de
Priority to EP95916011A priority patent/EP0706982B1/en
Publication of WO1995029142A1 publication Critical patent/WO1995029142A1/ja

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/10—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features
    • B01D15/18—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features relating to flow patterns
    • B01D15/1814—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by constructional or operational features relating to flow patterns recycling of the fraction to be distributed
    • B01D15/1821—Simulated moving beds
    • B01D15/185—Simulated moving beds characterized by the components to be separated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B57/00—Separation of optically-active compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D2215/00—Separating processes involving the treatment of liquids with adsorbents
    • B01D2215/02—Separating processes involving the treatment of liquids with adsorbents with moving adsorbents
    • B01D2215/023—Simulated moving beds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
    • G01N2030/8809—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample
    • G01N2030/8877—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample optical isomers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/60—Construction of the column
    • G01N30/6004—Construction of the column end pieces

Definitions

  • the present invention relates to a method for separating optical isomers, and more particularly, to a method for separating optical isomers that can efficiently optically separate an optical isomer mixture using a simulated moving bed type chromatographic separation apparatus.
  • a chromatographic method has been widely used as an industrial method for separating necessary components from a raw material such as a mixed solution of isomers containing two or more components.
  • an adsorbent such as an ion exchange resin, zeolite, or silica gel is used as a filler, and separation is performed by utilizing a difference in adsorption performance of the adsorbent between components contained in a raw material.
  • water or an organic solvent or a mixture thereof is used as an eluent. By concentrating the eluate containing the target component, the target component with high purity can be obtained.
  • chromatographic method a batch method and a simulated moving bed method are known.
  • the simulated moving bed type chromatographic method is an industrial scale isomer, because it uses a smaller amount of eluent than the batch method and has the ability to continuously separate components S. It is a very advantageous separation method for body separation.
  • an adsorbent which does not use expensive silica gel, is inexpensive in itself, and has excellent optically active substance separation ability.
  • the present invention has been made based on the above circumstances.
  • an object of the present invention is to efficiently use an inexpensive silica gel as a filler for optical resolution using a filler which is inexpensive and has excellent optically active substance separation ability to efficiently produce an optical isomer mixture.
  • An object of the present invention is to provide a method for separating optical isomers that can be separated. Disclosure of the invention
  • particles of a polysaccharide derivative are used as a filler for optical separation used in a simulated moving bed type chromatographic separation device. It has been found that the use of a compound enables efficient optical resolution of a mixture of optical isomers without using expensive silica gel, thereby completing the present invention.
  • a plurality of columns filled with a filler for optical separation are connected endlessly, and a fluid is circulated in one direction in the columns using a circulation pump.
  • the mixture of optical isomers and the eluent are introduced into the column, and at the same time, the solution rich in non-adsorbate or weak adsorbate and the solution rich in adsorbate or strong adsorbate are withdrawn from the inlet of the fluid introduced into the column and from the column.
  • the outlets of the fluid to be withdrawn are alternately arranged along the flow direction of the circulating fluid, and the positions of the inlet and the outlet are intermittent in the flow direction of the fluid circulating in the column.
  • particles of a polysaccharide derivative are used as the filler for optical resolution.
  • a second aspect of the present invention is the method for separating optical isomers according to the first aspect, wherein the polysaccharide derivative is an ester derivative of a polysaccharide and / or a dibamate derivative of a polysaccharide.
  • the polysaccharide derivative is obtained by substituting a part or all of the hydrogen atoms on the hydroxyl group or amino group in the polysaccharide with the following formulas (1), (2), and ( This is a method for separating optical isomers obtained by substituting at least one of the atomic groups represented by (3) or (4).
  • R is an aromatic hydrocarbon group which may contain a hetero atom, and may be unsubstituted or an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms.
  • X is a hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, and may include a double bond or a triple bond.
  • the derivative of the polysaccharide is obtained by reacting an isocyanate represented by the following formula (5) or (6) with a polysaccharide.
  • This is a method for separating optical isomers which are ester derivatives of polysaccharides obtained by reacting polysaccharides with polysaccharides or the bambamate derivatives of polysaccharides or the acid chlorides represented by the following formulas (7) or (8).
  • R is an aromatic hydrocarbon group which may contain a hetero atom, and may be unsubstituted or an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms.
  • X may be substituted by at least one group or atom selected from the group consisting of a nitro group, an amino group, and a dialkylamino group having 1 to 8 carbon atoms, wherein X is a hydrocarbon having 1 to 4 carbon atoms. And may contain a double bond or a triple bond.
  • a fifth aspect of the present invention is a method for separating an optical isomer wherein the polysaccharide is cellulose in any one of the first to fourth aspects.
  • a sixth aspect of the present invention is the method for separating optical isomers according to any one of the first to fifth aspects, wherein the polysaccharide has a number average degree of polymerization of 5 or more.
  • a seventh aspect of the present invention is the method for separating optical isomers according to any one of the first to sixth aspects, wherein the polysaccharide has a number average degree of polymerization of 10 to 2,000.
  • An eighth aspect of the present invention is the method for separating an optical isomer according to any one of the first to seventh aspects, wherein the derivative of the polysaccharide has a substituent introduction ratio of 10 to 100%. It is.
  • a ninth aspect of the present invention is the method for separating optical isomers according to any one of the first to seventh aspects, wherein the derivative of the polysaccharide has an introduction rate of a substituent of 30 to 100%. is there.
  • the sugar derivative particles have a particle size of 10 to 300 ⁇ m and a specific surface area of 0.5 to 300 m 2 / g.
  • FIG. 1 is an explanatory diagram showing an example of a simulated moving bed type chromatographic separation apparatus for carrying out the method of the present invention.
  • FIG. 2 is an explanatory view showing another example of a simulated moving bed type chromatographic separation apparatus for carrying out the method of the present invention.
  • examples of the optical isomer mixture to be subjected to optical resolution include a racemate or a mixture containing one optical isomer in excess prepared by an asymmetric synthesis method.
  • particles of a polysaccharide derivative are used as a filler for optical resolution.
  • the polysaccharide derivative particles are not particularly limited, and various polysaccharide derivative particles can be used.
  • the polysaccharide in the polysaccharide derivative is not particularly limited as long as it is optically active irrespective of any of natural polysaccharide, natural product-modified polysaccharide and synthetic polysaccharide.
  • polysaccharides include ⁇ - 1,4-glucan (amylose, amylose pectin), 13-1,4-glucan (cellulose), ⁇ -1,6-glucan (dextran),
  • Polysaccharide derivatives that can be suitably used include polysaccharide ester derivatives, and polysaccharide dibamate derivatives.
  • polysaccharide ester derivatives or polysaccharide olebamate derivatives are those having the following formulas (Ihi 1), (Ihi 2), or part or all of the hydrogen atoms on the hydroxyl or amino groups of the polysaccharide.
  • Compounds obtained by substituting at least one of the atomic groups represented by either (ii) 3 or (ii) can be mentioned.
  • R is an aromatic hydrocarbon group which may contain a heteroatom, and may be unsubstituted or an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms or 1 to 12 carbon atoms.
  • Alkoxy group, alkylthio group having 1 to 12 carbon atoms, cyano group, halogen atom, 1 to carbon atoms At least one selected from the group consisting of an acryl group having 8 carbon atoms, an acryloxy group having 1 to 8 carbon atoms, a hydroxy group, an alkoxycarbonyl group having 1 to 12 carbon atoms, a nitro group, an amino group and an alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms. It may be replaced by a kind of group or atom.
  • aromatic hydrocarbon group examples include a fuunyl group, a naphthyl group, a phenanthryl group, an anthracyl group, an indenyl group, an indanyl group, a furyl group, a thionyl group, a pyryl group, a benzofuryl group, a benzthionyl group, an indyl group, and a pyridyl group.
  • phenyl, naphthyl, pyridyl and the like are preferred, and alkylphenyl is particularly preferred.
  • X is a hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms, and may contain a double bond or a triple bond.
  • Examples of X include a methylene group, a methylmethylene group, an ethylene group, an ethylidene group, an ethenylene group, an ethynylene group, a 1,2- or 1,3-propylene group, a 1,1-1 or a 2,2-propylidine group, and the like. be able to.
  • the carbamate derivative of the polysaccharide which can be suitably employed as the derivative of the polysaccharide in the present invention is obtained by reacting the isocyanate represented by the following formula (5) or (6) with the polysaccharide, whereby the ester derivative of the polysaccharide is represented by the following formula ( By reacting the acid chloride represented by (7) or (8) with a polysaccharide, any of them can be produced by a known method.
  • the introduction ratio of the substituent in the polysaccharide derivative is usually from 10% to 100%, preferably from 30% to 100%, more preferably from 80% to 100%. %. If the introduction ratio is less than 10%, it is not preferable because it often has almost no optical splitting ability. On the other hand, if the introduction ratio is less than 30%, the separation may be insufficient depending on the type and concentration of the optical isomer mixture to be optically resolved, which is not preferable. When the introduction ratio is more than 80%, it is particularly preferable because particles having excellent optical isomer resolving power can be obtained.
