DE69535355T2

DE69535355T2 - Verfahren zur trennung von optischen isomeren

Info

Publication number: DE69535355T2
Application number: DE69535355T
Authority: DE
Inventors: Hirokazu Ikeda
Original assignee: Daicel Chemical Industries Ltd
Current assignee: Daicel Corp
Priority date: 1994-04-20
Filing date: 1995-04-19
Publication date: 2007-08-16
Anticipated expiration: 2015-04-20
Also published as: WO1995029142A1; EP0706982A1; DE69535355D1; US6533936B1; EP0706982B1; EP0706982A4; JPH07285889A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein effizientes Verfahren zur Antipoden-Trennung von optischen Isomeren unter Verwendung einer simulierten Bewegtbettchromatographie-Apparatur.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Als ein industrielles Verfahren zur Isolierung einer Zielkomponente aus einer Isomermischungsvorratslösung, enthaltend mehr als ein Isomer, wird die Chromatographie breit angewendet.
Die Chromatographie ist ein Verfahren zur Trennung, umfassend die Verwendung einer Adsorptionskolonne, welche mit einem Adsorptionsmittel, wie beispielsweise einem Ionenaustauschharz, Zeolith, Silicagel und dergleichen, als einem Füllstoff gepackt ist, sowie das Trennen von Komponenten unter Ausnutzung des Unterschieds in deren Adsorptionsfähigkeiten durch das Adsorptionsmittel. In diesem Verfahren wird Wasser, ein organisches Lösungsmittel oder eine Mischung davon als ein Eluent verwendet. Eine hochreine Zielkomponente kann durch Aufkonzentrieren des Eluententeils, enthaltend die Zielkomponente, erhalten werden.
Es sind die Batchsystem-Chromatographie und die simulierte Bewegtbettchromatographie bekannt.
Insbesondere wird in die simulierte Bewegtbettchromatographie als ein Verfahren zur Isomerentrennung im kommerziellem Maßstab sehr große Hoffnung gesetzt, da unter anderem die benötigte Menge an Eluent geringer als die in der Batchsystem-Chromatographie benötigte Menge ist und die kontinuierliche Trennung der Komponenten möglich ist.
In der simulierten Bewegtbettchromatographie muss indes ein teurer Träger wie beispielsweise Silicagel als Füllstoff verwendet werden. Die Tatsache, dass es keinen kostengünstigen, wirksamen Füllstoff gibt, der hervorragende Antipodentrenneigenschaften aufweist, war ein Hindernis in der positiven Anwendung der simulierten Bewegtbettchromatographie, deren Apparat nur an sich ebenfalls vergleichsweise teuer ist.
Die WO 92/16274 betrifft ein Enantiomer-Trennverfahren auf chiralen Trennphasen mittels eines kontinuierlichen Gegenstrom-Chromatographieverfahrens, wobei chirale Polymere oder chirale Materialien an einem organischen Substrat als Absorptionsmittel verwendet werden.
Die EP-A-577 079 betrifft ein simuliertes Bewegtbetttrennsystem, welches mit Rotationsventilen oder Prüfventilen oder beiden ausgestattet ist.
Die EP-A-563 388 betrifft ein Verfahren zur Rückgewinnung von optischen Isomeren und Lösungsmitteln in einer optischen Auflösung durch Einführen einer Flüssigkeit, enthaltend eine optische Isomermischung und einen Eluenten, in ein gepacktes Bett, enthaltend Packungen für die Antipodentrennung.
Die J. Chromatogr., 1992, Vol. 590, Seiten 113 bis 117 betrifft ein Antipodentrennverfahren unter Verwendung von simulierter Bewegtbettadsorptionstechnologie mit acht Kolonnen, gepackt mit chiralen Stationärphasen.
Die EP-A-471 082 betrifft ein Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren in einem Pseudo-Bewegtbettsystem, umfassend das Einführen einer Lösung, enthaltend eine optische Isomermischung und eine desorbierende Flüssigkeit, in ein gepacktes Bett, enthaltend darin eine Antipodentrennpackung.
Aus diesem Grund wurde ein Adsorptionsmittel, welches kein teures Silicagel als einen Träger benötigt, an sich kostengünstig ist und hervorragende Fähigkeit aufweist, optisch aktive Isomere zu trennen, erwünscht.
Diese Erfindung wurde unter den oben beschriebenen Umständen gemacht. Mit anderen Worten ist es die Aufgabe dieser Erfindung, ein Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren bereitzustellen, welches dazu in der Lage ist, unter Verwendung eines Füllstoffs für Antipodentrennung die Antipodentrennung einer optischen Isomermischung effizient zu bewirken, welches an sich kostengünstig ist, eine hervorragende Fähigkeit zur Antipodentrennung aufweist und keinen teuren Silicagelträger benötigt.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Wir haben dieses Problem intensiv angegangen und herausgefunden, dass in dem Trennungsverfahren unter Verwendung der simulierten Bewegtbettchromatographie-Apparatur optische Isomermischungen effizient unter Verwendung von Teilchen eines Polysaccharid-Derivates als einem Füllstoff für die Antipodentrennung ohne Verwendung von teurem Silicagel getrennt werden können, und haben die vorliegende Erfindung vervollständigt.
