WO1995008354A1

WO1995008354A1 - Materiau d'implant

Info

Publication number: WO1995008354A1
Application number: PCT/JP1994/001565
Authority: WO
Inventors: Yasuo Shikinami
Original assignee: Takiron Co., Ltd.
Priority date: 1993-09-24
Filing date: 1994-09-22
Publication date: 1995-03-30
Also published as: JPH07148243A; EP0677297A4; JP3243679B2; FI952515A; FI114445B; DE69426414T2; DE69426414D1; CA2149900A1; US5711960A; EP0677297A1; EP0677297B1; FI952515A0; CA2149900C

Description

明細書ィンプラント材料技術分野

本発明は、生体適合性を有するィンプラント材料に関する。背景技術

繊維はその分子の配向性のために、分子の延伸配向軸の方向に高い強度を有する。そのためにこれを平面に織って布地として使うことは、人類の古い時代から行われてきた。しかし、それは基本的に二次元方向に展開したものである。

糸を三次元方向に織 ·編し、その組織空間に耐熱性、高強度材料をマトリックスとして充塡した材料である三次元繊維複合材料（ 3 — D C ： Three-Dimensional Composites) は宇宙ロケッ卜開発の過程において、三次元方向に高い強度を持ちかつ高熱下に歪みを生じない材料の開発を目的に、およそ 3 0年以上も以前から種々検討されてきている。しかし、これらは主として、苛酷な環境のもとで使用される航空機や工業用の材料として検討されているものであり、それとは条件の異なつた苛酷な環境のもとで長期に使用されるバイオメディ力ル材料、即ち生体内に埋植することを目的とするインプラント材料として応用された例はない。わずかに三次元的な拡がりをもった 3軸織物（Triaxial Fabric or Tri- axial Weaving ) であるポリエステル繊維製の肉厚の薄いチューブ状の人工血管がある。し力、し、これは面状織物の異方性—（バイアス性）を改善するために開発された 3軸方向の糸が同一面内で 6 0 ° に交差する織物であり、 3軸—二次元の強化方式に相当する筒状の織物である。他に、ポリエステル、またはポリプロピレン製の紐状の人工靱帯が 1軸で三次元の組紐（ 3 - D B ： Three-Dimensional Braid ) の織り方で作られているのみである。しかし、あるサイズ、体積を持ち、はっきりした立体的な形（デザイン）と強度をもった三次元の繊維の構造体 ( 3— D F ： Three-Dimensional Fabrics ) である立体形状体、すなわち、バルク状の構造体がィンプラン卜としての生体材料（Biomaterial) に応用された例は今までに見られない。

近年、ようやくインプラントに関する工学面、材料学面、医学面、生理学面の知見が著しく増加し、いくつかの人工的なィンプラン卜が実用される状況になつている。しかし、従来の工業用、宇宙航空機開発用の三次元繊維複合材料（ 3— D C) に使われているものをそのまま医療用に用いることは、材料に生理学的及び力学的生体適合性の問題に致命的障害があり、無理であった。

すなわち、工業用、宇宙工学用の従来の三次元繊維複合材料（ 3— D C) の材料は、カーボンや種々のセラミックス繊維とそれらのマトリックスとの複合の形態から成る無機材料のコンポジッ卜であるために、これをそのまま生体内で使用することは、機能性、生体安全性、生体適合性、可滅菌性などの生体適合材料としての多くの基本的要件が欠けているので無理があった。

ところで、繊維強化複合材料でない材料でつくられた幾つがのィンプラン卜は既に試用あるいは実用されている。例えば、金属（ステンレス鋼、チタンとその合金、ニッケル、コバルト合金など）、複合材料（カーボンと熱硬化性樹脂とのコンポジット）、セラミックス（アルミナ、ジルコニァ、ハイドロキシァパタイ卜など）などの無機材料は、高強度、高靭性、耐摩耗性、耐腐触性などの長所があるために、基本的に高強度を要するような硬組織の補塡 · 補綴、手術補助材料として、例は少ないが試用検討、実用されている。しかし、金属では腐蝕、疲労、セラミックスでは低靭性、過度の高剛性、あるいは無機材料と有機高分子材料との複合材料では界面破壊の問題が解決されずに残されている。

—方、現在、体内に埋め込んで使用されている有機の高分子材料にはポリメタクリル酸メチル（ P MM A ) 、ポリジメチルシロキサン（シリコーン）、ポリ四フッ化工チレン（P TF E) 、ポリエチレンテレフタレ一ト（P E T) 、ポリプロピレン（P P) 、（超高分子量）ポリエチレン（UHMWP E) などがあるがあまり多くはない。これらは主として無機材料と比べれば軟質に近い組織の代替物に使われており、柔軟性、耐摩耗性、衝撃吸収性、耐久性などの物性上の長所が利用されている。しかし、これらの合成高分子はインプラント材料として十分に満足できる性質を備えているとは言い難い。つまり、インプラン卜する生体の部位の力学的特性とミスマツチングであつたり、耐久性や強度が不足していたり、表面の化学的特性や物質としての化学的、構造的モルホロジー（形態）力 <、生体との親和性の面から観ると不十分であるというように、力学的にも、生理学的にも、生体適合性を十分に備えていないという問題を残している。いずれにせよ、もつと生体適合性のある材料の開発が現在でもなお要望されて止まない。

「生体に適合する」とは両者間の相互作用が過度ではなく、侵入異物としての認知がなく、所謂異物反応を起こさないことである。つまり力学的にも、生理学的にも、異物としての認知反応を示さないことである。換言すれば生体適合性とは生体によく馴じむという積極的な性質であるから、材料と生体との相互作用を十分に検討する必要がある。生体適合性は材料の表面を通じた生体との相互作用と、材料のバルク状構造物としての性質が隣接する生体組織に影響を及ぼす相互作用とに大別できる。これらの相互作用は上記の有機高分子材料から生体へと溶出する残存モノマーまたはォリゴマー程度の低分子化合物により生ずる生体への安全性（毒性）とは異なる。

生体適合性が良いものは、 ①生体と材料との間に相互不可侵の関係、つまり生体内で不活性（b io iner t) なもの、 ②生体内で活性（b ioact ive ) であり、周囲組織と結合能力のあるもの、に分けられる。つまりインプラントは、 ①のように、異物反応がないものであっても両者間で更に積極的な結合が生ずるものでなく、その必要性のないものもある。しかし、場合によっては、 ②のように、骨や歯の硬組織や皮膚のような軟組織においては、組織との結合が必要であることもある。いずれにせよ、この生体に強い刺激を与えないという生体適合性は、長期に接触するィンプラン卜の場合に特に絶対的に必要なものである。

要するに、生体適合性は（A ) 非刺激性（非異物性）と（B ) 組織結合性に大別でき、（A ) は（ィ）表面的適合性と（口）バルク的適合性に分けられる。ぞして、（ィ）は更に短期的な補体非活性、抗血栓性、組織非損傷性と、長期的な非カプセル性、細胞被覆性、非石灰化性に分けられる。（口）は長期的な問題であり、弾性やデザインなどの力学的、形状的整合性に係わる。（B ) は骨組織や軟組織の増殖質あるいは歯質の非増殖質などに係わるものである。なお、上記の生体適合性の分類は、筏義人編「生体適合材料くその機能と応用〉」（日本規格協会）に詳載されており、用語の定義についてはディ ' エフ ' ウイリアムス著 "プログレスインバイオマテリアルエンジニアリング， 4 デフィニッシヨンズインバイオマテリアルズ" （エルセヴアイァ）〔 D. F. Williams "Progress in Biomaterial Engineering, 4 Definitions in Biomater ials (1987) (Elsevier) 〕に記載されている。

さて、生体組織はバルク（立体的構造体）としてマクロ的に見ると、一般的に平面的あるいは立体的に力学的、化学的、形態的に方向性（異方性）を有する部位と、そうでない等方性の部位がある。しかし、全方向に均一、均質であるものは殆どないと言ってよい。いずれにせよ三次元方向にそれぞれ異なったバルクとしての特性をもっている。従って、力学的、形状的整合性に富んだ生体材料をつくる場合には、三次元方向にその生体組織と類似した力学的、形状的性質をもつた材料をつくらなければならない。しかも、それは同時に化学的、生理的に表面的適合性を満足しているものでなければならない。更には、時として生体との強い結合の場を積極的に提供するような表面、構造形態および形状をもつものでなければならない。

