WO1994016682A1

WO1994016682A1 - Novel, percutaneously absorbable preparation

Info

Publication number: WO1994016682A1
Application number: PCT/JP1994/000066
Authority: WO
Inventors: Masataka Katsuma; Hitoshi Kawai; Katsumi Saito; Naoko Suzuki; Yutaka Konno
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1993-01-21
Filing date: 1994-01-19
Publication date: 1994-08-04
Also published as: TW283648B; EP0682942A1; CA2153882A1; KR960700041A; AU5865694A; EP0682942A4

Description

明細書新規経皮吸収製剤技術分野

本発明は新規な経皮吸収製剤に関するものである。更に詳しく述ベれば，本発明は所望の生理活性物質を効率的に生体に供給することが可能な経皮吸収製剤に関するものである。

背景技術

経皮治療システム（Transdermal Therapeutic System； T T S ) は，薬動力学あるいはドラッグデリバリーシステムの思想と製剤技術の進歩とを背景に経皮投与による全身治療を可能にする技術として提案され，投薬や投薬中止の簡便さ，効力の持続性，副作用発現の軽減，肝臓内初回通過による不活化の回避などの利点から種々の薬物で試みられており，スコポラミン，ニトログリセリン，クロ二ジン，硝酸ィソソルビドでは既に上市されている。

一般に動物の表皮組織は異物の侵入を阻止するバリァ一機構を備えており，薬物の経皮吸収は使用される薬物，基剤，皮膚の三者間の相互作用によつて定まつてくることはよく知られている。従って， T T Sの製剤設計は，用いられる薬物の経皮吸収に関する幾つかの諸問題を解決して達成されるが，中でも経皮吸収の律速段階である角質層透過過程の薬物の透過速度を高めること，この高められた薬物の経皮透過性をそこなうことなく皮膚刺激のない安全な系としてまとめ上げることが的確な薬効を発現させる上で肝要である。

この様な技術背景のもとに種々の経皮吸収促進剤についての研究が進められてきたが，近年，天然のテルペン類が，従来のジメチルスルホキシド（ D M S 0 ) ，エイゾン（商品名：ネルソン社製）などの合成経皮吸収促進剤に代わる，安全性の高く，且つ顕著な効果を有する経皮吸収促進剤として注目され，種々の薬物で試みられてきた。中でも，例えば単環モノテルペン類の一つであるリモネンがインドメタシンやケトプロフヱンなどの脂溶性薬物の経皮吸収に対して著明な促進効果を示すことは知られている（Drug Design and Delivery, 4, 313 (1989)) 。さらに， d —リモネンなどを経皮吸収促進剤とする系において，溶媒としてエタノールを添加することは，水溶性薬物に対しても吸収促進効果を高める経皮吸収促進助剤となりうることが報告されている（日本薬剤学会第 6年会講演要旨集第 4 0〜 4 1頁， 1 9 9 0 ) が，その経皮吸収促進効果は充分なものとは言えない。また，同文献上にはリモネンゃエタノールの添加量が多いと，皮膚刺激が認められたことも同時に報告されている。一方，リモネンを経皮吸収促進剤として用いる際，リモネンを水中に非ィォン性界面活性剤の作用により分散させることにより，薬剤の経皮吸収性を高めることができるとの報告があり，溶剤に代えてェマルジヨンとすることによつてテルペン類が有する薬物の経皮吸収促進効果を高めうることが知られるようになった（特開平 3 - 1 2 7 7 4 4号公報参照）。

しかしながら，この技術はリモネンなどテルペン類による薬物の経皮吸収促進能を充分に高めるまでには至っておらず，テルペン類を油分とするェマルジヨン系で，安全でかつ実用的な薬物の経皮吸収促進効果を発揮する T T S製剤の開発が要請されているのが実情である。発明の開示

このような技術水準下，本発明者等は，ェマルジヨン系において安全性の高いテルペン類が有する薬物の経皮吸収促進能を有効に発揮させ，安全性に優れ，かつ投与コントロールが可能な実用的な T T S の系としてまとめうる製剤の開発を目的として鋭意研究を行った。この結果，通常，ェマルジヨンの油分を溶解し，ェマルジヨンを破壊させることにより経皮吸収促進能を損い，かつ皮膚刺激性をも示すと考えられていたエタノールを，特定の非ィォン性界面活性剤の存在下，特定の含水割合で添加することにより全く意外にも，テルペン類による薬物の経皮吸収促進効果を顕著に高め，かつ皮膚刺激もないことを発見して本発明を完成した。

以下，本発明を詳細に説明する。

一般的にェマルジヨンのタイプとしては，水中（外水層）に油滴 (内油層）を分散させた水中油型（O ZW) ェマルジヨン，油中（外油層）に水滴（内水層）を分散させた油中水型（WZ O ) ェマルジヨン，更にこれらのェマルジヨンを第三層成分中に再分散させた複合ェマルジヨン（WZ O ZWまたは o zw z o ) が挙げられる力本発明は，薬物，テルペン類，非イオン性界面活性剤等の組合せにおける薬物の溶解性，テルペン類の皮膚刺激性等の基剤としての物性から O ZWェマルジョン型が好ましいものである。