Eine erste Ausführungsform dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren unter Verwendung einer simulierten Bewegtbettchromatographie-Apparatur, umfassend eine Vielzahl von mit einem Füllstoff zur optischen Trennung/Auflösung gepackten und endlos verbundenen Kolonnen sowie eine Umlaufpumpe, welche ein Fluid durch die Vielzahl der Kolonnen in eine Richtung zirkuliert, wobei eine Lösung einer Mischung von optischen Isomeren sowie ein Eluent in den Fluidfluss eingeführt werden und gleichzeitig eine Lösung, die reich an nichtadsorbierbaren oder schlecht adsorbierbaren Substanzen ist, sowie eine Lösung, die reich an adsorbierbaren oder stark adsorbierbaren Substanzen ist, gleichzeitig entnommen werden, wobei eine Einlassöffnung für ein in die Kolonnen einzuführendes Fluid und eine Auslassöffnung für ein aus den Kolonnen zu entnehmendes Fluid abwechselnd in Fließrichtung des zirkulierenden Fluids vorgesehen werden, und wobei die Einlassöffnung und die Auslassöffnung satzweise in der Fließrichtung des Fluids versetzt sind, wobei das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass die Teilchen eines Polysaccharid-Derivates mit einem Teilchendurchmesser von 10 bis 300 μm und einer spezifischen Oberfläche von 0,5 bis 300 m²/g als Füllstoff für die Antipodentrennung verwendet werden.
Eine zweite Ausführungsform der Erfindung ist ein Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren der ersten Ausführungsform, in welchem ein Esterderivat und/oder ein Carbamatderivat des Polysaccharides verwendet werden.
Eine dritte Ausführungsform dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren der ersten Ausführungsform, in welchem das Polysaccharid-Derivat ein solches ist, in welchem ein Teil oder sämtliche der Wasserstoffatome der Hydroxyl- oder Aminogruppen des Polysaccharides mit mindestens einer der durch die folgenden Formeln (1), (2), (3) oder (4) repräsentierten Atomgruppen substituiert ist/sind:
worin R eine aromatische Gruppe darstellt, welche ein Heteroatom enthalten kann und unsubstituiert oder mit mindestens einer Gruppe oder einem Atom, ausgewählt aus einer Klasse, bestehend aus C_1-12-Alkylgruppen, C_1-12-Alkoxygruppen, C_1-12-Alkylthiogruppen, der Cyanogruppe, Halogenatom, C_1-8-Acylgruppen, C_1-8-Acyloxygruppen, der Hydroxylgruppe, C_1-12-Alkoxycarbonylgruppen, der Nitrogruppe, der Aminogruppe und C_1-8-Dialkylaminogruppen, substituiert sein kann; und X für eine C_1-4-Hydrocarbylgruppe steht, die eine Doppelbindung oder eine Dreifachbindung enthalten kann.
Eine vierte Ausführungsform dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren der ersten oder zweiten Ausführungsform, in welchem das Polysaccharid-Derivat ein Polysaccharidcarbamat-Derivat darstellt, welches durch die Umsetzung eines Isocyanats, dargestellt durch die folgende Formel (5) oder (6), mit einem Polysaccharid erhalten wird, oder ein Polysaccharidester-Derivat darstellt, welches durch Umsetzung eines Säurechlorids, dargestellt durch die folgende Formel (7) oder (8), mit einem Polysaccharid erhalten wird:
worin R eine aromatische Gruppe darstellt, welche ein Heteroatom enthalten kann und unsubstituiert oder mit mindestens einer Gruppe oder einem Atom, ausgewählt aus einer Klasse, bestehend aus C_1-12-Alkylgruppen, C_1-12-Alkoxygruppen, C_1-12-Alkylthiogruppen, der Cyanogruppe, Halogenatom, C_1-8-Acylgruppen, C_1-8-Acyloxygruppen, der Hydroxylgruppe, C_1-12-Alkoxycarbonylgruppen, der Nitrogruppe, der Aminogruppe und C_1-8-Dialkylaminogruppen, substituiert sein kann; und X für eine C_1-4-Hydrocarbylgruppe steht, die eine Doppelbindung oder eine Dreifachbindung enthalten kann.
Eine fünfte Ausführungsform dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren gemäß einer der ersten bis vierten Ausführungsform, in welchem das Polysaccharid Cellulose darstellt.
Eine sechste Ausführungsform dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren gemäß einer der ersten bis fünften Ausführungsform, in welchem der anzahlmittlere Polymerisationsgrad nicht weniger als 5 beträgt.
Eine siebte Ausführungsform dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren gemäß einer der ersten bis sechsten Ausführungsform, in welchem der anzahlmittlere Polymerisationsgrad 10 bis 2.000 beträgt.
Eine achte Ausführungsform dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren gemäß einer der ersten bis siebten Ausführungsform, in welchem der Einführungsgrad der Substituenten in dem Polysaccharid 10 bis 100% beträgt.
Eine neunte Ausführungsform dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren gemäß einer der ersten bis siebten Ausführungsform, in welchem der Einführungsgrad der Substituenten in dem Polysaccharid 30 bis 100% beträgt.
KURZE BESCHREIBUNG DER BEILIEGENDEN ZEICHNUNGEN
Die 1 stellt eine schematische Darstellung dar, welche ein Beispiel der für die vorliegende Erfindung verwendeten simulierten Bewegtbettchromatographie-Apparatur zeigt.
Die 2 stellte eine schematische Darstellung dar, welche ein weiteres Beispiel der für die vorliegende Erfindung verwendeten simulierten Bewegtbettchromatographie-Apparatur zeigt.
BESTE AUSFÜHRUNGSFORM ZUM UMSETZEN DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG IN DIE PRAXIS
Mischungen von optischen Isomeren, welche durch das Verfahren der vorliegenden Erfindung getrennt werden sollen, schließen racemische Verbindungen oder Mischungen ein, welche durch asymmetrische Synthese erhalten wurden und ein optisches Isomer im Überschuss enthalten.