しかしながら、従来の人工材料は二次元方向に留意した材料が殆どである。つまり、三次元の各方向に力学的、化学的、形態的方向性をもたないか、結果として意図的に制御されていない異方性のある材料である。例えば、単一の金属、セラミックスなどの焼結体は等方性であることが多く、有機高分子材料は多少の異方性をもつ材料であることは不可避である。それは立体構造体を何等かの成形方法によって造るときに、避けられない本質的な現象であるからである。有機と無機の材料の複合によって等方性、あるいは異方性の材料を製作することは意図的に可能であるが、それでもなお、これを三^元に展開することは困難である。なぜならば、製造技術の面で、二次元方向と同時に三次元方向への展開と制御は不可能に近く困難であるためである。このように三次元方向の特性を意図的にコントロールした立体構造体をつくることでさえ困難であるから、ましてや、意図的に力学的方向性を制御した三次元構造体をィンプラントに適用可能にした例はない

しかしながら、先述の如く、表面的適合性を備えており、なおかつ、三次元方向の力学的、形状的整合性を具備し、場合によってィンプラン卜と生体が強く接合できるような積極的あるいは自発的な結合の場をも提供できる材料は、理想に近いインプラント材料を求める際には不可欠なのである。

本発明はこの問題の解決を目的としてなされたものであり、その本質とするところは生体適合性のある三次元繊維組織構造体をィンプラントとしてのバイオマテリアルに使用することにある。発明の開示

上記のような表面的にも、バルク的にも生体に対して異物として作用せず、時として周囲の組織と結合する機会と場を与えるようなインプラント材料は、有機繊維を三次元の織組織もしくは編組織、またはこれらを組み合わせた複合組織から成る生体適合性を備えたバルク状の組織構造体によって達成できる。なお、本発明でいうバルクとは「ある大きさ、体積をもち、はつきりした立体的形状（輪郭）をもつもの」を示し、バルク状の繊維組織構造体とは、そのような、ある大きさ、体積、立体形状（輪郭）をもつ、三次元繊維組織構造体（ 3— D F ) からなるものを示す。ある大きさ、体積をもつものであれば、その立体的形状の如何を問うものではない。本発明のィンプラント材料は以下に詳述する方法によってつくることができる三次元繊維構造体（ 3— D F ) を基本構成体とするものである。この三次元繊維構造体で構成されるィンプラン卜材料は以下のようにしてつくればよい。

①生体不活性、生体親和性あるいは生体活性な糸やロービング（R o v i n g

) を用いて三次元織 ·編してそれぞれ生体不活性、生体親和性あるいは生体活性な 3— D Fのインプラント材料とする。

②ロービングや糸を表面処理して表面に生体不活性、生体親和性あるいは生体活性を付与し、これを 3— D Fに織 ·編してインプラント材料とする。 ③ 3— D Fを織 ·編した後、表面が全体または部分的に生体不活性、生体親和性あるいは生体活性となるように処理してィンプラント材料とする。

勿論、これらの組合わせも可能である。いずれの場合も、三次元織 · 編組織構造体をそのまま使用してもよく、更に同種、異種の材料で被覆するか、これらを組織空間内にマトリックスとして充填して、補強された組織構成体として使用してもよい。

ここで織物状基材の組織を構成様式から全般的に分類する。

すなわち基材の幾何学的形状を次元数で、繊維配列の方位数を軸数で表して、種々の組織を次元数と軸数に対応するように分類すると、例えば、プリプレダシ一卜の様にロービングを一方向に並列した面状体の配列方式は 1軸—二次元（ Uniaxial-Two Dimensional) である。 · タテ糸とョコ糸から織られた平織りゃ糯子の織物などの配列は 2軸—二次元（Diaxia卜 Two Dimensional ) である。 '面状織物の異方性（バイアス性）を改善した 3軸織物（Triaxial Weaving) は三軸方向の糸が同一平面内で 6 0 ° に交差する織物であり、 3軸一二次元（ Triaxia卜 Two Dimensional) である。 ' タテ糸、ョコ糸に加えて、垂直糸を立体的に展開した組織が 3軸一三次元（Triaxia卜 Three Dimensional) 織物である。また、 4 , 5， 6 , 7 , 9 , 1 1軸などの多軸の方位を繊維配列とする三次元 (Multiaxial-Three Dimensional) 織物力〈める。

次に三次元織物を軸数から分類する。

a . 1軸一三次元組織

一方向に並列して配列した糸の配列順序を変えることにより得られる立体的織物であり、組紐や積層構造体がこれに属する。各種の組み機（Braider ) ゃマグナ織り機（Magna-Weave ) によりつくられる。この方法によれば、糸の配列順序は比較的自由に変えやすく、製品の形状に即応した輪郭を得やすいので、 I型や環状の断面を有する構造材ゃ複雑な形状物をつくるのに有利である。

ただし、この方法によるポリエチレンテレフ夕レートとポリプロピレン製の組紐（Braid ) は既に人工靱帯（Artificial ligament ) に使われている。しかし、本発明は組紐（Braid ) を最終目的のィンプラントとしているものでなく、この三次元化の技術を利用したより加工度の高い三次元繊維構造体を目的としており、それを得る一つの技術として 1軸—三次元組織の手法を利用するものであ b. 2軸一三次元組織

タテ、ョコの二成分の糸から構成された多重組織の織物である。 H型構造体がこれに属する。通常の織り機によって製織できるが、厚さは 2 0層程度であり、複雑な立体形状の織物はつくれない。

c . 3軸一三次元組織

タテ、ョコ，垂直方向の糸を立体的に組織した織物である。形状は厚みのある板状（ブロック状）と円筒状に大別できる。ハニカム型構造体はこれに属する。この 3軸一三次元組織は組織の違いによって、以下のように大別できる。

(ィ）直交組織とアングルインタ一ロック（非直交組織）

直交組織：縦、横方向へ直線状に走る平面糸を縛るような形で第三糸（貫通糸）が直交し、配列されたもの。図 1 はその組織構造の概念を示す。

非直交組織：（ィ）の経糸の作動タイミングを変化させ、非直交に配列させたもの。図 2はその組織構造の概念を示す。

(口）絡み組織

平面内の二方向の糸を 2本の垂直糸で挟み付けるようにして、交点を固定させた組織。

(ィ）（口）は平板状、ブロック状をつくる方法である。

(ハ）円筒組織

円筒状に繊維が配向しているのが特徴で、円周方向糸、半径方向糸、軸方向糸の三方向からなる組織。

d . n軸—三次元組織

三方向よりもより等方性の強化基材を得るために、 4 , 5 ， 6 , 7 , 9 , 11軸等の多軸方位を配列とする三次元繊維構造体が可能である。図 3および図 4はそれぞれ 4軸、 5軸の組織構造の概念を示す。

以上が軸数から分類した平板状（p 1 a t e ) 、厚板状（B 1 0 c k ) 、柱状 ( R o d ) 、円筒状（C y 1 i n d e r ) などの単純形状の三次元織物である。これに対比して輪郭を重視した複雑形状の三次元織物として e . を分類することができる。

e . 三次元複雑形伏

最終形状に近い複雑形状の三次元織物を一体で賦型したもの。例えば、 I ビーム、 Tビーム、ノヽットシエ一プ、ハニカム形状、テーパードブレ一卜など自在につくれる。これらは平織、綾織、絡み織などでつくられる。

上記のそれぞれの三次元繊維組織の製造方法は、フランク著「リーセントァドバンセスインテキスタイルストラクチャーコンポジット〔 Frank K. o " Recent Advances in Textile Structure Composites 〕 (1985) の 8 3〜 9 4頁、プレフォームファイバ一アーキテクチャ一フォアセラミック一マ卜リクスコンポジット [Preform Fiber Architecture for Ceramic-Matrix Composites] および、「セラミックブレテン， 68巻 2号（1989) 」〔CERAMIC BULLETIN ； Vol.68, No.2， 1989 〕に詳細に記載されている。

上記のような三次元織，編組織のバルク状構造体は、その組織内空隙率が 2 0 〜 9 0 vol%、望ましくは 3 0〜 7 0 vol%程度の比較的緻密な三次元繊維構造体であり、次のような物理物性上の長所を有する。

(ィ）繊維のチップ（単繊維）をマトリックス中に分散した系であるコンポジッ卜、あるいは平面的な繊維の織 ·編物を補強材とし、何枚も重ねてマトリックスで固めたコンポジッ卜の構造材は、圧縮力、剪断力、衝撃力、および繰返しの圧縮 · 変形歪などの種々の外力を長期間にわたって受けた場合に、比較的小さな力でも層間破壊が生じ、それが展開していく。同様に平面状の布地で補強した複合材を何枚も積層した構造の場合にも同様な破壊が生ずるうえに、積層間の成形歪が層間のひび割れゃ剝離の原因となる。殊に生体中で長期にス卜レスのかかった状態が継続すると、比較的弱い力であつても長期間を経て徐々に層間破壊が生ずることとなる。しかし、三次元織 · 編組織構造体ではこれらの問題が解消できる。