本発明の経皮吸収製剤において，経皮吸収促進剤として用いられるモノテルペン類，あるいはこれらを主成分とする精油類は，基剤となる含水エタノールに難溶性であれば良く，リモネン，カレン，ビネン，メンタン，テルビネン，テルピノレン，メントン，カルボン，シネオール，プレゴン， d—カンファー，リナロール，シトラ一ノレ，ネロール，ゲラニオール，シトロネロールなどのモノテルペン類，あるいは，オレンジ油（リモネンが主成分），ユーカリ油（シネオ一ルが主成分），テレビン油（ビネンが主成分），スペアミント油（ —カルボンが主成分），レモン油（リモネンが主成分），ハツ力油（ —メントールが主成分）などのモノテルペンを主成分とする精油類を例示することができる。好ましくは，環状モノテルペンを主成分とする精油類及び炭化水素類に属する環状モノテルべン類が良く，更に好ましくはリモネン，オレンジ油，ユーカリ油，テレビン油，レモン油，スペアミント油，中でも特に好ましくはユーカリ油が用いられる。もちろんこれらを組合せ用いても良い。これらは，本発明のェマルジヨン ' タイプの経皮吸収製剤において，内油層の構成成分であるため，含水エタノールからなる外水層の組成比によりその配合量は調整する必要があるが， 1〜 5 0重量％が好適であり，より好ましくは 1〜 1 0重量％である。この量が 1 %未満では上記テルペン類が外水層に溶解されてしまい，ェマルジヨンが形成されないため経皮吸収促進効果が十分発揮されない。一方， 5 0 %以上ではその量の割には効果の向上が認められない上，皮膚刺激性が増大する。難溶性のモノテルペン類とは，用いた含水エタノ一ルに不溶なものをいうが，もちろん含水エタノ一ルに可溶なものであっても，その溶解度以上用いれば，内油層を構成することが可能となるため，本発明中の難溶性のモノテルペンとして用いることは可能である。

たとえば，ユーカリ油，スペアミント油，ハツ力油，シネオールなどはその例である。なお，本発明製剤においては，上記の含水ェタノールに難溶性のモノテルペン類と，含水エタノールに溶解可能なモノテルペン類とを組合せて添加することが更に経皮吸収促進効果を高める上で有効である。

ここで使用し得る，含水エタノ一ルに溶解可能なモノテルペン類としては，例えばメントール，テルビネオール，カルボン，ボルネオール，メントン，シネオール，プレゴン， d—カンファー，スペアミント油，ハツ力油などの環状モノテルペン類，リナロール，シトラール，ゲラニオール，ネロール，シトロネロールなどの直鎖モノテルペン類などがあげられる。好ましくは， £ —メントール，テルビネオール，ボルネオ一ル，リナロール，ハツ力油が用いられる。更に好ましくは £ 一メントール，ヽッ力油が用いられる。当然，その配合量は，用いた含水エタノールのェタノ一ル量により調整が必要であるが，その配合量は 0 . 1 ~ 1 0重量％が望ましく，好ましくは 0 . 5 ~ 5 %である。その理由は， 0 . 1 %未満では併用による吸収促進作用が認められず， 1 0 %以上ではェマルジョンの分離を引き起こす可能性があるためである。

また，含水エタノールに難溶性のモノテルペン類と，溶解可能なモノテルペン類の組合せの好適な例としては，オレンジ油とハツ力油の組合せ，オレンジ油とーメントールの組合せ，オレンジ油とリナロールの組合せ，更にはユーカリ油とハツ力油の組合せ，ュ一力リ油と £ —メントールの組合せが挙げられる。

本発明の経皮吸収製剤は，上記テルペン類を含水エタノール中に乳化させることを特徴としており，外水層に含まれるエタノールは上記テルペン類の有する吸収促進作用を十分に発揮させるために必須の構成成分である。また外水層を含水エタノール系にすることにより，薬物の溶解性が改善され，適用可能な薬物が広がることもその効果の一つである。本発明の説明で使用する含水エタノールについては，ェタノールに水系成分が 5 %以上含まれるものであれば特に制限されない。水系成分には，溶媒としての水の他，緩衝液，安定化剤，酸化防止剤， p H調節剤等の製剤上許容される既知の成分が加えられていてもよい。エタノールは組成物全量に対して，通常；!〜 7 0重量％，好ましくは 5 ~ 5 0 %の範囲で使用される。 1 % 未満では上記テルペン類が吸収促進能を十分に発揮できなくなり， 7 0 %以上ではェマルジヨンの崩壊が起こり吸収促進作用が著しく低下するばかりでなく（後記試験例 2参照），皮膚刺激を誘発する恐れがあるためである。

なお，含水エタノールに難溶性のモノテルペン類のうち，ユー力リ油については， 5重量％のときェタノール含量が 5 5重量％を越えると一部溶解がみられる。しかしながら，皮膚適用後再度エマルジョンを形成し得ることが判明した。

この場合もユー力リ油の吸収促進作用が十分発揮されていることを確認している。

本発明の経皮吸収製剤において用いられる乳化剤としては，上記テルペン類を含水エタノ一ル中に乳化せしめることが可能であれば特に限定されない。しかしながら，皮膚刺激性を有すると一般的に考えられているィォン性界面活性剤よりも，非ィォン性界面活性剤の方がより好ましい。