In der vorliegenden Erfindung werden Teilchen von Polysaccharid-Derivaten als Füllstoffe für die Antipodentrennung verwendet. Die Teilchen von Polysaccharid-Derivaten sind nicht besonders beschränkt, solange sie die Anforderungen des Patentanspruchs 1 erfüllen, und Teilchen von verschiedenen Polysaccharid-Derivaten können verwendet werden.
Das Polysaccharid der genannten Polysaccharid-Derivate umfasst natürliche Polysaccharide, modifizierte natürliche Polysaccharide und synthetische Polysaccharide, und jedes von diesen ist anwendbar, solange es optisch aktiv ist.
Spezifische Beispiele des Polysaccharids der Polysaccharid-Derivate sind: α-1,4-Glucan (Amylose, Amylopectin), β-1,4-Glucan (Cellulose), α-1,6-Glucan (Dextran), β-1,6-Glucan (Pustulan), β-1,3-Glucan (Curdlan, Schizophyllan), α-1,3-Glucan, β-1,2-Glucan (Crawn-Gall-Polysaccharid), β-1,4-Galactan, α-1,6-Mannan, β-1,4-Mannan, β-1,2-Fructan (Inulin), β-2,6-Fructan (Levan), β-1,4-Xylan, β-1,3-Xylan, β-1,4-Chitosan, β-1,4-N-Acetylchitosan (Chitin), Pullulan, Agarose, Arginsäure, Cyclodextrine und andere.
Unter diesen sind Cellulose, Amylose, β-1,4-Chitosan, β-1,4-Acetylchitosan (Chitin), β-1,4-Mannan, β-1,4-Xylan, Curdlan, Pullulan, Dextran, Cyclodextrine deshalb bevorzugt, weil damit ein hochreines Produkt leicht erhältlich ist.
Der anzahlmittlere Polymerisationsgrad (durchschnittliche Zahl der Pyranoseringe oder Furanoseringe in einem Molekül) dieser Polysaccharide ist mit der Ausnahme von Cyclodextrin gewöhnlich nicht weniger als 5, vorzugsweise nicht weniger als 10. Obwohl auf der anderen Seite die obere Begrenzung des Polymerisationsgrades nicht begrenzt ist, sind Polysaccharide mit einem anzahlmittleren Polymerisationsgrad von nicht mehr als 2.000 leicht zu handhaben. Solche mit nicht mehr als 1.000 sind bevorzugter und solche mit nicht mehr als 500 sind am bevorzugtesten.
Die bevorzugt verwendbaren Polysaccharid-Derivate sind Esterderivate und Carbamatderivate von Polysacchariden.
Beispiele für die besonders bevorzugten Esterderivate und Carbamatderivate von Polysacchariden sind solche, in denen ein Teil oder sämtliche der Wasserstoffatome der Hydroxyl- oder Aminogruppen des Polysaccharids mit mindestens einer der durch die folgenden Formeln (1), (2), (3) oder (4) repräsentierten Gruppen substituiert ist/sind:
worin R eine aromatische Gruppe darstellt, welche ein Heteroatom enthalten kann und unsubstituiert oder mit mindestens einer Gruppe oder einem Atom, ausgewählt aus einer Klasse, bestehend aus C_1-12-Alkylgruppen, C_1-12-Alkoxygruppen, C_1-12-Alkylthiogruppen, der Cyanogruppe, Halogenatom, C_1-8-Acylgruppen, C_1-8-Acyloxygruppen, der Hydroxylgruppe, C_1-12-Alkoxycarbonylgruppen, der Nitrogruppe, der Aminogruppe und C_1-8-Dialkylaminogruppen, substituiert sein kann.
Die aromatischen Hydrocarbylgruppen schließen die Phenylgruppe, die Naphthylgruppe, die Phenanthrylgruppe, die Anthracylgruppe, die Indenylgruppe, die Indanylgruppe, die Furylgruppe, die Thionylgruppe, die Pyrylgruppe, die Benzofurylgruppe, die Benzothionylgruppe, die Indylgruppe, die Pyridylgruppe, die Pyrimidylgruppe, die Chinolylgruppe, die Isochinolylgruppe und andere ein. Unter diesen sind die Phenylgruppe, die Naphthylgruppe, die Pyridylgruppe und andere bevorzugt und die Alkylphenylgruppe ist am meisten bevorzugt.
In den oben genannten Formeln steht X für eine C_1-4-Hydrocarbylgruppe, die eine Doppelbindung oder Dreifachbindung enthalten kann. Beispiele hierfür sind die Methylengruppe, die Methylmethylengruppe, die Ethylengruppe, die Ethylidengruppe, die Ethenylgruppe, die Ethinylengruppe, die 1,2- oder die 1,3-Propylengruppe, die 1,2- oder die 2,2-Propylidingruppe und andere.
Die Carbamatderivate des Polysaccharides, welche in der vorliegenden Erfindung bevorzugt verwendbar sind, werden durch Umsetzen eines Isocyanats, repräsentiert durch die folgende Formel (5) oder (6), mit dem Polysaccharid erhalten, und die Esterderivate des Polysaccharides, welche in der vorliegenden Erfindung bevorzugt verwendbar sind, werden durch Umsetzen eines Säurechlorides, repräsentiert durch die folgende Formel (7) oder (8), mit dem Polysaccharid erhalten:
worin R und X wie oben definiert sind.
