WO1995017954A1

WO1995017954A1 - Procede de production d'une microcapsule d'un medicament hydrophobe

Info

Publication number: WO1995017954A1
Application number: PCT/JP1994/002185
Authority: WO
Inventors: Mamoru Sakai
Original assignee: Sansui Co., Ltd.
Priority date: 1993-12-28
Filing date: 1994-12-22
Publication date: 1995-07-06
Also published as: DE69432297D1; EP0686425B1; DE69432297T2; KR960700806A; EP0686425A1; EP0686425A4; TW316271B; KR100356890B1

Description

明細書疎水性薬剤のマイクロカプセルの製造方法技術分野

本発明は、水への溶解性が小さい薬剤をマイクロカプセル化し、マイクロカブセル化された薬剤を提供する事である。工業、農業、家庭用に種々に用いられる疎水性薬剤をマイクロカプセル化し、本来有する薬剤の欠点を改善する方法及びそのマイクロカプセル化組成物に関する事である。

背景技術

マイクロカプセルに関する種々の方法が考案され、その中の一つの有力な方法として、イソシァネート化合物を利用する事は古くから公知である。 F r . P.

1 , 2 7 8 , 6 2 1 ( 1 9 6 1年）， B. P. 1 , 1 4 2 , 5 5 6 ( 1 9 6 9年 ) , B. P. 1 , 3 7 1 , 1 7 9 ( 1 9 7 3年），特開昭 4 9 — 3 9 5 7 9 , 特開昭 4 8 - 4 6 4 3 , 特開昭 5 3 — 4 0 2 9 , 特開昭 5 4— 4 2 8 2 , 特開昭 5

4 - 1 2 9 1 2 3 , 特開昭 5 4— 3 2 6 3 1 , 特開昭 5 5 — 4 3 0 7 3 , 特開 ¾

5 5 - 3 8 3 2 5 , 特公昭 5 5 — 4 2 9 6 4, 特公昭 5 5 — 3 9 6 9 , U S P 4 , 2 8 5 , 7 2 0 ( 1 9 8 1年）， U S P 4, 2 8 0 , 8 3 3 ( 1 9 8 1年〉，特開昭 5 6 — 1 5 8 1 4 0 , 特開昭 5 8 — 1 4 4 3 0 4, 特公昭 5 8 - 5 5 8 1

1. 特開昭 6 0— 1 5 6 5 4 6 , 特開昭 6 2 — 1 9 0 1 0 7 , 特開昭 6 2 — 6 7

0 0 3, 特開昭 6 2 - 2 1 5 5 0 4, 特開昭 6 2 — 2 1 5 5 0 5 , 特開昭 6 2 -

1 6 1 7 0 6 , 特開昭 6 3 - 2 3 0 6 0 6 , 特開昭 6 4— 1 3 0 0 2 , 特開平 1 - 1 7 2 3 0 6 , 特開平 2 — 1 9 6 7 0 3等で公知である。

こうした従来のィソシァネート化合物を利用するマイクロカプセル化法は、ィソシァネート化合物とイソシァネート基に不活性な疎水性薬剤を混合して、水又は溶剤中に分散し、分散粒子と連続相とを形成させ、連続相にイソシァネート化合物と反応する物質を加えると、分散粒子と連続相との界面で重合反応は生じ、分散粒子に存在するィソシァネート化合物が粒子表面に移行し、重合体が粒子表面で形成され、重合体のマイクロカプセル殻を形成し、混合した芯物質（疎水性薬剤）を包むマイクロカプセル分散液が得られた。

こうした従来知られているィソシァネート化合物を利用した水中マイクロカブセルスラリーの殻は、下記の通り大別できる。従来知られているマイクロカプセルのほとんどが（ 1 ) 〜（3 ) の分類に大別できる。

( 1 ) イソシァネート化合物とポリアミン化合物との重合による尿素樹脂

( 2 ) イソシァネート化合物とポリヒドロォキシル化合物との重合による力ルバミン酸エステル樹脂

( 3 ) イソシァネート化合物と水との重合による尿素樹脂

( 1 ) のグループの方法は、ボリァミン化合物による p H変化が大きく、場合によってはポリァミン化合物が芯物質と反応したり、芯物質を分解させたりする困難性が有り、得られるマイクロカプセル皮膜は比較的軟質となり、限定された用途のマイク口カプセル化法である。

