JPH09505074A - 生物学的に活性な化合物の懸濁液を含有するマイクロカプセル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 有機の、水と非混和性の液体中の固体で、生物学的に活性な化合物の懸濁液を含有するマイクロカプセルおよびそれらの調製プロセス。

Description

【発明の詳細な説明】 生物学的に活性な化合物の懸濁液を含有するマイクロカプセル 発明の分野 本発明は、液体に懸濁した固体で生物学的に活性な化合物を含有するマイクロ カプセル、ならびにそれらの調製のためのプロセスおよびこのようなマイクロカ プセルの使用のためのプロセスに関する。 背景および先行技術 マイクロカプセルの技術が、永年存在している。マイクロカプセルは様々な用 途、特に染料、インク、化学試薬、薬品、香味料を含有し、そしてさらに詳細に は、防黴剤、殺菌剤、殺虫剤、除草剤などの農薬を含有するための用途を有する 。 マイクロカプセル化の開発および用途は、Gordon MarrsおよびHerbert B．Sch erによる「作物保護剤の制御送達」(London，Taylor and Francis,1990)の第４ 章に記載されている。MarrsおよびScherによって述べられているように、マイク ロカプセルを形成するには３通りの方法(i)物理的方法、(ii)相分離方法および( iii)界面重合がある。 これらの方法の３番目においては、マイクロカプセルの壁は一般的に、重合反 応によって生成されるポリマー材料から形成され、この重合反応は、好ましくは 、２相（通常は水相および水と非混和性の有機相）間の界面で起こる。つまり、 それらは、油中水型の乳濁液またはより通常には水中油型の乳濁液から生成され 得る。 マイクロカプセル技術を扱う基礎的な特許は米国特許第4,285,720号である。 この特許においては、マイクロカプセルの壁はイソシアネートモノマーの反応に よって形成されるポリマーから生成される。 界面重合によるマイクロカプセル形成の第２の方法は、米国特許第4,956,129 号に記載されている。この特許においては、ポリマーマイクロカプセルの壁は、 エーテル化された尿素−ホルムアルデヒドプレポリマーから生成され、そのプレ ポリマーは酸性条件下で自己縮合重合する。 これらの技術に関する様々な改良が示唆されている。例えば、米国特許第4,14 0,516号は相間移動触媒の使用を記載する一方、米国特許第4,448,929号は、改良 された保護コロイドの使用を記載する。しかし、これらすべての特許においては 、プロセスが液体（すなわち周囲温度で液体である物質または溶液）にのみ利用 される。残念ながら、多くの生物学的に活性な化合物は高い融点を有する固体で あり、そしてほとんど一般に用いられる溶媒には容易に溶けない。マイクロカプ セル化の利点、すなわち制御放出および有効寿命の増加は、公知技術を用いるこ のような化合物に容易に利用できない。 固体をポリマーマトリックスによって包囲することがまた、公知である。つま り、米国特許第4,428,983号においては、水晶をポリマーマトリックス内で生成 するプロセスが記載されている。この特許は、懸濁という用語をプレポリマー内 の水晶のペーストを記載するために使用しているが、この刊行物は液体中で懸濁 した固体を含有するマイクロカプセルの生成を記載していない。 ハロアセトアニリド除草剤のマイクロカプセル化処方物の生成および用途を扱 う多くの出版物がある。これらは、米国特許第4,280,833号;第4,417,916号;第4, 534,783号;第4,563,212号;および第4,640,709号を包含する。さらに、米国特許 第4,936,901号は、乾燥した流動性で水分散性の顆粒状処方物である除草剤組成 物を開示しており、その処方物はポリマー殻壁内でカプセル化された水に不溶な 殺虫剤（ハロアセトアニリド除草剤を含む）のマイクロカプセルと少なくとも１ つのカプセル化されていない他の殺虫剤との混合物を含有する。液体中に懸濁し 、固体で生物学的に活性な除草剤を含有するマイクロカプセルを生成する満足す べき技術が知られていなかったので、このような組成物が必要であった。 液体中に懸濁した生物学的に活性な固体を含有するカプセルが、現在まで作製 されていないことは驚くべきことではない。なぜならそのようなカプセルの生成 において直面する問題が手強いためである。例えば、水中油型の乳濁液からこの ようなカプセルを形成する場合には、以下のような難点と取り組まねばならない ： 第１に、水と非混和性の液体中で固体の安定な懸濁液が生成されなければなら ない。