(口）三次元方向（縦、横、高さ）に高い強度が得られるのは勿論のこ、織 ' 編組織によっては各々の方向の機械強度を微妙に変えられる。つまり、機械強度に方向性をもたせることができる。これは隣接する生体組織の強度に合わせるのに都合がよい。

(ハ）長繊維の連続した一体成形物が得られるので、成形物全体にわたり、強度が極めて高く均質なものもまた得られる。

(二）組織内の空隙に同種、異種材料をマ卜リックスとして充塡することで、物理的、化学的物性にバリエ一シヨンをもたせることができる。またマトリックスの材料の化学的性質を利用することもできる。さらには、連続した組織空間を利用して周囲組織が浸入する組織結合性の場を提供することができる。

要するに、 ①貫通方向の強度付与ができ層間剥離が生じない、 ②数種の繊維のハイプリット化も可能であり、組織空間をもまた利用できる、 ③耐衝撃性を向上させることができて、ひび割れおよび変形を長期にわたり防止できる、 ④クロス積層法ゃフイラメントワインディング法では得られない形状や寸法精度が得られる（コーナーの角度精度、厚みのテーパ変化が可能）などの長所を有するバルク的適合性の生体材料が得られる。

ここで、本発明の根幹の一つである「三次元繊維構造体（ 3 — D F ) が、どのような理由で、力学的適合性とデザイン的適合性が加味されたバルク適合性を充足するのか」という点について説明する。

生体力学的適合性とは、バイオマテリアルが隣接あるいは接合する相手の生体組織と力学的整合性をもつことである。力学的整合性とは強度そのものの一致よりも、むしろ力学的挙動，とくに変形特性が互いに一致していることを意味する。換言すれば、装置したバイオマテリアルから生体組織に伝達したり、発生したりする応力が正常な生理的範囲にとどまつていることを意味する。

ところで、一般に、人工材料は Hookの法則に合った弾性と、 Newt onの法則に合つた粘性のような線形弾性を示す。一方、ほとんどの生体組織は人工材料とは異なって、非線形弾性を示す。つまり、人工材料は図 5の応力'一歪曲線において A のような S字型の曲線を描くカ^ 生体組織（殊に軟組織）は、 Bのような J字型の曲線を描き、ヒステリシス ' ロス（hys t e re s i s l os s ) のある O B ' B " のサィクル曲線（cyc l e cu rve) を描くのが常である。すなわち、一般に、生体組織は〇生理的な応力範囲では、擬弾性的であり、荷重のかかったときと、荷重が除かれたときの応力一歪曲線は一致しない。〇皮膚などの軟組織は線形弾性を示さず、低応力レベルでは非常に柔軟であるが、応力の増加とともに剛くなる性質をもつ。という一般的な人工材料にない性質がある。

ところで、材料の破壊は、応力が材料の強度を超えたときに発生する "応力破壊" と変形による歪が限度を超えたときに発生する "ひずみ破壊" に分けられる。生体組織は人工材料とは異なり、壊れる以前にかなり大きな変形を示すので、強度そのものよりもかたさ（弾性係数）の逆数であるコンプライアンス（ comp l i ance) や破壊ひずみの観点から材料としての評価をしなければならない。特に、人工材料と生体組織の結合部においては、両者の結合の強さよりも、変形挙動を一致させることにより、歪の調和や変形能（f l ex i b i l i ty) の適合を図らなければならない。

ところが、従来より試みられている人工的なバイオマテリアルの開発は、強度を上げれば耐久性と安全性が増すという観点から、生体よりも高い見掛けの強度をもつ材料に注力されてきた。このような試みは耐久性（強度）をあげれば、弾性係数も大きくなる結果に帰結するのが常である。つまり、強度を上げようとすれば図 5の A ' のように更に接線勾配が大きく、歪の小さい S字型の曲線を描くことになる。一方、生体材料は低い弾性係数（高コンプライアンス）の割には高い強度をもつ、いわゆる、強くてしなやかな材料であるので、どうしても、従来のバイオマテリアルと生体組織の間に力学的不適合が存在する破目に陥らざるを得ない。

加うるに、物体の強度と変形特性は、材料そのもの以外にも、物体としての形体や異種材料との複合様式などの組織構造的なデザィンによっても大きく変わる。そこで生体組織のデザィン的構造に見合ったバルク的適合性をも加味して整合しなければならない。

このように、バイオマテリアルに要求される高い強度と低い弾性係数は上述のごとく単一の材料においては背反する関係にある要因であるので、生体にならつて、いくつかの材料を複合化することによって、両要因を組み入れる方策を、考えなければならない。

さて、生体組織の中にはコラーゲンで代表されるような線維があり、しかもそれが特定の方向に揃って並んでいることが多い。図 6は線維で強化された膜を線維の走行方向に対して、種々の方向に引っ張った状態を示している。図中の Cのように線維がほぼ平行に配向していて、線維の配向方向に引つ張られたときは、傾斜の急なかたい特性を示す（図 5の C ) 。引張り力を伝える腱の特性がこれである。一方、線維方向と直角に引っ張られたときは傾斜のゆるやかな弱い特性を示す（図 5の D ) 。また図 6の Bのような異方性を示さない構造では、応力—ひずみ曲線は下に凸の " J字形曲線" （図 5の B ) を示す。引っ張られるにつれて、線維は応力の方向に配向し始めて、かたさがどんどん増していく。この J字形特性を持つ材料は普通の線形弾性体と比べて、蓄える弾性エネルギーが少ないので、急に破裂するような事故を防ぐ効果につながる。つまり、この J字形の特性は "安全係数" としての力学的余裕を表している。

以上の事実から繊維を織 ·編した構造体をバイオマテリアルを目的として組上げれば、生体組織に近い強度と変形特性を示すものができることが暗示される。しかしながら、生体組織は三次元構造体であるので、これを模倣するには先述したように、二次元繊維補強体を三次元方向に積み重ねたラミネート構造体ではなく、本発明のような三次元繊維構造体をつくる必要がある。しかもこの構造体には周囲の生体組織から破損や破壊に致るような引張り、圧縮、剪断、曲げ、捻り、および摩擦などの力がさまざまな荷重速度で、単回乃至は繰返して連続的に、静的または動的に、短期または長期に加わる。そのために、三次元繊維構造体（ 3— D F ) は、周囲の生体組織の力学的挙動にマッチングできるように、さまざまな負荷状況に対応できるようなバリエ一ションをもたなければならない。更には、同時にさまざまな形状につくることができる、デザイン面のバリエ一ションをもたなければならない。このような 3— D Fの材料としてのバリェ一ションは、織 '編の方式の違い、 X , Y , Z軸の各々の軸の糸の太さと本数（組織内のロービングや糸の充塡の緻密の度合、分布や配列の状態）、 X , Y , Z軸の交差の角度、糸の結節（編み）の方式とその強弱などによって調節できる。そして、本発明の 3— D Fが X Yの平面方向と Z軸の厚みの方向に J字型の応力一歪曲線を示すことは後述の実施例 1 —⑤の物性測定のところで示すように、明らかである。

また、その接線勾配である弾性係数（modu l us of e l as t i c i ty) は 3— D Fの構造体と、時として充塡させるマトリックスの材質と充填の緻密さの度合と形態によっても変えることができる。ただし、これらの 3— D Fの強度と変形特性が、実際の周囲の生体組織のそれとほんとうに近似しているかどうかが問題である。実施例 1 ー⑤の曲線（図 7、図 8 ) は、例えば、生体の椎間板や他の関節軟骨などのしなやかで、強い部位の圧縮強度と引張強度およびその履歴曲線（hys t e re- s i s cu rve ) に近似しているので、その実用性を裏付けるものである。

さて、これらの 3— D Fが何故 J字型の応力—歪曲線を描くのか以下のように説明できる。

まず、圧縮力が加わったとき、 3— D Fの組織は結節間でいくぶん張力のかかつていた糸がゆるむ。また、結節点における糸の絡みもゆるむ。このときの抵抗は低く、変位にともない徐々に上昇するので J字型の曲線の初期段階であるヤング率の低い部分にあたる曲線を描く。更に圧縮されると、結節間の組織空間がせまくなり、ついには糸が密集して接するようになる。それにともない、応力が指数関数的に上昇する。最終的には糸の塊自体の大きな圧縮応力を示す。この結果、 J字型の曲線を描くことになる。