( 2 ) のグループの方法は、イソシァネート化合物とヒドロォキシル基との反応性が比較的小さく、芯物質の影響で場合によっては、マイクロカプセル皮膜が得られない事が有り、限定された用途のマイク口カプセルに応用されるに過ぎない。

( 3 ) のグループの方法は、イソシァネート化合物と水の反応により炭酸ガスが発生し、発泡し、イソシァネート化合物の量にもよるが、全体の体積が 2〜 1 0倍にまで膨張し、撹拌が困難になったり、生産効率を著しく低下させる事がある。さらに分子量の大きなイソシァネートと水との反応性が小さいので、室温では反応が進行しない又は極めて進行が遅いと考えられていた。反応を完全に進行させるために加温する必要があり、場合によっては反応促進の触媒も添加する必要があり、このため芯物質によっては芯物質の一部が分解して本来の目的が達せられない事がある。このため実用性に乏しかった。従来マイク口カプセル粉末を得る手段はドライスプレー方式で行なわれていたが、マイクロカプセル粉末の粉塵の飛散で特に毒性があるマイクロカプセル粉末の場合、作業者の健康の問題があり、マイクロカプセル粉末としての回収率も不十分であった。

本発明は、温和な条件下で、これまで分解しやすく困難とされてきた疎水性物質をマイク口カプセル化する方法及びマイクロカプセル化された水中スラリ一から、低コストで大量生産できるマイクロカプセル粉末を得る方法及びこれらのマィクロカプセル化組成物に関する事である。発明の開示

本発明はイソシァネート化合物と水とが反応して尿素樹脂を形成する過程で比較的温和な条件下で、確実にマイクロカプセルを得る方法を考案した。本発明の方法は、下記の要素に分類し、これらの要素を適当な順序に組合せる事により達成される。

( a ) 疎水性物質とイソシァネート化合物を混合し、疎水性溶液を得る。

( b ) 水に分子内に水酸基を有する高分子分散剤を溶解した水溶液を得る。

( c ) 上記（a ) と（b ) を混合し、乳化機で乳化分散し、疎水性溶液が水中で分散され、疎水性溶液が約 0 . 5〜 5 0 ミクロンの微小粒子分散で水層が連続相となる分散液を得る。

( d ) 得られた分散液を 0で以上、 4 0で以下、好ましくは室温でゆつくり撹拌し、イソシァネート化合物と連続相の水との反応を進行させ、微小粒子表面に尿素樹脂を形成させて、マイクロカプセルスラリーを得る。

( e ) 必要において、得られたマイクロカプセルスラリーに增粘剤や添加助剤を加え安定なマイクロカプセル分散液を得る。

( f ) 上記（d ) に続き、遠心沈降又は濾過によりゥヱットケーキ状のマイクロカプセル粒子（含水状態）を得る。さらに室温又は加熱及び常圧又は減圧の状態で乾燥するとマイクロカプセル粉末を得る。本発明で述べる 4 0て以下、好ましくは室温（約 5〜 3 0 ）でマイクロカブセル化を達成するには、分子内に水酸基を有する高分子分散剤を必要とする。化学的な理論は完全に解明されていないが、分子内に水酸基を有する高分子分散剤はイソシァネート化合物と水との重合反応を室温でも促進する効果がある事、さらに、分子内に水酸基を有する高分子分散剤は、重合反応過程で疎水粒子表面にその多くが吸着され、イソシァネ— ト化合物と一部が反応してカプセル皮膜の一部を形成する。マイクロカプセルの粉末化に際し、濾過工程が必要だが、マイク口カプセルの粒子径コントロールが重要である。粒子径が 0 . 5 ミクロン以上、好ましくは 1 ミクロン以上 5 0 ミクロン以下に調整する必要がある。こうした範囲の粒子径調整は分子内に水酸基を有する高分子分散剤が特に有効である。分子内に水酸基を有する高分子分散剤にもよるが、分散剤の使用量を調整する事により容易に粒子径コントロールができる。