分散剤または界面活性剤が使用されると、それらはマイクロカプセルを作 製時に用いられるさらなる分散プロセスを妨げてはならない。 第２に、懸濁液は、水中で分散され、安定な充分分散した液滴を生成しなけれ ばならない。生物学的に活性な物質にとって、水中で分散した液体の非常に小さ な液滴を有することにより、得られるマイクロカプセルにおいて広い表面領域を 呈することが好ましい。非常に小さい液滴を生成することは、高い剪断力を必要 とする。その高い剪断力は、液滴を崩壊させ、および／または固体を懸濁液から 放出する傾向がある。界面活性剤が通常、良好な分散および安定な液滴を達成す るために必要とされる。 第３に、１つまたはそれ以上の界面活性剤が存在することにより、分散した液 滴系が不安定となり得、さらに相反転現象を起こし得る。すなわち、水が液体内 に小さな液滴（油中水型の乳濁液）を形成する。 第４に、水と非混和性の液体中で懸濁した固体は、特に乳化界面活性剤を使用 するとき、水相に移動しがちである。 発明の要旨 現在、上記の問題を解決し得ることが見出され、そして液体中で懸濁した固体 で生物学的に活性な化合物を含有するマイクロカプセル化された組成物を生成す ることが可能である。 発明の詳細な説明 本発明に従って、液体中で懸濁した固体で生物学的に活性な化合物のマイクロ カプセル化された処方物は、相分離または界面重合技術によって生成される。好 ましい技術は、本明細書中に記載のように修正された界面重合であって、特にカ プセルを水中油型の乳濁液から、米国特許第4,285,720号および米国特許第4,956 ,129号で記載されているような手順で生成する。 固体で、生物学的に活性な化合物は、好ましくは農薬であって、特に除草剤で ある。 好ましい除草剤はs-トリアジン（例えば、アトラジン、シマジン、プロパジン 、 シプロジン(cyprozine)； スルホニル尿素（例えば、クロルスルフロン、クロリムロン-エチル(chlorimu ron-ethyl)、メトスルフロン-メチル(metsulfuron-methyl)、チアメトウロン-メ チル(thiameturon-methyl)；および トリケトン（例えば、スルコトリオン(sulcotrione)）である。 特に好ましい除草剤は、アトラジンである。 他の適切な化合物は、防黴剤の(E)-メチル 2-[2-(6-(2-シアノフェノキシ)ピ リミジン-4-イルオキシ)フェニル]-3-メトキシプロペノエートである。 固体が懸濁される液体は、適切には第２の除草剤、特にチオカルバメートまた はハロアセトアニリドであり、そして好ましくはアセトクロルであり得る。 ハロアセトアニリド、特にα-クロロアセトアニリドとして一般に公知である サブクラスは、周知のクラスの除草剤であり、そして多くの作物および非作物の 施用に用いるために使用され、かつ提案される。いくつかのこのクラスのより公 知な部材は、α-クロロ-6’-エチル-N-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-アセトア ニリド(メトラクロル)、N-ブトキシメチル-α-クロロ-2',6'-ジエチルアセトア ニリド(ブタクロル)、α-クロロ-2',6'-ジエチル-N-メトキシメチルアセトアニ リド(アラクロル)、2-クロロ-N-(エトキシメチル)-6'-エチル-o-アセトトルイジ ド（アセトクロル）、およびα-クロロ-N-イソプロピルアセトアニリド(プロパ クロル)を包含する。このタイプの他の多くの化合物は、多くの特許において開 示されている。 チオカルバメートは、以下を包含する周知のクラスの除草剤である： モリネート − S-エチルヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-カルボチオエート ブチレート − S-エチルジイソブチルチオカルバメート EPTC − エチルジプロピルチオールカルバメート トリアレート − 2,3,3-トリクロロアリル-ジイソプロピルチオールカルバメ ート ジアレート − シス-1-トランス-2,3-ジクロロアリル-ジイソプロピル-チオー ルカルバメート バーノレート − S-プロピルジプロピルチオールカルバメート。 液体が除草剤である場合、本発明のマイクロカプセルは、適切には0.1重量％ 〜55重量％の生物学的に活性な化合物を含有する。 あるいは、液体は水と非混和性の任意の有機溶媒であり得、かなりの程度まで の生物学的に活性な固体を溶解せず、かつマイクロカプセルの壁を形成するため に用いられるプレポリマーを溶解するに十分な極性を有する。 