WO1995004050A1 - Nouveau derive de 1,4-di(phenylalkyl)piperazine - Google Patents

Nouveau derive de 1,4-di(phenylalkyl)piperazine Download PDF

Info

Publication number
WO1995004050A1
WO1995004050A1 PCT/JP1994/001220 JP9401220W WO9504050A1 WO 1995004050 A1 WO1995004050 A1 WO 1995004050A1 JP 9401220 W JP9401220 W JP 9401220W WO 9504050 A1 WO9504050 A1 WO 9504050A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
salts
therapeutic agent
cranial nerve
nerve dysfunction
Prior art date
Application number
PCT/JP1994/001220
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yoichi Kawashima
Junzo Matsumoto
Kiyoshi Matsuno
Toshihiko Senda
Keiko Hirano
Original Assignee
Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Santen Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Santen Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to AT94921809T priority Critical patent/ATE197047T1/de
Priority to DE69426157T priority patent/DE69426157T2/de
Priority to US08/586,661 priority patent/US5736546A/en
Priority to KR1019960700394A priority patent/KR100299734B1/ko
Priority to EP94921809A priority patent/EP0711763B1/en
Publication of WO1995004050A1 publication Critical patent/WO1995004050A1/ja
Priority to NO960270A priority patent/NO960270L/no
Priority to FI960364A priority patent/FI960364A/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings

Definitions

  • the present invention has therapeutic affinity for sigma receptors, and is used as a therapeutic agent for cerebral nerve dysfunction such as dementia, depression, schizophrenia, anxiety, diseases associated with immunological abnormalities and endocrine abnormalities, and gastrointestinal ulcers.
  • the present invention relates to a novel 1,4- (diphenylalkyl) piperazine derivative which is useful as a derivative.
  • the present inventors synthesized a novel 1,4- (diphenylalkyl) piperazine derivative in which a specific substituent was introduced into only one phenyl ring, and examined the effect on the ⁇ receptor. However, it has been found that a compound into which two alkoxy groups have been introduced has a strong affinity for the receptor.
  • these compounds not only have an affinity for the receptor and also have an improving effect on learning disability due to cerebrovascular disorders and an effect of increasing the amount of acetylcholine in the brain. And found it to be particularly useful. Disclosure of the invention
  • the present invention relates to a compound represented by the following general formula [II] and salts thereof (hereinafter, referred to as the compound of the present invention), and a therapeutic agent for cerebral nerve dysfunction using them as an active ingredient.
  • R 1 and R 2 are the same or different and each represents a lower alkoxy group.
  • ⁇ and ⁇ are the same or different and represent a lower alkylene group. same as below.
  • salts include pharmaceutically acceptable salts such as hydrochloride, sulfate, maleate and fumarate.
  • lower alkylene groups "A” and “B” include ethylene, propylene or butylene groups, ie, straight-chain alkylene groups having 2 to 4 carbon atoms.
  • Preferred examples of the combination of “A” and “B” are “A” for propylene, “B” for ethylene, “A” and “B” for both propylene, “A” and “B”.
  • a particularly preferred example is a combination of “A” with propylene, “B” with ethylene, and both “A” and “B” with propylene.
  • a preferred example of R 1 and R 2 is a methoxy group, especially when the methoxy group is located at an adjacent substitution position, most preferably when the methoxy group is at the 3-position. 4 These are the compounds located at the first place.
  • Examples of preferred specific compounds include:
  • Typical methods for synthesizing the compounds of the present invention include the following methods 1) and 2).
  • X represents a reactive group such as a halogen atom or a lower alkane sulfonyloxy group. same as below. ] '
  • a compound of the formula [IV] is reacted with 2-bromoethanol to give a compound of the formula [V], which is then reacted with thionyl chloride or methansulfonyl chloride, etc.
  • This is a method for obtaining the compound [1] of the present invention by leading the compound of the formula [V] to the compound of the formula [V [], and then reacting the compound with the amide derivative of the formula [VI 1].
  • This method differs from Method 1) in the order of the reactions, and the reaction conditions are the same as in Method 1).
  • the compound obtained by the above method can be converted into a salt as described above by a conventional method.
  • the compound represented by the general formula [ ⁇ ] may have optical isomers, which are all included in the present invention.
  • a model of learning disability due to ischemia which is known as a disease model of dementia due to cerebrovascular disease, that is, artery occlusion was performed based on the method of Pul sinel li et al. (Soyoke H, 267 (1979)).
  • An experiment was performed using a rat in a state of transient cerebral ischemia, and evaluation was performed according to the method of Yasumatsu et al. (J_L 321 (1987), Pharmaceutical Society of Japan). Had an effect.
  • the compound of the present invention has a strong affinity for sigma-recept, and dementia, depression, schizophrenia, anxiety, which are diseases associated with schi-recept It has a wide range of pharmaceutical uses as a therapeutic agent for cranial nerve dysfunction, diseases associated with immune and endocrine disorders, gastrointestinal ulcers, etc., and also has the effect of increasing the amount of acetylcholine in the brain. It has an improving effect on learning disorders due to cerebrovascular disorders It was found to be useful.
  • the difference between the effect expression amount and the side effect expression amount is large. That is, in the present invention, it is preferable that the affinity for the receptor is strong and the affinity for a receptor is weak, and the experimental results described below show that the compound of the present invention is excellent as a drug. It proves that
  • the method of administration of the compound of the present invention may be oral or parenteral.
  • the dosage form include tablets, capsules, soft capsules, granules, and injections. It can be formulated using commonly used techniques.
  • oral preparations such as tablets, capsules, soft capsules, and granules may be used, if necessary, for lactose, starch, crystalline cellulose, vegetable oil, etc.
  • Fillers lubricating agents such as magnesium stearate, talc, etc., binders such as hydroxypropylcellulose and polyvinylpyrrolidone, disintegrators such as calcium carboxymethylcellulose, hydroxypropylpyrmethyl tylsezorelose, macrogol, It can be formulated using a coating agent such as a silicone resin or a film agent such as a gelatin film.
  • the dosage is appropriately selected depending on the condition, the dosage form, and the like, but it is usually sufficient to administer lmg to: LOOO mg once or several times a day.
  • N, N-bis (2-chloroethyi) 1-2-phenylethylamine hydrochloride (Reference compound 4-1)
  • N, N—bis (2-hydroxyhexyl) -12-phenylethylamine (Reference compound 3-1 and 33.5 g) in a macropore form (160 ml) was stirred under ice cooling. 57.1 g of thionyl chloride are added dropwise. The reaction solution is stirred at room temperature for 10 minutes, and further refluxed for 1 hour. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, ethyl acetate and isopropyl ether are added, and the resulting crystals are collected by filtration to obtain 39.2 g (87%) of the title compound.
  • N, N-bis (2-chloroethyl) -12-phenylethylamine hydrochloride (Reference compound 4.1,1.0 g), 3,4-dimethoxybenzylamine (1.2 g ), Potassium carbonate (1.5 g) and sodium iodide (1.1 g) are suspended in dimethylformamide (35 ml). Stir at 8 ° C for 2.5 hours. Add ice water to the reaction mixture and extract with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The resulting oil is purified by silica gel column chromatography and then dissolved in methanol. Concentrated hydrochloric acid is added to this methanol solution, and the precipitated crystals are collected by filtration to obtain 0.8 g (55%) of the title compound.