In der vorliegenden Erfindung ist der Grad der Einführung des Substituenten in das Polysaccharid gewöhnlich 10 bis 100%, vorzugsweise 30 bis 100% und am bevorzugtesten 80 bis 100%. Eine Einführung von weniger als 10% ist nicht bevorzugt, da das Polysaccharid nur geringe Fähigkeit der Antipodentrennung aufweist. Die Einführung von weniger als 30% ist nicht so bevorzugt, da die Trennung manchmal in Abhängigkeit von den Arten und der Konzentration der optischen Isomermischung, welche separiert werden soll, unzureichend wird. Auf der anderen Seite ist die Einführung im Überschuss von 80% bevorzugt, da Teilchen mit hervorragender Antipodentrennungsfähigkeit erhalten werden können. Der Grad der Einführung von Substituenten kann durch Elementaranalyse von Kohlenstoff, Wasserstoff und Stickstoff vor und nach der Einführung bestimmt werden.
In dem Verfahren der vorliegenden Erfindung werden die Esterderivate und Carbamatderivate der Polysaccharide in der Form von Teilchen verwendet. Diese Teilchen sind an sich Teilchen der Derivate. Die Teilchen können in globulärer oder in zertrümmerter (crushed) Form vorliegen. Das Verfahren zur Herstellung von globulären Polysaccharid-Derivaten ist nicht besonders beschränkt, solange globuläre Derivate dadurch erhältlich sind. Beispielsweise wird ein Polysaccharid-Derivat in einem organischen Lösungsmittel aufgelöst, die Lösung in Wasser verteilt, welches ein Tensid enthalten kann, und schließlich wird das organische Lösungsmittel durch Erwärmen oder unter vermindertem Druck abdestilliert. Ein Beispiel des Verfahrens zur Herstellung von zertrümmerten Teilchen ist wie folgt. Ein fester Klumpen, welcher durch Auflösen eines Polysaccharid-Derivates in einem organischen Lösungsmittel und Entfernen des Lösungsmittels durch Erwärmen oder unter vermindertem Druck erhalten wurde, oder ein fester Klumpen, welcher durch Mischen einer Lösung, in welcher das Polysaccharid-Derivat aufgelöst wurde, mit einem schlecht löslichen Lösungsmittel, in welchem die Löslichkeit des Derivates äußerst gering ist, wird mit einer Mühle, einem Gefrierzertrümmerer oder etwas anderem gemahlen.
Die erhaltenen Teilchen können wie sie sind verwendet werden, obwohl sie vorzugsweise nach Sieben in eine einheitliche Teilchengröße durch ein Sieb, wie beispielsweise einen Luft-Schlämmapparat, einen Flüssigzyklon, einen Blasverschieber (blow shifter), ein Vibrationssieb und andere, verwendet werden. Das Sieben kann unter Verwendung von Unterschieden zwischen den Teilchen in der Sedimentationsgeschwindigkeit in einer Aufschlämmung durchgeführt werden.
Die anwendbare Teilchengröße hängt von der Größe der verwendeten Kolonne und anderem ab und sie beträgt 10 μm bis 300 μm, vorzugsweise 50 μm bis 100 μm. Es ist bevorzugt, dass die Teilchengrößenverteilung gering ist. Eine Teilchengröße von weniger als 10 μm ist nicht verwendbar, da der Druckverlust beim Passieren des Eluenten groß ist. Auf der anderen Seite ist eine Teilchengröße von mehr als 300 μm ebenso nicht verwendbar, da eine geringe Trennung durch eine verminderte theoretische Bodenzahl der Kolonne verursacht wird.
Beispiele für die erfindungsgemäß verwendbaren Eluenten sind: Kohlenwasserstoffe mit weniger als fünf Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise n-Hexan, n-Pentan, Heptan, Octan, Cyclohexan, Isohexan, Isooctan, Hexen und andere; Alkohole, wie beispielsweise Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, Butanol, Isobutanol, tert-Butanol, Heptanol, Hexanol und andere; Wasser und andere organische Lösungsmittel. Sie können einzeln oder in Kombination verwendet werden. Wenn die Lö sungsmittel in Kombination verwendet werden, dann müssen sie homogen mischbar sein. Der Eluent kann Säure, Base, Puffer, Salz und anderes enthalten. Ein geeigneter Eluent wird geeigneter Weise in Abhängigkeit von den Arten der zu trennenden optischen Isomermischung bestimmt.
Die Verfahren zur Trennung der optischen Isomere in der vorliegenden Erfindung umfassen die Bildung einer Zirkulationspassage oder eines Zirkulationskreislaufes einer Vielzahl von Kolonnen, welche mit dem oben beschriebenen Antipodentrennungsfüllstoff gepackt sind und endlos verbunden sind; das Zwingen eines Fluids, durch den genannten Kreislauf in einer Richtung zu zirkulieren; das Vorsehen der Zirkulationspassage mit abwechselnd Einlassöffnungen zum Einführen eines Fluids in die Kolonnen und Auslassöffnungen zum Entnehmen eines Fluids aus den Kolonnen und Versetzen der Position der Einlassöffnungen und der Auslassöffnungen satzweise in Fließrichtung des zirkulierenden Fluids; das Einführen einer Mischung von optischen Isomeren und eines Eluenten in die Zirkulationspassage durch die Einlassöffnungen und das gleichzeitige Herausnehmen einer Lösung, welche reich an nichtadsorbierbaren und schlecht adsorbierbaren Substanzen ist, und einer Lösung, welche reich an adsorbierbaren oder stark adsorbierbaren Substanzen ist, durch die Auslassöffnungen.