他の分散剤を用いた場合、重合反応の進行速度が遅くなつたり、重合反応が停止したりする。従って、加熱する必要がある。こうした加熱操作は芯物質が分解される場合がある。一方加熱で反応が一挙に進行し、炭酸ガス発生が短時間で起きるため泡立ちが大きくなる。結果的には、加熱操作の場合、イソシァネート化合物を少量使用する処方（有効分を低くしたり、殻を極めて薄くする処方）しか応用できない。

一方これまで分子内に水酸基を有する高分子分散剤を用いるマイクロカプセル化方法が提案されてきた。特開昭 6 2 - 2 1 5 5 0 4等ではポリビュルアルコール（P V A ) を用いたマイクロカプセル化法を開示している力く、重合反応を進行させるため加熱操作（約 6 0て）を必要とし、このため、イソシァネート化合物は全体量に対し低い濃度に抑える必要（約 0 . 7 % ) があり、この程度のイソシァネート化合物と芯物質との比では本発明で述べるマイクロカプセルとして充分な強度を有するマイクロカプセル皮膜が得られない。さらには加熱操作により芯物質が変質する場合もあり、汎用的ではなかった。

尚、分子内に水酸基を有する高分子分散剤を使用することにより、 4 0で以下の反応温度でマイクロ力プセル化が可能となるという事実は、当業者にとっては予想外の事実であり、本発明者が新規に得た知見である。

本発明の方法は疎水性でィソシァネート化合物に比較的不活性な物質のほとんどに適用する事ができ、下記の利点を有する。

( 1 ) 広範囲の疎水性物質をマイクロカプセル化できる。

( 2 ) 比較的分解しやすい又は変質しやすい物質でもマイクロカプセル化できる

( 3 ) イソシァネート化合物を基準にして、高濃度のマイクロカプセルが得られる。

( 4 ) マイクロカプセル粉末が高収率で容易に得られる。

特に本願の方法は、不安定な薬剤への適用において製剤中の分解の抑制のみならず製剤後の分解をも抑制する効果を有するため、不安定な薬剤に長期安定性を付与する方法として、極めて優れている。

本発明でマイクロカプセル化できる芯物質となる疎水性物質は、ィソシァネート化合物に比較的不活性な有機物で液体状のものである。例えば溶剤類，可塑剤類，農薬類，工業用有機化合物，家庭用有機化合物等である。実例で示すと、トルェン，キシレン，酢酸ェチルエステル，オクタン，ジォクチルフタレート，有機リン系殺虫剤，有機ィォゥ系殺菌剤，有機塩素系殺藻剤，有機スズ系触媒，香料等であり、限定される事はない。

本発明で使用するイソシァネート化合物は、イソシァネート基を好ましくは 2 価以上を有する化合物であり、ィソシァネート化合物のモノマー組成で例示すると次の通りである。 2 , 4 トリレンジイソシァネート（T D I ) ， 4 , 4， —ジフエニルメタンジイソシァネート（M D I ) , ジァニシジンジイソシァネート，へキサメチレンジイソシァネート（ H M D I ) , メタキシリレンジイソシァネ一ト，トリフエニルメタントリイソシァネート，イソホロンジイソシァネート（ I P D I ) 等である。さらに、これらィソシァネ一トモノマーの 2量化又は 3量化イソシァネートポリマー、ポリオ一ル変性したイソシァネートプレボリマー（デスモジュール L ：ノイエル社），力ルポジィミド変性したイソシァネートプレボリマー（ルプラネート M M— 1 0 3 ：武田バ一ディシュウレタン工業），ポリメリック M D I (クルード M D I ) 等である。

本発明で使用する分子内に水酸基を有する高分子分散剤とは、ヒドロキシェチルセルロース（H E C ) , ヒドロキシプロピルセルロース等の水溶性高分子分散剤及びこれらの誘導体であり、ボリビュルアルコール（P V A ) 及びこれらの誘導体である。これらの高分子分散剤は、分子量の小さいものから高分子量のものが知られており、永酸基付加率も種々知られているが、いずれも使用する事ができる。これらの誘導体の例としては、カルボキシル基をも一部付加したものが知られているが、これも使用する事ができ、さらにこれらのアルカリ塩も使用する事ができる。