一方、 3— D Fに引張力が加わったとき、圧縮とは逆の現象が起こる。その初期においては、結節間でいくぶんゆるんでいた糸が、次第に引張られ、ついにはいつぱいに引張られた状態にいたる。その後は結節点での糸の絡みもまたかたく結節して、緊張した状態となる。この段階までは、 3— D Fは低いヤング率の曲線を描く。更に引張ると緊張による抵抗が指数関数的に上昇して、ついには糸本来の応力にまで達して伸長しなくなる。そのために、 J字型の曲線を描くことになる。捻り、剪断などの他の応力に対しても同様の挙動をするのは当然である。そして、周囲の生体組織と結合した系がつくり出されると、生体から加わる外力によって生ずる変位が、組織を破損、破壊しない範囲にあれば、生体の動きに同調した動きをする。そして、極めて多数回繰返した後にも、形状を安定に保持しているものである。しかも、この組織の非破損、非破壊の変位の大きさは、単一あるいは複合材料からなる材料塊である物体が、変形して回復不能となる変位の大きさよりも大きい。この J字型の応力—歪曲線の接線勾配が大きくなるか、小さくなるかは、主として、 3— D F組織の網目の粗密の度合、つまり、糸の緻密の度合や織 '編の方式や形態に依存するものである。ただし、このような J字型の曲線を描く系であっても、網目空間に材料が完全に満たされたようなマトリックス系にすると、 J字型は S字型に変化するのが常であるから、 J字型の曲線を描くマトリックスタイプの 3— D Fを希望するときは、充塡方式（率、物質の種類など）と形態に十分留意すべきである。また、 3 — D Fの糸に超強力である超高分子量ポリェチレンの糸などを用いると、糸が破断するまでに、極めて高い外力が必要である。そのため、 3 — D Fは周囲の生体組織が破損、破壊する以前に破断することがないので、バイオマテリアルとして、力学的に非常に高い安全性の余裕をもつことになる。また、 3 — D Fの組織空間に周囲の生体組織から細胞が浸入して、充填し、ついには周囲を覆いっくすまでに到るような状態になると、生体組織と力学的，生理的に一体化した生体組織の一部となる。殊にポリ一乳酸などの生体内分解吸収性の繊維による 3 一 D Fの場合には、完全に置換された状態を得ることが可能である。

かくして、 3 — D Fが力学的適合性とデザィン的適合性を加味されたバルク的適合性を充足する物体であることが証明されたわけである。

さて、バルク的適合性をもつような三次元織 · 編組織を持つ構造体であるィンプラント材料であっても、構成単位である各々の繊維が表面的適合性をもたなければならない。そこで、以下に繊維について詳述する。

従来より、生体材料として試作、実用されている繊維は、ナイロン、ポリェチレンテレフタレート、ポリプロピレン、ポリエチレン（超高分子量）、ポリテトラフルォロエチレン、ポリゥレタンなどの合成繊維、絹、コラーゲン、キチン、キトサンなどの天然繊維、およびポリグリコール酸、ポリ乳酸、およびポリグリコール酸とポリ乳酸との共重合体、ポリジォキサノンなどの生体分解吸収性の繊維などがある。また、これ以外にもポリビニルアルコール、アクリル系ポリマーなどの親水性繊維も研究されている。勿論、これらの単独あるいは混合紡糸した繊維を三次元織 · 編して医療目的に用いることも可能である。

因みに、カーボン繊維、セラミツクス繊維、ハイドロキシァパタイトなどの無機繊維であってもよいが、この場合は剛くて脆いので、三次元織 ' 編組織構造体とすることは技術的に困難であり、織製時に折損して微細片が出苤やすく、生体内に埋入した時にも破片ができて放出され易いので、異物反応を起こす懸念が多く、望ましくない。従って、有機繊維あるいは、それと同種の生体適合性のあるポリマ一やセラミックスとのマトリックスの系における三次元織 ·編組織のための基材を選択することが望ましいわけである。

さて、繊維にはステ一プルとフィラメン卜があるが、いずれにせよ、そのままで、あるいは 1本の糸が細い場合はこれを何本か束ねて槎をかけて、ある太さにして織製のための 1本の単位の糸として用いる。ただし、糸があまり太いと、糸の見掛けの剛性が高くて織り難くなるので、好ましい太さの限度がある。そのため、一般には細い糸を束ねて用いることが多い。しかし、ステ一プル構成単位の糸があまり細い繊維の場合は、三次元組織化の加工の時点、および生体内でのストレスの加わった長期間に糸が解れ、毛羽立つという欠点がある。そのために物性の劣化と周囲組織への物理的刺激が懸念されるから、どちらかと言えば適度の太さのフイラメン卜の方が望ましい。

ところで、上記の有機繊維は、（ィ）生体不活性なポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルォロエチレン、（口）生体親和性のあるポリウレタン、ポリビニルアルコール、アクリル系ポリマー、絹など、（ハ）生体適合牲と生体内分解吸収性のあるコラーゲン、キチン、キトサン、ポリダリコール酸、ポリ乳酸、ポリダリコール酸とポリ乳酸との共重合体、ポリジォキサノンなどに分類することができる。なお、上記の生体不活性、生体親和性、生体適合性および生体内分解吸収性については、ディ . エフ. ウイリアムス著 "プログレスインノ< ィォマテリアルエンジニアリング， 4 デフィニッシヨンズインバイオマテリアルズ" （エルセヴアイァー）〔 D. F. Williams " Progress in Biomate- rial Engineering, 4 Definitions in Bioraater ials ' (1987) (Elsevier)) に疋' 義されている。

(ィ）に属する繊維を用いた三次元繊維基材は生体に不活性であるから、長期に体内に存在するインプラント材料に有効である。一方、（口）は生体親和性を有するが長期に埋入したとき為害性が発現しない確証があるとは言えないので、一時的に目的を達すれば、再摘出を要する場合のあるものである。（ハ）は生体内でいずれは分解吸収されるので、生体自らの再生がなされる部位へ適用できる。

このように、繊維の特性に見合った目的に使い分ければよいのであるが、（ィ）は勿論のこと、（口）（ハ）にも積極的な生体活性はない。そこで、（二）組織との結合性の機会と場を与える繊維、すなわち（ィ）（口）（ハ）の繊維を物理的、化学的に表面改質して生体活性（組織結合性）を付与した繊維をつくることも必要である。この（二）の繊維による組織構造体は本発明の重要な目的の一つである。殊に長期に埋入するインプラント材料の場合は（ィ）と（二）の繊維による組織構造体が必要である。

即ち、縫合糸のように少量を使用し、長期の耐久性を要しない場合と異なり、種々の立体形状を有して相当量の体積をもち、長期の耐久性（無変質）を要求される生体の欠損部の充塡、補綴、代替などを目的とする用途では、先述のごとく生体に対して不活性であるか活性であるかの生体適合性が生体の異物反応を回避するために不可欠な条件である。長期の耐久性とは化学的、物理的（強度的）に劣化しないことである。繊維、特に合成繊維の中には生体の組織よりも強度の高いものが多くあり、インプラントへの使用の試みがあるが、それらは生体適合性の不足と、生体内劣化による力学的な耐久性の不足のゆえに長期の埋入に価しなレ、。不活性な合成繊維、その中で生体に加わる不慮時の過大な負荷にも耐えうるだけの高強度をもつ繊維の表面を生体活性をもつように改質した繊維の三次元構造体を使用すれば、力学的余裕と長期の耐久性と生体適合性の全てを備えるので、優れたィンプラントとなり得る。この場合、インプラント周囲の組織は三次元織 ·編組織の組織空間に徐々に浸入して繊維と三次元に絡み合うので、化学的結合のみならず、強固な物理的結合が得られる。場合によっては、長期に周囲組織がこの三次元繊維構造体を包み込み、周囲組織と同化することができる。このとき、三次元方向の織 ·編組織の構造的形態は周囲組織との機械的応力の同調に役立つものとなる。

また、上記とは逆に、繊維の表面をより一層不活性化するように改質し、異物反応を長期にわたって確実に阻止することが必要な場合もある。

さて、表面改質法には化学的な方法、物理的な方法および両者の組合わせの多くの手段があり、例えば、筏義人「高分子表面の基礎と応用」（1968)化学同人に記載されている。これをプラスチックの表面処理の方法から分類すると、（A ) 乾式処理と（B ) 湿式処理に分けられる。（A ) には放電処理（コロナ放電、グ口—放電）、火炎処理、オゾン処理、電離活性線処理（紫外線、放射線、電子線）、粗面化処理、ポリマ一ブレンド（異種ポリマー、無機物充塡）などがあり、（B ) には化学薬品処理、プライマ一処理、ポリマーコ一ティング、電着、触媒によるグラフ卜などの方法が挙げられる。