乳化剤の具体例としてはポリオキシエチレンフヱニルエーテル，ポリオキシエチレンアルキルエーテル，ポリオキシエチレンアルキルソルビタン脂肪酸エステル，ポリエチレングリコール脂肪酸エステル，ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル，ポリオキシエチレンヒマシ油，ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などの親水性の非ィォン性界面活性剤及びこれらと適宜組合せ用いられるソルビタン脂肪酸エステル，グリセリン脂肪酸エステル，ポリグリセリン脂肪酸エステルなどの疎水性の非ィオン性界面活性剤が例示される。なお，本発明のェマルジヨン型の経皮吸収製剤は，外水層にエタノールを含有することを特徴としており，エタノール含量によっては乳化が困難になってくる。そのため，概算 H L B (hydrophile lipophile balance) 値が 9 . 5以上と成るように界面活性剤を選択，且つ調整し用いることが好ましい。更に本発明において鋭意検討したところ，用いられる乳化剤としては H L B 1 1以上のポリォキシェチレン硬化ヒマシ油が好ましく，ェタノール含量が 3 0 %以上でも良好なェマルジョンを形成可能であることを見い出した。また，これと他の乳化剤とを混合し， H L B 1 1以上としても良い。その配合量については，上記テルペン類と同様，含水エタノールからなる外水層の組成比により調整する必要があるが， 0 . 1 〜 2 0 重量％が好適であり，より好ましくは 0 . 2 5〜 1 0 %である。その理由は 0 . 1 %未満ではェマルジョンを形成することが出来ず， 2 0 %以上では乳化に変化が認められず，吸収性の向上も認められないからである。また，界面活性剤の種類によってはェマルジヨンの崩壊が起こつてしまう。

本発明の経皮吸収剤において用いられる生理活性物質については，基剤の含水エタノールに溶解または一部溶解する従来公知の生理活性物質の中から任意のものを選択して用いることができる。該生理活性物質としては，例えば，

(―) 一 ( R ) 一 5 — [ ( 1 —メチル一 1 H —インドール一 3 —ィル）カルボニル] 一 4， 5， 6， 7—テ卜ラヒドロ一 1 H —ベンゾイミダゾール（イブセトロン）およびその塩（例えば塩酸イブセトロン），オンダンセトロン，グラニセトロン等のセロトニン 5 H T ₃ 受容体拮抗薬；

インドメタシン，イブプロフェン，イブフヱナック，アルクロフエナック，ジクロフエナック，メフヱナム酸，フルルビプロフェン，フルフエナム酸，ケトプロフェン，フエ二ルブタゾン，サリチル酸メチル等の非ステ口ィド系抗炎症剤；

コルチゾン，ヒドロコルチゾン，プレドニゾロン，デキサメタゾン，ジプロピオン酸べタメサゾン，吉草酸べタメタゾン，プレドニゾ口ン，トリアムシノロン，フルオシノロァセトニド等のステロイド系抗炎症剤；

ベンド口フルメチアジド，ポリチアジド，メチクロチアジド，トリクロノレメチアジド，チクロベンチアジド，ベンチノレヒドロクロロチアジド，ヒドロクロ口チアジド，ブメタニド等の利尿剤；ェモナプリド，ジァゼパム，ニトラゼパム，フルニトラゼパム，口ラゼパム，プラゼパム，フルジァゼパム，クロナゼパム，クロルプロマジン，レセノレピン，トリフノレペリドーノレ，ノヽロペリドール，モぺロン等の抗精神病剤；

ノくルビタール，チォペンタール，フエノノくルビタール，シクロノくルビタール等の催眠剤；

エトサクシミド，ノルプロ酸ナトリウム，ァセタゾラミド，メプロパメ一ト等の抗てんかん剤；

クロルゾキサゾン，レポドバ等の抗パーキンス剤；

メトク口プラミド，塩酸メトク口プラミド等の制吐剤；

インシュリン，テストステロン，メチルテストステロン，プロゲステロン，エストラジオール等のホルモン剤；

モルヒネ，アスピリン，コディン，ァセトァニリド，アミノビリン等の鎮痛剤；

スルファミン，スルファモノメトキシン，スルファメチゾール等のサルファ剤；

ニトログリセリン，硝酸ィソソルビド，四硝酸べンタエリスリ卜一ル，プロパニル二トレ一ト，ジピリダモール，塩酸パパべリン等の冠血管拡張剤；

アジマリン，ピンドロール，プロプラノロール，キニジン等の抗不整脈治療剤；

カフェイン，ジゴキシン，ジギトキシン，アムリノン，ミノレリノン等の強心剤；

塩酸二カルジピン，塩酸ジルチアゼム，ニバジピン，二フヱジピン，ニトレジピン，二ゾルジピン，ニモジピン，ニルジピン等のカルシゥム拮抗薬；

塩酸ジフェンヒドラミン，カルビノキサミン，ジフエ二ルビラリン，フェンべンズァミン，マレイン酸クロノレフエ二ラミン，マレイン酸ブロムフエニラミン，ジフエ二ルイミダゾール，クレミゾール等の抗ヒスタミン剤；

テトラサイクリン，ォキシテトラサイクリン，メタサイクリン，ドキシサイクリン，ミノサイクリン，クロラムフエ二コール類，エリスロマイシン類，リンコマイシン，ペニシリンおクリングマイシン，カナマイシン，フラジオマイシン，ストレプトマイシン，ゲンタマイシン等の抗生物質；

塩酸プロ力イン，塩酸テトラカイン，塩酸ジブ力イン，塩酸リドカイン，酢酸ピぺロカイン，ベンゾカイン等の局所麻酔剤；トルナフタ一ト，グリセオフルビン，塩酸ジァメタゾ一ル，ォレオスリシン，トリコマイシン，ピロ一ルニトリル， 5 —フルォロシトシン，塩化べンザルコニゥム，ァセトフエニルァミン，二卜オロフラゾン，ペンタマイシン等の抗真菌剤