本発明の乳化機は、高速羽根によるもの（例. T . K . ホモミクサ一：特殊機械工業社），サンドミル機（ピスコミル：アイメック社），コロイドミル機等である。疎水性分散液と高分子分散剤水溶混合物又は、いずれか一方を先に加え高速乳化機を回転しながら他の液を加えてもよい。この種の乳化機はしばしば発熱する事があるので、冷却しながら 4 0で以下で好ましくは 5〜 3 0でに保持する。疎水粒子の粒子径は乳化機の種類、乳化温度、高分子分散剤の量によって決まり、 0 . 5〜 1 0 0 ミクロンの粒子径に調整する事は容易にできる。

乳化機による分散は短時間ですみ、イソシァネート化合物と水との反応はわずかしか進行していない。得られた分散液を通常の羽根による撹拌機で低速撹拌すると、イソシァネート化合物と水とがゆっくり反応を始め、弱い発熱が認められるので冷水で 4 0で以下好ましくは室温で保持する。この間、使用するイソシァネ一ト化合物の量にもよるが炭酸ガス発生による発泡が見られ分散液の体積膨張が起きるので、消泡剤を連続的に滴下する事により、ほぼ元の体積に保つ事ができる。この反応は通常 1〜 3 6時間で終了し、マイクロカプセルスラリーが得られる。得られたマイクロカプセルスラリーは沈降しやすい。場合によっては增粘剤で増粘する事により沈降しない安定なマイクロカブセル分散液が得られる。消泡剤は、主としてシリコン系消泡剤（例：ジメチルシリコンオイル），高級アル 'コール系消泡剤（例： 2 —ォクタノール），鉱物油等が使用する事ができ、さらにこれらの混合物及び他の添加剤（シリカ粒子，界面活性剤等）を加えたものである。消泡剤を直接添加してもよい。水又は他の溶媒に希釈（又は分散）して連続的に添加してもよい。分割して添加してもよい。

本発明の粉末化は、得られたマイクロカプセルスラリーを遠心沈降（又は静置沈降）、又は濾過により、マイクロカプセルのゥヱットケーキ状物が得られる。こうしたゥヱットケーキ状物は、マイクロカプセル皮膜の厚さ及びィソシァネート化合物にもよるが乾燥しても相互に付着して塊状になる事はなく、マイクロ力プセル粒子の大きさまでに粉末化する事ができる。これはマイクロカプセル皮膜が水との反応による尿素結合で樹脂化されるため、'極めて硬い皮膜が得られ、ィソシァネート化合物とアミン化合物による尿素樹脂皮膜よりはるかに硬い皮膜であり、他には見られない程、粉末化は容易で経済的に達成される。以降具体例をもって例示するが、本発明は当実施例に限定されるものではない。特に記載がない限り、グラム重量分で示す。発明を実施するための最良の形態実施例 1.

離形剤油：ヒンダードエステル油のマイクロカプセル（組成物番号 1 ) 配合処方

デンカポバール B— 4 5 ( 2. 5 %) 1 2 0 0 P V A, 電気化学工業製 S Nデホーマー 3 6 9 2 消泡剤，サンノプコ製ユニスター（エステル油） H— 3 8 1 1 3 5 0 -. 芯物質，日本油脂製ルプラネート MS 4 5 0」 4 5てで溶解

N C 0 ： 3 3. 5 ¾, MD I イソシァネートモノマー，武田バーデイシュ製 S Nデホーマー 4 5 8 5_Ί 消泡剤，サンソプコ製水 1 6 0」混合

1 0 リツターの容器に上記デンカポバール B — 4 5 ( 2. 5 %) 及び S Nデホ —マー 3 6 9を加え、 T. Kホモミキサーで高速で、ユニスター H— 3 8 1及びルプラネート M S混合液（4 5 Ό ) を加え乳化した。この時の液温は 3 3でであつた。撹拌機で低速に撹拌しながら、 S Nデホーマー 4 5 8分散液を連続的に約 1時間滴下した。さらに液温を 2 5 'Cに保持して 1 0時間撹拌を続けた。ジブチルァミンによるィソシァネート基定量を試みたが、ィソシァネート基は認められず、反応が終了している事を示していた。 1 0 0メッシュのナイ口ン布により濾過したところ、 0. 5 gのゲル物， p H 6. 3 0 , 粘度（ 6 0 r p m〉 9 0 c p sであった。