  • the introduction ratio of the substituent can be determined, for example, by examining changes in carbon, hydrogen, and nitrogen before and after the introduction of the substituent by elemental analysis.
  • polysaccharide derivatives such as the above-mentioned polysaccharide ester derivatives and polysaccharide potatobamate derivatives are used as particles.
  • the particles are preferably particles of the polysaccharide derivative itself.
  • the particles may be spherical or crushed.
  • the method for preparing the spherical particles is not particularly limited as long as the polysaccharide derivative can be obtained in a spherical form.
  • the polysaccharide derivative is dissolved in an organic solvent and then added to an aqueous solution to which a surfactant may be added. After the dispersion, a method of removing the organic solvent by heating or reducing the pressure can be employed.
  • a polysaccharide derivative is dissolved in an organic solvent, and a solid obtained by distilling off the organic solvent by heating or reducing the pressure is used, or the solid is obtained by dissolving in the organic solvent. It is possible to employ a method in which a solid produced by mixing a polysaccharide derivative with a solvent (poor solvent) having a very low solubility of the polysaccharide derivative is pulverized by a pulverizer such as a mill grinder or a freeze pulverizer. it can.
  • the obtained particles can be used as they are.
  • the particle size is adjusted using a classifier such as a wind speed classifier, liquid cyclone, Bloshif Yuichi, vibrating sieve, or the particle size is adjusted according to the difference in slurry sedimentation speed. I do.
  • the size of the particles varies depending on the size of the column to be used and the like. Usually, the particle size is 10 / m to 300 "m, preferably 50 m to 100111. The particle size distribution is preferably in a narrow range. If it is full, the pressure loss when passing the eluent is large, which is not preferable. On the other hand, if the particle size exceeds 300 m, the separation will worsen due to the decrease in the number of columns, which is not preferable.
  • Examples of the eluent used in the present invention include hydrocarbons having 5 or more carbon atoms such as n-hexane, n-pentane, heptane, octane, cyclohexane, isohexane, isooctane, and hexene.
  • Examples include alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, isobutanol, isobutanol, isobutanol, isobutanol, hebutanol and hexanol, water, and other organic solvents.
  • One of these may be used alone as an eluent, or a mixed solution of two or more may be used as an eluent.
  • the mixed solution must be a homogeneously mixed mixture.
  • the eluent may contain an acid, a base, a buffer, and a salt. Which eluent is preferable is appropriately determined according to the type of optical isomer to be subjected to optical resolution.
  • a plurality of columns filled with the filler for optical resolution are connected endlessly to form a circulation channel, and a fluid is forced in one direction in the circulation channel.
  • the fluid is circulated, and the inlet for introducing the fluid into the column and the outlet for extracting the fluid from the column are alternately arranged along the flow direction of the circulating fluid, and the fluid is circulating in the circulation flow path.
  • the positions of the inlet and the outlet are intermittently moved in the flow direction, and the mixed solution of the optical isomers and the eluate are introduced into the circuit through the inlet, and at the same time, the solution rich in non-adsorbate or weak adsorbate It consists of extracting a solution rich in adsorbate or strongly adsorbate from the outlet.
  • a pseudo movement in which a liquid passage for circulating liquid is divided into a plurality of (for example, 12) unit columns and each unit column is arranged in series. Layers are used.
  • the liquid circulates in one direction in the liquid passage.
  • the number of unit columns in the simulated moving bed is not limited to the above number, but can be arbitrarily selected from the practical scale, reaction engineering viewpoint, and the like.
  • the simulated moving bed is provided with an eluent inlet and an extract for extracting a liquid containing an optical isomer that can be easily adsorbed to the filler (extract) along the flow direction of the liquid.
  • An outlet, an optical isomer mixed solution inlet for introducing the optical isomer mixed solution as a raw material, and a raffinate outlet for extracting a liquid containing optical isomers that are difficult to adsorb to the filler (roughine) are provided in this order. And at the same time, the positions thereof can be intermittently moved sequentially in the flow direction of the fluid in the true layer.
  • an eluent inlet, an extract outlet, an optical isomer mixed solution inlet, and a raffinate outlet are provided for each of the three unit columns.
  • a rotary valve, a solenoid valve, a pneumatic valve, or the like is used.
  • Adsorption and separation of optical isomers using a simulated moving bed chromatograph is realized by continuously circulating the following adsorption, concentration, desorption, and eluent recovery processes as basic processes. Is done.
  • optical isomer mixture solution containing two or more optical isomers to be separated comes into contact with the packing material for optical resolution, and the optically active substance (adsorbate or strongly adsorbate) that is easily adsorbed to the packing material for optical resolution is adsorbed
  • the optically active substance non-adsorbate or weakly adsorbate, which is difficult to adsorb, is recovered together with the eluent as a rough sine fraction.
  • the filler for optical resolution adsorbing the adsorbate or strongly adsorbate comes into contact with a part of the extract described later, and the non-adsorbate or weakly adsorbate remaining in the filler for optical resolution is displaced, and the adsorbate or Strong adsorbate is concentrated.
  • the packing material for optical resolution containing the concentrated adsorbate or strong adsorbate is brought into contact with the eluent, and the adsorbate or strong adsorbate is displaced from the packing material for optical resolution and simulated as an extract component with the eluent. Emitted from the moving bed.
  • the packing material for optical resolution which substantially adsorbs only the eluent, comes into contact with part of the rough rice, and a part of the eluent contained in the packing material for optical resolution is recovered as the recovered eluate. It is.
  • reference numerals 1 to 12 denote unit columns filled with a filler for optical resolution, which are connected to each other by a liquid passage.
  • 13 is the eluent supply line
  • 14 is the extract extraction line
  • 15 is the optical isomer mixture supply line
  • 16 is the raffinate extraction line.
  • 17 is a recycle line
  • 18 is a circulation pump.
  • the desorption step is performed by unit columns 1 to 3
  • the concentration step is performed by unit columns 4 to 6
  • the adsorption is performed by unit columns 7 to 9.
  • Step and eluent recovery step are performed by the unit columns 10 to 12 respectively.
  • the eluent supply line, the optical isomer mixture solution supply line, and each withdrawal line are arranged at regular time intervals, for example, by a valve operation in the unit flow direction of the solvent. Move by base.
  • the desorption step is performed by the unit columns 2 to 4
  • the concentration step is performed by the unit columns 5 to 7
  • the adsorption step is performed by the unit columns 8 to 10
  • the eluate recovery step is performed by the unit columns 11 to 1.
  • the simulated moving bed type chromatographic separation apparatus used in the method of the present invention is not limited to the one shown in FIG. 1, and an apparatus as shown in FIG. 2 can also be used.
  • the supply liquid and the extraction line are moved by one unit column in the liquid flow direction by operating the valve at regular time intervals. Therefore, in the following arrangement of the unit columns, the eluent recovery step in unit column 2, the adsorption step in unit columns 3 to 6, the concentration step in unit columns 7 to 8, and the unit column At 1, the desorption process is performed. By sequentially performing such steps, the separation process of the optical isomer mixture solution is continuously and efficiently achieved.
  • reference numeral 19 denotes a first falling thin film evaporator 19 for concentrating the extract
  • reference numeral 20 denotes a second falling thin film evaporator for further concentrating the concentrate
  • 21 is a forced thin-film evaporator for further concentrating this concentrate
  • 22 is a recovery tank for temporarily storing the recovered solvent
  • 23 is Is a storage tank for storing the concentrated liquid containing the optical isomers concentrated by the evaporator
  • 24 is a racemization tank for racemizing the optical isomer mixture
  • 25 is Is a distillation apparatus for increasing the solvent distilled in the recovery tank 22 to a required purity.
  • rough rice contains a solvent and another optically active substance which is an enantiomer of the optically active substance contained in the abstract.
  • the solvent can be recovered from the raffinate in the same manner as the solvent is recovered from the extract.
  • Cellulose tris (3,5-dimethylphenylcarbamate) spheres preparation of dog particles
  • a simulated moving bed system consisting of eight semi-preparative columns 1 cm in diameter and 25 cm in length packed with spherical particles of cellulose tris (3,5-dimethylphenylcarbamate) obtained in Example 1 Racemic probranolol was supplied to the chromatographic separator at 0.3 ml / min (racemic concentration 26.6 mg / ml). The operating conditions of the simulated moving bed chromatograph are shown below.
  • a simulated moving bed type chromatographic separation apparatus consisting of eight semi-preparative columns with an inner diameter of 1 cm and a length of 25 cm packed with spherical cellulose tri (P-methylbenzoate) particles obtained in Example 3 was connected.
  • the racemic form of methyl-2-phenoxypropionate was supplied in 0.1 ml medium (racemic concentration: 1 OmgZml).
  • a method for separating optical isomers which does not use expensive silica gel, is inexpensive in itself, and uses an adsorbent having excellent optically active substance separation ability as a packing material for optical resolution.
  • the required optically active isomer can be obtained with high optical purity and efficiency by optically resolving a mixture or the like containing an excess of one of the optical isomers prepared by the racemic or asymmetric synthesis method. It can be manufactured in a special way.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Sustainable Development (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)