一般に材料を生体内にィンプラントしたときに、最初に起こる変化は材料面への蛋白質の吸着であり、その後に細胞の付着が起こる。この蛋白質が材料の表面に吸着するとき、材料の化学構造、表面電荷、親水性、疎水性、ミクロ相分離などにより、大きな影響を受ける。特に材料表面の「水ぬれ性」は細胞付着に対して重要な特牲であり、これは細胞と材料の間に主としてファンデルヮ一ルスカ ( van d e r Waa l ' s f orce) が支配していることの裏付けである。一般的には接触角が 4 0 ° 以下の高親水性表面は付着細胞数が少ないことが知られており、異物反応の可能性も少ないものであるから、かかる高親水性の表面を上記のいずれかの表面処理方法で形成することは、生体適合性表面を得るための一つの方法である。例えば、ヒドロゲルの固定化などは超親水性表面を得る有力な方法の一つである。これに用いるヒドロゲルとしては、天然高分子ゲルでも、合成高分子ゲルでも、いずれでもよい。天然高分子ゲルは多糖類とタンパク質とに分けられ、多糖類としてはメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸、寒天、カラギーナン、プロテオグリカゾおよびヒアルロン酸等が、タンパク質系としては、ゼラチン、フイブリン、コラーゲンおよびカゼイン等が挙げられる。合成高分子ゲルとしては、ポリビニルアルコール系ゲル、ポリエチレンォキサイド系ゲルおよびポリヒドロキシメタクリル酸系ゲル（Po l y- HEMA)等が挙げられる。三次元組織体に使う繊維の種類、埋入箇所、インプラント材の形状等により適宜選択することができる。

一方、生体活性な表面を得る方法としては、以下のものを例示することができる。

即ち、細胞が材料表面で増殖するためには、材料の表面にある量以上の電荷を付与する必要がある。つまり、ある程度以上の Γ電位がなければならない。これは高分子材料表面にァニオン性あるいはカチオン性の解離基を固定する方法により達成される。

また、再建外科領域の硬組織用材料には、生体活性な無機質のバイオグラス、アルミナウォーラス卜ナイト（Al umina Wa l l as ton i te)ガラスセラミックス（以降、 A Wまたは A Wガラスセラミックスともいう）、ハイドロキシアパタイトなどがあるから、これらをポリマーにブレンドして繊維表面にコーティングしたり、コーティングポリマーに埋入したのち表面を削り取ってこれらのセラミックを露出させたり、加熱して繊維の表面を少し軟らかくして、これらのセラミックの微細粉体を吹きつけて、表面に粉体粒子の一部が露出するよう埋め込む方法などにより、生体との結合を可能とした材料をつくることができる。また、ポリマ一の表面に燐酸基を導入して骨の誘導を計った材料をつくることも一つの方法である。

更に、結合組織のような軟組織と十分に結合するような材料をつくる目的で、上記の表面処理方法を用いて材料表面にコラーゲン、ゼラチン、フイブロネクチン、ヒアルロン酸、へパリン等の天然の生体材料を固定化することも一つの方法である。

これら以外にも、血管内皮細胞上で血液凝固を抑制する中心的な蛋白質である卜口ンボモジュリンの固定化、ハイドロキシァパタイ卜の表面での薄膜形成、ゥ口キナーゼなどの酵素の固定化、あるいはその他の成長因子や増殖性ホルモンなどの固定化が種々の用途に見合って考えられる。

以上のような表面特性を有する有機高分子繊維の三次元の織 ·編組織構造体は表面的、バルク的生体適合性を備えている。また、それに加えて長期の埋入にも耐えるだけの機械的耐久性があり、組織結合性のある生体材料となり得るものでめる。

次に本発明のィンプラント材料における代表的な実施態様について説明する。

〔 I〕超高分子量ポリエチレン（U H M W P E ) 繊維を三次元繊維組織構造体とする場合

本質的に生体不活性であるポリエチレンは、 11 11 ^^ \¥ ? £の分子量が 1 0 0万以上、好ましくは 3 0 0万〜 5 0 0万程度の超高分子量ポリェチレンをデカリンやパラフィン系の溶剤に溶かして準希薄溶液とし、紡糸機の口金から冷却水浴中に吐出してゲル化したものを紡糸し、溶剤を除去した所謂ゲル紡糸による繊維を用いる。この超高分子量ポリェチレン繊維には 1 0 0 ~ 1 5 0 0デニール（フィラメント数 1 0 ~ 1 5 0 ) のものがあるが、 5 0 0 ~ 1 0 0 0デニール程度の太さのものが好適である。あまり太い繊維を用いると、剛性が高いため三次元織 - 編組織構造体を織製し辛くなり、逆に繊維が細すぎると、織製時にフィラメント単位に解れ易くなる。このような超高分子量ポリエチレン繊維、例えば三井石油化学工業（株）製の [テクミロン」の強度は、比強度が 3 5 g /デニール、比弾性率が 1 1 6 0 g /デニールであり、最も強い繊維であるとされるァラミド繊維の各々の値 2 8 デニール、 1 0 0 0 デニールよりも大きい（三井石油化学工業（株）資料より）。従って、不慮の過激な力が加わった場合でも、破断を免れる。この繊維を用いて、次のようなインプラントに適した三次元繊維組織構造体をつくることができる。

① 5 0 0〜 1 0 0 0デニールの糸を用いて、緻密な直交組織、非直交組織、あるいは絡み組織からなる平板状、円筒状、柱状、ブロック状、あるいはその他の異形状の三次元繊維組織構造体を織製する。これは、そのままで、生体に不活性な人工骨などとして生体欠損部の充塡、補綴、代替のためのィンプラントとなり得るが、糸は不活性であるので、周囲組織が繊維間の空洞と三次元繊維組織空洞へ浸入して結合することは期待できない。

② ①の糸の表面をメタクリル（ポリ）ォキシェチルホスフェートなどの有機燐酸基を有するモノマー、ォリゴマーでグラフ卜させることにより、骨との結合が可能な表面を有するバイオァクティブ U H M W P Eの繊維を得る。これを同様に三次元組織体に織製することによって、周囲組織が繊維間空洞と組織間空洞へ浸入できる三次元繊維組織構造体を得る。但し、このグラフト処理は三次元に織製した後に行ってもよい。これは、人工椎間板、人工歯根などの骨との結合が必要な用途が見込まれるが、ブレーデイングによる三次元化、すなわち組紐技術の立体化、異形化にすることにより従来のポリエステルゃポリプロピレンでは出来なかった、部分的に（端部が）周囲の骨と結合することができる人工腱、人工関節などの用途もまた見込まれる。

③ 低密度のポリエチレン（L D P E , L L D P E , V L D P E ) を溶融して

①の糸の表面を被覆した後、これを同様に三次元に織製する。これは①のように、糸を構成する繊維毎に長期間を経て解れる危惧を回避することができる。また、 ②のような表面処理も同様に可能であるが、この場合は表面処理により核となるマルチフイラメントの物理的強度を損なうことがない。今一つの長所は、被覆に用いたポリエチレンの熱成形性を利用できることである。すなわち、低密度ポリエチレンで被覆された U HMWP Eフイラメン卜で織製した組織は 5 0 %前後の空隙を有するので、これを所定の型の中に入れ、 UHMWP Eの融点以下、低密度ポリェチレンの融点以上で熱成形すると、三次元方向に繊維強化されて、層間剝離の生じない生体欠損部の充塡、補綴、代替のための成形体を得ることができる。このとき圧縮の度合と被覆の厚さの度合を調節すれば、空隙を残した成形物もまた得られる。

④ ③の低密度ポリエチレンに生体活性物質（Bioactive materials ) であるバイオグラス（Bioglass) 、セラバイタル（Ceravital ) 、合成ハイドロキシァパタイト（Synthesized hydroxyapaUte, H A：) 、 AWガラスセラミックス（A W · G C) を混合し、これを溶融して U HMWP Eの繊維に被覆する。その表面を削り取り、表面に上記の生体活性物質粒子の一部を露出させる。これを①と同様に三次元に織製する。この組織体を 3 7 °Cの擬似体液に浸漬すると、多くの H Aの結晶が生体活性物質の結晶を核として糸の表面に堆積する。この事実はかかる三次元組織体が生体中（骨中）で骨を誘導して、その組織空間に侵入して表面を覆うことを裏付けているので、長期に物理的耐久性が必要である人工椎間板、人工骨、人工顎骨、人工歯根などに有効である。