次いで増粘剤（P V A) で 9 2 0 c p sまで增粘し、ァンモニァ水で p H 8. 9に調整した。不揮発分 5 2. 8 %であった。得られたマイクロカプセル分散液をバーコ—ター（番号 1 2 ) で P E Tフィルムに塗布し、乾燥したところ白濁した塗工面が得られた。光学顕微鏡 1 5 0倍で観察したところ、約 1 0 ミクロンの粒子状物が認められた。塗工面を重ねあわせて 5 0 O g/crn² の加重をし、約 5 0 •Cの恒温室で耐ブロッキング性を調べたが、プロッキングする事はなかった。実施例 2.

香料：ヒノキオイルのマイクロカプセル（組成物番号 2 )

配合処方

デンカポバール B— 4 5 ( 5 %) 5

水 1 7 0

ヒノキォイスレ 1 5 芯物質，井上香料キシレン 3 0 溶解混合

ルプラネ一ト M— 2 0 S 4 5 0 N C 0 ： 3 1 %

武田バーディシュ製 5 0 0 ミリリッターのビーカーにデンカポバール B一 4 5及び水を加え、 T, K . ホモミキサーを高速回転しながら、ヒノキオイル，キシレン，ルプラネート Μ - 2 0 Sの混合物を加え、 3 (TCで 3 0秒間乳化分散した。撹拌機で低速に撹拌しながら、 S Νデホーマー 4 5 8を 0 . 2を加え、液温を 1 5時間 2 5てに保持した。平均粒子径は約 1 0 ミクロンであった。得られたマイクロカプセルスラリ一を東洋濾紙 2番で減圧吸引濾過し、ゥットケーキ状物が、次いで 5 0でで 2 4時間乾燥しマイクロカプセル粉末 4 4 gを得た。回収率 9 8 %。実施例 3 .

柑橘用香料： D -リモネンのマイクロカプセル（組成物番号 3 )

配合処方

デンカポバール B— 4 5 ( 5 % ) 5

水 3 4 0

D—リモネン 6 0 -| 溶解混合

ルプラネート M— 2 O S 6 0」

実施例 2に順じた方法でマイクロカプセルスラリーのゥヱットケーキ状物を得た。 3 0でで 4時間乾燥し、乳鉢で粉砕し、フルイで濾過し、 1 1 0部のマイク口カプセル粉末を得た。回収率 9 2 % . 実施例 4 .

防藻剤： 3， 4—ジクロロフ二ルイソチオシァネート（化学式 1 ) のマイク口カプセル（組成物番号 4 )

a

1 ) 配合処方

デンカポバール B— 4 5 ( 5 % ) 1 0

水 3 4 0

化学式 1の化合物 3 0

ルプラネート M— 2 O S 3 0 溶解混合

ネオスタン U— 2 8 2」触媒，日東化成製

実施例 2に順じた方法で、ゥットケーキ状物を得た。室温で 2日間乾燥し、減圧室温で 5時間保持し、 5 4部のマイクカプセル粉末を得た。次いでガスク口マトグラフィー（カラム： O V— 1 ) で分折したところ、粉末中に舍まれる化学式 1の化合物の有効分は、 4 4 . 8 % (回収率 9 5 % ) であ'つた。

2 ) 溶出テスト

化学式 1の化合物が任意の割合で溶解するァイソバー G (脂肪族溶剤，ェクソン化学社製）を用いてマイクロカプセル粉末からの溶出を調べた。カプセル粉末 0 . 1 2をァイソパー G 1 0 ミリリツターに加え、室温及び 4 0でで 1 2時間放置し、ガスクロマトグラフィ一でマイクロカプセルから化学式 1の化合物が溶出した量を調べ溶出率（ァイソバー G中の有効分/加えた有効分）を求めた。

未カプセル 1 0 0 %溶出

組成物番号 4 2 5で保持 1 5 %溶出

組成物番号 4 4 0で保持 2 8 %溶出

この結果から、マイクロカプセル化により、溶媒への溶出が制御されている事が認められた。実施例 5 .