Description

曰月糸田 β 光学異性体の分離方法
技術分野
この発明は光学異性体の分離方法に関し、 更に詳しくは、 擬似移動層式クロマ ト分離装置を使用し、 効率的に光学異性体混合物を光学分割することができる光 学異性体の分離方法に関する。
背景技術
従来、 二種以上の成分を含有する異性体混合溶液等の原料中から、 必要な成分 を分離する工業的な方法としては、 クロマトグラフ法が広く採用されている。 この方法は、 充填剤としてイオン交換樹脂、 ゼォライト、 シリカゲル等の吸着 剤を使用し、 原料中に含有される各成分間の前記吸着剤に対する吸着性能の差を 利用して分離する方法である。 この方法においては、 溶離液として、 水もしくは 有機溶媒またはこれらの混合物が使用される。 そして、 目的成分を含有する溶出 液を濃縮することにより髙純度の目的成分を得ることができる。
このクロマトグラフ法としては、 回分方式および擬似移動層方式が知られてい る。
特に、 擬似移動層方式のクロマトグラフ法は、 使用する溶離液量が回分方式と 比べて少ないこと、 および、 連続的に成分の分離力 S可能であること等の理由から 工業的規模での異性体の分離には大変有利な分離法である。
しかしながら、 光学異性体混合物を光学分割する際には、 高価なシリカゲル等 を担体とする充填剤を使用する必要があった。 安価で優れた光学活性体分離能を 有する充填剤がないことが、 設備自体が比較的高価である擬似移動層方式のクロ マト分離装置を光学異性体混合物の光学分割に探用することへの大きな障害にな つていた。
したがって、 高価なシリカゲルを使用せず、 それ自体安価で、 しかも優れた光 学活性体分離能を有する吸着剤が望まれていた。 この発明は上記事情に基づいてなされたものである。 すなわちこの発明の目的 は、 髙価なシリカゲルを使用せず、 それ自体安価でしかも優れた光学活性体分離 能を有する充填剤を光学分割用充填剤として用いて光学異性体混合物を効率的に 光学分割することのできる光学異性体の分離方法を提供することにある。 発明の開示
前記課題を解決すべく発明者が鋭意研究した結果、 擬似移動層式クロマト分離 装置を使用した分離方法において、 擬似移動層式クロマト分離装置に使用する光 学分割用充填剤として多糖の誘導体の粒子を用いることにより、 高価なシリカゲ ルを使用しなくても、 効率的に光学異性体混合物を光学分割することができるこ とを見出し、 本発明を完成させた。
この発明の第 1の態様は、 光学分割用充填剤が充填された複数のカラムを無端 状に連結し、 循環ポンプを用いてカラム内に流体を一方向に循環させ、 この循璟 流路内に光学異性体混合溶液および溶離液を導入し、 同時に非吸着質もしくは弱 吸着質に富む溶液および吸着質もしくは強吸着質に富む溶液を抜き出し、 カラム 内に導入される流体の導入口およびカラムから抜き出される流体の抜き出し口を 、 循瑋している流体の流れ方向に沿って交互に配置し、 かつ、 カラムを循環して いる流体の流れ方向に前記導入口および抜き出し口の位置を間欠的に移動させる ように構成した擬似移動層式ク口マト分離装置を使用した光学異性体の分離方法 において、 前記光学分割用充填剤として、 多糖の誘導体の粒子を使用することを 特徵とする光学異性体の分離方法である。
この発明の第 2の態様は、 前記第 1の態様において、 前記多糖の誘導体が、 多 糖のエステル誘導体および/または多糖の力ルバメート誘導体である光学異性体 の分離方法である。
この発明の第 3の態様は、 前記第 1の態様において、 前記多糖の誘導体が、 多 糖における水酸基またはアミノ基上の水素原子の一部もしくは全部を下記式 （ 1 ) 、 （2 ) 、 ( 3 ) または （4 ) のいずれかで示される原子団の少なくとも一種 と置換してなる光学異性体の分離方法である。
Figure imgf000005_0001
(ただし、 式中、 Rはへテロ原子を含んでも良い芳香族炭化水素基であり、 非置 換であっても、 または炭素数 1〜12のアルキル基、 炭素数 1〜12のアルコキ シル基、 炭素数 1〜12のアルキルチオ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 炭素数 1 〜 8のァシル基、 炭素数 1〜8のァシルォキシ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜
12のアルコキシカルボニル基、 ニトロ基、 アミノ基及び炭素数 1〜8のジアル キルアミノ基よりなる群から選択される少なくとも一種の基もしくは原子によつ て置換されていても良い。 Xは炭素数 1〜4の炭化水素基であり、 二重結合また は三重結合を含んでいても良い。 ）
この発明の第 4の態様は、 前記第 1または第 2の態様において、 前記多糖の誘 導体が、 下式 （5) または （6) で示されるイソシァネートと多糖とを反応させ ることにより得られる多糖の力ルバメート誘導体または、 下式 （7) または （8 ) で示される酸クロリ ドと多糖とを反応させることにより得られる多糖のエステ ル誘導体である光学異性体の分離方法である。
R-N=C=0 (5)
R-X-N=C=0 (6) II ( 7 )
o
R— X— C一 C £
II ( 8 )
0
(ただし、 式中、 Rはへテロ原子を含んでも良い芳香族炭化水素基であり、 非置 換であっても、 または炭素数 1〜1 2のアルキル基、 炭素数 1〜1 2のアルコキ シル基、 炭素数 1〜1 2のアルキルチオ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 炭素数 1 ~ 8のァシル基、 炭素数 1〜 8のァシルォキシ基、 ヒドロキシル基、 炭素数丄〜 1 2のアルコキシカルボニル基、 ニトロ基、 アミノ基及び炭素数 1〜8のジアル キルアミノ基よりなる群から選択される少なくとも一種の基もしくは原子によつ て置換されていても良い。 Xは炭素数 1〜4の炭化水素基であり、 二重結合また は三重結合を含んでいても良い。 ）
この発明の第 5の態様は、 前記第 1〜4のいずれカ^)態様におて前記多糖がセ ルロースである光学異性体の分離方法である。
この発明の第 6の態様は、 前記第 1〜 5のいずれかの態様において、 前記多糖 は、 その数平均重合度が 5以上である光学異性体の分離方法である。
この発明の第 7の態様は、 前記第 1〜6のいずれかの態様において、 前記多糖 は、 その数平均重合度が 1 0〜 2 , 0 0 0である光学異性体の分離方法である。 この発明の第 8の態様は、 前記第 1〜7のいずれかの態様において、 前記多糖 の誘導体は、 その置換基の導入率が 1 0〜； I 0 0 %である光学異性体の分離方法 である。
この発明の第 9の態様は、 前記第 1 ~ 7のいずれかの態様において、 前記多糖 の誘導体は、 その置換基の導入率が 3 0〜 1 0 0 %である光学異性体の分離方法 である。
この発明の第 1 0の態様は、 前記第 1〜9のいずれ力^)態様において、 前記多 糖の誘導体の粒子は、 粒子怪が 10〜300umであり、 比表面積が 0. 5~3 00m2 /gである 図面の簡単な説明