5 —フルォロウラシル，ゥラシル，シタラビン，プロクスゥリジン，ブスルファン，ァクチノマイシン，ブレオマイシン，マイトマイシン等の抗悪性腫瘍剤；

グリベンクラミド等の糖尿病薬；

2— ( 3 , 4 — ジヒドロ一 2 , 2 —ジメチル一 6 —二トロ一 2 H— 1， 4 —ベンズォキサジン一 4 一ィル）ピリジン N —オキサイドおよびその塩，クロマカリム，レマカリム等の Kチャンネル開口剤；ァロプリノール，コルヒチン，ベンズブロマロン等の痛風治療薬；フマル酸ケトチフェン，クロモグリク酸ナトリウム，アンレキサノクス等の抗アレルギー剤；

クロ二ジン，硫酸グァネチジン，塩酸ァモスラロール，ァラセプリノレ，塩酸デラプリル，マレイン酸ェナラプリル等の降圧剤；塩酸インデロキサジン，塩酸チアプリド，塩酸ビフヱメラン等の中枢神経系用剤；

ダントロレンナトリゥム等の骨格筋弛緩剤；

塩酸エペリゾン，塩酸チザニジン，ブチルスコポラミン，臭化メチルアト口ピン等の鎮痙剤；

シンパスタチン，プラバス夕チンナトリウム等の高脂血症用剤；フマル酸フオルモテロール，硫酸サルブ夕モール，塩酸プロ力テロ一ル等の気管支拡張剤；

塩酸タムスロシン，プラゾシン等の αアドレナリン受容体遮断薬；等が挙げられるが，もちろんこれらに限定されるものではない。上記の種々の生理活性物質の中でも，特に塩酸イブセトロン，塩酸夕ムス口シンまたは 2— （ 3 , 4 —ジヒドロー 2， 2 — ジメチル一 6 —二トロー 2 Η— 1 , 4 —べンズォキサジン一 4 —ィル）ピリジン Ν —オキサイドおよびその塩は，含水エタノールへの溶解性及びその分配係数の点から，本発明の組成物において，その経皮吸収性を増大させるのに最も適した生理活性物質の一つである。また，本発明の経皮吸収促進剤に用いられる生理活性物質は，本発明製剤中で内油層を構成するモノテルペン類に溶解もしくは一部溶解するものでもよい。これらの生理活性物質は， 1種用いてもよいし 2種以上を組み合わせて用いてもよく，その配合量は，所望の薬効を発揮するに十分な量であればよく，本発明の組成物に対して 0. 0 1〜2 0重量％, 好ましくは 0. 1〜： 1 0重量％の範囲である。なお，生理活性物質の適用量は組成物の皮膚貼付面積を増減することによつて調整できるので，必ずしも上記の配合量に限定されるものではない。

本発明の組成物はェマルジヨンの形態が特徴であり，乳化の形態は OZW型が好ましく，その内油層の粒径については何ら規定されない。本発明の組成物は一般にェマルジョンの形態を顕微鏡により観察することが可能であり，また可視光線（ 6 2 0 n m) の透過率が 1 0 %以下と乳白化していることが必要であり，それ以上の透過率では後記試験例 2に示す如くェマルジヨンが崩壊しており，吸収促進作用は著しく低下する。

本発明のェマルジョン型の外用医薬粗成物は，含水エタノールに溶解または一部溶解する生理活性物質と，含水エタノ一ルに難溶性のモノテルペン類と，非イオン性界面活性剤と，エタノールと，水と，必要によりその他ェマルジヨン製剤に通常添加される任意慣用成分や含水エタノールに溶解可能なモノテルべン類とを，任意の順序で混合し，常法によって乳化することによって調製される。乳化は，超音波処理や後記実施例 1 2に記載のマイクロフルイダイザ一 (M I C R O F L U I D I C S C O R P. 社製）など膜を通じ微細に乳化する装置を用いて行なわれるが，後者が特に経皮透過性を高める上で有用である。

本発明のェマルジョン型の外用医薬粗成物は，そのままェマルジョン製剤として供することもできるが，上記の必須成分にさらに必要に応じて，芳香剤，安定化剤，保湿剤，酸化防止剤， p H調節剤，増粘剤等の製剤上許容される既知の成分を加え常法により，パッチ，テープ，パップ剤，軟膏，ローション，液剤，リニメン卜剤，含浸斉 |J，ゲル剤，マトリックス剤等の外用剤に製することもできる。実施例

以下に実施例を掲記し，本発明の経皮投与製剤の製造法について更に詳細に説明する。

実施例 1

塩酸イブセ卜ロン（化学名：（一） — （R) — 5— [ ( 1 —メチルー 1 H—インド一ルー 3—ィル）カルボニル] 一 4， 5， 6 , 7 —テトラヒドロ— 1 H—べンズィミダゾ一ル塩酸塩） 1重量部（以下部という）を，エタノール 2 0部とリン酸緩衝液（p H 7. 4 ) 7 3部の含水エタノール（9 3部）に溶解した後， HC O— 6 0 (商品名：日光ケミカルズ社製，一般名：ポリオキシェチレン硬化ヒマシ油） 1部及びオレンジ油（商品名：ナカライテスク社製） 5部を加え，プローブ型超音波発生機（BRANSON ULTRASON I CS