反応触媒：ジブチルチンラウリレートのマイクロカプセル（組成物番号 5 ) 配合処方

デンカポバール Β— 4 5 (五 1 8

水 6 0 0 トルエン 1 2 Ο

ジブチルチンラウリレート 6 0 混合

クルード MD I 6 0」 N C 03 0 アイ力工業製

S Ν—デホーマ一 3 6 9 0. 1

実施例 2に順じた操作で、ゥットケーキ状物を 5 7 4部得た。室温で 2日間乾燥し、 5 0てで 8時間乾燥して、 1 1 5部の粉末を得た。実施例 6.

スライムコント口一ル剤：テトラクロロテトラヒドロチォフエオン一 1 , ジォキシド（化学式 2) のマイクロカプセル（組成物番号 6) (2)

化学式 2の化合物の物性値：白色粉末，融点約 1 6 5て，水への溶解性（ 2 5で ) 9 0 0 p p m

1 ) マイク口カプセル操作

配合処方

デンカポバール B— 4 5 ( 5 %) 4 0 0

水 2 6 0 0

化学式 2の原体（有効 98%) 3 9 2つ

トルェン 1 5 5 0 混合溶液

クル一ド MD I 3 8 8 N C 03 0 ¾, アイ力工業製ネオスタン U— 2 8 1 3

S Nデホーマー 3 6 9 0. 5

水 5 0 0 0

1 0リツターの容器に上記デンカポバール B - 4 5及び水を加え低速撹拌機で撹拌しながら、混合溶解液を加え約 3分間撹拌した。乳化機：マイルダー（荏原製作所製）で処理し乳化分散した。低速撹拌機で、処理液を撹拌しながら 2 O 'c 2 0時間に保持した。この間多少の泡立ちが発生した時、 S Nデホーマー 3 6 9 を添加した。得られたマイク口カプセルスラリ一に水 5 0 0 0を加え、 1日放置するとマイクロカプセルが沈降し、上澄み液を捨て、沈降物を濾紙（東洋濾紙 2 番）で吸収瀘過し、ゥュットケーキ状物を得た。室温で 4日間乾燥後、 5 0でで 4時間乾燥し、 Ί 4 8部の淡黄色のマイクロカプセル粉末を得た。ガスクロマトグラフィー（カラム： O V— 1 7 ) による分折では、化学式 2の化合物が 4 3. 1 %, 化学式 3の化合物が 5. 3 %であり、有効分の回収率は、 9 4. 2 %であつた。なお化学式 3は、下式である。

- 1

2

X _ £

飞（³⁾

0

2 ) 皮廣一次刺激性試験

検疫済み日本白色種ゥサギ（コンペショナル） 6匹の身区幹背部を毛刈りし、 2 X 3 cmの面積で 6 ケ所に、バッチ用絆創 ¾とガーゼで組成物番号 6の粉末 0. 5 g又は、化学式 2の化合物の粉末 0. 2 5 gをクローズドパッチを行なった。

4時間、 1日， 2日， 3日， 4日， 5日経過後に紅班、痂皮形成及び浮腫形成の程度を観察した。

評価判定基準（D r a i _Z e法）

A. 紅班 ·痂皮形成

紅班なし 0 非常に軽度の紅班（かろうじて識別できる） 1 はっきりした紅班 2 中等度ないし高度紅班 3 高度紅班（beet redness) からわずかな痂皮の形成（深部損傷）まで · ♦ 4 . B. 浮腫形成

浮腫なし 0 非常に軽度の浮腫（かろうじて識別できる） 1 軽度浮腫（はっきりした膨隆による明確な緣が識別できる） 2 中等度浮腫（約 1關の膨隆） 3 重度浮腫（ 1隱の膨隆と暴露範囲を超えた拡がり） 4 上記表より下記の一次刺激性を求めた。数式 1により、 I r r i t a t i o n

I n d e xを得て、下記表により刺激性ィンデックスを得た。 I r r i t a t i o n I n d e x及び安全性区分は下記の通りである。

Total erythema points + Total edema points

Irritation Index =

6 (Animals)

安全性区分刺激性インデックス

弱い刺激物 0〜 2

中等度刺激物 3〜 5

強い刺激物 6〜 8

下表の結果から、マイクロカプセル化により皮) f刺激性が大幅に低減される事を示している。

4時間 1日 2日 3日 4曰 5日安全区分組成物番号 6 0.67 0.67 0.67 0.67 0.55 弱い刺激化各式 2の化合物 7.22 7.22 7.15 7.15 6.17 強い刺激絆創膏のみ 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 弱い刺激実施例 Ί .