図 1は本発明の方法を実施する擬似移動層式クロマト分離装置の一例を示す説 明図である。
図 2は本発明の方法を実施する擬似移動層式クロマト分離装置の他の例を示す 説明図である。 発明を実施するための最良の形態
本発明において光学分割の対象となる光学異性体混合物としては、 ラセミ体ま たは不斉合成法で調製された一方の光学異性体を過剰に含有する混合物等を挙げ ることができる。
この発明においては多糖の誘導体の粒子を光学分割用充填剤として使用する。 この多糖の誘導体の粒子としては、 特に制限はなく様々な多糖の誘導体の粒子を 使用することができる。
前記多糖の誘導体における多糖としては、 天然多糖、 天然物変性多糖および合 成多糖のいずれかを問わず、 光学活性であれば特に制限がない。
多糖の具体例としては、 α— 1, 4ーグルカン （アミロース、 アミ口べクチン ) 、 13- 1 , 4ーグルカン （セルロース） 、 α— 1， 6—グルカン （デキストラ ン） 、 |3— 1, 6—グルカン （ブスッラン） 、 13— 1， 3—グルカン （力一ドラ ン、 ジソフイランなど） 、 α— 1, 3—グルカン、 |3— 1， 2—グルカン （Cr awn Ga l l多糖） 、 β— 1， 4一ガラクタン、 α— 1， 6—マンナン、 β 一 1， 4一マンナン、 /3— 1, 2—フラクタン （ィヌリン） 、 13— 2， 6—フラ クタン （レバン） 、 3— 1， 4ーキシラン、 | — 1， 3—キシラン、 13— 1, 4 一キトサン、 13— 1, 4一 Ν—ァセチルキ卜サン （キチン） 、 ブルラン、 ァガロ ース、 アルギン酸、 シクロデキストリン等を挙げることができる。
これらの中でも、 高純度の多糖を容易に得ることができるので、 セルロース、 アミロース、 ）3— 1, 4—キトサン、 /3— 1, 4一 Ν—ァセチルキトサン （キチ ン） 、 |3— 1， 4一マンナン、 J3— 1， 4ーキシラン、 カードラン、 ブルラン、 デキストラン、 シクロデキストリン力5'好ましい。
シクロデキス卜リンを除く、 これらの多糖の数平均重合度 （1分子中に含まれ るビラノースあるいはフラノ一ス璟の平均数） は、 通常 5以上であり、 好ましく は 10以上で Rある。一方、 上限は特にないが、 2, 000以下であるのカ 扱い の容易さにおいてN HI好ましい。 より好ましくは 1， 000以下であり、 特に好まし くは 500以下である oc=。
好適に使用できる多糖の誘導体としては、 多糖のエステル誘導体、 および多糖 の力ルバメート誘導体を挙げることができる。
これらの中でも特に好ましい多糖のエステル誘導体または多糖の力ルバメート 誘導体としては、 多糖の有する水酸基またはアミノ基上の水素原子の一部または 全部を下記の式 （ィヒ 1) 、 （ィヒ 2) 、 （ィ匕 3) または （ィヒ 4)のいずれかで示さ れる原子団の少なくとも一種と置換してなる化合物を挙げることができる。
(1)
Figure imgf000008_0001
R-
Figure imgf000008_0002
0
(4)
R-X-C- ただし、 式中、 Rはへテロ原子を含んでも良い芳香族炭ィ匕水素基であり、 非置 換であっても、 または炭素数 1~12のアルキル基、 炭素数 1〜12のアルコキ シ基、 炭素数 1〜12のアルキルチオ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜 8のァシル基、 炭素数 1〜8のァシルォキシ基、 ヒドロキシ基、 炭素数 1〜12 のアルコキシカルボニル基、 ニトロ基、 アミノ基および炭素数 1〜8のアルキル ァミノ基よりなる群から選択される少なくとも一種の基もしくは原子によって置 換されていても良い。
前記芳香族炭化水素基としては、 フユニル基、 ナフチル基、 フヱナン卜リル 基、 アントラシル基、 インデニル基、 インダニル基、 フリル基、 チォニル基、 ピ リル基、 ベンゾフリル基、 ベンズチォニル基、 インジル基、 ピリジル基、 ピリミ ジル基、 キノリル基、 イシキノリル基などを挙げることができる。 これらの中で も好ましいのは、 フエニル基、 ナフチル基、 ピリジル基などであり、 特に好まし いのはアルキルフエニル基である。
Xは炭素数 1〜4の炭化水素基であり、 二重結合または三重結合を含んでいて も良い。 Xとしては、 メチレン基、 メチルメチレン基、 エチレン基、 ェチリデン 基、 ェテニレン基、 ェチニレン基、 1， 2—または 1， 3—プロピレン基、 1， 1一または 2， 2—プロピリジン基等を挙げることができる。
この発明で多糖の誘導体として好適に採用することができる多糖のカルバメー ト誘導体は下記式 （5) または （6) で示されるイソシァネートと多糖とを反応 させることにより、 多糖のエステル誘導体は下記式 （7) または （8) で示され る酸クロリ ドと多糖とを反応させることにより、 いずれも公知の方法により製造 することができる。
R-N=C=0 (5)
R-X-N=C=0 (6)
R— C一 C
II (7)
0
R-X- C- C&
II (8)
0 (ただし、 式中、 Rおよび Xは前記と同様の意味を表す。 ）
本発明において、 多糖の誘導体における置換基の導入率は、 通常 1 0 %〜 1 0 0 %であり、 好ましくは 3 0 %〜1 0 0 %であり、 更に好ましくは 8 0 %〜 1 0 0 %である。 前記導入率が 1 0 %未満であると、 光学分割能力をほとんど有 さないことが多いので好ましくない。 また、 前記前記導入率が 3 0 %未満である と、 光学分割しょうとする光学異性体混合物の種類、 濃度によつては分離が不十 分となることがあるので好ましくない。 前記導入率が 8 0 %を超えると、 特に光 学異性体の分離能に優れた粒子を得ることができるので好ましい。 前記置換基の 導入率は、 例えば、 置換基導入の前後における炭素、 水素、 および窒素の変化を 元素分析により調べることによつて求めることができる。
この発明の方法では、 上記多糖のエステル誘導体、 多糖の力ルバメート誘導体 等の多糖の誘導体は粒子として用いられる。 この粒子は、 上記多糖の誘導体自体 の粒子であるのが好ましい。 前記粒子としては球状であっても、 破砕状であって も良い。 球状粒子の調製方法としては、 球状に多糖の誘導体を得ることができれ ば特に限定はなく、 例えば、 多糖の誘導体を有機溶媒中に溶解し、 界面活性剤を 添加してもよい水溶液中に分散した後、 加熱または減圧することにより有機溶媒 を留去する方法を採用することができる。 破砕状の粒子の調製方法としては、 例 えば、 多糖の誘導体を有機溶媒中に溶解し、 加熱または減圧することにより有機 溶媒を留去して得られる固形物、 または前記有機溶媒中に溶解した多糖の誘導体 と、 多糖の誘導体の溶解度カ镨しく低い溶媒 （貧溶媒） とを混合することにより 生成する固形物を、 ミルグラインダー、 凍結粉砕機などの粉砕機で粉砕する方法 を採用することができる。
得られた粒子は、 そのまま使用することもできる力 好ましくは風速分級機、 液体サイクロン、 ブローシフ夕一、 振動フルイなどの分級機により粒度を揃え、 またはスラリー沈降速度の差により粒度を揃えた後に使用する。