なお、 ①， ③の三次元組織体の繊維（糸）の表面を前記した表面処理法により生体親和性とすることも勿論可能である。また、 UHMWP E繊維に低密度ポリエチレンを被覆する際に接着剤を介してもよく、被覆物に対して 2. 5 M r a d 程度以下の 7線を照射して緩く架橋してもよい。

〔II〕高強度ポリビニルアルコール（PVA) 繊維を三次元繊維組織構造体とする場合

高強度の P V A繊維の比強度は 1 7〜2 2 デニールであり、かなり高い。その 5 0 0〜 1 0 0 0デニールの繊維を用いて、膝、肩の関節、股関節骨頭などの形状を有する三次元複雑形状の緻密な繊維組織体を編みあげる。これを、それぞれの関節の形状を有する編みあげた組織体よりもやや大きめの型の中に入れ、さらにこの型の中に PV Aの水溶液を注入する。これを凍結 ·解凍の操作を繰り返して、軟骨程度の硬さのゲルで充塡、被覆された繊維組織体を得る。このゲルは機械的強度に富み、医用材料としての耐水（溶出）試験、化学的 · 生物学的試験に適し、ァ線滅菌も可能である。ゲル自身は縫着に耐えられないが、内部に存する高強度の P V A三次元繊維組織構造体のために、強固な縫着が安心して得られる。また、人工関節の骨頭の一部の軟骨として金属部分に縫着した後、 P V Aゲルを充填してゲル体に成形可能であることから、従来より難題であった、金属やセラミックスと有機体、特にゲルのように接着が困難な異種材料間の接合が可能であるという大きな利点がある。これはまた、顎欠損補塡栓塞体などの生体の欠損部の補綴、充塡にも有効である。

〔ΙΠ〕生体内分解吸収性のポリ— L 一乳酸（P L L A ) 繊維を三次元繊維組織構造体とする場合

①生体内分解吸収性の脂肪族ポリ - α —エステルのうちで、分解が比較的緩徐であり、生体反応が穏やかな P L L Αと、未焼成のハイドロキシァパタイト（H A ) を混合する。すなわち、クロ口ホルムに H Aと P L L Aを混合して P L L A を溶解し、その後、溶剤を完全に蒸散させ、粉砕する。これをプランジャー型の押出機を用いてよく脱水、脱気して、真空下に溶融して押出し、 0 . 3〜 0 . 5 m m 0の糸をつくる。この糸を用いて、直交組織あるいは非直交組織の平板状あるいはプロック状の三次元組織体を織りあげる。

これらは、生体に埋入したとき、体液により糸の表面の P L L Aが徐々に分解するので、充塡されている H Aが表面に露呈してくる。この H Aを核として、さらに体液からの H Aの結晶が成長する。 P L L Aの分解が進行することで、更に内部の H Aが露呈して H A結晶に次第に置換し、ついには H A結晶に殆ど置き代わり、初期の平板、ブロックの形状に近い H A体となると考えられる。従って、これらは骨の欠損部を補うような骨の充塡、補綴に有効である。この充塡材、捕綴材は、初期には糸の三次元繊維組織構造体であるから、生体骨以上の高い強度を有する。 H Aの結晶に置換したときには一時的に、結晶の集合体として強度を失するが、このときは周囲へのストレスを消失し、その後、生体骨に同化する過程をとるので骨の成長とス卜レス保護（St ress sh ie l d ing) にとつて都合がよいものである。

② 〔 I〕の③の低密度ポリエチレンで被覆された U H MW P Eの三次元繊椎組織構造体を、 A Wと P L L Aとの加温塩化メチレン溶液に短時間浸潰した後、乾燥する。加温塩化メチレンは低密度ポリエチレンを膨潤、溶解するので、 A WZ P L L Aはその表面に薄膜又は微粒状でよく密着する。

これを骨の欠損部の補綴、充塡材として使用すると、 ①の例と同様にその表面に生体骨が侵入、充塡し、ついには周囲の生体骨とよく結合するに至る。このとき三次元組織体の糸の芯材である U H MW P E繊維の強度は初期のままであるから、 ①の例とは異なり、強度の必要な部位への適用によい。必要な形状は三次元組織体として任意に織りあげることができる。

〔IV〕コラーゲン繊維を三次元繊維組織構造体とする場合

コラーゲン繊維で三次元に比較的粗い絡み組織にブロック状の形状に織りあげる。この形よりも少し大きめの型の中に、ゼラチンの水溶液に、未焼成のハイド口キシァパタイ卜（H A ) を混合した H A Zゼラチンの濃厚な液を充塡する。その後、よく乾燥して H A /ゼラチンに覆われたコラーゲン三次元繊維組織構造体を得る。この場合、ホルマリン、グルタルアルデヒド、ジエポキシ化合物の架橋剤を用いて架橋すると、コラーゲン繊維とよく密着し、体液により容易には溶解せず膨潤してヒドロゲルを形成するようになり、 H A粉体が流出しないので好都合である。

このブロックは、〔m〕の①と同様な効果を有し、骨欠損部、殊に軟骨の補綴、充塡に有効である。 H Aを A Wに変えても同様な効果を有する。 A Wの場合、〔皿〕の P L L Aが加水分解により劣化して、分解物により酸性の雰囲気を生ずる場合は、生体からの H A結晶の沈積、成長に妨げとなることが危惧される力、コラーゲン繊維を用いた場合ではそれがない利点がある。

〔V〕その他の繊維を三次元繊維組織構造体とする場合

ポリプロピレン繊維、アクリル系繊維あるいはポリエステル繊維を板状、プロック状、柱状、円筒状あるいは関節やその欠損部のような任意の形状に織、編あげる。これらの表面をプラズマ処理した後、ヒアルロン酸液あるいはゼラチン水溶液に浸漬して、〔IV〕と同様の方法で架橋して形状物を得る。架橋により、このヒドロゲルと繊維の結合が得られ、ヒドロゲルの水への溶解が抑えられる。また、プラズマ処理により、繊維とゲルとの密着が改善される。〔IV〕と異なり、繊維は生分解性でなく、生体内で長期に強度を維持する。そのために、長期に強度を維持する必要のある生体組織の代替物に有効である。密な繊維組織をもつ立体形であるために、糸による周囲組織との結着が可能であることから、関節軟骨としての展開が可能である。また、未焼成の H A、 A W、バィォグラス、脱灰骨あるいは B M P ( Bone Mo rphogene t i c Prot e i n) などの混合により、更に骨の誘導、生成の促進化への展開も望める基材となるものである。作用

本発明のインプラント材料は、有機繊維を三次元織組織もしくは編組織、またはこれらを組合わせた複合組織として成るバルク状の構造体を基材としたものであるから、繊維のチップ（単繊維）をマトリツクス中に分散したコンポジットゃ平面的な繊維の織 ·編物を何枚も重ねてマトリックスで固めたコンポジッ卜にみられるような層間破壊を生じる恐れがなく、三次元方向に高い強度が得られ、織 •編組織によっては各々の方向の機械強度に微妙に応じて生体組織の強度と同調させることができる。しかも、組織内空隙を有するから該空隙への生体組織の浸入が可能であり、周囲組織と結合したり、また該空隙に同種または異種材料のマトリックスを充塡することで物理的、化学的物性にバリェ一ションをもたせることも可能である。そして、このバルク状構造体は上記のような力学的生体適合性、形態デザイン適合性に加えて、生体不活性、生体活性などの表面的生体適合性をも備えたものであるから、異物反応を起こさず、あるいは、生体組織と結合して、体内に長期間埋入することができる。図面の簡単な説明一

図 1は直交組織の概念図、図 2は非直交組織の概念図、図 3は四軸組織の概念図、図 4は五軸組織の概念図である。図 5は人工材料および生体組織の応力一歪曲線を示すグラフ。図 6は線維の配向方向と引張り力を示す図。図 7は本発明の 1例の三次元繊維組織構造体の応力一歪曲線を表すグラフ。図 8は本発明の 1例の三次元繊維組織構造体の圧縮—引張りのヒステリシス · ロス曲線を表すグラフ o 発明を実施するための最良の形態

以下に本発明の実施例を説明する。

〔実施例 1〕超高分子量ポリエチレン（UHMWP E) 繊維の三次元繊維組織構造体の例

① 三井石油化学工業（株）の「テクミロン」 5 0 0デニール（フィラメント数 5 0本）の糸を用いて X軸 2 4本、 Y軸 3 5本、 Z軸 9 0 0 x 2本（ 2本は折り返しを意味する）、積層数 4 6層であり、各々の軸の配向比（重量比または糸の長さの比率をいう）が X : Y : Z= 3 ： 3 ： 1である、タテ Xョコ X高さ = 5 0. 4 X 3 5. 8 X 1 3. 3 mmのブロック状の直交組織からなる三次元繊維組織構造体を手動の模擬装置を造って織成した。これは組織の緻密度があまり高くならないように結節部の絡みの絞り具合をゆるくして織成したので比較的柔らかい構造体であった。これは、そのままで、生体に不活性な人工骨（軟骨）としての充塡、補綴、代替材料となり得る。しかし、周囲組織が繊維の間隙や三次元組織空間に侵入、結合することがないので、結合してはいけない関節などの部位に好適に用いられる。