船舶用防汚剤： 4, 5—ジクロロ— 2— η—ォクチルー 4—ィソチアゾリンー 3—オン（化学式 4) のマイクロカプセル（組成物番号 7)

化学式 4の化合物の物性値：複色固形，融点 4 0〜 4 1て，水への溶解度（ 2 5 •C) 6 p p m 1 ) マイクロカプセルf匕

配合処方

デンカポバール B— 4 5 ( 5 %) 2 5

水 6 0 0

化学式 4の化合物（8 5 %有効分） 6 0

ネオスタン U— 2 8 2 混合溶解

タケネート D— 1 0 2 8 0

NC0 13¾, 固形分 75%, 酢酸ェチル溶液， TDI 7ダクト武田薬品工業製実施例 6に順じて淡褐色粉末 1 1 5部を得た。ガスクロマトグラフィー（カラム 0 V - 1 7 ) による分析で、 4 1. 3 %の有効分が得られた。回収率 9 3. 1

%

2 ) 皮刺激性試験

実施例 6に順じて評価した。

組成物番号 7 弱い刺激性

化学式 4の原体強い刺激性

上記の結果から、マイクロカプセル化により皮廣刺激性が大幅に低減する効果を示している。

実施例 8.

農業用殺虫剤：ェチル N— 〔 2 , 3—ジヒドロー 2 , 2—ジメチルベンゾフラン— 7—ィルォキシカルボニル（メチル） —ァミノチォ〕 N—イソプロピル— 9一ァラニネート（化学式 5) のマイクロカプセル（組成物番号 8)

0

0 C2H4-C-OC2H5

I！ S Nく

- Nく CH(CH₃)₂ (5)

0^Ηδ

化学式 5の化合物の物性値：淡黄色粘稠液体， b p 1 1 0 (2. 5/ 1 0, 0 0 0., 0 0 0 mmH g下で）水への溶解度 8 ρ p m

1 ) マイク口カブセル化

配合処方

フジヘック A L— 1 5 ( 1 5 %液） 1 8 H E C, フジケミカル社製 7K 4 5

化学式 5の原体（9 2 %有効分） 6 0 "J溶解

クルード M D I 1 2 J

フジヘック AW— 1 5 (3 %液〉 1 8 H E C, フジケミカル社製

3 0 0 ミリリツターのビーカ一で上記の配合にて T . Kホモミキサーで 5分間室温で乳化した。 2 5でで 1 2時間低速撹拌した。フジヘック AW— 1 5 (3 % 液、ヒドロキシェチルセルロース增粘剤）で 2 0 0 0 c p s (B型回転粘度計 6

0 r p m) に調整し、 1 6 5部のマイクロカプセル分散液を得た。高速液体クロマトグラフィ一による分折で化学式 5の化合物の有効分 3 3. 2 %, 平均粒子径

5. 8 ミクロン， p H 7. 9であった。回収率 9 9. 2 %。

2) 評価

実施例 1の耐ブロッキング性による方法で評価したが、ブ口ッキングは認められなかった。 5 4てで 1 ヶ月間保管し保存安定性を調べたが、化学式 5の化合物の有効分分解率（保存テスト後の有効分保存テスト前の有効分比で計算される分解成分割合）は、 7. 3 %であった。実施例 9.

農業用殺虫剤： 2 , 3 —ジヒドロ— 2 , 2—ジメチルペンゾフラン一 7—ィル一メチルカーバメイト（化学式 6 ) のマイクロカプセル（組成物番号 9 )

0

化学式 6の化合物の物性値：白色粉末，融点 1 5 0で〜 1 5 2で， b p 3 3 -C ( 2 2 / 1 0 0 , 0 0 0 mm H g下で）水への溶解度 7 0 0 p p m

実施例 6で化学式 2の化合物を化学式 6の化合物に替えて 1ノ 1 0の配合処方で同様の操作を実施した。淡黄色粉末 7 2部が得られた。有効分 4 4. 3 %であり、有効分回収率 8 3 %であった。実施例 1 0.