前記粒子の大きさとしては、 使用するカラムの大きさ等によって相違するが、 通常粒子怪が 1 0 / m〜3 0 0 " mであり、 好ましくは 5 0 m〜l 0 0 111で ある。 また、 粒度分布は狭い範囲であるのが好ましい。 前記粒子径が 1 O w m未 満であると溶離液を通液した時の圧力損失が大きいので好ましくない。 一方、 前 記粒子怪が 3 0 0 mを超えるとカラムの段数の低下から分離が悪化するので好 ましくない
この発明において使用する溶離液としては、 例えば n—へキサン、 n—ペン夕 ン、 へブタン、 オクタン、 シクロへキサン、 イソへキサン、 イソオクタン、 へキ セン等の炭素数 5以上の炭化水素、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノー ル、 イソプロパノール、 ブ夕ノール、 イソブ夕ノール、 夕ーシャリーブ夕ノー ル、 へブタノール、 へキサノール等のアルコール類、 水、 その他の有機溶媒を挙 げることができる。 これらの一種を単独で溶離液としても良いし、 二種以上を混 合した混合溶液を溶離液としても良い。 但し、 混合溶液は均一に混合された混合 物でなくてはならない。 また、 溶離液は、 酸、 塩基、 緩衝剤、 塩を含んでいても 良い。 いずれの溶離液が好ましいかは、 光学分割しょうとする光学異性体の種類 等に応じて適宜に決定される。
この発明における光学異性体の分離方法は、 前記光学分割用充填剤が充填され た複数のカラムを無端状に連結して循環流路を形成し、 この循環流路内で流体を 一方向に強制循環させ、 循環している流体の流れ方向に沿ってカラム内に流体を 導入する導入口およびカラム内から流体を抜き出す抜き出し口を交互に配置し、 かつ、 循環流路内を循環している流体の流れ方向に前記導入口および抜き出し口 の位置を間欠的に移動させ、 光学異性体混合溶液および溶離液を導入口からこの 循環路に導入し、 同時に非吸着質もしくは弱吸着質に富む溶液および吸着質もし くは強吸着質に富む溶液を抜き出し口から抜き出すことからなる。
この方法においては、 例えば図 1に示すように、 液体を循環させる液体通路中 に、 複数の （例えば 1 2基の） 単位カラムに区分されると共に各単位カラムが直 列に配列された擬似移動層が使用される。 液体通路中では一方向に液体が循環す る。 なお、 擬似移動層における単位カラムの数については上記数に限定されるも のではなく、 実施スケールや反応工学的見地等から任意に選定することができ る。
この擬似移動層には、 液体の流通方向に沿って、 溶離液導入口、 充填剤に吸着 容易な光学異性体を含有する液 （ェクストラクト） を抜き出すェクストラクト抜 き出し口、 原料である光学異性体混合溶液を導入する光学異性体混合溶液導入口 および充填剤に吸着困難な光学異性体を含有する液 （ラフイネ一ト） を抜き出す ラフィネート抜き出し口がこの順に設けられると共に、 これらを ¾i真層内の流体 の流通方向にそれらの位置を間欠的に逐次移動することができるようになつてい る。
図 1に示す擬似移動層式クロマト分離装置においては、 3基の単位カラム毎に 溶離液導入口、 ェクストラクト抜き出し口、 光学異性体混合溶液導入口およびラ フィネー卜抜き出し口が設けられている。 これらの導入口および抜き出し口を間 欠的に逐次移動するには、 例えばロータリ一バルブ、 電磁弁、 空気作動弁等が使 用される。
擬似移動層式クロマト分離装置による光学異性体の吸着分離は、 基本工程とし て、 以下に示す吸着工程、 濃縮工程、 脱着工程および溶離液回収工程を連続的に 循璟して行われることにより実現される。
(1) 吸着工程
分離すべき 2種以上の光学異性体を含有する光学異性体混合溶液が光学分割用 充填剤と接触し、 光学分割用充填剤に吸着容易な光学活性体 （吸着質もしくは強 吸着質） が吸着され、 吸着困難な一方の光学活性体 （非吸着質もしくは弱吸着質 ) 力 s 'ラフイネ一卜分として溶離液と共に回収される。
(2) 濃縮工程
吸着質もしくは強吸着質を吸着した光学分割用充填剤は後述するェクストラク 卜の一部と接触し、 光学分割用充填剤に残存している非吸着質もしくは弱吸着質 が追い出され、 吸着質もしくは強吸着質が濃縮される。
(3) 脱着工程
濃縮された吸着質もしくは強吸着質を含む光学分割用充填剤は溶離液と接触さ せられ、 吸着質もしくは強吸着質が光学分割用充填剤から追い出され、 溶離液を 伴ってェクストラクト分として擬似移動層から排出される。
(4) 溶離液回収工程
実質的に溶離液のみを吸着した光学分割用充填剤は、 ラフイネ一ト分の一部と 接触し、 光学分割用充填剤に含まれる溶離液の一部が溶離液回収分として回収さ れる。
図面を参照して更に詳述すると以下の通りである。
図 1において 1〜 1 2で示すのは、 光学分割用充填剤が充填された単位カラム であり、 相互に液体通路で連結されている。 1 3で示されるのは溶離液供給ライ ン、 1 4で示されるのはェクストラクト抜き出しライン、 1 5で示されるのは光 学異性体混合溶液供給ライン、 1 6で示されるのはラフィネート抜き出しライ ン、 1 7で示されるのはリサイクルライン、 1 8で示されるのは循環ポンプであ る。
図 1に示される単位カラム 1〜1 2と各ライン 1 3 ~ 1 6の配置状態では、 単 位カラム 1〜3により脱着工程、 単位カラム 4〜6により濃縮工程、 単位カラム 7〜 9 より吸着工程、 単位カラム 1 0〜1 2により溶離液回収工程がそれぞれ 行われる。
このような擬似移動層式クロマ卜分離装置では、 一定時間間隔毎に例えばバル ブ操作により溶離液供給ライン、 光学異性体混合溶液供給ラインおよび各抜き出 しラインを溶媒の流通方向に単位カラム 1基分だけ移動させる。
したがって、 第 2段階では、 単位カラム 2〜4により脱着工程、 単位カラム 5〜7により濃縮工程、 単位カラム 8〜1 0により吸着工程、 単位カラム 1 1〜 1により溶離液回収工程がそれぞれ行われるようになる。 このような動作を順次 に行うことにより、 各工程が単位カラム 1基づつずれていき、 光学異性体間の分 雛処理力連続的に効率よく達成される。
本発明の方法で使用される擬似移動層式クロマ卜分離装置は前記図 1に示され るものに限定されず、 図 2に示すような装置を使用することもできる。
図 2に示される単位カラム 1〜8と各ライン 1 3〜1 6の配置の状態では、 単 位カラム 1で溶離液回収工程、 単位カラム 2〜 5で吸着工程、 単位カラム 6〜7 で濃縮工程、 単位カラム 8では脱着工程がそれぞれ実行される。
このような擬似移動層では、 一定時間間隔毎にバルブ操作することにより各供 給液および抜き出しラインを液流れ方向に単位カラム 1基分だけそれぞれ移動さ せる。 したがって、 次の単位カラムの配置状態では、 単位カラム 2で溶離液回収 工程、 単位カラム 3〜 6で吸着工程、 単位カラム 7〜 8で濃縮工程、 単位カラム 1で脱着工程がそれぞれ実行される。 このような工程を順次に行うことによって 光学異性体混合溶液の分離処理が連続的に効率良く達成される。