② ①と同じ糸の表面に直鎖の低密度ポリエチレン（L L D P E ：出光石油化学（株）、出光ポリエチレン Lグレード w= 8 4 , 0 0 0 ) を 1 2 0 で溶融して平均 8 5 mの厚さに被覆し、平均径 4 0 0 〃mの太さの糸をつくつた。これにより、糸に長時間剪断力が加わっても、解れる危惧が回避できた。次いでこの糸を 0. 0 4 Torrの A rガス雰囲気中にて 5秒間プラズマ処理した。その後メタクリル酸ォキシエチレンホスフエ一卜の溶液中にプラズマ処理した糸を浸漬し、脱気 ·封管後、 3 5 °Cにて紫外線を 1時間照射することによって、糸の表面にリン酸基をグラフ卜した。この糸を用いて X軸 2 4本、 Y軸 3 5本、 Z軸 9 0 0 X 2本、積層数 6 9層であり、各々の軸の配向比が X ： Y ： Z = 3 ： 3 ： 2である、タテ Xョコ X高さ = 5 0. 3 x 3 5. 4 X 1 5. 6 mmのブロック状の直交組織からなる三次元繊維組織構造体を①と同様の方法で織成した。これは糸が ①より太く、 Z軸を強く締め込むように織ったため、 Z軸方向にかなり硬い構造体であった。さらにこれを塩化カルシウムおよびオルソリン酸水溶液（〔C a〕 = 2 0 mM, C P 0₄) = 1 6 mM, p H = 7. 4 ) の中に浸漬し、糸の表面にリン酸カルシウムの薄層を形成させた。この三次元織物は骨組織に対する結合性を有するので、欠損した骨の充塡、補綴、代替のために特に有用である。

③ ②の L L D P Eで被覆した UHMWP Eの糸を用いて②と同じ X, Y， Z の本数、積層数、配向数をもつ、タテ 5 0. 3 Xョコ 3 5. 5 X高さ 1 6. 5 m mの②より軟かいブロック状の直交組織からなる三次元織物を織成した。これを金型、タテ 5 0 Xョコ 3 5 mmの金型に入れ、 UHMWP Eの融点以下、 L L D P Eの融点以上である 1 2 5 °Cで上から加圧して厚さを 1 4 mmに圧縮した。これは②のプロック体よりもかなり硬く、皮質骨の硬さを要求される部位への利用に有効である。

この組織構造体の表面を加熱して軟化させた後、 AWガラスセラミックの 3 0

0メッシュ篩通過の微粒子粉体を吹きつけた。顕微鏡でその表面の約 7 0 %以上の面積が粉体で覆われているのを確認した。また粉体が表面から露出しているのを確認した。

④ 溶融した低密度ポリエチレン（東ソ一（株）製、ペトロセン、グレード 3 5 2 , "M w = 9 4 , 0 0 0 ) に生体活性なセラミックである未焼成のハイドロキシアパタイト（HA) 5 0 0メッシュ篩通過の微粒子粉体を体積比で L D P EZ H A= 1 / 1に混合した後、これを冷却、粉砕してフレーク状の複合体をつくつた。これを再び溶融して①と同じ UHMWP Eの糸に被覆して、平均径 5 0 0 mの太さの糸をつくつた。この表面を削り取って、平均径 4 0 0 mの太さの糸をつくった。表面には部分的に H A粒子の一部が露出していることが確認された。この糸をつかって②と同様な寸法の三次元織物を織成した。

この③と④の三次元繊維構造体を N a C l ： 8 g/ N a H C Os : 0. 3 5 g / 1 , Κ C 1 ： 0. 2 2 g/ l , K 2H P O 4 : 0. 1 7 g/ 1 , M g C 1 2 · 6 H ₂0 : 0. 5 g / 1 , C a C l ₂ - 2 H₂O : 0. 3 7 g / 1 , N a S O₄ : 0. 0 7 g/ l , H C l : 4 1 m l / l , トリスハイドロキシメチルアミノメタン： 6 1の組成からなる 3 7 °Cの擬似体液に浸漬したところ 1 ~ 2週間後に H Aの結晶がこれらの生体活性セラミックスを結晶の核として生長し、糸の表面を覆っていることが確認された。この事実はこれらの組織体が骨誘導して、コラ一ゲン線維が介入して周囲の組織と強い結合をすることを意味するので、強度を要して長期間埋入を目的とする欠損骨の充塡、補綴、代替に特に有効である。

⑤ a ) ①と同じ 3 0 0デニール（フィラメント数 3 0本）の糸を②と同じ L L D P Eで被覆して平均径 3 0 0 /mの太さの糸をつくり、これを用いて X軸 2 4本、 Y軸 3 5本、 Z軸 7 3 0 X 2本、積層数 5 5層、配向比 X ： Y ： Z = 3 ： 3 ： 2の直交組織からなる比較的柔らかいタテ 5 0 Xョコ 3 5 X高さ 1 2 mmの半楕円状（椎間板の形状に似た）の三次元織物つくつた。

b ) また、 X軸と Y軸が Z軸に 4 5 ° に斜交している織組織である V軸 2 4本 X 2 6層、 W軸（斜交しているので V軸と W軸と言う） 3 5本 X 2 6層、 Z軸 1 4 0 0本 X 2本、配向比 V ： W : Z= 3 ： 3 ： 1のタテ 1 0 5 xョコ 1 5 x高さ 1 3 mmの四角のロッド状三次元組織構造体を織成した。これは斜交軸をもつので、各々の軸に伸縮することができる。また、特に VZ， WZ面に容易に屈曲することができる柔軟な組織構造体である。

このように a) は半楕円状の異形物でも織成できることを示しており、 b) は糸の交差を直交以外の角度にすることで伸縮性、屈曲性、強度の方向性をもたせることが可能であることを示している。

従って、 a) と b) は③， ④と同様に繊維と生体が結合を要する部位を生体活性なセラミックで処理することにより、周囲の生体の組織と強固に結合し、その動きに追従するという軟骨様の力学的特性を要求される人工半月板や人工椎間板などの人工軟骨の充塡、補綴、代替として有効である。

因みに⑤の a ) X Y面の Y軸方向の圧縮応力一歪曲線と b ) の圧縮—引張り (Load-Stroke curve ) のヒステリシス曲線を次に示す。本物性はサ一ボパルサ一〔島津製作所（株）製〕を用いて測定した（図 7、図 8 ) 。

これらは生体の関節軟骨組織の変形特性とよく近似した J字型の曲線を描いており、その実用性を裏付けるものである。

[実施例 2 ] ポリビニルァコール（P VA) 繊維の例：

高い強度（ 1 7. 1 g/d ) をもつ重合度 4， 0 0 0のポリビニルアコ一ル (P V A) のゲル紡糸による繊維（ 1 5 0 0デニール Z 3 0 0フィラメント）を用いて膝蓋骨のパテラ（patera) (直径 2 0 mm、高さ 7 mmの半球状）の形状である斜交（ 4 5 ° ) 組織からなる三次元複雑形状体を織成した。 Z軸のピッチは約 2 mmである。これを、この組織体よりもやや大きめの型の中に入れ、さらにこの型の中にケン化度 9 8 - 9 9. 9 %、重合度 2 5 0 0の P VAの約 2 0 % 水溶液を注入した。これを凍結 '解凍（解凍温度 0 °C〜室温）の操作を 9回（凍結所要時間 4時間）繰り返して、含水率が 8 5 %で、弹性率 E ' が 2 ~ 3 [ 1 0 ⁵ /Nm²] の軟骨程度の硬さのゲルで充塡、被覆された繊維組織体を得た。