  • the affinity for the receptor was determined by the following method according to atsu ⁇ 0 et al., Euro ean Journal of Pharmacology ⁇ ] ⁇ 451-457 (13).
  • the membrane preparation was prepared by the following method according to the paper by Tam et al. (Proc. Nat I. Acad. Sci. USA U, 6703-6707 (19 ⁇ )).
  • the brain is excised from a Hartle guinea pig (body weight: 300-400 g), and a tris-hydrochloric acid buffer (50 mM, pH 7.7, 0 (Containing 32 M sucrose) and centrifuged to obtain a supernatant.
  • the pellet obtained by ultracentrifuging the supernatant for 20 minutes was added to a tris-hydrochloric acid buffer solution (50 mM, pH 7.7, the same applies hereinafter), and centrifuged again to obtain a membrane sample.
  • the specific binding amount of [ 3 H] (+) — SKF—10047 was determined in advance by the following method.
  • the membrane specimen suspended in HCl buffer, Application Benefits scan - - Application Benefits scan was dissolved in hydrochloric acid buffer solution [3 H] (+) - SKF- 1 0 0 4 7 a (5 n M) was added The reaction was carried out at 25 ° C for 30 minutes (without adding the test compound). After completion of the reaction, the reaction solution was subjected to suction filtration with a glass filter, and the radioactivity on the filter was measured with a liquid scintillation counter to determine the total binding amount.
  • the membrane preparation has [ ⁇ ⁇ ] (+) — SKF— 100 4 7 (5 ⁇ ⁇ ) and no radioactivity (+)-SKF-100 4 7
  • the membrane preparation and [3 ⁇ ] (+) - SKF- 1 0 0 4 7 binding amount determined in the presence of the test compound by may varying the concentration of the test compound, previously determined [ ⁇ ⁇ ] (+)-The concentration of the test compound at which the specific binding amount of SKF-1 0 0 4 7 is suppressed by 50 %
  • Table 1 shows the results of Compound 1-1, Compound 1-2 and Compound 1-3 as examples of the experimental results. table 1
  • the compound of the present invention was found to significantly inhibit the specific binding amount of [ ⁇ ] (+)-SKF- 107 at a low concentration. It was found to have a strong affinity for the receptor.
  • the preparation of the membrane preparation was carried out according to the method of Tam et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81, 6703-6707 (1983)) in the following manner.
  • the brain is removed from Hartree guinea pigs (body weight: 300-400 g), and Tris-HCl buffer (50 mM, PH7.7, 0.32 M After sucrose homogenization, the mixture was centrifuged to obtain a supernatant. The supernatant was ultracentrifuged for 20 minutes, and the resulting pellet was added to a tris-hydrochloric acid buffer (5 OmM, pH 7.7, the same applies hereinafter) and centrifuged again to obtain a membrane sample.
  • Tris-HCl buffer 50 mM, PH7.7, 0.32 M
  • the specific binding of [ 3 H] (+)-PTZ was determined in advance by the following method. Doo Risu membrane specimen suspended in HCl buffer, was dissolved in Application Benefits sous-HCl buffer [3 H] (+) - added PTZ (5 ⁇ ⁇ ) (test compound is not added), 3 The reaction was performed at 7 ° C for 150 minutes. After completion of the reaction, the reaction solution was subjected to suction filtration with a glass filter, and the radioactivity on the filter was measured with a liquid scintillation force counter to determine the total binding amount. A mixture of [ 3 H] (+)-PTZ (5 nM) and non-radioactive (+)-PTZ (100 M) was added to the membrane preparation (test compound was not added). The amount of binding to the membrane sample was determined using the same method as above, and was defined as the amount of non-specific binding. The difference between the total binding amount thus obtained and the non-specific binding amount was defined as the specific binding amount.
  • Table 2 shows, as an example of the experimental results, the results for compound 11-1, compound 112, compound 114 and compound 116. The results are shown as the average of 4 to 11 cases.
  • the amount of acetylcholine in the rat brain was determined based on the literature by Matsun 0 et al. (Brain Research, Yl ⁇ 315-319 (1992)) using the following method using the mic-mouth analysis in the brain. Was measured.
  • a probe is introduced into the rat brain of a Wistar male rat (body weight: 280-300 g), perfused with 3 M ezelin sulfate-containing Ringer's solution, and collected from the probe.
  • Acetylcholine Quantification was performed by liquid chromatography. Rat brain acetylcholine content was measured over time, and when stabilized, a test compound suspended in 1% methylcellulose solution was orally administered to determine the brain acetylcholine content. Control was defined as the amount of acetylcholine in the brain of rats to which the test compound was not administered (average of 6 patients), and the result was the value when the control was 100. Table 3 shows the average values of 3 to 7 cases at 30 minutes.
  • the affinity for the receptor was determined by the following method according to the literature of Nabeshima et al. (Eur. J. Pharmacol., 114, 197-207 (1985)). As a [ 3 t] -labeled ligand for ⁇ receptor, high t receptor monoselectivity has been reported [ [3 H] DAMGO was used (Br. J. Pharamac., 77, 461-469 (1982)).
  • the preparation of the membrane preparation was carried out according to the following method according to the paper by Kostelli et al. (Br. J. Pharmac., 68, 333-342 (1980)).
  • Brain is removed from a Wistar male rat (body weight: about 300 g), and is treated with 20 times the brain weight of Tris-HCl buffer (50 mM, pH 7.7, the same applies hereinafter). After homogenizing with, ultracentrifugation was performed for 15 minutes to obtain pellets. The pellet was suspended in a Tris-hydrochloric acid buffer solution, incubated at 37 ° C. for 30 minutes, and ultracentrifuged for 15 minutes to obtain a pellet, which was used as a membrane sample.
  • Tris-HCl buffer 50 mM, pH 7.7, the same applies hereinafter
  • the specific binding amount of [ 3 H] DAMG0 was determined in advance by the following method.
  • [ ⁇ ⁇ ] DAMGO (1 nM ) dissolved in Tris-HCl buffer was added to the membrane sample suspended in Tris-HCl buffer (without adding the test compound), and the mixture was incubated at 25 ° C. The reaction was performed for 30 minutes. After completion of the reaction, the reaction solution was subjected to suction filtration with a glass filter, and the radioactivity on the filter was measured with a liquid scintillation counter to determine the total amount of binding.
  • IC 11 () of Compound 11, Compound 1-2 and Compound 1-3 has an IC 5 () of 10, OOO nM or more, and the compound of the present invention is specific to [ 3 H] DAMG 0 Almost no inhibition of the target binding. From this, it was found that the compound of the present invention had a very low affinity for the / receptor and showed almost no morphine-like action.
  • the compound of the present invention has a strong affinity for receptors and shows almost no morphine-like action, and is a disease associated with the parathyroid receptor, such as dementia, depression, and schizophrenia. It has a wide range of medical uses as a therapeutic agent for cerebral nerve dysfunction such as diseases and anxiety disorders, diseases associated with immune abnormalities and endocrine abnormalities, and digestive ulcers. Considering the effect of increasing blood flow and the improvement effect on learning disorders based on cerebrovascular disorders, it is clear that they are particularly excellent as therapeutic agents for cerebral nerve dysfunction. Industrial applicability
  • the compounds 1 and 41- (diphenylalkyl) piperazine derivatives of the present invention have an affinity for receptors and receptors, cerebral nerve dysfunction such as dementia, depression, schizophrenia, anxiety, and immune disorders. It is useful as a therapeutic agent for diseases associated with endocrine disorders and gastrointestinal ulcers.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