なお、 図 1において、 1 9で示すのは、 ェクストラクトを濃縮する第 1の流下 型薄膜蒸発器 1 9であり、 2 0で示すのはこの濃縮物を更に濃縮する第 2流下型 薄膜蒸発器であり、 2 1で示すのは更にこの濃縮物を濃縮する強制型薄膜蒸発器 であり、 2 2で示されるのは、 回収された溶媒を一時貯留する回収槽であり、 2 3で示されるのは、 蒸発器により濃縮された光学異性体含有濃縮液を貯留する貯 留槽であり、 2 4で示すのは光学異性体混合物のラセミ化を行なうラセミ化槽で あり、 2 5で示すのは回収槽 2 2に聍留された溶媒を必要な純度にまで高める蒸 留装置である。
—方、 ラフイネ一卜には、 ェクストラクトに含まれる光学活性体の対掌体であ る他の光学活性体と溶媒とを含有している。 このラフィネートからの溶媒の回収 も前記ェクストラクトから溶媒を回収するのと同様に行うことができる。
以下にこの発明の実施例について説明するが、 この発明はこれら実施例に限定 されるものではなく、 この発明の要旨の範囲内において適宜に変形して実施する ことができる。
(実施例 1 )
セルロース トリス （3， 5—ジメチルフエ二ルカルバメート） の球: I犬粒子の 調製
セルロース トリス （3， 5—ジメチルフエ二ルカルバメート） 5 0 0 gを酸 化メシチル 1 2 . 5リットルとアセトン 2 . 5リットルとの混合溶液に溶解し、 更に n—ノナン 2 . 5リットルを加えた。 この混合溶液を、 l O O r p mで撹拌 している 3 0リットルの 0. 7 5 %のラウリル硫酸ナトリゥム水溶液中に注入し 混合した。 同速度で撹拌を続けながら、 温度 4 O eCに加熱および減圧し、 有機溶 剤を留去した。 濾過して単離した残渣を、 水およびエタノールで洗浄した後、 1 4 CTCで 2 4時間真空乾燥することにより、 4 6 2 gの粉末を得た。 収率は 9 2 . 4 %であった。 次いで、 得られた粒子を振るい分けすることにより、 平均 粒子怪 5 2 ) mの粒子を得た。 この粒子の比表面積は 4. 3 m2 / g ( B E T法 ) であった。 (実施例 2 )
セルロース トリス （3， 5—ジメチルフエ二ルカルバメート） の破 犬粒子 の調製
セルロース 卜リス （3, 5—ジメチルフエ二ルカルバメート） 500 gをァ セ卜ン 3リッ トルに溶解した。 この溶液を、 100 r pmで撹拌している 30 リツトルのメタノール中に、 ノズルの先端から注入することによってメタノール 中で固体化させた。 生成した沈殿を濾過して単離し、 140°〇で24時間真空乾 燥した。 その結果得られた固形物の収量は 476 gであり、 収率は 95. 2%で あった。 次いで、 得られた固形物を粉砕機で粉砕した。 粉砕後に粒子の振るい 分けを行ない平均粒子怪 46 urnの破砕状粒子を得た。 この粒子の比表面積は 3. 5mz /g (BET法） であった。
(実施例 3)
セルロース トリ （p—メチルベンゾエー卜） の球状粒子の調製
セルロース トリ （p—メチルベンゾエート） 500 gを塩化メチレン 15 リットルに溶解し、 更に n—ノナン 2. 5リットルを加えて混合した。 この混合 液を、 100 r pmで撹拌している 30リットルの 0. 75%のラウリル硫酸ナ トリウム水溶液中に注入し撹拌混合した。 同速度で撹拌を続けながら、 温度 45 °Cに加熱して塩化メチレンを留去した。 濾過して単離した残渣を、 水およびメタ ノールで洗浄した後、 140°Cで 24時間真空乾燥することにより、 432 gの 粉末を得た。 収率は 86. 4%であった。 次いで、 得られた粒子を振るい分けす ることにより、 平均粒子怪 47 mの粒子を得た。 この粒子の比表面積は 5. 2 m2 /g (BET法） であった。
(実施例 4)
実施例 1で得られた多糖の誘導体の粒子を光学分割用充填剤としたプロブラノ ロールの分離
実施例 1で得られたセルロース トリス （3， 5—ジメチルフエ二ルカルパメ ート） の球状粒子を充填した内径 1 cm、 長さ 25cmのセミ分取用カラムを 8 本連結してなる擬似移動層式クロマト分離装置に、 プロブラノロ一ルのラセミ体 を 0. 3ml/分 （ラセミ体濃度 26. 6mg/ml) で供給した。 擬似移動層式クロマト分離装置の運転条件を以下に示す
溶離液； n—へキサンと 2—プロパノールとの混合液
n—へキサン 2—プロパノール容量比 =8Z2
溶離液の供給速度； 2. 9 m 1 /分
吸着質もしくは強吸着質に富む流体の抜き出し口の流量； 2. 5ml/分 非吸着質もしくは弱吸着質に富む流体の抜き出し口の流量； 0. 7mlZ分 回収溶離液の流量； 0. 3 m 1 /分
カラムの切り替え時間； 3◦. 5分
温度； 25°C
上記条件により光学分割を行なった結果、 吸着質もしくは強吸着質に富む流体 の抜き出し口からは、 瀹度 2350ppm、 光学純度 95%ee. の （一） -プ 口ブラノロ一ルを、 非吸着質もしくは弱吸着質に富む流体の抜き出し口からは、 濃度 8290ppm、 光学純度 96%eeの （+ ) —プロブラノロ一ルを得た。
(実施例 5)
実施例 3で得られた多糖の誘導体の粒子を光学分割用充填剤としたメチルー 2 ーフヱノキシブロピオネートの分離
実施例 3で得られたセルロース トリ （P—メチルベンゾエート） の球状粒子 を充填した内径 1 cm、 長さ 25cmのセミ分取用カラムを 8本連結してなる擬 似移動層式クロマト分離装置に、 メチルー 2—フエノキシプロピオネートのラセ ミ体を 0. 1mlメ分 （ラセミ体濃度 1 OmgZml) で供給した。
擬似移動層式クロマト分離装置の運転条件を以下に示す
溶離液； n—へキサンと 2—ブロパノールとの混合液
n—へキサン/ 2—ブロパノール容量比- 9 1
溶離液の供給速度； 3ml/分
吸着質もしくは強吸着質に富む流体の抜き出し口の流量； 5ml/分 非吸着質もしくは弱吸着質に富む流体の抜き出し口の流量； 1. 6mlZ分 回収溶離液の流量； 0 · 1 m i /分
カラムの切り替え時間； 15. 5分 温度； 25°C
上記条件により光学分割を行なった結果、 吸着質もしくは強吸着質に富む流体 の抜き出し口からは、 濃度 506ppm、 光学純度 96%ee. の （一） -メチ ルー 2—フエノキシプロピオネートを、 非吸着質もしくは弱吸着質に富む流体の 抜き出し口からは、 濃度 460ppm、 光学純度 100%eeの （+ ) —メチル 一 2—フエノキシプロピオネー卜を得た。 産業上の利用可能性
この発明によると、 高価なシリカゲルを使用せず、 それ自体安価で、 しかも優 れた光学活性体分離能を有する吸着剤を光学分割用充填剤とする光学異性体の分 離方法を提供することができる。
この発明によると、 ラセミ体または不斉合成法で調製された一方の光学異性体 を過剰に含有する混合物等を光学分割することによって、 必要とされる光学活性 体を高い光学純度で、 しかも効率的に製造することができる。
この発明によると、 効率的に光学異性体の分離を達成できるにもかかわらず、 従来に比較してはるかに溶離液の消費量カ沙ない光学異性体の分離方法を提供す ることができる。

