DE4219487C2 - Verfahren zur Gewinnung der enantiomerenreinen alpha-Bisabolole durch präparative Flüssigkeitschromatographie an chiralen stationären Phasen - Google Patents

Verfahren zur Gewinnung der enantiomerenreinen alpha-Bisabolole durch präparative Flüssigkeitschromatographie an chiralen stationären Phasen

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Description

Die enantioselektive Totalsynthese von Naturstoffen mit mehreren Chiralitätszentren stellt auch heute noch eine Herausforderung an den präparativ tätigen Chemiker dar. Es ist daher von großer Wichtigkeit, chromatographische Alternativtrennverfahren zur Herstellung chiraler Substanzen - insbesondere für synthetisch schwerer zugängliche Verbindungsklassen - zur Verfügung zu haben. Die präparative Hochleistungs-Säulenchromatographie (MPLC/HPLC) wird daher in zunehmendem Maße als hochauflösendes Trenn- und Isolierverfahren im größeren Maßstab für pharmazeutische und chemische Produkte eingesetzt. Der monocyclische Sesquiterpenalkohol α-Bisabolol besitzt zwei Chiralitätszentren und kann daher in vier stereoisomeren Konfigurationen vorkommen, die alle in ätherischen Ölen verschiedener Pflanzen nachgewiesen wurden.
Tabelle 1: Konfiguration, Drehwerte und Herkunft der natürlichen α-Bisabolole
(-)-α-Bisabolol mit der Konfiguration 4S, 8S besitzt eine signifikant stärkere antiphlogistische Wirkung als das entsprechende rechtsdrehende Enantiomer (+)-α-Bisabolol (4R, 8R), als das natürliche Racemat (±)-α-Bisabolol und das synthetische Gemisch der vier bekannten α-Bisabololenantiomere.
Allerdings ist (-)-α-Bisabolol in handelsüblichen Kamillenölen durchschnittlich nur in Konzentrationen zwischen 0-44% enthalten. Auch die Verfügbarkeit durch Nutzung des Öls aus Vanillosmopsis erythropappa (4S, 8S) ist begrenzt. Eine wirtschaftliche Alternative stellt daher die synthetische Gewinnung von naturidentischem (-)-α-Bisabolol dar.
Obwohl verschiedene Wege zur Synthese beschrieben wurden [L. Ruzicka, E. Carpato (1925): Helv. Chim. Acta 8, 259; W.J.M. Forrester, T. Money (1972): Can. J. Chem. 50, 3310; W. Knöll, C. Tamm (1975): Helv. Chim. Acta 58, 1162; A. Kergomard, H. Veschambre (1977): Tetrahedron 33, 2215)], werden dabei allerdings im allgemeinen Gemische der diastereomeren α-Bisabolole erhalten. Auch bei stereospezifischen Synthesen fällt ein Razemat aus (±)-α-Bisabolol beziehungsweise (±)-epi-α-Bisabolol an (M.A. Schwartz, G.C. Swanson (1979): J. Org. Chem. 44, 953; I. Iwashita, T. Kusumi, H. Kakisawa (1979): Chemistry Lett. 947).
Es sind chemische und physikalische Verfahren zur Reinigung von rohem α-Bisabolol bekannt (DE-PS 23 17 583; EP 02 53 922, EP 4 53 920). Hierbei werden jedoch lediglich stark riechende Begleitstoffe abgetrennt. Eine enantioselektive Reinigung des Diastereomerengemischs beziehungsweise der optischen Antipoden ist mit diesen Verfahren nicht möglich.
Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, eine Methode zu schaffen, die die Trennung und Isolierung der enantiomeren α-Bisabolole mit den Strukturen 1-4 mit relativ geringem Zeitaufwand ermöglicht.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß es durch Säulenchromatographie an Amylose- oder Cellulose-Derivaten, unter anderem Cellulosetriacetat (CTA) und Cellulosetribenzoat (CTB) (Rimböck, K.H., Kastner, F. und Mannschreck, A. (1986): J. Chrom. 351, 346) möglich ist, alle Enantiomeren in hoher Reinheit aus razemischen beziehungsweise diastereomeren α-Bisabololgemischen in präparativem Maßstab zu isolieren.
Amylose- und Cellulosederivate (Carbamate und Ester, insbesondere CTA und CTB) finden bereits seit Jahren Einsatz als chirale stationäre Phasen sowohl in der analytischen als auch in der präparativen Mittel- beziehungsweise Hochdruckchromatographie (Inklusionschromatographie). Damit steht ein präparatives Verfahren zur Gewinnung enantiomerenreiner α-Bisabolole mit einem ee-Gehalt < 97% für die Hauptkomponente aus beliebigen Rohstoffgemischen zur Verfügung.
Als Laufmittel für die Säulenchromatographie wird bevorzugt ein ternäres Gemisch aus mit Wasser mischbaren Alkoholen eingesetzt.