In diesen Verfahren wird, wie beispielsweise in der 1 gezeigt, ein simuliertes Bewegtbett, umfassend eine Vielzahl (beispielsweise 12) von Einheitskolonnen, welche in Reihen verbunden sind, in der Zirkulationspassage zum Zirkulieren einer Flüssigkeit angewendet. Die Flüssigkeit wird in der Flüssigpassage in eine Richtung zirkuliert. Die Anzahl der Einheitsskolonnen in dem simulierten Bewegtbett ist wie oben erwähnt nicht beschränkt, sondern wahlweise in Übereinstimmung mit dem Maßstab der Durchführung, dem Gesichtspunkt der Reaktionsgestaltung und anderem ausgewählt.
In dem simulierten Bewegtbett werden eine Einlassöffnung zum Einführen des Eluenten; eine Auslassöffnung zur Entnahme des Extraktes, eine Flüssigkeit, enthaltend ein optisches Isomer, welches leicht durch den Füllstoff adsorbierbar ist; eine Einlassöffnung zum Einführen der Vorratslösung, d.h. einer optische Isomermischungslösung; und eine Auslassöffnung zur Entnahme des Raffinates, d.h. einer Lösung, enthaltend ein optisches Isomer, welches durch den Füllstoff nicht adsorbierbar oder schlecht adsorbierbar ist, in dieser Reihenfolge bereitgestellt, und die Positionen dieser Einlass- und Auslassöffnungen werden aufeinander folgend satzweise in Fließrichtung des Fluids versetzt.
In der simulierten Bewegtbettchromatographie-Apparatur, wie in der 1 gezeigt, sind bei jeder dritten Kolonne eine Einlassöffnungen für den Eluenten, eine Auslassöffnung für das Extrakt, eine Einlassöffnung für die optische Isomermischungslösung bzw. eine Auslassöffnung für das Raffinat vorgesehen. Die Positionen dieser Einlass- und der Auslassöffnungen werden satzweise und aufeinander folgend versetzt. Für das Versetzen wird ein Rotationsventil, ein elektromagnetisches Ventil, ein luftbetätigtes Ventil und anderes angewendet.
Die Trennung durch Adsorption der optischen Isomere in einer simulierten Bewegtbettchromatographie-Apparatur wird durch kontinuierliches Ausführen eines Adsorptionsschritts, eines Aufkonzentrierungsschritts, eines Desorptionsschrittes und eines Eluentrückgewinnungsschrittes im Kreislauf bewirkt.
(1) Adsorption
Eine optische Isomermischungslösung, enthaltend nicht weniger als zwei optische Isomere, wird mit einem Antipodentrennungsfüllstoff kontaktiert, ein optisch aktives Isomer, welches leicht durch den Füllstoff adsorbierbar ist (adsorbierbare oder stark adsorbierbare Substanz) wird durch den Füllstoff adsorbiert, während das andere optische Isomer, welches durch den Füllstoff nicht leicht adsorbierbar ist (nichtadsorbierbare oder schlecht adsorbierbare Substanz) in das Raffinat gelangt, welches zusammen mit dem Eluenten rückgewonnen wird.
(2) Aufkonzentrierung
Der Antipodentrennungsfüllstoff, welcher die adsorbierbare oder stark adsorbierbare Substanz adsorbiert hat, wird mit einem Teil des Extraktes wie unten beschrieben kontaktiert; die nichtadsorbierbaren oder schlecht adsorbierbaren Substanzen, welche in dem Füllstoff zurückbleiben, werden ausgetrieben und die adsorbierbare oder stark adsorbierbare Substanz wird aufkonzentriert.
(3) Desorption
Der Antipodentrennungsfüllstoff, welcher aufkonzentrierte adsorbierbare oder stark adsorbierbare Substanz enthält, wird mit einem Eluenten kontaktiert, und die Substanz wird aus dem Antipodentrennungsfüllstoff ausgetrieben und aus dem simulierten Bewegtbett zusammen mit dem Eluenten als dem Extrakt herausgenommen.
(4) Rückgewinnung des Eluenten
Der Antipodentrennungsfüllstoff, welcher im Wesentlichen nur den Eluenten enthält, wird mit einem Teil des Raffinates kontaktiert und ein Teil des Eluenten, welcher in dem Antipodentrennungsfüllstoff enthalten ist, wird als eine Eluentenrückgewinnung wiedergewonnen.
Jetzt werden die Verfahren im Detail unter Bezugnahme auf die beigefügte Zeichnung beschrieben.
In der 1 stellen die mit 1–12 bezeichneten Teile Einheitskolonnen dar, welche mit einem Antipodentrennungsfüllstoff gepackt sind, und sie sind in Reihen durch Leitungen miteinander verbunden. Das Teil 13 ist eine Eluentenzuleitlinie (Leitung). Das Teil 14 ist eine Linie (Leitung), durch welche das Extrakt entnommen wird. Das Teil 15 ist eine Linie (Leitung), welche eine optische Isomermischungslösung liefert. Das Teil 16 ist eine Linie (Leitung), durch welche das Raffinat herausgenommen wird. Das Teil 17 ist eine Wiedergewinnungslinie (Leitung). Das Teil 18 ist eine Umlaufpumpe.
In der Anordnung der Einheitskolonnen 1–12 und der Linien (Leitungen) 13-16, wie in der 1 gezeigt, werden die Desorption, die Aufkonzentrierung, die Adsorption und die Rückgewinnung des Eluenten in den Kolonnen 1–3, 4–6, 7–8 bzw. 10–12 bewirkt.