Claims

言青求の範囲
1. 光学分割用充填剤が充填された複数のカラムを無端状に連結し、 循環ボン プを用いてカラム内に流体を一方向に循環させ、 この循環流路内に光学異性体混 合溶液および溶離液を導入し、 同時に非吸着質もしくは弱吸着質に富む溶液およ び吸着質もし Rくは強吸着質に富む溶液を抜き出し、 カラム内に導入される流体の 導入口およびカラ HNIムから抜き出される流体の抜き出し口を、 循環している流体の 流れ方向に沿って交互 oc=に配置し、 かつ、 カラムを循環している流体の流れ方向に 前記導入口および抜き出し口の位置を間欠的に移動させるように構成した擬似移 動層式クロマト分離装置を使用した光学異性体の分離方法において、 前記光学分 割用充填剤として、 多糖の誘導体の粒子を使用することを特徴とする光学異性体 の分離方法。
2. 前記多糖の誘導体が、 多糖のエステル誘導体および/または多糖の力ルバ メート誘導体である前記請求項 1に記載の光学異性体の分離方法。
3. 前記多糖の誘導体が、 多糖における水酸基またはアミノ基上の水素原子の 一部もしくは全部を下記式 （1) 、 （2) 、 (3) または （4) のいずれかで示 される原子団の少なくとも一種と置換してなる前記請求項 1または 2に記載の光 学異性体の分離方法。
(1)
Figure imgf000018_0001
0
II (3)
R-C
0
(4)
R-X-C- ただし、 式中、 Rはへテロ原子を含んでも良い芳香族炭化水素基であり、 非置 換であっても、 または炭素数 1〜12のアルキル基、 炭素数 1〜12のアルコキ シル基、 炭素数 1〜12のアルキルチオ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 炭素数 1 〜8のァシル基、 炭素数 1〜8のァシルォキシ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜 12のアルコキシカルボニル基、 ニトロ基、 アミノ基及び炭素数 1〜8のジアル キルアミノ基よりなる群から選択される少なくとも一種の基もしくは原子によつ て置換されていても良い。 Xは炭素数 1〜4の炭化水素基であり、 二重結合また は三重結合を含んでいても良い。
4. 前記多糖の誘導体が、 下式 （5) または （6) で示されるイソシァネートと 多糖とを反応させることにより得られる多糖の力ルバメート誘導体または、 下式 (7) または （8) で示される酸クロリ ドと多糖とを反応させることにより得ら れる多糖のエステル誘導体である前記請求項 1または 2に記載の光学異性体の分 離方法。
R-N=C=0 (5)
R-X-N=C=0 (6)
R— C一 C£
II (7)
0
Figure imgf000019_0001
ただし、 式中、 Rはへテロ原子を含んでも良い芳香族炭化水素基であり、 非置 換であっても、 または炭素数 1〜12のアルキル基、 炭素数 1〜12のアルコキ シル基、 炭素数 1〜12のアルキルチオ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 炭素数 1 〜8のァシル基、 炭素数 1〜8のァシルォキシ基、 ヒドロキシル基、 炭素数 1〜 1 2のアルコキシカルボニル基、 ニトロ基、 アミノ基及び炭素数 1〜8のジアル キルァミノ基よりなる群から選択される少なくとも一種の基もしくは原子によつ て置換されていても良い。 Xは炭素数 1〜4の炭ィヒ水素基であり、 二重結合また は三重結合を含んでいても良い。
5. 前記多糖がセルロースである前記請求項 1〜4のいずれかに記載の光学異 性体の分離方法。
6 . 前記多糖は、 その数平均重合度が 5以上である前記請求項 1〜5のいずれ かに記載の光学異性体の分離方法。
7 . 前記多糖は、 その数平均重合度が 1 0〜2 , 0 0 0である前記請求項 1〜 6のいずれかに記載の光学異性体の分離方法。
8 · 前記多糖の誘導体は、 その置換基の導入率が 1 0〜 1 0 0 %である前記請 求項 1〜 7のいずれかに記載の光学異性体の分離方法。
9 . 前記多糖の誘導体は、 その置換基の導入率が 3 0- 1 0 0 %である前記請 求項 1〜 7のいずれかに記載の光学異性体の分離方法。
1 0 . 前記多糖の誘導体の粒子は、 粒子径が 1 0〜3 0 0 u rnであり、 比表面 積が 0 . 5〜3 0 0 m2 / gである前記請求項 1〜9のいずれかに記載の光学異 性体の分離方法。
PCT/JP1995/000768 1994-04-20 1995-04-19 Procede de separation d'isomeres optiques WO1995029142A1 (fr)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE69535355T DE69535355T2 (de) 1994-04-20 1995-04-19 Verfahren zur trennung von optischen isomeren
EP95916011A EP0706982B1 (en) 1994-04-20 1995-04-19 Method of separating optical isomers

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6081479A JPH07285889A (ja) 1994-04-20 1994-04-20 光学異性体の分離方法
JP6/81479 1994-04-20

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US08/951,502 Continuation US6533936B1 (en) 1994-04-20 1997-10-16 Method for separation of optical isomers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1995029142A1 true WO1995029142A1 (fr) 1995-11-02

Family

ID=13747547

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1995/000768 WO1995029142A1 (fr) 1994-04-20 1995-04-19 Procede de separation d'isomeres optiques

Country Status (5)

Country Link
US (1) US6533936B1 (ja)
EP (1) EP0706982B1 (ja)
JP (1) JPH07285889A (ja)
DE (1) DE69535355T2 (ja)
WO (1) WO1995029142A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7156989B2 (en) * 2001-04-27 2007-01-02 Daicel Chemical Industries, Ltd. Separating agent including polysaccharide derivative having a polycyclic structure