このような溶媒の適切な例としては、キシレンまたはナフタレンのような芳香 族化合物、特にSolvesso 200；アルキルエステルのような脂肪族化合物、特にア ルキルアセテート（例えば、Exxate 700−Exxate 1000）；ジエチルフタレート 、ジブチルフタレートのようなアルキルフタレート；イソプロピルアルコールの ようなアルコール；アセトフェノン、シクロヘキサノンのようケトンが挙げられ る。溶媒は、これらの化合物の２種以上の混合物であり得る。 どちらの除草剤にも毒性緩和剤が存在し得、そして多くの毒性緩和剤または解 毒剤が、当該分野で周知である。ハロアセトアニリド除草剤との使用のために好 ましいタイプは、ジクロルミド(dichlormid)(N,N-ジアリルジクロロアセトアミ ド);2,2,5-トリメチル-3-ジクロロアセチルオキサゾリジン(oxazolidine)(R-291 48)、N-ジクロロアセチル-1-オキサ-4-アザスピロ[4,5]デカン(AD-67);4-ジクロ ロアセチル-2,3-ジヒドロ-3-メチル-1,4-ベンズオキサジン(benzoxazine)(CGA-1 54281);1-(ジクロロアセチル)ヘキサヒドロ-3,3,8a-トリメチルピロロ-[1,2-a]- ピリミジン-6(2H)-オンおよびN-(1,3-ジオキソラン-2-イル-メチル)-N-(2-プロ ペニル)-2,2-ジクロロアセトアミド(PPG-1292)のようなジクロロアセトアミドを 包含する。 これらおよび他のジクロロアセトアミドは、例えば、米国特許第4,124,372号; 第4,256,481号;第4,294,764号;第4,448,960号;第4,601,745号;第4,618,361号;第 4,708,735号および第4,900,350号に記載されている。毒性緩和剤または解毒剤の さらなる公知のタイプは、特定のオキシム誘導体(例えば、米国特許第4,070,389 号および第4,269,775号)、チアゾールカルボン酸および誘導体（例えば、米国特 許第4,199,506号）、ハロアシルテトラヒドロイソキノリン（例えば、米国特許 第4,755,218号）、アリールシクロプロパンカルボニトリル（例えば、米国特許 第4,859,232号）および1,8-ナフタル酸、その無水物ならびにそれらの誘導体 を包含する。 毒性緩和剤または解毒剤は、含有されるときは、通常は有機相または水と非混 和性の相内に含有される。 マイクロカプセルのために好ましい物質は、米国特許第4,285,720号に記載の ように形成されるポリ尿素であるか、または米国特許第4,956,129号に記載され ているような尿素−ホルムアルデヒドポリマーである。ポリ尿素が特に好ましい 。 簡単だが、プロセスは以下の工程を包含する。 工程１． 必要な粒子サイズを有する固体で生物学的に活性な物質を、適切に は、磨砕プロセスにより生成する工程。固体の好ましい平均粒子サイズは、0.01 ミクロン〜50ミクロンであり、好ましくは１ミクロン〜１０ミクロンであり、さ らにより好ましくは１ミクロン〜５ミクロンである。 工程２． 固体で生物学的に活性な物質を有機液体内に懸濁する工程。この液 体は好ましくは、固体に対して貧溶媒であり、そのため多量の固体を溶解しない 。液体はまた、水と非混和性でなければならないが、マイクロカプセル化プロセ スにおいて用いられるプレポリマーを溶解するには十分な極性を有する。 液体は好ましくは、固体を液体内に保持し得る分散剤を含有するが、その分散 剤は、懸濁液が水に分散されるときに固体が水に抽出され得ないような分散剤で ある。さらに、懸濁液が水に加えられるとき、分散剤は相反転を起こさせてはな らず、すなわち水は有機液体によって乳濁液に混入させてはならない。 分散剤の正しい選択は、固体および液体の選択に依存するが、好ましい分散剤 は、非イオン性の界面活性剤である。この界面活性剤は立体障害によって作用し 、固体／有機液体界面でのみ活性であり、乳化剤として作用しない。このような 分散剤は、適切には i)液体に対して強い親和性を有するポリマー鎖および ii) 固体に強く吸着する基から作製される。 このような分散剤の例は、Hypermer PSI、Hypermer PS2、Hypermer PS3および Hypermer LP2;Atlox LP1、Atlox LP2、Atlox LP4、Atlox LP5、Atlox LP6、Atlo x PS2およびAtlox PS3（これらは、ICI Americas Inc.,Wilmington、Delawareか ら入手可能である）およびGAFのAgrimerポリマー（例えば、Agrimer AL-220、Ag rimer AL-216）である。 