CORP. 社製 SON I F I ER450) で超音波処理（1 00 W， 4分間）して，外用ェマルジヨン製剤を得た。

実施例 2〜： 1 1

実施例処方表の配合比で，実施例 1と同様にして，実施例 2〜 1 1 の各ェマルジョン製剤を得た。

実施例 1 2

塩酸ィブセトロン 1部を，エタノール 46部とリン酸緩衝液（p H 7. 4 ) 4 7部の含水エタノール（ 9 3部）に溶解した後， H C 0— 60 1部及びユーカリ油（商品名：ナカライテスク社製） 5部を加え，オートマチックラボーミキサー（AU T OMAT I C L AB— M I X E R ;商品名：池田理化社製）で撹拌して粗乳化し，次いでマイクロフルイダィザ一 M— 1 1 O F (商品名： M I C R O F L U I D I C S C OR P. 社製）により完全に乳化して（操作圧力： 7 0 0 0— 1 5 0 0 0 p s i ；時間： 5分間），ェマルジョン製剤とした。

実施例 1 3〜 1 4

実施例処方表の配合比で，実施例 1 と同様にして，実施例 1 3〜 1 4の各ェマルジヨン製剤を得た。

実施例 1 5

塩酸イブセトロン 1部を，エタノール 4 0部と精製水 5 0部に溶解した後， H C O - 6 0 1部及び日本薬局方ユーカリ油（高砂香料社製） 5部を加え，バス型超音波発生機（超音波洗浄器 U C - 0 5 1 5 ;商品名：東京超音波機器（株））にて十分に攪拌した。これに A e r o s i 1 2 0 0 (商品名：日本ァエロジル社製） 2 部及びポリビニルアルコール（B— 4 5) (商品名：電気化学社製） 1部を添加し，一晩放置後，ホモミキサー（ポリトロン P T 1 0 — 3 5 ；商品名： K i n e m a t i c a社製）にてホモジナイズし (回転数 2 0， 0 0 0 r p m, 時間： 3分間）完全に膨潤させて，外用製剤を得た。

実施例 1 6

塩酸イブセトロン 1部を，エタノール 4 0部と精製水 5 3部に溶解した後， H C O— 6 0 1部及び日本薬局方ユーカリ油（高砂香料社製） 5部を加え，バス型超音波発生機にて十分に攪拌した。これにダックロイド N F (商品名：紀文フードケミファ社製，一般名：アルギン酸プロピレングリコールエステル）を添加し，ー晚放置後，ホモミキサーにてホモジナイズし，完全に膨潤させるために更に一晩放置して，外用製剤とした。

実施例 1 7〜： 1 8

実施例処方表の配合比で実施例 1 6と同様にして，実施例 1 7〜 1 8の各外用製剤を得た。

実施例 1 9

2— （ 3， 4ージヒドロー 2， 2—ジメチル一 6—二トロー 2 H — 1， 4一べンズォキサジン一 4—ィル）ピリジン N—ォキサイド（以下化合物 Aという） 0. 1部をトリエチレングリコール（ナ力ライテスク社製） 4 9. 9部に溶解した後，リン酸緩衝液 1 9部，エタノール 2 5部， H C O— 6 0 1部及びオレンジ油 5部を加え，プローブ型超音波発生機で超音波処理（ 1 0 0 W， 4分間）して，外用ェマルジヨン製剤を得た。

実施例 2 0

塩酸タムスロシン 5部を，エタノール 4 5部と c a r m o d y 緩衝液（p H 7) 44部の含水エタノール（8 9部）に溶解した後， H C 0 - 6 0 1部及びユーカリ油（ナカライテスク社製） 5部を加え，プローブ型超音波発生機で超音波処理（ 1 0 0W, 4分間）して，外用ェマルジヨン製剤を得た。

実施例 2 1〜 4 9

実施例処方表の配合比で，実施例 1 と同様にして，実施例 2 1〜 4 9の各ェマルジョン製剤を得た。

実施例 5 0

ゲル処方

塩酸タムス口シン 0

エタノーノレ 4 3

精製水 4 9

H C 0 - 6 0

日本薬局方ュ—力リ油 5

ダックロイド N F 1 t o t a l 1 0 0 (重量％)

① 薬剤不浸透性材料として，直径 3 c m，厚さ 5 0 のアルミニゥム箔を用い，その上に上記ゲル処方を 2 0 0 m g滴下した。

② 更にその上から，支持体として多孔性ポリプロピレン膜 (商品名：セルガード，へキスト社製）を重ねゲル処方を封入し，薬液含有成形体を得た。

③ その成形体を直径 5 c mの粘着剤付きプラスチック発泡体（丸正社製）からなる裏打ち材の中心に接着させた。

④ 最後に裏打ち材の粘着剤塗布面側にはく離紙をかぶせ医薬製剤を得た。

以下，実施例処方表 1 〜 5に，上記実施例により得られた本発明経皮投与製剤の成分処方を掲載する。実施例処方表 1 (実施例 1〜 1 4 ) 実施例 Να 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 成分 _

塩酸イブセン（有効成分） 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 エタノール 20 30 46 60 65 46 46 46 46 46 46 46 55 60 リン酸緩衝液（ΡΗ7. 4 ) 73 63 47 33 28 47 47 47 47 47 47 47 38 33

HCO- 60 (界面活性剤) 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 才レンジ 5 5 5 5 5 テ d—リモネン 5 テレビン 5

ル

カレン 5

ぺ

a一ピネン 5

ンスペアミント油 5 ユ-カリ油 5 5 5 5 ム =4- π 口 T 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 d— リモネン：和光純薬工業社製

テレビン油：ナカライテスク社製

カレン： Aldrich Chemical Company Inc.製 a一ビネン： Aldrich Chemical Company Inc.製スペアミント油：ジボダン · ルール社製