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10249191A (ja) * 1997-03-17 1998-09-22 Daicel Chem Ind Ltd 分離剤
US6107492A (en) * 1998-05-08 2000-08-22 Ucb, S.A. Process for the preparation of levetiracetam
US6124473A (en) * 1998-05-08 2000-09-26 Ucb, S.A. Process for preparing (s)- and (R)-α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide
US7199241B1 (en) 2001-05-29 2007-04-03 Ucb, S.A. Process for preparing (S) and (R)-2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide
US6977301B1 (en) 2001-05-29 2005-12-20 Ucb, S.A. Process for preparing (S) and (R)—2-[4-(4-chlorobenzhydryl)piperazin-1-yl]-ethoxyacetamide
SE0102369D0 (sv) * 2001-07-03 2001-07-03 Monocell Ab New method
EP1623978B1 (en) * 2003-04-24 2010-08-11 Daicel Chemical Industries, Ltd. Method for producing ethyl (3r, 5s, 6e)-7-[2-cyclopropyl-4-( 4-fluorophenyl)quinoline-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate
US20060086667A1 (en) * 2004-09-13 2006-04-27 Cephalon, Inc., U.S. Corporation Methods for the separation of enantiomeric sulfinylacetamides
JP5224264B2 (ja) * 2006-05-09 2013-07-03 株式会社ダイセル キトサン誘導体の製造方法
CN101535345B (zh) 2006-09-04 2013-09-11 大赛璐化学工业株式会社 多糖衍生物和含有该多糖衍生物的光学异构体用分离剂
WO2008088830A2 (en) * 2007-01-16 2008-07-24 Evolved Nanomaterial Sciences, Inc. Chiral separating agents with active support
US7618539B2 (en) 2008-03-31 2009-11-17 Ampac Fine Chemicals Llc Simulated moving bed chromatography for strongly retained compounds
US7906046B2 (en) * 2008-04-04 2011-03-15 Panduit Corp. Antioxidant joint compound and method for forming an electrical connection
CN102311504B (zh) 2010-07-09 2017-05-10 株式会社大赛璐 多糖衍生物及其制备方法以及分离剂

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60216842A (ja) * 1984-04-11 1985-10-30 Daicel Chem Ind Ltd 多糖誘導体よりなる分離剤
JPS60226832A (ja) * 1984-04-02 1985-11-12 Daicel Chem Ind Ltd 多糖の脂肪族エステルを含む分離剤
JPS60226831A (ja) * 1984-04-02 1985-11-12 Daicel Chem Ind Ltd 分離剤
JPH03100459A (ja) * 1989-09-14 1991-04-25 Sumitomo Heavy Ind Ltd 擬似移動床式クロマト分離法
JPH03134562A (ja) * 1989-10-20 1991-06-07 Japan Organo Co Ltd 擬似移動層式クロマト分離装置
JPH04159301A (ja) * 1990-10-23 1992-06-02 Daicel Chem Ind Ltd 多糖のフェニルアルキルカルバメート誘導体及び分離剤

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4861872A (en) * 1986-03-20 1989-08-29 Daicel Chemical Industries, Ltd. Alkyl-phenylcarbamate derivative of polysaccharide
US5066793A (en) 1987-10-26 1991-11-19 Ciba-Geigy Corporation Finely particulate cellulose esters of aromatic or aromatic-aliphatic carboxylic acids, process for their preparation, and the use thereof
JP2925753B2 (ja) * 1990-02-23 1999-07-28 ダイセル化学工業株式会社 光学異性体の分離方法
US5354852A (en) * 1991-03-04 1994-10-11 Daicel Chemical Industries, Ltd. Polysaccharide derivative, process for producing the same, and separating agent
ATE144909T1 (de) * 1991-03-14 1996-11-15 Bayer Ag Verfahren zur trennung von enantiomeren an chiralen trennphasen mit hilfe eines kontinuierlichen gegenstrom- chromatographieverfahrens
JP3010816B2 (ja) * 1991-08-22 2000-02-21 ダイセル化学工業株式会社 光学分割における光学異性体と溶媒との回収方法、溶媒の循環使用方法、および光学異性体の再利用方法
US5498752A (en) * 1991-08-22 1996-03-12 Daicel Chemical Industries, Ltd. Process for recovering optical isomers and solvent, process for using solvent by circulation and process for reusing optical isomers in optical resolution
EP0577079B1 (en) * 1992-06-30 1999-12-01 Daicel Chemical Industries, Ltd. Simulated moving bed separation system
US5518625A (en) * 1995-02-13 1996-05-21 Uop Chiral separations by simulated moving bed chromatography operating at low k' values

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60226832A (ja) * 1984-04-02 1985-11-12 Daicel Chem Ind Ltd 多糖の脂肪族エステルを含む分離剤
JPS60226831A (ja) * 1984-04-02 1985-11-12 Daicel Chem Ind Ltd 分離剤
JPS60216842A (ja) * 1984-04-11 1985-10-30 Daicel Chem Ind Ltd 多糖誘導体よりなる分離剤
JPH03100459A (ja) * 1989-09-14 1991-04-25 Sumitomo Heavy Ind Ltd 擬似移動床式クロマト分離法
JPH03134562A (ja) * 1989-10-20 1991-06-07 Japan Organo Co Ltd 擬似移動層式クロマト分離装置
JPH04159301A (ja) * 1990-10-23 1992-06-02 Daicel Chem Ind Ltd 多糖のフェニルアルキルカルバメート誘導体及び分離剤

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7156989B2 (en) * 2001-04-27 2007-01-02 Daicel Chemical Industries, Ltd. Separating agent including polysaccharide derivative having a polycyclic structure

Also Published As

Publication number Publication date
EP0706982A1 (en) 1996-04-17
EP0706982B1 (en) 2007-01-03
US6533936B1 (en) 2003-03-18
DE69535355T2 (de) 2007-08-16
DE69535355D1 (de) 2007-02-15
JPH07285889A (ja) 1995-10-31
EP0706982A4 (en) 1997-05-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1995029142A1 (fr) Procede de separation d'isomeres optiques
US5770088A (en) Simulated moving bed chromatographic separation process
US5126055A (en) Process for separating optical isomers
JP3776452B2 (ja) 光学活性なメバロノラクトン系化合物の製造方法
KR20030036793A (ko) 광학활성인(3알,5에스,6이)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오르페닐)퀴놀린-3-일]-3,5-디히드록시-6-헵텐산 에틸의제조방법
Kubota et al. Chromatographic enantioseparation by cycloalkylcarbamate derivatives of cellulose and amylose
JP3306813B2 (ja) 擬似移動床クロマト分離法
CN1126628A (zh) 模拟移动床色谱分离方法
CN100393411C (zh) 旋光异构体分离用填充剂及使用该剂的旋光异构体分离法
Yuan et al. Solid-phase extraction of d-glucaric acid from aqueous solution
WO2005011836A1 (en) A separation process
Lai et al. Preparation and enantioseparation characteristics of two chiral stationary phases based on mono (6A‐azido‐6A‐deoxy)‐perphenylcarbamoylated α‐and γ‐cyclodextrin
EP0687491A1 (en) Simulated moving bed chromatographic separation process
JP2001124752A (ja) 光学活性なオキシブチニンの製造方法
JPH0829404A (ja) 光学異性体の擬似移動層式クロマト分離法
CN109851630B (zh) 一种高含量磷脂酰乙醇胺的制备方法
CA2276901A1 (en) A method for resolving optical isomers
KR0174289B1 (ko) 의사 이동상 크로마토분리법
Güzeltunç et al. Recovery of actinorhodin from fermentation broth
CN110870882B (zh) 一种分离制备银杏叶提取物中银杏黄酮的方法
EP1623978B1 (en) Method for producing ethyl (3r, 5s, 6e)-7-[2-cyclopropyl-4-( 4-fluorophenyl)quinoline-3-yl]-3,5-dihydroxy-6-heptenoate
JP3866179B2 (ja) 光学異性体分離用充填剤の製造方法
JPH08155207A (ja) 擬似移動層式クロマト分離装置
Wang et al. Adsorption equilibrium, kinetics and dynamic process of polyphenols from orange peel extract on mixed‐mode adsorption resin HD‐1
JPH06157358A (ja) 光学活性ベータ遮断薬の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

ENP Entry into the national phase

Ref country code: US

Ref document number: 1995 564321

Date of ref document: 19951219

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1995916011

Country of ref document: EP

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1995916011

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1995916011

Country of ref document: EP