明細書 新規 1 , 4一 （ジフヱニルアルキル） ピぺラ ジン誘導体 技術分野
本発明は、 σ レセプターに対する親和性を有し、 痴呆症、 うつ病、 精神分裂病、 不安症等の脳神経機能障害、 免疫異常 や内分泌異常に伴なう疾患、 消化器系潰瘍等の治療剤と して 有用な新規 1 , 4— (ジフエニルアルキル） ピぺラ ジン誘導 体に関するものである。 背景技術
ひ レセプ夕一に対する研究が最近数多く なされ、 σ レセプ 夕一に対し強い親和性を有する化合物が痴呆症、 うつ病、 精 神分裂病、 不安症等の脳神経機能障害、 免疫異常や内分泌異 常に伴なう疾患、 消化器系潰瘍等の疾患の治療剤と して有用 であることが明らかとなりつつある （ journal ο ί Neuropsy c h i a t r y 7-1 ( 1989 ) ； Eur. J. Biochem.， 200, 633 - 642 (1991) ； J. Pharmacol. Exp. The r, , 255, 1354- 1359 ( 199 0 )) 。
一方、 1， 4 一 （ジフヱニルアルキル） ピぺラ ジン誘導体 がひ レセプターに対し親和性を有することが報告されている (WO 9 1 Z 0 9 5 9 4 ) 。 しかしながら、 この報告は主と してフユニル環が置換基を有しない化合物に関するものであ り、 フヱニル環に置換基を導入することによる び レセプター に対する親和性に及ぼす影響については研究されていなかつ た。
目的、 作用 ， 効果は、 本発明とは異なるが化合物の化学構 造が本発明の化合物に近いものを報告している従来技術と し ては次の様なものがある。 1， 4 — (ジフヱニルアルキル） ピぺラジン誘導体の二つのフ ニル環がいずれも置換基を有 しない化合物や二つのフ ニル環が共に置換基を有する化合 物は既に数多く合成されている （ Chem. Ber. , (1 967) ； J. Pha rm. Sc i. , 72, 304 ( 1983 ) ) 。 しかしながら、 —つのフエニル環のみに置換基を有し、 もう一つのフヱニル 環には置換基を有しない 1 , 4一 （ジフヱニルアルキル） ピ ペラジン誘導体についての研究報告は少ない。
例えば、 一方のフユニル環が置換基を有せず、 他方のフエ ニル環がアルコキシ基で置換された化合物と して、 3位がメ トキシ基、 2位がヒ ドロキシ基で置換された化合物 （ Pharm az i e 29, 189 ( 1970) ) や 2 , 3， 4位がメ トキシ基で置換 された化合物 （特開昭 5 5 — 8 3 7 7 1 ) が報告されている にすぎない。 無論、 これらの化合物については、 ひ レセプ夕 —に対する親和性についての報告はされていない。
1， 4 - (ジフヱニルアルキル） ピぺラ ジン誘導体のフエ ニル環に置換基を導入することにより、 び レセプターに対す る親和性がどのように変わるかについては未だ研究されてお らず、 置換基を導入することにより ひ レセプターに対して強 い親和性を有する化合物を見い出すこ とは重要な課題であつ た。 また、 1， 4 一 （ジフ ヱニルアルキル） ピぺラ ジン誘導体 の一つのフ ニル環のみに置換基を導入することはあま り研 究されておらず、 このような化合物の合成研究も興味ある課 題であった。
本発明者等は、 一つのフエニル環のみに特定の置換基を導 入した新規 1， 4— (ジフエニルアルキル） ピぺラ ジン誘導 体の合成を行ない、 σ レセプターに対する効果を検討した結 果、 2個のアルコキシ基を導入した化合物がひ レセプターに 対し強い親和性を有していることを見い出した。
さ らに、 これらの化合物はび レセプターに対する親和性だ けでなく、 脳血管障害による学習障害に対する改善作用や脳 内アセチルコ リ ン量の増加作用も有しており、 脳神経機能障 害治療剤と して特に有用であることを見い出した。 発明の開示
本発明は下記一般式 Π ] で表わされる化合物およびその塩 類 （以下、 本発明化合物とする） およびそれらを有効成分と する脳神経機能障害治療剤に関するものである。
Figure imgf000005_0001
[式中、 R 1 および R 2 は同一も しく は異なって低級アルコ キシ基を示す。 Αおよび Βは同一も し く は異なって低級アル キレン基を示す。 以下同じ。 ]
上記の定義をさ らに詳しく説明すると、 低級アルコキシと は、 メ トキシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 イ ソプロボキシ、 t —ブ トキシ、 へキシルォキシ等の 1〜 6個の庚素原子を有す る直鎖または分枝のアルコキシを示し、 低級アルキ レンとは 、 メ チレン、 エチ レン、 プロ ピレン、 ブチレン、 （ジメ チル ) メ チ レン、 （ジェチル） メ チレン等の 1〜 6個の炭素原子 を有する直鎖または分枝のアルキレンを示す。
塩類と しては、 塩酸塩、 硫酸塩、 マ レイ ン酸塩、 フマル酸 塩等の医薬と して許容される塩類が挙げられる。
上記で規定された基について好ま しい例を以下に詳し く 説 明する。
低級アルキレン基 "A" および " B" の好ま しい例と して は、 エチレン、 プロ ピレンまたはブチレン基、 即ち炭素数 2 〜 4個の直鎖のアルキレン基が挙げられる。 "A" と " B " の組合わせの好ま しい例と しては、 " A " がプロ ピレンで " B " がエチレン、 " A " および " B " が共にプロ ピレン、 " A " および " B " が共にエチ レン、 " A " がブチ レンで " B " がエチ レンの組合わせが挙げられる。 特に好ま しい例と し ては、 " A " がプロ ピレンで " B " がエチレン、 " A " およ び " B " が共にプロ ピレンの組合わせが挙げられる。 R 1 お よび R 2 の好ま しい例はメ トキシ基であり、 特にそのメ トキ シ签が隣接した置換位に位置するのが好ま し く、 最も好ま し く はメ トキシ基が 3 —位と 4 一位に夫々位置している化合物 である。
好ま しい具体的化合物の例と しては、
1 一 [ 2 — ( 3 , 4— ジメ トキシフ エ二ル） ェチル] 一 4 - ( 3—フヱニルプロ ピル） ピぺラ ジン、
1— [2— ( 3， 4ージメ トキシフ エ二ル） ェチル] — 4 ― (2—フヱニルェチル） ピぺラ ジン、
1— [ 2 - (3， 4—ジメ トキシフエ二ル） ェチル] — 4 - ( 4—フエニルブチル） ピぺラ ジン、
1— [ 3— ( 3， 4ージメ トキシフエ二ル） プロ ピル] 一 4 - ( 3—フエニルプロ ピル） ピぺラ ジン、
またはそれらの塩類が挙げられる。
特に好ま しい具体的化合物の例と しては、
1一 [ 2 - ( 3， 4— ジメ トキシフエ二ル） ェチル] — 4 ― ( 3—フ ヱニルプロ ピル） ピぺラ ジン、
1 — C 3 - ( 3, 4—ジメ トキシフエ二ル） プロ ピル] ― 4 - ( 3—フヱニルプロ ピル） ピぺラ ジン、
またはそれらの塩類が挙げられる。
本発明化合物の代表的な合成法は下記 1 ) 、 2 ) の方法で め な o
1 )
]
Figure imgf000007_0001
[式中、 Xはハロゲン原子または低級アルカンスルホニルォ キシ基等の反応性基を示す。 以下同じ。 ] '
この方法は、 式 [IV]の化合物に 2—ブロモエタ ノ ールを反 応させて式 [V] の化合物と した後、 これに塩化チォニルまた はメ タ ンスルホニルク ロ リ ド等を反応させ、 式 [V] の化合物 を式 [V【]の化合物に導き、 次いでこれに式 [VI 1] のァ ミ ン誘 導体を反応させ、 本発明化合物 [1] を得る方法である。
Figure imgf000008_0001
この方法は、 方法 1 ) と反応順序を変えたものであり、 反 応条件等は方法 1 ) と同様である。
上記の方法によって得られた化合物は、 常法により前述の 様な塩類とすることができる。
一般式 [门 で表わされる化合物には光学異性体が存在する こともあるが、 それらは全て本発明に含まれる。
本発明化合物の有用性を調べるべく、 まず本発明化合物の σ レセプターに対する親和性についての実験を行なった。 詳 細については後述の薬理試験の項で示すが、 [ ύΗ] ( + ) S K F— 1 0 0 4 7または [ 3H] ( + ) — P T Zを標識リ ガン ドと してび レセプターとの親和性を検討した結果、 本発 明化合物はひ レセプターに対し強い親和性を示すことがわか つた。
次に、 脳内ァセチルコ リ ン量を增加させる化合物は、 痴呆 症等の治療剤と して有用であると報告されていることから （ The New En land Journal o f Medicine, 315, 1241-1245 ( 1986 ) ) 、 Ma t s uno らの文献 （ Brain Research, 575, J 15- 319 ( 1992)) に基づき、 ラ ッ ト脳内のアセチルコ リ ン量を測 定したところ、 本発明化合物はァセチルコ リ ンの増加作用を 示した。
また、 脳血管障害による痴呆症の疾患モデルと して知られ ている虚血による学習障害モデル、 すなわち Pul sinel l i ら の方法 （ Sい oke H, 267 ( 1979)) に基づき、 動脈を閉塞し 一過性脳虚血状態にしたラ ッ トを用いて実験を行ない、 安松 らの方法 （日本薬理学会誌 J_L 321 ( 1987 )) に準じて評価し たところ、 本発明化合物は学習障害に対する改善作用を有し ていた。
以上の薬理試験の結果から、 本発明化合物は σ レセプ夕一 に対して強い親和性を有しており、 ひ レセプ夕一が関与する 疾患である痴呆症、 うつ病、 精神分裂病、 不安症等の脳神経 機能障害、 免疫異常や内分泌異常に伴なう疾患、 消化器系潰 瘍等の治療剤と して広い医薬用途を有し、 さ らに脳内ァセチ ルコ リ ン量の増加作用や脳血管障害による学習障害に対する 改善作用を有しているこ とから、 特に脳神経機能障害治療剤 と して有用であるこ とがわかった。