一般に、用いられる分散剤の濃度範囲は有機相を基準にして約0.01重量％〜約 10％重量％であるが、より高濃度の分散剤もまた、用いられ得る。 あるいは、工程１および工程２の手順は、磨砕プロセスを行う(preform)こと によって変化し得、固体で生物学的に活性な物質を有機液体中で懸濁する（媒体 磨砕）後に固体の粒子サイズを減少させる。 工程３：水相中の、水と非混和性の相の物理的な分散が調製される。適切な分 散を得るために、有機相は水相に撹拌しながら加えられる。適切な分散手段が用 いられ、液相内有機相を分散する。この手段は任意の高剪断デバイスであるので 、約１ミクロン〜約200ミクロンの範囲内の所望の液滴（および対応するマイク ロカプセル粒子）サイズが得られ得る。好ましくは、この液滴のサイズは、平均 約１ミクロン〜約30ミクロンであり、最も好ましくは、平均約３ミクロン〜約20 ミクロンである。適切な液滴サイズが得られると、分散手段が停止される。ゆる やかな撹拌のみが残りのプロセスのために必要とされる。水と非混和性の相は、 液体中で懸濁した固体で生物学的に活性な化合物を含有し、上述の工程１および ２に記載のように調製され、マイクロカプセル化される。水相は、水および「保 護コロイド」と呼ばれる物質から構成される。好ましくは、それはさらに界面活 性剤を含有する。 一般に、この界面活性剤またはこの相の界面活性剤は、安定な水中油型の乳濁 液を形成するに十分高い約12〜約16のHLB範囲を有するアニオン性または非イオ ン性界面活性剤であり得る。２以上の界面活性剤が用いられると、個々の界面活 性剤は12未満または16を上回る値を有し得る。しかし、まとめて併用する場合、 界面活性剤の全体のHLB値は12〜16の範囲にある。好ましい界面活性剤は、直鎖 アルコールのポリエチレングリコールエステル、エトキシ化されたノニルフェノ ール、ナフタレンスルホネートなどを含む。他の適切な界面活性剤は、プロピレ ンオキシドおよびエチレンオキシドのブロックコポリマーおよびアニオン性／非 イオン性ブレンドを含む。好ましくは、界面活性剤の疎水性部分が有機液体と同 様の化学的特性を有する。つまり、有機液体が芳香族溶媒であるとき、界面活性 剤は適切には、エトキシ化されたノニルフェノール(nonphylphenol)である。 特に好ましい界面活性剤は、Tergitol NP7、Tergitol NP40、およびTergitol 15-S-20である。 一般に、プロセスにおける界面活性剤の濃度範囲は、水相を基準にして約0.01 重量％〜約10.0重量％であるが、より高濃度の界面活性剤もまた用いられ得る。 水（または連続）相中に存在する保護コロイドは、油性液滴の表面上に強く吸 着しなければならない。物質を形成する適切なコロイドは、１つまたはそれ以上 のポリアルキレート、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル アミド、ポリ（メチルビニルエーテル／無水マレイン酸）、ポリビニルアルコー ルおよびメチルビニルエーテル／マレイン酸のグラフト共重合体（加水分解した メチルビニルエーテル／無水マレイン酸；米国特許第4,448,929号参照。これは 本明細書中に参考として援用される）、ならびにアルカリ金属またはアルカリ土 類金属リグノスルホネートを含有する。しかし、好ましくは、保護コロイドは、 アルカリ金属およびアルカリ土類金属リグノスルホネートから選択され、最も好 ましくは、リグノスルホン酸ナトリウムである。特に好ましいコロイドはまた、 ポリビニルアルコールを含む。 有機液体の全ての液滴の表面を完全に覆うために十分なコロイドが存在しなけ ればならない。用いられる保護コロイドの量は、分子量、相容性などの様々なフ ァクターに依存する。保護コロイドは有機相の添加の前に水相に加えられ得るか 、あるいは有機相の添加またはその分散の後に、全体の系に加えられ得る。保護 コロイドは一般に水相に、約0.1重量％〜約10.0重量％の量で存在する。 水相に用いられる任意の界面活性剤は、保護コロイドを有機液体の液滴の表面 から解離してはならない。 水と非混和性の液体がチオカルバメートまたはハロアセトアニリド除草剤であ り、次いで、このマイクロカプセル化された生成物の意図される施用または使用 に依存する際には、本発明の組成物はまた、除草剤毒性緩和剤または解毒剤を含 有し得る。 毒性緩和剤または解毒剤は、含有されるときは、通常、有機相または水と非混 和性の相内に含有される。 生物学的に活性な固体を含有する水と非混和性の液体の液滴の好ましい平均粒 子サイズは、１ミクロン〜200ミクロンであり、好ましくは１ミクロン〜30ミク ロンであり、そしてより好ましくは３ミクロン〜20ミクロンである。