ユーカリ油：ナカライテスク社製実施例処方表 2 (実施例 1 5 ~ 2 0 )

実施例処方表 3 (実施例 2 1 〜 3 5 )

附表：実施例処方表 3記載の各界面活性剤（全て日光ケミカルズ社製）の一般名及び化学組成

注） P 0 Eはポリオキシエチレンの略であり，（）内の数字は，酸化エチレンの付加重合度の割合を示す。実施例処方表 4 (実施例 36〜45 )

ハッ力'/由：小堺製薬社製 £ 一メントール：ナカライテスク社製テルビネオール：東京化成工業社製シネオ一ル：ナカライテスク社製 £ —カルボン：関東化学社製リナロール：ナカライテスク社製ユー力リ油：ナカライテスク社製実施例処方表 5 (実施例 46〜49 )

キサンタンガム：一般名；三栄化学工業社製，商品名；サンス

発明の効果

本発明のェマルジョン型の外用医薬粗成物は含水エタノ一ルに溶解又は一部溶解する生理活性物質のテルペン類による経皮吸収促進能を顕著に高め，実用的 T T Sの製剤化を可能にするものであり， T T Sの製剤として，的確な投与コントロール下で的確な薬効を発現させるのに必要な薬物の体内吸収を達成させ，且つ皮膚刺激性を示さないという優れた特徴を有する点で有用である。また，本発明の組成物はそれ自身経皮吸収性に優れた外用ェマルジョン製剤としても有用であり，またこのェマルジョンを保持させたまま従前の貼付剤，ゲル軟膏などの軟膏，液剤などの外用剤に調製することもできるので経皮吸収性に優れた経皮投与製剤用の組成物としても有用である。

本発明製剤の優れた経皮吸収促進効果及びェマルジョン製剤としての態様は以下の方法によつて確認された（各実験結果の評価については，後記 [総括] の欄参照）。

実験方法

試験例 1 ：本発明製剤のェマルジヨン製剤としての態様が，テルペンによる薬物の経皮吸収促進効果に及ぼす影響

[調製方法]

実施例 1 に記載した方法に従い，前記実施例 3の成分処方（実施例処方表 1参照）でェマルジヨン製剤を調製した。なお，実施例 1 と同様の操作で乳化しない液を対照液（対照例 1 ) とした。

[試験方法]

経皮吸収試験としてミニブタ（yucatan microswine) 皮膚を用い， in vi tro 皮膚透過性試験により評価した。

ミニブタ背部皮膚を F r a n z型拡散セル（セル有効面積： 0 . 7 c m ² ) に装着し，試料をドナー側に加え，等張化した 1 0 m Mリン酸ニ水素力リゥム溶液をレセプター側に加え，セル温度 3 7 で実験した。経時的に 2， 4， 8及び 2 4時間後にレセプタ一試料を全量採取し，皮膚透過した塩酸ィブセト口ン濃度を液体ク口マトグラフ法により定量を行った。

[結果]

表 6

試験例 2 ：エタノール含量が，本発明製剤の経皮吸収促進効果および乳化の態様へ及ぼす影響 [調製方法]

実施例 1 に記載の方法に従い，前記実施例 1〜 5の成分処方（実施例処方表 1参照）でェマルジヨン製剤を調製した。なお，エタノールを加えない対照液（対照例 2 ) 及び乳化の態様を示さない液（比較例 1及び 2 ) を下表に示す成分処方で，同様にして調製した。表 7

[試験方法]

前記，試験例 1 に記載の方法を準用して行った。

[結果]

表 8 実施例 Να 比較例 Να 対照例 2

1 2 3 4 5 1 2

F lux

1.65 3.37 22.7 24.8 38.5 50.2 0.59 0.08

( ^ g/cm²/hr) 処方の外観乳化乳化乳化乳化乳化乳化半透明半透明透過率 0 0 0 0 0 0.02 12.05 54.75 試験例 3 ：本発明製剤中で内油層を形成する他の油性テルべン類を用いた際の経皮吸収促進効果へ及ぼす影響 [調製方法]

実施例 1 に記載した方法に従い，前記実施例 6〜 1 6 の成分処方 (実施例処方表 1及び表 2参照）でェマルジョン製剤を調製した。

[試験方法]

前記，試験例 1 に記載した方法を準用して行った。

[結果]

表 9

試験例 4 ：含水エタノール難溶性モノテルべン類を単独で用いた際の経皮吸収促進効果へ及ぼす影響

(他の薬物を用いた検討）

[調製方法]

実施例 1 に記載した方法に従い，前記実施例 1 9〜 2 0 の成分処方（実施例処方表 2参照）でェマルジョン製剤を調製した。

なお，対照例として，実施例 1 9で用いた系から，エタノール， H C O— 6 0，オレンジ油を除いた処方を調製した（対照例 3 ) 。

[試験方法]

前記，試験例 1 に記載した方法を準用して行った。 [結果]

試験例 5 ：種々の界面活性剤が，本発明製剤のェマルジヨン製剤としての態様に及ぼす影響

[調製方法]

実施例 1 に記載した方法に従い，前記実施例 2 1 〜 3 5の成分処方 (実施例処方表 3参照）でェマルジヨン製剤の調製を試み，乳化の有無を調べた。

[結果]