ところで、 ある種のピぺラ ジン誘導体がモルヒネ様の身体 依存性を有することが報告されている （特公昭 6 1 — 3 3 8 2 7 ) 。 その様な作用は、 医薬品と しては好ま しいものでは ない。 そこで、 本発明化合物がモルヒネ様作用を示すかどう かについての実験を行なった。 モルヒネ様作用を有する化台 物は、 レセプ夕一に対し強い親和性を有するこ とが知られ ており、 μ レセプターに対する親和性が弱ければ、 その化合 物のモルヒネ様作用は弱いと判断することができる。 本発明 化合物の // レセプターに対する親和性を [ 3 H ] D A M G O を標識リガン ドと して調べた。 その結果、 本発明化合物の〃 レセプターに対する親和性は弱く、 本発明化合物は実質上モ ルヒネ様作用を示さないこ とがわかつた。
ある化合物を医薬品と して応用するには、 効果発現量と副 作用発現量の差が大きいこ とが好ま しい。 すなわち、 本発明 においてはび レセプターとの親和性が強く、 a レセプ夕一に 対する親和性が弱いこ とが好ま しいこ と となり、 後述の実験 結果は本発明化合物が医薬品と して優れたものであるこ とを 立証するものである。
本発明化合物の投与方法と しては経口、 非経口のいずれで も良く、 投与剤型と しては錠剤、 カプセル剤、 軟カプセル剤 、 顆粒剤、 注射剤等が挙げられ、 通常の製剤方法と して汎用 されている技術を用いて製剤化することができる。 例えば、 錠剤、 カプセル剤、 軟カプセル剤、 顆粒剤等の経口剤は、 必 要に応じて、 乳糖、 デンプン、 結晶セルロース、 植物油等の 増量剤、 ステア リ ン酸マグネシウム、 タルク等の滑沢剤、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロース、 ポ リ ビニルピロ リ ドン等の結 台剤、 カルボキシメ チルセルロースカルシウム等の崩壊剤、 ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセゾレロース、 マク ロゴール、 シ リ コ ン樹脂等のコーティ ング剤、 ゼラチン皮膜等の皮膜剤を用 いて製剤化する こ とができる。 投与量は症状、 剤型等によ り 適宜選択されるが、 通常 1 日 l m g〜： L O O O m gを 1回ま たは数回に分け投与すればよい。 発明を実施するための最良の形態
参考実施例 （中間体の製造）
参考例 1
N , N— ビス （2— ヒ ドロキシェチル） 一 2— ( 3， 4— ジメ トキシフヱニル） ェチルァ ミ ン （参考化合物 1— 1 )
Figure imgf000011_0001
2 - (3, 4—ジメ トキシフエ二ル） ェチルァ ミ ン （2 0 g ) および 2—プロモエタノ ール （7 3. 4 g ) のェタノ 一 ル （ 2 5 0 m 1 ) 溶液に炭酸カ リ ウム （ 5 0. 2 g ) を加え 、 2 4時間還流する。 不溶物をろ去し、 減圧濃縮後、 ク ロ口 ホルム （ 3 0 0 m l ) を加える。 この溶液を 1 0 %炭酸水素 ナ ト リ ウム水溶液、 ついで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲ ルカラムク ロマ トで精製し、 標記化合物 1 3. 5 g (4 6 % ) を得る。
I R (Film, c m—1) 3 3 8 3， 2 9 4 1 , 1 5 1 6, 1 4 6 4, 1- 2 6 2, 1 2 3 6, 1 1 4 2, 1 0 2 9 参考例 1 と同様の方法を用いて以下の化合物が得られた。 N, N—ビス （2— ヒ ドロキシェチル） 一 3— （3, 4— ジメ トキシフユ二ル） プロ ピルア ミ ン （参考化合物 1— 2 )
I R (Film, c m-1) 3 3 8 6， 2 9 4 1 , 1 5 1 5, 1 4 6 3， 1 2 6 1 , 1 1 5 6， 1 0 2 9， 7 6 4 参考例 2
N, N—ビス （2—ク ロロェチル） 一 2— （3, 4—ジメ トキシフ ユニル） ェチルア ミ ン塩酸塩 （参考化合物 2— 1)
Figure imgf000012_0001
N, N—ビス （2— ヒ ドロキシェチル） 一 2— （3, 4— ジメ トキシフヱニル） ェチルァ ミ ン （参考化合物 1一 1、 1 0. 9 g) のク ロ口ホルム （5 0 m l ) 溶液に、 氷冷下塩化 チォニル （ 1 4. 4 g) を滴下後、 4 5分間還流する。 反応 液を減圧濃縮し、 イ ソプロパノールを加えて標記化合物 1 0 . 2 g (7 4 %) を得る。
m 1 4 7〜 1 4 9。C I R ( KBr, c m"1) 2 3 2 6 , 1 5 2 0, 1 4 6 6, 1 2 6 8， 1 2 3 8, 1 1 5 9， 1 1 4 0, 1 0 2 8 参考例 2 と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。
N， N— ビス （2—ク ロ ロェチル） 一 3— （ 3， 4ージメ トキシフ エニル） プロ ピルア ミ ン塩酸塩 （参考化合物 2— 2 )
m p 1 1 2 - 1 2 3 °C (酢酸ェチルーイ ソプロ ピルエー テル）
I R (KBr , c m"1) 2 3 9 4, 1 5 1 9 , 1 4 7 1 , 1 2 6 3, 1 2 3 4, 1 1 5 7, 1 1 3 8, 1 0 2 5 参考例 3
N, N— ビス （2— ヒ ドロキシェチル） 一 2—フヱニルェ チルァ ミ ン （参考化合物 3— 1 )
/=\
^ ^-(CH2)2-N(CH2CH2OH)2
2—フヱニルェチルプロ ミ ド （2 0 g) のエタノ ール （ 1 0 0 m l ) 溶液に N, N— ビス （2— ヒ ドロキシェチル） ァ ミ ン （9 0. 8 g) およびヨウ化ナ ト リ ウム （2 1. 6 g ) を加え、 3時間還流する。 反応液を減圧濃縮後、 飽和炭酸水 素ナ ト リ ウム水溶液を加え、 ク ロ口ホルムで抽出する。 有機 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後減 圧濃縮し、 標記化合物 1 7. 5 g ( 7 7 %) を得る。 I R (Film, c m -1) 3 3 8 2, 3 0 2 6, 2 9 4 7, 1 4 9 5, 1 4 5 5, 1 0 4 7, 7 4 7, 7 0 0 参考例 3と同様の方法を用いて以下の化合物を得た。
N, N— ビス （2— ヒ ドロキシェチル） 一 3—フエニルプ 口 ピルァ ミ ン （参考化合物 3— 2 )
I R (Film, c m"1) 3 3 7 3 , 2 9 4 3, 1 4 9 6, 1 4 5 4, 1 0 3 1 , 7 4 9, 7 0 0 N， N— ビス （2— ヒ ドロキシェチル） 一 4一フエニルブ チルァ ミ ン （参考化合物 3— 3)
I R (Film, c m—1) 3 3 7 7, 2 9 3 6, 1 4 9 6, 1 4 5 4, 1 0 4 1 , 7 4 8, 7 0 0 N, N— ビス （2— ヒ ドロキシェチル） 一 5—フエニルぺ ンチルァ ミ ン （参考化合物 3— 4)
I R (Film, c m—丄） 3 3 7 8, 2 9 3 4, 1 4 9 5, 1 4 5 3, 1 0 4 3, 7 4 7, 6 9 9 参考例 4
N, N— ビス （2—ク ロロェチル） 一 2—フエニルェチル ァ ミ ン塩酸塩 （参考化合物 4一 1 )
Figure imgf000014_0001
N , N— ビス （2— ヒ ドロキシェチル） 一 2—フエニルェ チルァ ミ ン （参考化合物 3— 1、 3 3. 5 g) のク ロ口ホル ム （ 1 6 0 m l ) 溶液に、 氷冷却攪拌下塩化チォニル 5 7. 1 gを滴下する。 反応液を室温で 1 0分攪拌し、 さ らに 1時 間還流する。 反応液を減圧濃縮後、 酢酸ェチルおよびイ ソプ 口 ピルエーテルを加え得られる結晶を濾取し、 標記化合物 3 9. 2 g ( 8 7 %) を得る。
m p 1 1 6〜 1 1 7。C (酢酸ェチルーイ ソプロ ピルェ —テル）
I R ( KBr, c m— 3 0 0 8， 2 4 2 3, 1 4 9 8, 1 4 7 9， 1 4 5 6, 7 6 0, 7 4 6, 7 C 4 参考例 4と同様の方法を用いて、 以下の化合物を得た。 N, N—ビス （2—ク ロロェチル） 一 3—フエニルプロ ピ ルァ ミ ン塩酸塩 （参考化合物 4一 2)
m p 9 8〜 1 0 0 °C (酢酸ェチル—イ ソプロ ピルエーテ ル）
I R (KBr, c m一1) 2 9 6 5, 2 3 6 0， 1 4 8 4, 1 4 5 8, 1 3 2 5, 9 3 6, 7 5 3, 6 9 6
N , N— ビス （2—ク ロ ロェチル） 一 4一フエニルプチル 了 ミ ン塩酸塩 （参考化合物 4一 3 )
m p 1 0 0〜 1 1 2°C (酢酸エヂルーィ ソプロ ピルェ一 テル）
I R (KBr, c m— 2 9 4 5, 2 4 5 9, 1 4 8 7, 1 4 4 4， 1 4 2 0 , 9 2 6 , 7 4 6 9 8
N， N— ビス （ 2 —ク ロロェチル） 一 5 —フエニルペンチ ルァ ミ ン塩酸塩 （参考化合物 4一 4 )
m p 6 9〜 7 5 °C (酢酸ェチルーイ ソプロ ピルエーテル
)
I R (KBr, c m"1) 2 9 3 7 , 2 8 5 9 , 2 4 5 9 , 1 4 5 4， 9 0 1， 7 4 2 , 6 9 5 実施例
実施例 1