粒子サイズ はマイクロカプセルの末端使用に応じて、撹拌速度および時間を調節することに より、そして界面活性剤の選択および用いられる界面活性剤の量によって調節さ れ得る。 マイクロカプセルを得るために、有機液体および／または水は、有機液体と水 の間の界面で反応してポリマーを形成し得る１つまたはそれ以上の物質を含有し なければならない。 米国特許第4,285,720号中で記載されているプロセスにおいて、ポリイソシア ネートは有機相中に溶解され（すなわち、上記手順の工程２で）、そして重合は 、プレポリマーの加水分解によって水／有機液体界面で起こってアミンを形成し 、順番に加水分解していないモノマーと反応してポリ尿素マイクロカプセル壁を 形成する。単一の化合物あるいは２つまたはそれ以上のポリイソシアネートの混 合物が用いられ得る。混合物が好ましい。ポリイソシアネートのうち、ポリメチ レンポリフェニルイソシアネート(PAPI)、およびトルエンジイソシアネート(TDI )の異性体混合物が好ましい。特に好ましいのは、ポリメチレンポリフェニルイ ソシアネートとトルエンジイソシアネートの異性体混合物との混合物であって、 PAPI:TDIの重量比が約１：30〜約４：１であり、特に１：10〜１：１である混合 物である。 本プロセスに使用される有機ポリイソシアネートの量は、形成されるマイクロ カプセルの壁含量(content)を決定する。一般に、ポリイソシアネート（または それから形成されるマイクロカプセル壁）は、マイクロカプセルの約2.0重量％ 〜約75.0重量％を構成する。最も好ましくは、この壁はマイクロカプセルの約４ 重量％〜約15重量％を構成する。 分散は、約20℃〜約90℃、好ましくは40℃〜60℃の温度範囲で維持され、その 間に縮合反応が起こり、有機相の液滴と水相との間の界面でポリ尿素を形成する 。 チオカルバメートまたはハロアセトアニリド除草剤は、ポリイソシアネートの ための溶媒として用いられ得る。あるいは、キシレンのような溶媒が用いられ得 る（カナダ国特許第1,094,402号参照）。 マイクロカプセルを形成するための他の適切な系は、米国特許第4,956,129号 に記載され、それ中ではポリマーは、50％〜98％のメチロール基が、Ｃ₄〜Ｃ₁₀ アルコールでエーテル化されたエーテル化尿素−ホルムアルデヒドプレポリマー から形成される。プレポリマーの自己縮合は、低pHでの熱反応下で起こる。 マイクロカプセルを形成するために、２相の混合物の温度が約20℃〜約90℃、 好ましくは約40℃〜約90℃、最も好ましくは約40℃〜約60℃の値まで上昇される 。この系に依存して、pH値は適切な程度に調節され得る。 以下は本発明の組成物の調製の実施例である。 一般的手順 以下の最初の２つの実施例では、組成物を以下の一般的手順によって調製した ： 有機相を水相に加え、そして水中油型の乳濁液を高剪断スターラーによって形 成した。平均粒子サイズは11.0±２ミクロンの範囲にあった。緩やかな撹拌を維 持する一方、バッチの温度を50℃まで30分間かけて上昇させ、50℃で３時間保持 した。次いで、得られたマイクロカプセル懸濁液を室温まで冷却した。次いで追 加成分を加え、次いで、pHを50％苛性物(caustic)で11.0に調節した。 第３の実施例では、水相のpHを2.0に調節した。次いで、有機相を水相に加え 、そして水中油型の乳濁液を高剪断スターラーによって形成した。平均粒子サイ ズは、28±３ミクロンの範囲にあった。緩やかな撹拌を保持する一方、バッチの 温度を50℃まで30分間かけて上昇させ、50℃で３時間保持した。次いで得られた マイクロカプセル懸濁液を室温まで冷却した。次いで、追加成分を加え、次いで 、pHを50％苛性物で7.0に調節した。 実施例Ｉ 14473-27-1 組成物を以下の成分を用いて上述の一般的な手順を用いて調製した。 得られたマイクロカプセル化された生成物は、10.0ミクロンの平均粒子径を有 していた。 ¹＝懸濁剤 ²＝緩衝剤 ³＝殺生物剤 実施例II 14585-26 組成物を以下の成分を用いて上述の一般的な手順を用いて調製した。 得られたマイクロカプセル化された生成物は、12.5ミクロンの平均粒子径を有 していた。 実施例III 14369-21-3 組成物を以下の成分を用いて上述の一般的な手順を用いて調製した。 得られたマイクロカプセル化された生成物は、28ミクロンの平均粒子径を有し ていた。 各々の実施例において、プロセスの最終生成物を顕微鏡検査およびポーラログ ラフィーによって分析した。生物学的に活性な固体の懸濁液は、首尾良くマイク ロカプセル化され、そして水相は実質的に固体を有さないという結果が得られた 。