In einer solchen simulierten Bewegtbettchromatographie-Apparatur werden die Eluentenzuleitlinie (Leitung), die Linie (Leitung) für die Lieferung der optischen Isomermischungslösung, die Linie (Leitung) zur Entnahme des Eluenten und die Linie (Leitung) zur Entnahme des Raffinates in der Fließrichtung des Fluids mit einem konstanten Zeitintervall von einer Kolonne zur nächsten beispielsweise mit einer Ventilfunktion (valve operation) versetzt.
Dementsprechend wird in der zweiten Stufe die Desorption in den Kolonnen 2–4, die Aufkonzentrierung in den Kolonnen 5–7, die Adsorption in den Kolonnen 8–10 und die Eluentrückgewinnung in den Kolonnen 11–1 bewirkt. Ein solches Verfahren wird in Folge wiederholt, worin jeder Schritt in einer Einheitskolonnengruppe bewirkt wird, welche durch eine Kolonne in jeder Stufe versetzt wird. Auf diese Weise wird die Trennung der optischen Isomere kontinuierlich und effizient erreicht.
Die für die vorliegende Erfindung verwendbare Apparatur ist nicht auf die in der 1 repräsentierte beschränkt, sondern es kann auch eine wie in der 2 repräsentierte Apparatur verwendet werden.
Mit der Anordnung der Einheitskolonnen 1–8 und der Linien (Leitungen) 13-16 wie in der 2 gezeigt wird die Eluentenrückgewinnung in der Einheitskolonne 1, die Adsorption in den Einheitskolonnen 2–5, die Aufkonzentrierung in den Einheitskolonnen 6–7 bzw. die Desorption in der Kolonne 8 bewirkt.
In diesem simulierten Bewegtbett werden auch die Zuleitlinien (Leitungen) und die Entnahmelinien (Leitungen) durch eine Kolonne in jeder Stufe versetzt. Auf diese Weise ist in der nächsten Stufe die Verteilung der Einheitskolonnen wie folgt. Mit anderen Worten ist die Kolonne 8 für die Eluentenrückgewinnung, die Kolonnen 3–6 sind für die Adsorption, die Einheitskolonnen 7–8 sind für die Aufkonzentrierung und die Kolonne 1 ist für die Desorption. Die Stufe wird wiederholt und die Trennung einer optischen Isomermischungslösung wird kontinuierlich und effizient erreicht.
In der 1 stellt das Teil 19 einen ersten Berieselungsverdampfer dar, welcher das Extrakt aufkonzentriert. Das Teil 20 ist ein zweiter berieselungsartiger Dünnfilmverdampfer, welcher das konzentrierte Extrakt weiter aufkonzentriert. Das Teil 21 ist ein Wischfilmverdampfer, welcher das konzentrierte Extrakt noch weiter aufkonzentriert. Das Teil 22 ist ein Rückgewinnungsbehälter, welcher zeitweilig ein zurückgewonnenes Lösungsmittel lagert. Das Teil 23 ist ein Lagerbehälter zum Lagern des optischen Isomerkonzentrats, welches durch die Verdampfer aufkonzentriert worden ist. Das Teil 24 ist ein Racemisierungsreaktor, in welchem eine optische Isomermischung racemisiert wird. Das Teil 25 ist ein Destillator, in welchem das Lösungsmittel, welches in dem Rückgewinnungsbehälter 22 gelagert wird, auf einen gewünschten Grad gereinigt wird.
Das Raffinat enthält ein anderes optisches Isomer, welches ein Antipod des optischen Isomers ist, welches in dem Extrakt und dem Lösungsmittel enthalten ist. Das Lösungsmittel kann auf die gleiche Weise wie die Rückgewinnung des Lösungsmittels aus dem Extrakt zurückgewonnen werden.
Jetzt wird die Erfindung durch die Arbeitsbeispiele beschrieben werden. Es erübrigt sich zu erwähnen, dass die Erfindung nicht auf diese speziellen Beispiele begrenzt ist, sondern auf verschiedene modifizierte Weisen innerhalb des Erfindungsgedankens ausgeführt werden kann.
Beispiel 1
Herstellung von globulären Teilchen von Cellulose-tris(3,5-dimethylphenylcarbamat
Fünfhundert Gramm (500 g) Cellulose-tris(3,5-dimethylphenylcarbamat) werden in einer gemischten Lösung von 12,5 Liter Mesityloxid und 2,5 Liter Aceton aufgelöst und 2,5 Liter n-Nonan werden hinzugegeben. Die Lösung wird in 30 Liter mit 100 U/Min. gerührte 0,75% wässrige Natriumlaurylsulfat-Lösung gegossen und es wird gut gemischt. Die Lösung wird auf 40°C unter gleichzeitigem Rühren erwärmt und das organische Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Filtration wird der isolierte Rückstand mit Wasser und Ethanol gewaschen und bei 140°C über 24 Stunden vakuumgetrocknet. Auf diese Weise werden 462 g Pulver erhalten. Die Ausbeute beträgt 92,4%. Das erhaltene Pulver wird gesiebt und die Teilchen mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 52 μm werden gesammelt. Die spezifische Oberfläche der Teilchen beträgt 4,3 m²/g (durch BET-Verfahren).
Beispiel 2
Herstellung von zertrümmerten Teilchen von Cellulose-tris(3,5-dimethylphenylcarbamat)
Fünfhundert Gramm (500 g) Cellulose-tris(3,5-dimethylphenylcarbamat) werden in 3 Liter Aceton aufgelöst. Die Lösung wird durch eine Düse in 30 Liter mit 100 U/Min. gerührtes Methanol gegossen und das Produkt verfestigt. Das gebildete Präzipitat wird durch Filtration isoliert und bei 140°C über 24 Stunden vakuumgetrocknet. Das gesammelte Produkt wiegt 476 g und die Ausbeute beträgt 95,2%. Das feste Produkt wird mit einer Mahlmaschine zertrümmert. Nach dem Zertrümmern werden die Teilchen gesiebt und zertrümmerte Teilchen mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 46 μm werden erhalten. Die spezifische Oberfläche beträgt 3,5 m²/g (durch BET-Verfahren).