1 - [ 2— ( 3 , 4—ジメ トキシフ エ二ル） ェチル] — 4 - ( 3 —フヱニルプロ ピル） ピぺラ ジン二塩酸塩 （化合物 1 一 1 )
Figure imgf000016_0001
2HCI
N， N—ビス （ 2 —ク ロロェチル） 一 2 — （ 3 , 4 —ジメ トキシフヱニル） ェチルア ミ ン塩酸塩 （参考化合物 2 — 1、 0. 6 9 g ) および 3 —フ ヱニルプロ ピルア ミ ン （ 0. 4 1 g ) のジメ チルホルムア ミ ド （ 2 0 m 1 ) 溶液に、 炭酸カ リ ゥム （ 0. 8 3 g ) およびヨウ化ナ ト リ ウム （ 0. 9 0 g) を加え、 Ί 0 °Cで 2時問撹拌する。 反応液に水を加え、 酢酸 ェチルで抽出する。 有機層を水、 ついで飽和食塩水で洗浄し 5
、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮する。 得られる油 状物をエタノールに溶解し、 6 N塩酸 （2 m'l ) を加え、 こ の溶液を減圧濃縮して標記化合物 （化合物 1一 1 ) 0. 6 8 g ( 7 7 % ) を得る。
m p 2 5 8〜 2 6 0 °C (分解）
I R ( KBr, c m"1) 3 9 7 7, 2 3 5 5, 1 5 1 8 , 1 2 6 5 , 1 1 4 0， 1 0 2 8, 7 5 4, 7 0 4 実施例 1の方法と同様の方法を用いて、 以下の化合物を得 た。
• 1— [2— (3, 4— ジメ トキシフエ二ル） ェチル] 一 4 一 （2—フユニルェチル） ピぺラ ジン二塩酸塩 （化合物 1 — 2)
m p 2 6 8〜 2 7 2 °C (分解）
I R ( KBr, c m"1) 3 4 3 0, 2 9 3 8， 2 3 0 0, 1 5 1 9， 1 4 4 7, 1 2 6 4, 1 2 3 4, 1 0 2 6
• 1— [2— ( 3， 4ージメ トキシフエ二ル） ェチル] — 4 —ベンジルピペラ ジン二塩酸塩 （化合物 1 — 3)
m p 2 5 0〜 2 5 3 °C (分解）
I R ( KBr, c m"1) 2 9 7 8, 2 3 6 0, 1 5 2 0， 1 4 6 7, 1 2 6 7, 1 2 3 6, 1 1 4 9, 1 0 2 7
• 1 - [ 2 - (3， 4ージメ トキシフ ヱニル） ェチル] 一 4 一 （4ーフヱニルプチル） ピぺラ ジン二塩酸塩 （化合物 1一 4 )
m p 2 8 0 °C以上 （ェタノ 一ル）
I R ( KBr, c m一1) 2 3 6 1， 1 5 2 2， 1 4 6 9 , 1 4 4 5 , 1 2 6 4 , 1 1 6 2 , 1 0 2 7 , 6 9 6
• 1 — [ 3 — （ 3， 4 — ジメ トキシフヱニル） プロ ピル] 一 4 一 （ 2 —フエニルェチル） ピぺラ ジン二塩酸塩 （化合物 1 一 5 )
m p 2 5 4 °C (分解、 エタノ ール）
I R ( KBr, c m"1) 2 3 6 0 , 1 5 1 8 , 1 4 5 5， 1 2 3 6 , 1 1 3 9 , 1 0 2 8 , 7 5 4 , 7 0 3
• 1 一 [ 3 — ( 3 , 4 —ジメ トキシフヱニル） プロ ピル] ― 4 一 （ 3 —フヱニルプロ ピル） ピぺラ ジン二塩酸塩 （化合物 1 一 6 )
m p 2 5 4〜 2 5 7 °C (分解、 メ タノ ール）
I R ( KBr, c m"1) 2 9 8 4 , 2 3 9 4 , 1 5 1 5 , 1 4 5 2 , 1 2 5 8 , 1 2 3 5， 1 1 5 5， 1 0 2 9 · 1 - [ 3 — ( 3， 4ー ジメ トキシフヱニル） プロ ピル] 一 4 - ( 4 —フヱニルプチル） ピぺラ ジン二塩酸塩 （化合物 1 一 7 )
m p 2 5 6〜 2 5 9 °C (分解、 エタノール）
I R ( KBr, c m— 2 3 7 7 , 1 5 1 4 , 1 4 5 1 , 1 2 5 8 , 1 2 3 4 , 1 1 5 6 , 1 0 2 9 , 6 9 9 実施例 2
1 — ( 3, 4— ジメ トキシベンジル） 一 4— (2—フエ ルェチル） ピぺラジン二塩酸塩 （化合物 2— 1 )
Figure imgf000019_0001
2HCI
N, N— ビス （2—ク ロ ロェチル） 一 2—フエニルェチル ァ ミ ン塩酸塩 （参考化合物 4一 1、 1. 0 g) 、 3 , 4—ジ メ トキシベンジルァ ミ ン （ 1. 2 g) 、 炭酸カ リ ウム （ 1. 5 g ) およびヨウ化ナ ト リ ウム （ 1. 1 g ) をジメ チルホル ムア ミ ド （3 5 m l ) に懸濁させ、 この懸濁液を 3 0〜 3 8 °Cで 2. 5時間攪拌する。 反応液に氷水を加え、 酢酸ェチル で抽出する。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後減圧濃縮する。 得られる油状物をシ リ カゲ ルカラムク ロマ トで精製後、 メ タノ ールに溶解する。 このメ 夕ノール溶液に濃塩酸を加え、 析出する結晶を濾取し、 標記 化合物 0. 8 g ( 5 5 %) を得る。
m p 約 2 8 0 °C (分解）
I R ( KBr, c m—1) 3 4 4 7, 2 9 8 0, 2 3 3 5, 1 5 9 0， 1 5 2 0, 1 4 4 9, 1 2 6 5, 1 2 4 5, 1 1 5 9， 1 0 2 2, 9 4 9, 9 1 4, 7 6 0 , 7 0 1 , 6 5 0 実施例 2の同様の方法を用いて、 以下の化合物を得た。 · 1— (3， 4— ジメ トキシベンジル） 一 4— ( 3—フ エ二 ルプロ ピル） ピぺラ ジン二塩酸塩 （化合物 2— 2 )
m p 2 5 7〜 2 6 0 °C (分解， エタ ノ ール）
I R ( KBr, c m-1) 2 3 6 2, 1 5 2 3, 1 4 5 3, 1 2 7 6, 1 1 6 6, 1 0 2 0, 7 5 0, 6 9 9
• 1一 [2— (2， 5—ジメ トキシフヱニル） ェチル] 一 4 一 （3—フユニルプロ ピル） ピぺラ ジン二塩酸塩 （化合物 2 一 3)
m p 2 4 0 °C (分解， エタノ ール）
I R ( KBr, c m"1) 2 9 9 0, 2 3 9 1， 1 5 0 1， 1 4 6 7， 1 2 2 7, 1 0 4 4， 9 5 9， 6 9 9
• 1— ( 3， 4— ジメ トキシベンジル） 一 4— (4—フエ二 ルプチル） ピぺラ ジン二塩酸塩 （化合物 2— 4 )
m p 2 5 5 °C (分解， エタノ ール）
I R ( KBr, c m"1) 2 9 4 5 , 2 3 3 8, 1 5 1 9， 1 4 4 5, 1 2 6 7, 1 1 6 4, 1 0 2 3, 7 6 1
• 1— [ 2 - (3, 4— ジメ トキシフエ二ル） ェチル] 一 4 - (5—フヱニルペンチル） ピぺラ ジン二塩酸塩 （化合物 2 一 5 )
m p 2 6 0〜 2 6 8 °C (分解、 エタノ ール）
I R ( KBr, c m"1) 2 9 3 2, 2 3 3 8, 1 5 2 1 , 1 4 5 3， 1 2 6 3, 1 1 6 2, 1 1 4 4, 7 0 0 [製剤例]
a卩一
本発明化合物 [ 1〗 の製剤処方の一例を以下に示す (錠剤）
本発明化合物 l m g 乳糖 1 2 0 m g 結晶セルロース 3 8 m g 低置換度ヒ ドロキシプロ ピルセルロース 5 m g ヒ ドロキシプロ ピルセノレロース一 L 5 m g ステア リ ン酸マグネシウム 1 m g
1 7 0 m g 本発明化合物 5 m g 乳糖 1 7 5 m g 結晶セルロース 6 8 m g 低置換度ヒ ドロキシプロ ピルセル口 ス 1 0 m g ヒ ドロキシプロ ピルセルロース一 L 1 0 m g ステア リ ン酸マグネシウム 2 m g
2 7 0 m g (軟カプセル）
本発明化合物 D 0 m g
植物油 1 5 0 m g
ゼラチン皮膜 1 4 0 m g
計 3 4 0 m g (注射剤）
本発明化合物 1 0 0 m g
塩化ナ ト リ ウム 0. 9 g
水酸化ナ ト リ ウム
滅菌精製水
0 0 m 1 発明の効果
「薬理試験」
1 . 本発明化合物の有用性を調べるべく、 σ レセプターに対 する親和性についての実験を行なった。
1一 1 . 標識リガン ドと して [ 3Η] ( + ) S K F - 1 0 0 4 7を用いた実験
a t s u η 0 らの文献 Euro ean Journa l of Pha rmaco l ogy Π]^ 451 - 457 (1 3) )に準じて、 以下の方法によ り び レセプ ターに対する親和性を求めた。
(実験方法）
膜標品の調製は Tam らの論文 （ Proc. Na t I. Acad. Sc i. USA U, 6703-6707 (19 Π) ) に準じて、 以下の方法により行 なった。
Ha r t l e 系モルモ ッ ト （体重 3 0 0〜 4 0 0 g ) から脳を 摘出し、 脳重量の 8倍量の ト リ ス—塩酸緩衝液 （ 5 0 m M、 p H 7. 7、 0. 3 2 Mのショ糖を含む） 中でホモジナイズ した後、 遠心して上清を得た。 その上清を 2 0分間超遠心し て得られたペレツ トを ト リ ス一塩酸緩衝液 （ 5 0 m M、 p H 7. 7、 以下同じ） に懸濁し、 再度遠心する こ とによ り膜標 品を得た。