【手続補正書】特許法第１８４条の８ 【提出日】１９９６年１月１５日 【補正内容】 これらは、米国特許第4,280,833号;第4,417,916号;第4,534,783号;第4,563,212 号;および第4,640,709号を包含する。さらに、米国特許第4,936,901号は、乾燥 した流動性で水分散性の顆粒状処方物である除草剤組成物を開示しており、その 処方物はポリマー殻壁内でカプセル化された水に不溶な殺虫剤（ハロアセトアニ リド除草剤を含む）のマイクロカプセルと少なくとも１つのカプセル化されてい ない他の殺虫剤との混合物を含有する。液体中に懸濁し、固体で生物学的に活性 な除草剤を含有するマイクロカプセルを生成する満足すべき技術が知られていな かったので、このような組成物が必要であった。 GB-A-2011341号は、液体中て懸濁した固体に利用され得る界面重合を用いたカ プセル化技術を開示している。液体中に懸濁した生物学的に活性な固体を含有す るカプセルが、現在まで作製されていないことは驚くべきことではない。なぜな らそのようなカプセルの生成において直面する問題が手強いためである。例えば 、水中油型の乳濁液からこのようなカプセルを形成する場合には、以下のような 難点と取り組まねばならない： 第１に、水と非混和性の液体中で固体の安定な懸濁液が生成されなければなら ない。分散剤または界面活性剤が使用されると、それらはマイクロカプセルを作 製する時に用いられるさらなる分散プロセスを妨げてはならない。 第２に、懸濁液は、水中で分散され、安定で充分分散した液滴を生成しなけれ ばならない。生物学的に活性な物質にとって、水中で分散した液体の非常に小さ な液滴を有することにより、得られるマイクロカプセルにおいて広い表面領域を 呈することが好ましい。非常に小さい液滴を生成することは、高い剪断力を必要 とする。その高い剪断力は、液滴を崩壊させ、および／または固体を懸濁液から 放出する傾向がある。界面活性剤が通常、良好な分散および安定な液滴を達成す るために必要とされる。 第３に、１つまたはそれ以上の界面活性剤が存在することにより、分散した液 滴系が不安定となり得、そして相反転現象を起こし得る。すなわち、水が液体内 に小さな液滴（油中水型の乳濁液）を形成する。 他の適切な化合物は、防黴剤の(E)-メチル 2-[2-(6-(2-シアノフェノキシ)ピ リミジン-4-イロオキシ)フェニル]-3-メトキシプロペノエートである。 固体が懸濁される液体は、適切には第２の除草剤、特にチオカルバメートまた はハロアセトアニリドであり、そして好ましくはアセトクロルである。 ハロアセトアニリド、特にα-クロロアセトアニリドとして一般に公知である サブクラスは、周知のクラスの除草剤であり、そして多くの作物および非作物の 施用に用いるために使用され、かつ提案される。いくつかのこのクラスのより公 知な部材は、α-クロロ-6'-エチル-N-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-アセトアニ リド(メトラクロル)、N-ブトキシメチル-α-クロロ-2',6'-ジエチルアセトアニ リド(ブタクロル)、α-クロロ-2',6'-ジエチル-N-メトキシメチルアセトアニリ ド(アラクロル)、2-クロロ-N-(エトキシメチル)-6'-エチル-o-アセトトルイジド （アセトクロル）、およびα-クロロ-N-イソプロピルアセトアニリド(プロパク ロル)を包含する。このタイプの他の多くの化合物は、多くの特許において開示 されている。 チオカルバメートは、以下を包含する周知のクラスの除草剤である： モリネート − S-エチルヘキサヒドロ-1H-アゼピン-1-カルボチオエート ブチレート − S-エチルジイソブチルチオカルバメート EPTC − エチルジプロピルチオールカルバメート トリアレート − 2,3,3-トリクロロアリル-ジイソプロピルチオールカルバメ ート ジアレート − シス-1-トランス-2,3-ジクロロアリル-ジイソプロピル-チオー ルカルバメート バーノレート − S-プロピルジプロピルチオールカルバメート。 本発明のマイクロカプセルは、適切には0.1重量％〜55重量％の生物学的に活 性な化合物を含有する。 粒子サイズはマイクロカプセルの末端使用に応じて、撹拌速度および時間を調節 することにより、そして界面活性剤の選択および用いられる界面活性剤の量によ って調節され得る。 マイクロカプセルを得るために、有機液体および／または水は、有機液体と水 との間の界面て反応してポリマーを形成し得る１つまたはそれ以上の物質を含有 しなければならない。 