魚網用及び船舶用防藻剤：チオシァノメチルチオべンゾチアゾール（化学式 7 ) のマイクロカプセル化（組成物番号 1 0 )

化学式 7の化合物物性値：暗褐色液体，水への溶解性 1 0 0 P P m

1 ) マイク口カプセル化

配合処方

デンカポバール B— 4 5 ( 5 %) 1 8

水 6 0 0 トノレエン 1 2 0

化学式 7の化合物 6 0 混合溶解

クルード MD I 6 0

ネオスタン U— 2 8 1

実施例 6に順じた操作で、淡黄色マイクロカプセル粉末 1 1 4. 5部を得た。ガスクロマトグラフィー（カラム OV— 1 ) による分折では、化学式 7の化合物の有効分は 4 8. 6 %であった。

2) 皮 Jf刺激性試験

組成物番号 1 0 弱い刺激物

化学式 7の化合物のみ中等度刺激物

上記の結果からマイクロ力プセル化により皮苗刺激性が低減されている事を示している。参考例 1.

化学式 2の化合物のマイク口カプセル化でボリアミンを用いた場合

配合処方

デンカボバール B— 4 5 ·( 5 %) 4 0 0

水 2 6 0 0

へキサメチレンジァミン（4 0 %水溶液） 1 5 0

化学式 2の化合物（ 9 8 %有効分） 3 9 2

トレエン 1 5 5 0 混合溶解

クルード MD I 3 8 8

ネオスタン U— 2 8 1 3

水 5 0 0 0

実施例 6に順じてマイクロカプセル粉末 7 2 5部を得た。ガスクロマトグラフィー（カラム： OV— 1 7) による分圻では化学式 2の化合物が 2 9. 6 %, 化学式 3の化合物が 1 8. 6 %であった。化学式 3の化合物が大幅に増加しており、へキサメチレンジァミンにより化学式 2の化合物の脱塩酸反応が起き、化学式 2の化合物が分解している事を示している。又'濾過液中にへキサメチレンジァミンの塩酸塩のほぼ全量が検出され、へキサメチレンジアミンがマイクロカブセル化に寄与しない事を示している。参考例 2 .

マイクロカプセル化の反応工程を高温にした場合

実施例 8において低速撹拌での温度を 5 0でで実施したところ、急速に発泡し、液の体積膨張が 2倍以上になり、ビーカーから液の半分が溢れ出た（約 4倍に発泡）。他は同様の操作を行なった。化学式 5の化合物の有効分は 2 9 . 8 %であつた。 5 4で 1ヶ月間の保存安定性を調べたところ、有効分の分解率は 3 5 . 5 %であった。高温でのマイクロカブセル化は、発泡現象が激しく、生産効率の低下をきたし、有効成分の分解が著しく進行する事を示している。参考例 3 .

分子内に水酸基を有する高分子分散剤以外の分散剤を用いた場合

実施例 8においてフジヘック A L— 1 5 ( 1 0 %液） 1 8部をェマルゲン 8 1 0 ( 1 0 %水溶液） 1 8部に置き換えて同様の操作を実施した。得られたスラリー液は耐ブロッキング性が得られなかった。従ってマイクロカプセル化されていない事を示している。なおエマルゲン 8 1 0はォクチルフヱニル E O付加物の界面活性剤（花王社製）である。産業上の利用可能性

以上のように本発明の方法は、広範囲の疎水性物質、比較的分解しやすい又は変質しやすい物質をマイクロカプセル化できる。また、イソシァネート化合物を基準にして、高濃度のマイクロカプセルが得られ、マイクロカプセル粉末が高収率で容易に得られる。特に本願の方法は、不安定な薬剤への適甩において製剤中の分解の抑制のみならず製剤後の分解をも抑制する効果を有するため、不安定な薬剤に長期安定性を付与する方法として、極めて優れている。