予め [ 3H] ( + ) — S K F— 1 0 0 4 7の特異的結合量 を次の手法で求めておいた。 ト リ ス—塩酸緩衝液に懸濁させ た膜標品に、 ト リ ス—塩酸緩衝液に溶解させた [ 3H] ( + ) — S K F— 1 0 0 4 7 ( 5 n M) を加え （被験化合物は加 えず） 、 2 5 °Cで 3 0分間反応させた。 反応終了後、 反応液 をガラスフィ ルターで吸引ろ過し、 フィ ルター上の放射能を 液体シ ンチ レーシ ヨ ンカウ ンタ一で測定し、 総結合量を求め た。 また、 膜標品に [ ΰΗ] ( + ) — S K F— 1 0 0 4 7 ( 5 η Μ) と放射活性を持たない （+ ) - S K F - 1 0 0 4 7
( 1 0 0 / Μ) の混合物を添加し （被験化合物は加えず） 、 上記と同様の方法を用いて膜標品との結合量を求め、 非特異 的結合量と した。 このようにして得'られた総結合量と非特異 的結合量との差を特異的結合量と した。
次に、 膜標品と [ 3Η] ( + ) — S K F— 1 0 0 4 7の結 合量を被験化合物の存在下で測定し、 被験化合物の濃度を変 えることにより、 先に求めた [ ύΗ] ( + ) - S K F - 1 0 0 4 7の特異的結合量が 5 0 %抑制される被験化合物の濃度
( I C ,0) を求めた。
(結果）
表 1に実験結果の一例と して、 化合物 1一 1、 化合物 1 - 2および化合物 1 — 3についての結果を示す。 表 1
Figure imgf000024_0001
表 1 に示されるように、 本発明化合物は [ ΰΗ] ( + ) — S K F - 1 0 0 4 7の特異的結合量を低濃度で顕著に阻害す ることが認められ、 本発明化合物はひ レセプターに対し強い 親和性を有することが判明した。
1 - 2. 標識リガン ドと して [ 3Η] ( + ) — Ρ Τ Ζを用い た実験
DeHaven-Hudkins らの文献 (Eur. J. Pharmacol. , 227, 3 7卜 378 ( 1992) ) に準じて、 [ 3H] ( + ) — P T Zを標識 リ ガン ドと して用い、 以下の方法により ひ レセプ夕一に対す る親和性を求めた。
(実験方法）
膜標品の調製は Tam らの論文 （Proc. Nat l. Acad. Sci. USA, 81, 6703 - 6707 ( 1983 ) ) に準じて、 以下の方法により 行った。
Har t l ey 系モルモッ ト （体重 3 0 0〜 4 0 0 g ) から脳を 摘出し、 脳重量の 8倍量の ト リスー塩酸緩衝液 （ 5 0 mM、 P H 7. 7、 0. 3 2 Mのショ糖を含む） 中でホモジナイズ した後、 遠心して上清を得た。 その上清を 2 0分間超遠心し て得られたペレッ トを ト リ ス一塩酸緩衝液 （ 5 O mM、 p H 7. 7、 以下同じ） に懸濁し、 再度遠心するこ とにより膜標 品を得た。
予め [ 3H] ( + ) — P T Zの特異的結合量を次の手法で 求めておいた。 ト リスー塩酸緩衝液に懸濁させた膜標品に、 ト リ スー塩酸緩衝液に溶解させた [ 3H] ( + ) — P T Z ( 5 η Μ) を加え （被験化合物は加えず） 、 3 7 °Cで 1 5 0分 間反応させた。 反応終了後、 反応液をガラスフィ ルタ一で吸 引ろ過し、 フィ ルター上の放射能を液体シンチ レーシ ヨ ン力 ゥンタ一で測定し、 総結合量を求めた。 また、 膜標品に [ 3 H] ( + ) - P T Z ( 5 n M) と放射活性を持たない （+ ) — P T Z ( 1 0 0 M) の混合物を添加し （被験化合物は加 えず） 、 上記と同様の方法を用いて膜標品との結合量を求め 、 非特異的結合量と した。 このよ う にして得られた総結合量 と非特異的結合量との差を特異的結合量と した。
次に、 膜標品と [ 3H] ( + ) — P T Zの結合量を被験化 合物の存在下で測定し、 被験化合物の濃度を変えるこ とによ り、 先に求めた [ 3H] ( + ) — P T Zの特異的結合量が 5 0 %抑制される被験化合物の濃度 （ I c 5Q) を求めた。
(結果）
表 2に実験結果の一例と して、 化合物 1一 1、 化合物 1 一 2、 化合物 1一 4および化合物 1一 6についての結果を示す 。 結果は 4〜 1 1例の平均値で示す。 表 2
Figure imgf000026_0001
表 2に示されるよ うに、 [ 3H] ( + ) — S K F — 1 0 0 4 7を標識リ ガン ドと して検討した場合と同様に、 本発明化 合物が [ 3H] ( + ) — P T Zの特異的結合量を低濃度で顕 著に阻害し、 ひ レセプターに対し強い親和性を有することが 認められた。
2. 脳内アセチルコ リ ン量の増加効果に関する実験
脳内ァセチルコ リ ン量を増加させる化合物は、 痴呆症等の 治療剤と して有用であると報告されていることから （The Ne w Eng l and jou rna l o f Med i c i ne, 31_5, 1241 - 1245 ( 1986) ) 、 ラ ッ ト脳内アセチルコ リ ン量に対する本発明化合物の作用 'について実験を行なつた。
(実験方法）
ラ ッ ト脳内ァセチルコ リ ン量は、 M a t s u n 0 らの文献 （ B r a i n Resea rch, Yl ^ 315 - 319 ( 1992 ) ) に基づき、 脳内マイク 口ダイァリ シス法を用いて以下のような方法で測定した。
Wi s ta r系雄性ラ ッ ト （体重 2 8 0〜 3 0 0 g ) のラ ッ ト脳 内にプローブを揷入し、 3 M硫酸ェゼリ ン含有リ ンゲル液 を灌流して、 プローブから回収されるアセチルコ リ ンを高速 液体ク ロマ トグラフ法で定量した。 ラ ッ ト脳 ァセチルコ リ ン量を経時的に測定し、 安定した時点で、 1 %メチルセル口 ース液に懸濁させた被験化合物を経口投与し、 脳内ァセチル コ リ ン量を求めた。 被験化合物を投与しないラ ッ トの脳内ァ セチルコ リ ン量 （ 6例の平均） をコ ン ト ロールと し、 コ ン ト ロールを 1 0 0 と したときの値で結果 （被験化合物投与後 3 0分における 3〜 7例の平均値） を表 3に示した。
(結果） 表 3
Figure imgf000027_0001
表 3に示されるように、 本発明化合物が脳内ァセチルコ リ ン量を増加させる優れた効果を有することが認められた。
3. レセプターとの親和性に関する実験
Nabeshima らの文献 （Eur. J. Pharmacol. , 114, 197 - 207 (1985) ) に準じて、 以下の方法により レセプターに対す る親和性を求めた。 なお、 μ レセプターの [ 3Η] 標識リ ガ ン ドと しては、 高い t レセプタ一選択性が報告されている [ 3H ] D A M G Oを用いた （Br. J. Pha rmac. , 77, 461 - 469 ( 1982) ) 。
(実験方法）
膜標品の調製は Kos t e r l i らの論文 （Br. J. Pha rmac. , 68, 333 - 342 ( 1980) ) に準じて、 以下の方法により行った
Wi s t a r系雄性ラ ッ ト （体重約 3 0 0 g ) から脳を摘出し、 脳重量の 2 0倍量の ト リスー塩酸緩衝液 （ 5 0 m M、 p H 7 . 7、 以下同じ） 中でホモジナイズした後、 1 5分間超遠心 してペレツ トを得た。 このペレツ トを ト リス一塩酸緩衝液に 懸濁後、 3 7 °Cで 3 0分間イ ンキュベーシ ョ ン し、 1 5分間 超遠心して得られたペレツ トを膜標品と した。
予め [ 3H] D A M G 0の特異的結合量を次の手法で求め ておいた。 ト リスー塩酸緩衝液に懸濁させた膜標品に、 ト リ スー塩酸緩衝液に溶解させた [ ϋΗ] D A M G O ( 1 n M) を加え （被験化合物は加えず） 、 2 5 °Cで 3 0分間反応させ た。 反応終了後、 反応液をガラスフィ ルタ一で吸引ろ過し、 フィ ルター上の放射能を液体シンチレ一シ ョ ンカウ ンタ一で 測定し、 総結合量を求めた。 また、 膜標品に [ 3H ] D A M G O ( 1 n M) と 5 // Mナロキソ ンの混合物を添加し （被験 化合物は加えず） 、 上記と同様の方法を用いて膜標品との結 合量を求め、 非特異的結合量と した。 このようにして得られ た総結台量と非特異的結合量との差を特異的結合量と した。 次に、 膜標品と [ 3H] D A M G◦の結合量を被験化合物 の存在下で測定し、 被験化合物の濃度を変えることにより、 - 2 1 - 先に求めた [ 3H] D A M G 0の特異的結合量が 5 0 %抑制 される被験化合物の濃度 （ I c 5Q) を求めた。
(結果）
実験結果の一例を示すと、 化合物 1一 1、 化合物 1一 2お よび化合物 1— 3では I C 5()は 1 0, O O O nM以上であり 、 本発明化合物は [ 3H] D A M G 0の特異的結合量をほと んど阻害しないことが認められた。 このことより、 本発明化 合物の / レセプターに対する親和性は非常に弱く、 モルヒネ 様作用をほとんど示さないことが判明した。
以上の薬理試験の結果から、 本発明化合物はび レセプタ一 に対し強い親和性を有し、 かつ、 モルヒネ様作用をほとんど 示さず、 ひ レセプターが関与する疾患である痴呆症、 うつ病 、 精神分裂病、 不安症等の脳神経機能障害、 免疫異常や内分 泌異常に伴なう疾患、 消化器系潰瘍等の治療剤と して広い医 薬用途を有し、 さ らに、 脳内アセチルコ リ ン量の増加効果や 脳血管障害に基づく学習障害に対する改善効果を考え合わせ ると、 特に脳神経機能障害治療剤と して優れたものである こ とが明らかである。 産業上の利用可能性
. 本発明化合物 1 , 4一 （ジフヱニルアルキル） ピぺラジン 誘導体は、 び レセプターに対する親和性を有し、 痴呆症、 う つ病、 精神分裂病、 不安症等の脳神経機能障害、 免疫異常や 内分泌異常に伴なう疾患、 消化器系潰瘍等の治療剤と して有 用である。