米国特許第4,285,720号中に記載されているプロセスにおいて、ポリイソシア ネートは有機相中に溶解され（すなわち、上記手順の工程２で）、そして重合は 、プレポリマーの加水分解によって水／有機液体界面で起こってアミンを形成し 、順番に加水分解していないモノマーと反応してポリ尿素マイクロカプセル壁を 形成する。単一の化合物あるいは２つまたはそれ以上のポリイソシアネートの混 合物が用いられ得る。混合物が好ましい。ポリイソシアネートのうち、ポリメチ レンポリフェニルイソシアネート(PAPI)、およびトルエンジイソシアネート(TDI )の異性体混合物が好ましい。特に好ましいのは、ポリメチレンポリフェニルイ ソシアネートとトルエンジイソシアネートの異性体混合物との混合物であって、 PAPI:TDIの重量比が約１：30〜約４：１であり、特に１：10〜１：１である混合 物である。 本プロセスに使用される有機ポリイソシアネートの量は、マイクロカプセルの 壁含量(content)を決定する。 一般に、マイクロカプセル壁は、マイクロカプセルの約2.0重量％〜約75.0重 量％を構成する。最も好ましくは、この壁はマイクロカプセルの約４重量％〜約 15重量％を構成する。 分散は、約20℃〜約90℃、好ましくは40℃〜60℃の温度範囲で維持され、その 間に縮合反応が起こり、有機相の液滴と水相との間の界面でポリ尿素を形成する 。 チオカルバメートまたはハロアセトアニリド除草剤は、ポリイソシアネートの ための溶媒として用いられ得る。あるいは、キシレンのような溶媒が用いられ得 る（カナダ国特許第1,094,402号参照）。 マイクロカプセルを形成するための他の適切な系は、米国特許第4,956,129号 に記載され、それ中ではポリマーは、50％〜98％のメチロール基が、Ｃ₄〜Ｃ₁₀ アルコールでエーテル化されたエーテル化尿素−ホルムアルデヒドプレポリマー から形成される。プレポリマーの自己縮合は、低pH（例えば、pH０〜４、20℃〜 100℃）での熱反応下で起こる。 マイクロカプセルを形成するために、２相の混合物の温度か約20℃〜約90℃、 好ましくは約40℃〜約90℃、最も好ましくは約40℃〜約60℃の値まで上昇される 。この系に依存して、pH値は適切な程度に調節され得る。 以下は本発明の組成物の調製の実施例である。 一般的手順 以下の最初の２つの実施例では、組成物を以下の一般的手順によって調製した ： 有機相を水相に加え、そして水中油型の乳濁液を高剪断スターラーによって形 成した。平均粒子サイズは11.0±２ミクロンの範囲にあった。緩やかな撹拌を維 持する一方、バッチの温度を50℃まで30分間かけて上昇させ、50℃で３時間保持 した。次いで、得られたマイクロカプセル懸濁液を室温まで冷却した。次いで追 加成分を加え、次いで、pHを50％苛性物(caustic)で11.0に調節した。 得られたマイクロカプセル化された生成物は、12.5ミクロンの平均粒子径を有 していた。 各々の実施例において、プロセスの最終生成物を顕微鏡検査およびポーラログ ラフィーによって分析した。生物学的に活性な固体の懸濁液は、首尾良くマイク ロカプセル化され、そして水相は実質的に固体を有さないという結果が得られた 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ (Ａ０１Ｎ 43/70 37:26 25:28） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，Ｆ Ｉ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＯ， ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，Ｔ Ｔ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．分散剤を含有する有機液体中で懸濁した製薬および農薬を含む群から選択 される固体で生物学的に活性な化合物を含有するマイクロカプセルであって、該 分散剤が固体／有機液体界面でのみ活性であり、かつ乳化剤として作用しない、 マイクロカプセル。 ２．前記液体が水と非混和性の液体である、請求項１に記載のマイクロカプセ ル。 ３．前記生物学的に活性な化合物が農薬である、請求項１または２に記載のマ イクロカプセル。 ４．前記農薬が除草剤である、請求項１から３のいずれかに記載のマイクロカ プセル。 ５．前記除草剤がアトラジンである、請求項４に記載のマイクロカプセル。 ６．前記液体が製薬および農薬を含む群から選択される生物学的に活性な化合 物である、請求項１から５のいずれかに記載のマイクロカプセル。 ７．前記液体が除草剤である、請求項６に記載のマイクロカプセル。 ８．前記液体がハロアセトアニリドまたはチオカルバメートである、請求項７ に記載のマイクロカプセル。 ９．前記液体除草剤がアセトクロルである、請求項８に記載のマイクロカプセ ル。 １０．除草剤毒性緩和剤がまた、前記マイクロカプセル内に存在する、請求項 ７から９のいずれかに記載のマイクロカプセル。 １１．前記マイクロカプセルが界面重合反応によって形成される、請求項１か ら１０のいずれかに記載のマイクロカプセル。 １２．ポリ尿酸カプセルがイソシアネートモノマーから形成される、請求項１ から１１に記載のマイクロカプセル。 １３．前記イソシアネートモノマーが、ポリメチレンポリフェニルイソシアネ ートとトルエンジイソシアネートの異性体混合物との混合物である、請求項１２ に記載のマイクロカプセル。 １４．約0.1重量％から約55重量％の生物学的に活性な化合物を含有する、請 求項１に記載のマイクロカプセル。 １５．前記カプセルがエーテル化された尿素−ホルムアルデヒドプレポリマー から形成される、請求項１に記載のマイクロカプセル。 １６．前記尿素−ホルムアルデヒドポリマーが、エーテル化された尿素−ホル ムアルデヒドプレポリマーから生成され、該プレポリマーの約50％から約98％の メチロール基がＣ₄−Ｃ₁₀アルコールでエーテル化された、請求項１５に記載の マイクロカプセル。 １７．前記ポリマーが前記カプセルの約４重量％から約15重量％を含む、請求 項１２から１６のいすれかに記載のマイクロカプセル。 １８．固体／有機液体の界面でのみ活性な分散剤を含有する液体中で懸濁した 製薬および農薬を含む群から選択され、かつ乳化剤として作用しない固体で生物 学的に活性な化合物を含有するマイクロカプセルを調製するプロセスであって、 該分散剤が、以下を包含するプロセス： （ａ）水と非混和性であり、そして固体／有機液体界面でのみ活性な分散剤を 含有する有機液体中で該化合物の懸濁液を調製する工程であって、以下の工程 ｉ）0.01ミクロンから50ミクロンの粒子サイズを有する該化合物の粉末を生成 する工程および該有機液体中で該粉末を懸濁する工程、または ii）該化合物を0.01ミクロンから50ミクロンの粒子サイズに媒体磨砕する工程 、および該有機液体中で該化合物を懸濁する工程、 のいずれによっても乳化剤としては作用しない該有機溶液中で該化合物の懸濁 液を調製する工程； （ｂ）該懸濁液を水中へ導入する工程であって、該水は、該有機液体を液滴と して該水中で該固体を該有機液体から該水中に抽出することなく保持し得る保護 コロイドおよび必要に応じて界面活性剤を含有し、該有機液体および／または該 水は、反応して、該有機液体および水の界面でポリマーを形成し得る１つまたは それ以上のモノマーあるいはプレポリマーを溶液中に含有する工程； （ｃ）高い剪断力下にて該水相内に該有機液体の懸濁液を混合し、水中油型の 乳濁液を生成する工程；ならびに （ｄ）必要により該水中油型の乳濁液の温度および／またはpHを調節して、重 合反応を起こし、該マイクロカプセルを形成する工程。 １９．前記生物学的に活性な固体の粒子サイズが、１ミクロンから10ミクロン である、請求項１８に記載のプロセス。 ２０．前記水中で分散後の前記有機液体の液滴の粒子サイズが、１ミクロンか ら30ミクロンである、請求項１８または１９に記載のプロセス。 ２１．前記保護コロイドが、アルカリ金属またはアルカリ土類金属リグノスル ホネートであり、そして必要に応じてポリビニルアルコールを含む、請求項１８ から２０のいずれかに記載のプロセス。 ２２．前記水相内の前記界面活性剤が、12から16のHLB値を有する、請求項１ ８から２１のいずれかに記載のプロセス。 ２３．前記プレポリマーが、前記有機液体内で溶解した有機ポリイソシアネー トであって、該プレポリマーが加熱される場合、ポリ尿素をイソシアネートのア ミンへの加水分解によって形成し、該アミンが順番に他のイソシアネートと反応 してポリ尿素を形成する、請求項１８から２２のいずれかに記載のプロセス。 ２４．前記ポリイソシアネートが、ポリメチレンポリフェニルイソシアネート とトルエンジイソシアネートの異性体混合物との混合物である、請求項２３に記 載のプロセス。 ２５．前記プレポリマーが、エーテル化された尿素−ホルムアルデヒドプレポ リマーであって、該プレポリマー内の約50％から98％のメチロール基がＣ₄−Ｃ_{1 0} アルコールでエーテル化され、そして固体ポリマーをpH０から４、20℃から100 ℃で形成する、請求項１８から２４のいずれかに記載のプロセス。