実施例 2 1 〜 3 5の全ての製剤において乳化していることが確認された。

なお，実施例 2 5の成分処方（実施例処方表 3参照）のうち H C O - 1 0単独で調製したものは乳化できなかった。

H C 0— 1 0の H L B値は概ね 6 . 5であるとともに，エタノール量も組成物全量に対して 4 6 %含まれており，界面活性剤の種類，ェタノール量とともに選択することの必要性が示唆された。

試験例 6 ：含水エタノ一ル難溶性モノテルペンと溶解性モノテルべンを併用した際の経皮吸収促進効果（ 1 )

(含水エタノ一ル難溶性モノテルペンを単独で用いた場合との比較）

[調製方法]

実施例 1 に記載した方法に従い，前記実施例 3 6〜 4 5の成分処方（実施例処方表 4参照）でェマルジヨン製剤を調製した。なお，対照として，含水エタノール難溶性モノテルペン（オレンジ油又はユーカリ油）を単独で用いた，前記実施例 3及び 1 1 の成分処方（実施例処方表 1参照）の製剤を同様にして調製した（対照例 4及び 5 ) 。

[試験方法]

前記，試験例 1 に記載した方法を準用して行った。

[結果]

表 1 0

試験例 7 ：含水エタノール難溶性モノテルべンと溶解性モノテルべンを併用した際の経皮吸収促進効果（ 2 ) (他の薬剤を用いた検討）

[調製方法]

実施例 1 に記載した方法に従い（但し，薬剤を塩酸イブセトロンに代えて，塩酸二カルジピン又はィンドメ夕シンのいずれかを用いた。），前記実施例 4 7〜 4 8の成分処方（実施例処方表 5参照）でェマルジョン製剤を調製した。

なお，対照例として，実施例 4 7で用いた系から，オレンジ油及びハツ力油を除いた処方を調製した（対照例 6 ) 。 [試験方法]

前記，試験例に記載した方法を準用して行った

[結果]

表 1 1

試験例 8 ：本発明ェマルジョン製剤の皮膚刺激性

[調製方法]

実施例 1 に記載した方法に従い，下表に示す成分処方でェマルジヨン製剤を調製した。なお，エタノールを加えない対照液（対照例 7 ) も同様にして調製した。

表 1 2

[試験方法]

下記の方法によりパッチテストを実施した。

パッチテスト用絆創膏（鳥居薬品社製，サイズ：直径 1 8 m m ) に試料 5 0 / 1 を含浸し， 3名の健常な男性の上腕に貼布した。貼布 2 4時間後に除去し，刺激性を評価した。

[結果]

一方，対照例 7の場合には， 3名とも貼布直後から激しい痛みをうったえ 1時間以内に除去せざるをえなかった。さらに除去後，強い紅斑と軽い浮腫が認められた。

[総括]

以下，上記試験例 1 〜 8により得られた結果について説明する。なお，前記の通り，試験例 1 ~ 3 については有効成分（薬剤）として，塩酸イブセトロンを本発明製剤に配合し，試験例 4ではこれに代えて化合物 Aまたは塩酸タムスロシンを本発明製剤に配合した。試験例 5〜 6 については有効成分（薬剤）として，塩酸イブセト口ンを本発明製剤に配合し，試験例 7ではこれに代えて塩酸二カルジピンまたはィンドメタシンを配合した。

更に試験例 8では本発明ェマルジョン製剤の皮膚刺激性について試験した。

まず第一に，試験例 1の結果によれば，本発明製剤のエマルジョン製剤としての態様は，乳化しない対照に比し，テルペン（オレンジ油）の経皮吸収促進能を顕著に高めていることが示された。

次に試験例 2 においては，経皮吸収促進助剤としての効果を有するエタノールを 2 0〜 6 5部配合し，且つェマルジョン製剤としての態様を有する本発明製剤の特徴が，テルペン類の経皮吸収促進能を相乗的に高めていることが，エタノールを加えないェマルジョン製剤（対照例 2 ) 及びエタノールを加えたがェマルジヨン製剤の態様を示さない液（比較例 1及び 2 ) との比較により明らかにされた。また，試験例 3 においては，含水エタノールに難溶性の為，内油層を形成する種々の油性テルペン類を用いて，経皮吸収促進効果について調べたが，本発明製剤は，いずれのテルペン類を用いても優れた経皮吸収性を示した。中でも， d— リモネン，スペアミント油，ユーカリ油等を用いた系では，特に優れた効果が示された。更に本試験では，ボルテックスミキサー及びマイクロフルイタィザーを用いて完全に乳化しェマルジョンとした製剤（実施例 1 2 ) が最も優れた経皮吸収促進能を有することが示された。

この知見に基き，試験例 4では，塩酸イブセトロンに代えて，化合物 A又は塩酸夕ムス口シンを配合し，種々の薬物の経皮吸収性について検討した。

この結果，これらの薬剤を配合した場合にも本発明製剤は良好な経皮吸収性を示し，本発明製剤が塩酸イブセトロンのみならず，種々の薬剤の経皮吸収性を高める目的に有用であることが確認された。なお，対照例 3及び実施例 1 9のデータから示される様に，化合物 Aは従来の製剤化技術ではほとんど経皮吸収が達成されていなかつたが，本発明のェマルジョン製剤によりその経皮吸収が著しく改善された。

本発明製剤の，通常ェマルジョンを破壊することが知られているェタノールを配合したにもかかわらず，ェマルジョン製剤の態様を維持しているという特徴は，特定量のエタノールと H C 0— 6 0等の非ィォン性界面活性剤を配合することにより達成されたものであるが，試験例 5では種々の非イオン性界面活性剤を使用し，乳化の有無について調べた。この結果，全ての系において乳化が認められ，本発明製剤には種々の非ィォン性界面活性剤が適用可能であり，製剤化の上で好ましいことが示された。