Claims

請求の範囲
(1) 下記一般式 [I] で表わされる化合物お.よびその塩類。
Α
Figure imgf000030_0001
飞 /ノ
[式中、 R 1 および R 2 は同一も しく は異なって低級ァ ルコキシ基を示す。 Aおよび Bは同一も しく は異なって 低級アルキレン基を示す。 ]
(2) Aがー （ C H 2 ) 2 ( C H n )
2 ノ 3 一または一 （ C
H
2 ) 4 一である請求項 1 による化合物およびその塩類
(3) Bが一 （ C Hり ） , 一または一 （ C H 9 )
2 J 2 2 J 3 である 請求項 1 による化合物およびその塩類,
(4) Aが— （C H 2 ) 3 一で、 Bがー （C H , ) 0 一であ
2 J 2
る請求項 1 による化合物およびその塩類。
(5) Aおよび Bがー （ C H 2 ) , —である請求項 1 による 化合物およびその塩類。
(6) Aおよび Bがー （ C H 2 ) 2 一である請求項 1 による 化合物およびその塩類。
(7) Aが一 （C H n ) h 一で、 Bがー （ C H 2 ) 2 一であ る請求項 1 による化合物およびその塩類。
(8) R 1 および R 2 がメ トキシ基である請求項 1 による化 合物およびその塩類。
(9) R 1 が 3 —位に、 R 2 が 4一位に位置し、 共にメ トキ シ基である請求項 1 による化合物およびその塩類,
(10) 下記式 [11]で表わされる化合物およびその塩類。
Figure imgf000031_0001
(11) 下記式 [111] で表わされる化合物およびその塩類,
Figure imgf000031_0002
(12) 下記一般式 Π] で表わされる化合物またはその塩類を 有効成分とする脳神経機能障害治療剤。
Figure imgf000031_0003
[式中、 R 1 および は同一も しく は異なって低級ァ ルコキシ基を示す。 Aおよび Bは同一も しく は異なって 低級アルキレン基を示す。 ]
(13) Aがー （ C H 2 ) 2 - ( C H o )
2 ノ 3 または一 （ C H 2 ) 4 —である請求項 2による脳神経機能障害治療 剤。
(14) Bがー （ C H 2 ) 2 —または ( C H である 請求項 1 2による脳神経機能障害治療剤。
(15) Aがー （ C H 2 ) 3 —で、 B力く ( C H 2 ) 2 であ る請求項 1 2による脳神経機能障害治療剤
(16) Aおよび Bがー （ C H n ) , —である請求項 1 2によ る脳神経機能障害治療剤。
(17) Aおよび Bが— （ C H 2 ) 2 —である請求項 1 2によ る脳神経機能障害治療剤。
(18) Aがー （C H 2 ) 4 —で、 Bが— （ C H 2 ) 2 —であ る請求項 1 2による脳神経機能障害治療剤。
(19) R 1 および R 2 がメ トキシ基である請求項 1 2による 脳神経機能障害治療剤。
(20) R 1 が 3—位に、 が 4 一位に位置し、 共にメ トキ シ基である請求項 1 2による脳神経機能障害治療剤。
(21) 下記式 [H]で表わされる化合物またはその塩類を有効 成分とする脳神経機能障害治療剤。
CH30、
CH30-v (CH2)2-N - [ II ]
Figure imgf000032_0001
(22) 下記式 [H I] で表わされる化合物またはその塩類を有 効成分とする脳神経機能障害治療剤。
[ HI ]
Figure imgf000032_0002
PCT/JP1994/001220 1993-07-28 1994-07-25 Nouveau derive de 1,4-di(phenylalkyl)piperazine WO1995004050A1 (fr)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT94921809T ATE197047T1 (de) 1993-07-28 1994-07-25 1,4-di(phenylalkyl)piperazinderivate
DE69426157T DE69426157T2 (de) 1993-07-28 1994-07-25 1,4-di(phenylalkyl)piperazinderivate
US08/586,661 US5736546A (en) 1993-07-28 1994-07-25 1,4-(diphenlyalkyl) piperazine derivatives
KR1019960700394A KR100299734B1 (ko) 1993-07-28 1994-07-25 1,4-(디페닐알킬)피페라진유도체
EP94921809A EP0711763B1 (en) 1993-07-28 1994-07-25 1,4-di(phenylalkyl)piperazine derivatives
NO960270A NO960270L (no) 1993-07-28 1996-01-23 Nye 1,4-(difenylalkyl)piperazin derivater
FI960364A FI960364A (fi) 1993-07-28 1996-01-26 Uusia 1,4-(difenyylialkyyli)piperatsiinijohdoksia

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP5/185839 1993-07-28
JP18583993 1993-07-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1995004050A1 true WO1995004050A1 (fr) 1995-02-09

Family

ID=16177784

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1994/001220 WO1995004050A1 (fr) 1993-07-28 1994-07-25 Nouveau derive de 1,4-di(phenylalkyl)piperazine

Country Status (11)