Beispiel 3
Herstellung von globulären Teilchen von Cellulose-tri(p-methylbenzoat)
Fünfhundert Gramm (500 g) Cellulose-tri(p-methylbenzoat) werden in 15 Liter Methylenchlorid aufgelöst, es werden 2,5 Liter n-Nonan zu der Lösung hinzugegeben und es wird gut gemischt. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren bei 100 U/Min. in 30 Liter 0,75% wässrige Natriumlaurylsulfat-Lösung gegossen und es wird gut gemischt. Die erhaltene Lösung wird auf 45°C unter Rühren wie oben erwähnt erwärmt und auf diese Weise Methylenchlorid abdestilliert. Der durch Filtration isolierte Rückstand wird mit Wasser und Methanol gewaschen und bei 140°C über 24 Stunden vakuumgetrocknet. Auf diese Weise werden 432 g Pulver erhalten. Die Ausbeute beträgt 86,4%. Die erhaltenen Teilchen werden gesiebt und die Teilchen mit einem durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 47 μm gesammelt. Die spezifische Oberfläche dieser Teilchen beträgt 5,2 m²/g (durch BET-Verfahren).
Beispiel 4
Trennung von Propranolol mit Polysaccharid-Derivatteilchen, welche in Beispiel 1 erhalten wurden, als Antipodentrennungsfüllstoff
In einer simulierten Bewegtbettchromatographie-Apparatur, umfassend 8 präparative Kolonnen mit einem Innendurchmesser von 1 cm und einer Länge von 25 cm, welche mit globulären Teilchen von Cellulose-tris(3,5-dimethylphenylcarbamat), erhalten in Beispiel 1, gepackt wurden, wird racemisches Propranolol mit einer Geschwindigkeit von 0,3 ml/Min. eingeführt. (Die racemische Verbindungskonzentration beträgt 26,6 mg/ml).
Die Arbeitsbedingungen der simulierten Bewegtbettchromatographie-Apparatur sind wie folgt:

Eluent: eine Mischung von n-Hexan und 2-Propanol n-Hexan/2-Propanol Volumenverhältnis = 8/2
Zulaufgeschwindigkeit des Eluenten; 2,9 ml/Min.
Entnahmefluss-Geschwindigkeit des Fluides, welches reich an adsorbierbaren oder stark adsorbierbaren Substanzen ist: 2,5 ml/Min.
Entnahmefluss-Geschwindigkeit des Fluides, welches reich an nichtadsorbierbaren oder schlecht adsorbierbaren Substanzen ist: 0,7 ml/Min.
Fließgeschwindigkeit des rückgewonnenen Eluenten: 0,3 ml/Min.
Kolonnenversetzungs-Zeitintervall: 30,5 Minuten Temperatur: 25°C

Die Antipodentrennung wird unter Verwendung der oben beschriebenen Bedingungen durchgeführt. An der Auslassöffnung für das Fluid, welches die adsorbierbare oder stark adsorbierbare Substanz enthält, wird eine 2.350 ppm (–)-Propranolol mit einer optischen Reinheit von 95% ee enthaltende Lösung entnommen. An der Auslassöffnung für das Fluid, enthaltend die nichtadsorbierbaren oder schlecht adsorbierbaren Substanzen, wird eine 8.290 ppm (+)-Propranolol mit einer optischen Reinheit von 100% ee enthaltende Lösung entnommen.
Beispiel 5
Trennung von 2-Phenoxypropionsäuremethylester mit Polysaccharid-Derivatteilchen erhalten in Beispiel 3 als Antipodentrennungsfüllstoff
In einer simulierten Bewegtbettchromatographie-Apparatur, umfassend 8 präparative Kolonnen mit einem Innendurchmesser von 1 cm und einer Länge von 25 cm, gepackt mit globulären Teilchen von Cellulose-tri(p-methylbenzoat), welche im Beispiel 3 erhalten wurden, wird racemisches 2-Phenoxypropionsäuremethylester mit einer Geschwindigkeit von 0,1 ml/Min. zugeführt. (Die racemische Verbindungskonzentration beträgt 10 mg/ml).
Die Arbeitsbedingungen der simulierten Bewegtbettchromatographie-Apparatur sind wie folgt:

Eluent: eine Mischung von n-Hexan und 2-Propanol n-Hexan/2-Propanol Volumenverhältnis = 9/1
Zulaufgeschwindigkeit des Eluenten: 3 ml/Min.
Entnahmefluss-Geschwindigkeit des Fluids, welches reich an adsorbierbaren oder stark adsorbierbaren Substanzen ist: 1,5 ml/Min.
Entnahmefluss-Geschwindigkeit des Fluids, welches reich an nichtadsorbierbaren oder schlecht adsorbierbaren Substanzen ist: 1,6 ml/Min.
Fließgeschwindigkeit des rückgewonnenen Eluenten: 0,1 ml/Min.
Kolonnenversetzungs-Zeitintervall: 15,5 Minuten
Temperatur: 25°C

Die Antipodentrennung wird unter den oben beschriebenen Bedingungen durchgeführt. An der Auslassöffnung für das Fluid, welches adsorbierbare oder stark adsorbierbare Substanz enthält, wird eine 506 ppm (–)-2-Phenoxypropionsäuremethyester mit einer optischen Reinheit von 96% ee enthaltende Lösung entnommen. An der Auslassöffnung für das Fluid, enthaltend nichtadsorbierbare oder schlecht adsorbierbare Substanzen, wird eine 460 ppm (+)-2-Phenoxypropionsäuremethylester mit einer optischen Reinheit von 100% ee enthaltende Lösung entnommen.