また試験例 6及び 7では，使用するテルペン類として，含水エタノ一ルに難溶性の性質を有するものと溶解性のものとを併用した際の経皮吸収性について調べた。

試験例 6では，テルペン類を併用した系が，含水エタノールに難溶性のテルペンン（オレンジ油又はユーカリ油）を単独で使用した対照に比して，より優れた経皮吸収性を示すことが示され，特に，オレンジ油とハツ力油の組合せ，オレンジ油と £ —メントールの組合せ，オレンジ油とリナロールの組合せ，オレンジ油とテルビネオ一ルとの組合せ及びオレンジ油とカルボンの組合せ，ユーカリ油とハッ力油の組合せ，ユーカリ油とーメントールの組合せで良好な結果が得られた。

この知見に基き，試験例 7では，オレンジ油とハツ力油を併用した系に，塩酸イブセトロンに代えて，塩酸二カルジピン又はインドメタシンを配合し，テルペン類の併用が経皮吸収性に及ぼす効果について更に検討した。

この結果，これらの薬剤を配合した場合にも本発明製剤は良好な経皮吸収性を示し，本発明製剤が塩酸イブセトロンのみならず，種々の薬剤の経皮吸収性を高める目的に有用であることが確認された。なお，対照例 6 と実施例 4 7のデータから明らかな様に，塩酸二カルジピンは従来の製剤化技術ではほとんど経皮吸収が達成されていなかつたが，本発明のェマルジョン製剤によりその経皮吸収が著しく改善された。

更に，試験例 8において，本発明のェマルジヨン処方のヒトを対象とした皮膚刺激性について試験したところ，従来，皮膚刺激性を示すと報告（日本薬剤学会第 6年会講演要旨集第 4 0〜4 1頁， 1 9 9 0 ) されていたェタノールを配合したにもかかわら,ず，全く意外にも皮膚刺激性はほどんど認められなかった。

以上のことから，本発明剤はテルペン類による薬物の経皮吸収促進効果を顕著に高め，かつ皮膚刺激もないことが示された。産業上の利用可能性

本発明（ェマルジヨン）製剤によれば，従来まで比較的皮膚透過性が低いと考えられていた薬物を，経皮吸収促進剤であるモノテルペン類とエタノ一ルを配合し，更に非ィォン.性界面活性剤を添加し，ェマルジヨン製剤とすることにより，飛躍的に薬物の皮膚透過性を高めることを達成できる。

従来のェタノ一ルを含有しない製剤では，薬物の皮膚透過性が十分とは言えず，更にリモネンを用いた場合皮膚刺激の面で実用上問題であった。

本発明者等は，従来モノテルペン類を溶解し，ェマルジヨン製剤とするには困難とされていたエタノールを，特定の非ィォン性界面活性剤を配合することにより，意外にも上記問題点を解決するとともに，製剤的に安定である本願発明ェマルジョン製剤を完成した。本発明は前記実施例に記載されているように，含水エタノールに溶解または一部溶解するいずれの薬物について十分な皮膚透過性を有することが確認された。従って，薬物の物性に依らず汎用性の高い製剤技術である。

Claims

( a ) 含水エタノールに溶解または一部溶解する生理活性物質， ( b ) 含水エタノ一ルに難溶性のモノテルペン類または前記モノテルペン類と含水エタノールに溶解性のモノテルペン類との組合せ，（ c ) 非イオン性界面活性剤及び（ d ) 含水エタノールとを配合したことを特徴とする 0 / Wェマルジョン型の外用請

医薬組成物。

モノテルペン類が，環状モノテルペンを主成分とする精油類まの

たは炭化水素類に属する環状モノテルペン類から少なくとも一種以上選択されたものである請求の範囲 1記載の外用医薬組成囲

物。

環状モノテルペンを主成分とする精油類または炭化水素類に属する環状モノテルペン類が，リモネン，オレンジ油，ユーカリ油，テレビン油，レモン油又はスペアミント油から少なくとも一種以上選択されたものであり，組成物全量に対して 1重量％〜 5 0重量％配合することを特徴とする請求の範囲 2記載の外用医薬組成物。

環状モノテルペンを主成分とする精油類が，ユーカリ油である請求の範囲 3記載の外用医薬組成物。

含水エタノ一ルに難溶性のモノテルペン類と含水エタノールに溶解性のモノテルペン類が，オレンジ油とハツ力油，オレンジ油と £—メントール，オレンジ油とリナロール，ユーカリ油とハツ力油，ユーカリ油と £ —メントールの組合せ群から選択されたものからなる請求の範囲 1記載の外用医薬組成物。

非ィォン性界面活性剤がポリオキシェチレン硬化ヒマシ油である請求の範囲 1記載の外用医薬組成物。

エタノールを，組成物全量に対して 5重量％~ 5 0重量％配合することを特徴とする請求の範囲 1記載の外用医薬組成物。

8. 含水エタノ—ルに溶解または一部溶解する生理活性物質が，塩酸ィブセトロン，塩酸タムス口シン， 2— ( 3 ,4—ジヒドロー 2，2 —ジメチルー 6 —二トロ一 2H— 1，4—ベンズォキサジン— 4 一ィル）ピリジン N —オキサイドまたはそれらの塩から選択されてなる請求の範囲 1記載の外用医薬組成物。

9. パッチ剤として使用する請求の範囲 1記載の外用医薬組成物。