Die Erfindung soll durch die nachfolgenden Beispiele erläutert werden:
Beispiel 1 Analytisches Trennbeispiel
Mikrokristallines Cellulosetribenzoat (10-20 µm) wird als 30%ige Suspension in Methanol/2-Propanol/Wasser = 400/300/400 (v/v/v) konditioniert und bei einem Druck von max. 40 bar in eine Glassäule für Hochleistungs­ chromatographie System Superformance® 50 mm Länge × 10 mm I.D., Fa. Merck) gefüllt.
Die Chromatographie erfolgt mit 20 µl einer 1%igen methanolischen Lösung eines diastereomeren Bisabolols im Fließmittel Methanol/2-Propanol/Wasser = 400/300/400 (v/v/v) bei einem Druck von <20 bar und einer Flußrate von 0,4 ml/min. Detektiert wird bei einer Wellenlänge von 208 nm.
Peakzuordnung:
1 = (-)-α-Bisabolol (4S, 8S),
2 = (+)-epi-α-Bisabolol (4R, 8S),
3 = (-)-epi-α-Bisabolol (4S, 8R),
4 = (+)-α-Bisabolol (4R, 8R)
HPLC-Ausstattung:
HPLC-Pumpe: Shimadzu LC-6A
Detektor: Soma S 3702 UV
Integrator: Shimadzu C-R 3A.
Beispiel 2 Präparatives Trennbeispiel
Das chirale Adsorbens CTB wird analog Beispiel 1 als 30%ige Slurry in eine Superformance®-Hochleistungssäule für Technikum und Produktion (500 mm Länge × 100 mm I.D., Fa. Merck) bis zu einer Füllhöhe von ca. 200 mm gegeben. Bei einer Fließgeschwindigkeit von ca. 30 ml/min stellt sich dabei ein Druck von ca. 6 bar ein.
Bei Einsatz von 500 mg eines ca. 80%igen diastereomeren α-Bisabolol-Rohstoffgemisches werden nach Chromatographie und Extraktion der Eluate mit n-Hexan die nachstehenden Daten erhalten:
Beispiel 3 Überladungs-Chromatographie
Semipräparative Isolierung von ausschließlich (-)-α-Bisabolol aus synthetischem diastereomerem Material durch Überladung der Säule.
1,2 g diastereomeres α-Bisabolol werden in 20 ml Methanol gelöst, injiziert und analog Beispiel 1 chromatographiert. Nach extraktiver Aufarbeitung werden 0,27 g (-)-α-Bisabolol mit einer chromatographischen Reinheit von 75% erhalten.
Beispiel 4 Analytisches Trennbeispiel an CTA
Vorgequollenes mikrokristallines Cellulosetriacetat (10 µm) wird in eine Glassäule für Hochleistungschromatographie System Superformance® (150 mm Länge × 10 mm I.D., Fa. Merck) gefüllt.
Die Chromatographie erfolgt mit 5-10 µg racemischem (±)-α-Bisabolol, gelöst in Methanol, im Fließmittel Wasser/Methanol/2-Propanol = 105/60/45 (v/v/v), bei einem Druck von 20 bar und einer Fließgeschwindigkeit von 0,6 ml/min, Wellenlänge 208 nm.
Peakzuordnung:
1 = (-)-α-Bisabolol (4S, 8S),
Retentionszeit 94,8 min
4 = (+)-α-Bisabolol (4R, 8R),
Retentionszeit 78,8 min
HPLC-Ausstattung:
HPLC-Pumpe: Shimadzu LC-6A
Detektor: Soma S 3702 UV
Integrator: Shimadzu C-R 3A.

Claims (8)

1. Verfahren zur Gewinnung der enantiomerenreinen α- Bisabolole durch Chromatographie an chiralen stationären Phasen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein α-Bisabolol-Isomerengemisch durch präparative Flüssigkeitschromatographie an Amylose- oder Cellulosederivaten mit einem Gemisch aus mit Wasser vollständig mischbaren organischen Lösungsmitteln als Elutionsmittel auftrennt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Elutionsmittel eine ternäre Fließmittelkombination aus Methanol, 2-Propanol und Wasser oder aus Ethanol , Methanol und Wasser benutzt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als chirales Trägermaterial Cellulosetribenzoat einsetzt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Cellulosetribenzoat eine Korngrößenverteilung von 10 bis 60 µm und einen Benzoylierungsgrad zwischen 90% und 100% aufweist.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als chirales Trägermaterial Cellulosetriacetat einsetzt.
6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Cellulosetriacetat eine Korngrößenverteilung von 10 µm bis 60 µm und einen Acetylierungsgrad von 90% bis 100% aufweist.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als chirales Trägermaterial Cellulosecarbamate einsetzt.
8. Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Cellulosecarbamate eine Korngrößenverteilung von 10 µm bis 60 µm aufweisen.
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