GEWERBLICHE ANDWENDBARKEIT
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren, wobei als Antipodentrennungsfüllstoff kein teures Silicagel, sondern ein Adsorptionsmittels verwendet wird, welches an sich kostengünstig ist und eine hervorragende Antipodentrennungsfähigkeit aufweist.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht so eine effiziente und wirtschaftliche Herstellung eines gewünschten optischen Isomers mit einer hohen optischen Reinheit durch Antipodentrennung einer racemischen Verbindung oder einer Mischung, welche durch asymmetrische Synthese erhalten worden ist und ein optisches Isomer im Überschuss enthält.
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Antipodentrennung, welches nicht nur eine effiziente Trennung erreicht, sondern auch viel geringere Mengen an Eluent verbraucht.

Claims

Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren unter Verwendung einer simulierten Bewegtbettchromatographie-Apparatur, welche gebildet wird durch ein endloses Verbinden einer Vielzahl von Kolonnen, worin ein Fluid durch die Kolonnen in eine Richtung mittels einer Umlaufpumpe zirkuliert wird, wobei eine Lösung einer Mischung von optischen Isomeren sowie ein Eluent in den Zirkulationskreislauf eingeführt werden und eine Lösung, die reich an nichtadsorbierbaren oder schlecht adsorbierbaren Substanzen ist, sowie eine Lösung, die reich an adsorbierbaren oder stark adsorbierbaren Substanzen ist, aus dem Kreislauf entnommen werden; wobei Einlassöffnungen für das in die Kolonnen einzuführende Fluid und Auslassöffnungen für das aus den Kolonnen zu entnehmende Fluid abwechselnd in Fließrichtung des Fluids vorgesehen werden; und wobei die Anordnung derartig ist, dass die Positionen der Einlassöffnungen und der Auslassöffnungen satzweise in Fließrichtung des Fluids in den Kolonnen versetzt sind, dadurch gekennzeichnet, dass Teilchen von Polysaccharid-Derivaten mit einem mittleren Teilchendurchmesser von 10 bis 300 μm und einer spezifischen Oberfläche von 0,5 bis 300 m²/g als Antipodentrennungsfüllstoff verwendet werden.
Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren nach Anspruch 1, worin die Polysaccharid-Derivate Ester-Derivate oder Carbamat-Derivate von Polysacchariden darstellen.
Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin die Polysaccharid-Derivate Polysaccharide darstellen, in denen ein Teil oder sämtliche der Wasserstoffatome an den Hydroxyl- oder Amino-Gruppen mit einer der durch die Formeln (1), (2), (3) oder (4) repräsentierten Gruppen substituiert sind:

worin R eine aromatische Gruppe darstellt, welche ein Heteroatom enthalten kann und unsubstituiert oder mit mindestens einer Gruppe oder einem Atom, ausgewählt aus einer Klasse, bestehend aus C_1-12-Alkylgruppen, C_1-12-Alkoxygruppen, C₁-C₁₂-Alkylthiogruppen, der Cyano-Gruppe, Halogenatom, C_1-8-Acylgruppen, C_1-8-Acyloxygruppen, der Hydroxylgruppe, C_1-12-Alkoxycarbonylgruppen, der Nitrogruppe, der Aminogruppe und C_1-8-Dialkylaminogruppen, substituiert sein kann, und X für eine C_1-4-Hydrocarbylgruppe steht, die eine Doppelbindung oder Dreifachbindung enthalten kann.
Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin die Polysaccharid-Derivate Polysaccharidcarbamat-Derivate darstellen, welche durch Umsetzung eines Isocyanats, dargestellt durch die folgende Formel (5) oder (6), mit einem Polysaccharid erhalten werden, oder Polysaccharidester-Derivate darstellen, welche durch Umsetzung eines Säurechlorids, dargestellt durch die folgende Formel (7) oder (8), mit einem Polysaccharid erhalten werden:
worin R eine aromatische Gruppe darstellt, welche ein Heteroatom enthalten kann und unsubstituiert oder mit mindestens einer Gruppe oder einem Atom, ausgewählt aus einer Klasse, bestehend aus C_1-12-Alkylgruppen, C_1-12-Alkoxygruppen, C₁-C₁₂-Alkylthiogruppen, der Cyano-Gruppe, Halogenatom, C_1-8-Acylgruppen, C_1-8-Acyloxygruppen, der Hydroxylgruppe, C_1-12-Alkoxycarbonylgruppen, der Nitrogruppe, der Aminogruppe und C_1-8-Dialkylaminogruppen, substituiert sein kann, und X für eine C_1-4-Hydrocarbylgruppe steht, die eine Doppelbindung oder Dreifachbindung enthalten kann.
Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin das Polysaccharid Cellulose ist.
Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin das Polysaccharid einen anzahlmittleren Polymerisationsgrad von nicht weniger als 5 aufweist.
Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, worin das Polysaccharid einen mittleren Polymerisationsgrad von 10 bis 2000 aufweist.
Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin der Grad der Einführung des Substituenten der Polysaccharid-Derivate von 10 bis 100 % reicht.
Verfahren zur Trennung von optischen Isomeren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, worin der Grad der Einführung des Substituenten der Polysaccharid-Derivate von 30 bis 100 % reicht.