[実施例 3 ] 生体内分解吸収性のポリー L一乳酸（P L L A) の例：

①粘度平均分子量 ¥v ： 200, 000 の P L L Aと、粒径が 3 0 0メッシュ通過分の未焼成のハイドロキシアパタイト（HA) ( C a /P = 1. 6 7 ) を重量比 1 ： 4の割合で、クロ口ホルムに H Aと P L L Aとの合計量が 4 0 %となるように混合して P L L Aを溶解し、その後、溶剤を完全に蒸散させ、粉砕した。これをプランジャー型の押出機を用いてよく脱水、脱気して、真空下に溶融して押出し、 0. 6 mm0の糸をつくった。この糸を用いて、直交組織の X軸 1 5本 x 2 2層、 Y軸 1 5本 X 2 2層、 Z軸 1 2 7 x 4本、配向比 2 ： 2 ： 3であるタテ x ョコ X高さ = 1 0 X 1 0 X 1 0 mmの立方体の三次元組織体を織りあげた。これを半年から 1年間生体内に埋入すると、体液により糸の表面の P L L Aが徐々に分解して、充塡されている HAが表面に露呈してきた。この HAを核として、さらに体液からの H Aの結晶が成長した。従って、これは P L LAが分解して強度を失う期間までは生体中にあって強度を保持し、その後に消失して、生体骨に置換するような足場（scaffold) の用途に有用である。

②実施例 1の②の L L D P Eで被覆された UHMWP Eの三次元繊椎組織構造体を、 \ / しし八が重量比 1 ： 1の割合で、 AWと P L L Aとの合計量で 7 0 w t %の加温塩化メチレン溶液に 6 0分間浸漬した後、乾燥した（但し、 AW は粒径は 2 0 0メッシュ通過分の微粉末で、 P L L Aは①と同一のもの）。加温塩化メチレンは L L D P Eを膨潤、溶解するので、 AWZP L L Aはその表面には微粒状でよく付着した。

これを骨の欠損部の補綴、充塡材として使用すると、 P L L Aの分解消失と併行してその表面は生体骨と置換し、ついには周囲の生体骨とよく結合するに至つた。このとき三次元組織体の糸の芯材である UHMWP Eの強度は初期のままであった o

[実施例 4 ] コラーゲン繊維の例：

7 0 0デニールのコラーゲン繊維を試作して三次元に比較的粗い実施例 3 と同じ直交組織にブロック体を織りあげた。この形よりも少し大きめの型の中に、ゼラチンの 5 %水溶液に、粒径が 2 0 0 メッシュ通過分の大きさの粉末の未焼成のハイドロキシアパタイト（H A ) を H A Zゼラチンが重量比 1 ： 1 の割合で、 H Aとゼラチンとの合計量で 4 0 vo l %となるように混合した濃厚な液を充塡した。その後、よく乾燥して H A /ゼラチンに覆われたコラーゲン三次元繊維組織構造体を得た。この場合、架橋剤として、ダルタルアルデヒドを用いて架橋すると、コラーゲン繊維とよく密着し、体液によっては容易には溶解せず、膨潤するだけでヒドロゲルを形成する。そのため、 H A粉体が流出しないので好都合であつた。

このブロックは、実施例 1 の⑤と同様な効果を有し、骨欠損部、殊に軟骨の捕綴、充塡に有効であった。実施例 3のように P L L Aが加水分解により劣化して、分解物により酸性の環境を生ずる場合は、生体からの H A結晶の沈積、成長に妨げとなることが危惧されるが、本実施例ではそれがない利点がある。

[実施例 5 ] ポリエステル繊維の例 - 3 0 0デニールのポリエステル繊維を断面が台形（長辺 6 m m , 短辺 3 m m、高さ 1 0 m m ) であり長さが 5 0 m mである斜交（ 4 5 ° ) 組織， Z軸ピッチ 1 . 0 m mに織成した。これらの表面を実施例 1の②と同じ方法によりプラズマ処理をした後、 1 . 0 %ヒアルロン酸水溶液（¥w ： 1， 800， 000 ) に 2 4時間浸潰して、実施例 4 と同様の架橋方法で表面がヒアルロン酸ゲルで被覆された三次元繊維組織構造体を得た。架橋剤にはジエポキシ化合物（エチレン、プロピレングリコールとジグリシジルエーテルとのコポリマ一）を用いた。架橋により、このヒドロゲルの分解は抑えられた。また、プラズマ処理により、繊維とゲルとの密着が改善された。

実施例 4 と異なり、繊維は生分解性でなく、生体内で長期に強度を維持する生体材料である。そのために、長期に強度を維持する必要のある生体組織の代替物に有効である。密な繊維組織をもつ立体形であるために、糸による結着が可能であることから、関節軟骨としての展開が可能である。また、例えば、ヒアルロン酸ゲルによる表面潤滑性の性質により、半月板の代替に有用である。更には、ヒアルロン酸ゲルの中に H A、 AW、脱灰骨あるいは BMP (Bone Morphogenet ic Protein) などを混合することにより、更に骨の誘導、生成化への展開も望める基材となるものである。産業上の利用可能性

以上の説明から理解できるように、本発明のインプラント材料は、有機繊維を三次元織組織もしくは編組織、またはこれらを組合わせた複合組織から成る生体適合性〔表面的、バルク的適合性（力学的、形状的整合性）〕を備えたバルク状の構造体を基材としたものであるから、従来のコンポジットに見られるような層間破壊を生じる恐れがなく、長期の埋入に耐え得る三次元方向の高い機械的強度、耐久性を具備し、織 · 編組織の選択により各々の方向の変形特性を微妙に変えて生体組織から受ける応力と同調させることができ、組織内空隙への生体組織の浸入も可能であり、異物反応を起こさず又は積極的に生体組織と結合して、体内に長期間埋入することができるといった顕著な効果を奏する。

Claims

請求の範囲

I . 有機繊維を三次元織組織もしくは編組織、またはこれらを組合わせた複合組織として成る生体適合性を備えたバルク状の構造体を基材としたことを特徴とするインプラント材料。

2 . バルク状構造体の組織内空隙率を 2 0〜 9 0 vo l %とした請求の範囲第 1項に記載のィンプラント材料。

3 . バルク状構造体を構成する有機繊維が、生体不活性な繊維または生体不活性なポリマ一で表面被覆した繊維である請求の範囲第 1項または第 2項に記載のィンプラント材料。

4 . バルク状構造体を構成する有機繊維が、生体活性または生体親和性な繊維である請求の範囲第 1項に記載のィンプラント材料。

5 . バルク状構造体を構成する有機繊維が、生体内分解吸収性の繊維である請求の範囲第 1項に記載のィンプラント材料。

6 . バルク状構造体を構成する有機繊維の表面を生体活性化処理した請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれかに記載のィンプラント材料。

7 . バルク状構造体を構成する有機繊維の表面に有機燐酸基を有するモノマーまたはォリゴマーをグラフ卜させて生体活性化処理した請求の範囲第 6項に記載のインプラン卜材料。

8 . バルク状構造体を構成する有機繊維の表面を、生体活性物質を含有した生体内分解吸収性のポリマーで被覆して生体活性化処理した請求の範囲第 6項に記載のインプラント材料。 ―

9 . バルク状構造体を構成する有機繊維の表面を、生体活性物質を含有したポリマ一で被覆し、該ポリマーの表面を削りとることにより生体活性物質を露出させて生体活性化処理した請求の範囲第 6項に記載のィンプラント材料。

10. 生体活性物質が、バイオグラス、セラバイタル、ハイドロキシァパタイト、 A Wガラスセラミックスの中から選ばれる少なくとも 1種である請求の範囲第 8 項又は第 9項に記載のインプラント材料。

I I. バルク状構造体を構成する有機繊維の表面に天然生体材料を固定化して生体活性化処理した請求の範囲第 6項に記載のィンプラント材料。

12. 天然生体材料がコラーゲン、ゼラチン、フイブロネクチン、ヒアルロン酸、トロンボモジュリン、ハイドロキシァパタイト、ゥロキナーゼ、へパリンの中から選ばれる少なくとも 1種である請求の範囲第 11項に記載のィンプラント材料。

13. バルク状構造体を構成する有機繊維の表面に高親水性のヒドロゲルを固定化して生体不活性化処理した請求の範囲第 1項〜第 3項のいずれかに記載のィンプラント材料。

14. 高親水性のヒドロゲルがゼラチン、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸、寒天、カラギーナン、プロテオグリカン、ヒアルロン酸、コラーゲン、フイブリン、カゼイン、ポリビニルアルコール系ゲル、ポリェチレンォキサイド系ゲルおよびポリヒドロキシメタクリル酸系ゲルの中から選ばれる少なくとも 1種である請求の範囲第 13項に記載のィンプラン卜材料。

15. バルク構造体の組織内空隙に有機繊維と同質又は異質材料のマトリックスを充塡した請求の範囲第 1項〜第 1 4項のいずれかに記載のィンプラン卜材料。

16. バルク構造体を圧縮成形した請求の範囲第 1項〜第 1 5項のいずれかに記載のインプラン卜材料。