Country Link
US (1) US5736546A (ja)
EP (1) EP0711763B1 (ja)
KR (1) KR100299734B1 (ja)
CN (1) CN1042029C (ja)
AT (1) ATE197047T1 (ja)
CA (1) CA2168264A1 (ja)
DE (1) DE69426157T2 (ja)
ES (1) ES2151930T3 (ja)
FI (1) FI960364A (ja)
NO (1) NO960270L (ja)
WO (1) WO1995004050A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996026196A2 (en) * 1995-02-23 1996-08-29 Schering Corporation Benzylpiperidines and piperazines as muscarinic antagonists
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5859295A (en) * 1994-12-05 1999-01-12 University Of Kentucky Research Foundation Canavanine analogs and their use as chemotherapeutic agents
HUP9601331A3 (en) * 1996-05-17 2000-06-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Piperazine- and homopiperazine-derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
NZ333513A (en) * 1996-07-10 2000-04-28 Schering Corp 1,4-di-substituted piperidines and medicaments useful as muscarinic antagonists
US5952349A (en) * 1996-07-10 1999-09-14 Schering Corporation Muscarinic antagonists for treating memory loss
US5860391A (en) * 1996-08-06 1999-01-19 First Brands Corporation Absorbents containing activated carbons
US6713651B1 (en) * 1999-06-07 2004-03-30 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
CA2349452C (en) * 1998-11-09 2009-02-10 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agents for drug dependence
WO2001000604A1 (en) * 1999-06-30 2001-01-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Brain sigma-1 receptor-binding ligand
DE10050236A1 (de) * 2000-10-11 2002-04-25 Merck Patent Gmbh Verwendung bestimmter Substanzen, die an den Sigma-Rezeptor binden, zur Behandlung von Sarkomen und Karzinomen
CN1181065C (zh) * 2002-05-08 2004-12-22 上海医药工业研究院 芳烷甲酰烷基哌嗪衍生物及其作为脑神经保护剂的应用
CN1172919C (zh) * 2002-06-03 2004-10-27 上海医药工业研究院 芳烷醇哌嗪衍生物及其在制备抗抑郁症药物中的应用
EP1644026A4 (en) * 2003-06-12 2007-10-24 Ms Science Corp SIGMA LIGANDS FOR NEURONAL REGENERATION AND FUNCTIONAL RECREATION
WO2005028457A1 (en) * 2003-09-23 2005-03-31 Fermion Oy Preparation of quetiapine
DE102004061593A1 (de) * 2004-12-21 2006-06-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Substituierte N-heterocyclische Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
JP2009504648A (ja) * 2005-08-09 2009-02-05 株式会社エムズサイエンス ピペラジン誘導体
EP1978959B1 (en) * 2005-09-23 2011-11-09 M's Science Corporation Piperidine and piperazine derivatives
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
AU2006308889A1 (en) 2005-10-31 2007-05-10 Braincells, Inc. GABA receptor mediated modulation of neurogenesis
PT1976525E (pt) * 2006-01-27 2011-02-04 Ms Science Corp Derivados piperidina e piperazina
US20090221607A1 (en) * 2006-02-15 2009-09-03 M's Science Corporation Piperazine Derivatives
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
WO2007134077A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. 5 ht receptor mediated neurogenesis
EP2382975A3 (en) 2006-05-09 2012-02-29 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
CA2668766A1 (en) * 2006-11-13 2008-05-22 M's Science Corporation Sigma ligands for neuronal regeneration and functional recovery
EP2291181B9 (en) * 2008-04-18 2013-09-11 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Captodiamine for the treatment of depression symptoms
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US8673920B2 (en) 2009-05-06 2014-03-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2012058116A1 (en) 2010-10-27 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2632464B1 (en) 2010-10-29 2015-04-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
AU2012299227A1 (en) 2011-08-19 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2755656B1 (en) 2011-09-16 2016-09-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2771004B1 (en) 2011-10-25 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2013062892A1 (en) 2011-10-25 2013-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2013066718A2 (en) 2011-10-31 2013-05-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2773206B1 (en) 2011-10-31 2018-02-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9139585B2 (en) 2011-10-31 2015-09-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the Renal Outer Medullary Potassium channel
US9206199B2 (en) 2011-12-16 2015-12-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
AR092031A1 (es) 2012-07-26 2015-03-18 Merck Sharp & Dohme Inhibidores del canal de potasio medular externo renal
WO2014085210A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2014099633A2 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9604998B2 (en) 2013-02-18 2017-03-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
EP2968288B1 (en) 2013-03-15 2018-07-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9751881B2 (en) 2013-07-31 2017-09-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
US9951052B2 (en) 2013-10-31 2018-04-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel
WO2016127358A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of renal outer medullary potassium channel

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5583771A (en) * 1978-12-20 1980-06-24 Kanebo Ltd N-substituted trimethoxybenzylpiperazine derivative and its acid addition salt

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60155171A (ja) * 1983-12-10 1985-08-15 Wako Pure Chem Ind Ltd ポリメトキシベンジルピペラジン誘導体
JPS6133827A (ja) * 1984-07-27 1986-02-17 Mitsubishi Electric Corp 放電加工装置
JP2722250B2 (ja) * 1989-05-30 1998-03-04 興和株式会社 新規なジアミン化合物及びこれを含有する脳機能障害改善剤
EP0507863A4 (en) * 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
EP0566189A1 (en) * 1992-04-13 1993-10-20 Akzo N.V. Psychotropic piperazine derivative
US5428037A (en) * 1993-04-09 1995-06-27 Syntex Pharmaceuticals, Ltd. Heterocyclic derivatives in the treatment of Ischaemia and related diseases

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5583771A (en) * 1978-12-20 1980-06-24 Kanebo Ltd N-substituted trimethoxybenzylpiperazine derivative and its acid addition salt

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOURNAL OF THE INDIAN CHEMICAL SOCIETY vol. 57, no. 9, 1980, pages 918 - 919 *
PHARMAZIE vol. 25, no. 3, 1970, pages 189 - 194 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996026196A2 (en) * 1995-02-23 1996-08-29 Schering Corporation Benzylpiperidines and piperazines as muscarinic antagonists
WO1996026196A3 (en) * 1995-02-23 1996-10-03 Schering Corp Benzylpiperidines and piperazines as muscarinic antagonists
US5883096A (en) * 1995-02-23 1999-03-16 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US5889006A (en) * 1995-02-23 1999-03-30 Schering Corporation Muscarinic antagonists
US6043255A (en) * 1995-02-23 2000-03-28 Schering Corporation Muscarinic antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
FI960364A0 (fi) 1996-01-26
FI960364A (fi) 1996-01-26
NO960270D0 (no) 1996-01-23
CA2168264A1 (en) 1995-02-09
DE69426157T2 (de) 2001-05-17
EP0711763A1 (en) 1996-05-15
EP0711763A4 (ja) 1996-06-12
CN1042029C (zh) 1999-02-10
ES2151930T3 (es) 2001-01-16
EP0711763B1 (en) 2000-10-18
NO960270L (no) 1996-01-23
ATE197047T1 (de) 2000-11-15
DE69426157D1 (de) 2000-11-23
KR100299734B1 (ko) 2002-01-09
CN1128026A (zh) 1996-07-31
US5736546A (en) 1998-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1995004050A1 (fr) Nouveau derive de 1,4-di(phenylalkyl)piperazine
US6281214B1 (en) Biphenyl derivatives
EP1355646B1 (en) Muscarinic receptor agonists
MXPA02006499A (es) Derivados de fenilpiperazinilo.
BRPI0607436B1 (pt) Base cristalina do composto trans-1-((1r,3s)-6-cloro-3-fenil-indan1-il)-3,3-dimetil-piperazina, sua composição farmacêutica, seus usos, seu método de preparação, método para fabricação do referido composto, bem como base livre do referido composto
JP5165578B2 (ja) イソキノリンおよびベンゾ［ｈ］イソキノリン誘導体、調製およびヒスタミンｈ３受容体のアンタゴニストとしてのこの治療上の使用
JP2883970B2 (ja) 新規１，４−（ジフェニルアルキル）ピペラジン誘導体
WO1994001392A1 (en) (-)-ritodrine
NZ187763A (en) 3-aryloxy-1-(2-(indol-3-yl)-1,1-dimethylethyl)amino-propan-2-ols
KR900003277B1 (ko) 피페라진 유도체의 제조방법
WO1994024115A1 (en) Novel piperazine derivative
AU609681B2 (en) 3-hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-5-(2-methylaminoethyl)-2, 3-dihydro-5h-1, 5-benzothiazepin-4-one derivatives, their preparation and their application in therapy
JPH08283219A (ja) アラルキルアミノアルキルアミド誘導体
US6369081B1 (en) Muscarinic receptor agonists
WO2010040315A1 (zh) 1-丁基-2-羟基芳烷哌嗪衍生物及作为抗抑郁剂的应用
FR2753970A1 (fr) Derives de n-(benzothiazol-2-yl) piperidine-1-ethanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
KR20230021075A (ko) 베타 아드레날린성 작용제의 형태 및 조성물
US6211204B1 (en) Muscarinic receptor agonists
JP2918002B2 (ja) アミノメチル アリール化合物；ドーパミンレセプター亜型選択性リガンド
JP2920727B2 (ja) 新規１，４−（ジフェニルアルキル）ホモピペラジン誘導体
JP3104005B2 (ja) 新規フェノキシアルキルピペラジン誘導体
CN108329282B (zh) 一种苯基哌嗪类衍生物及其制备方法和应用
JP2720549B2 (ja) ９―アミノアセチルアミノテトラヒドロアクリジン誘導体
WO2019148789A1 (zh) 布格替尼的晶型及其制备方法
SU831075A3 (ru) Способ получени производных тетра-лиНА или иХ СОлЕй C КиСлОТАМи

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA CN FI KR NO US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2168264

Country of ref document: CA

Ref document number: 960364

Country of ref document: FI

Ref document number: 1019960700394

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1994921809

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08586661

Country of ref document: US

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1994921809

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1994921809

Country of ref document: EP