JPH02207024A - 経皮吸収製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［産業上の利用分野］ 本発明は新規な経皮吸収製剤に関するものである。さら
に詳しくいえば、本発明は、経皮吸収性及び安全性とも
に優れ、所望の薬理活性物質を局所部位、あるいは循環
系を通して全身に速やかに送達させうる各種疾患の治療
に有効な経皮吸収製剤に関するものである。 ［従来の技術］ 近年、医療分野においては、皮膚を通して全身に所望の
薬理活性物質を送達させ、長時間にわたって治療効果を
発現しうる経皮治療システム（ＴＴＳ）が開発され、例
えば該薬理活性物質として、狭心症治療用のニトログリ
セリンや硝酸インソルビド、高血圧症治療用のクロニジ
ン、更年期ｕ害治療用のエストラジオールなどを用いた
経皮治療システムが実用化されている。 しかしながら、このような、経皮治療、システムにおい
ては、腸・肝での薬理活性物質の代謝回避、副作用の軽
減、薬効持続性の向上など多くの利点があるものの、皮
膚は本来、外からの異物の侵入に対してバリアー機能を
有することから、経皮吸収によって得られる血中濃度が
有効治療域に達するような薬理活性物質はごく限られて
おり、使用しうる薬理活性物質が制限されるのを免れな
いという欠点がある。 したがって、薬理活性物質の経皮吸収性を改善するため
に、これまで種々の方法が試みられている。例えば薬理
活性物質の修飾によるプロドラッグ化やコンプレックス
の形成、イオン性薬理活性物質においてはイオントホレ
シスなどの方法が試みられているが、これらの方法は、
いずれも個々の薬理活性物質について十分な検討が必要
であって、多くの時間と多大の投資を必要とするといっ
た問題を有している。一方、皮膚のバリアー性を低下さ
せて、薬理活性物質の経皮吸収性を向上させる吸収促進
剤の開発も盛んに行われており、このような吸収促進剤
を用いることによって、薬理活性物質の種類はあまり限
定されず、多くのものを使用しうろことが期待されてい
る。 該吸収促進剤としては、これまで、例えばジメチルスル
ホキシド、デシルメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミドなどの極性溶媒、アザシ
クロへブタン−２−オンなどのシクロアルカン類、イソ
プロピルミリステート、イソグロピルバルミテートなど
のアルコールとカルボン酸とのエステル類、グリフール
類及びラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤、さら
には皮膚の天然保湿因子である脂肪酸、ピログルタミン
酸及び尿素などの誘導体などが挙げられる。 しかしながら、これらの吸収促進剤は、いずれも経皮吸
収促進効果及び安全性の両方を必ずしも十分に満足させ
ているとはいえず、かつ多くの薬理活性物質の経皮吸収
において、そのラグタイムが大きく、薬理作用発現まで
に時間がかかるなどの欠点を有している。 ［発明が解決しようとする課題］ 本発明は、このような事情のもとで、経皮吸収性及び安
全性ともに優れ、所望の薬理活性物質を局所部位、ある
いは循環系を通して全身に速やかに送達させうる各種疾
患の治原に有効な経皮吸収製剤を提供することを目的と
してなされたものである。 ［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、前記の優れた特徴を有する経皮吸収製剤
を開発すべく鋭意研究を重ねｔ；結果、天然から容易に
得ることのできるリモネンが、薬理活性物質の経皮吸収
を著しく促進させる機能を有し、かつ安全性にも優れて
いることに着目し、このリモネンを、経皮吸収促進剤と
して所定の割合で経皮吸収製剤に含有させることにより
、その目的を達成しうろことを見い出し、この知見に基
づいて本発明を完成するに至った。 すなわち、本発明は、リモネン及び薬理活性物質を含有
し、かつ該リモネンの含有量が経皮吸収製剤全量に基づ
き０．１〜３０重量％であることを特徴とする経皮吸収
製剤を提供するものである。 以下、本発明の詳細な説明する。 本発明の経皮吸収製剤において、経皮吸収促進剤として
、用いられるリモネンには右旋体と左旋体とがあって、
右旋体のｄ−リモネンは、オレンジやレモンなどのかん
きつ類の果皮から得られる精油の主成分であり、一方左
旋体のａ−リモネンはシソ油やヘノポジ油中に含まれ、
さらにｄｌ−りそ不ンはサンショウ油などに含まれてい
る。これらのリモネンの経皮吸収促進効果については明
確な差異は認められず、本発明においては、経皮吸収促
進剤として、いずれも用いることができるが、それぞれ
異なった臭を有しており、医薬品添加物として用いる場
合、その臭も評価の対象となり、悪臭を放つものは好ま
しくない。このような観点から、前記リモネンの中でも
、レモンやオレンジ臭を有するｄ−リモネンが特に好適
である。 本発明の経皮吸収製剤における前記リモネンの含有量は
、該製剤の全量に基づき０．１〜３０重量％の範囲で選
ぶことが必要である。この量が０．１１ｉ量％未満では
経皮吸収促進効果が十分に発揮されないし、３０！ｉ量
％を超えるとその量の割には効果の向上は認められない
上、皮膚刺激性が増大する。騨皮吸収促進効果及び皮膚
刺激性の点から、該リモネンの含有量は１〜５重量％の
範囲にあることが好ましいが、皮膚刺激性は基材の組成
や溶媒の種類によって異なるので、それらに応じて適宜
選ぶのがよい。 該リモネンは脂溶性が高く、水には溶けにくいので、薬
理作用上許容される有機溶剤やピロリドンなどの可溶化
剤、あるいは界面活性剤などを併用することが好ましく
、また乳化剤や分散剤などを用いて懸濁型とすることも
できる。 本発明の経皮吸収製剤において用いられる薬理活性物質
については特に制限はなく、従来公知の薬理活性物質の
中から任意のものを選択して用いることができる。該薬
理活性物質としては、例えばグレドニゾロン、デキサメ
タシン、ヒドロコルチゾーン、フルオシノロアセトニド
、吉草酸ヘタメタシン、ジプロピオン酸ベタメタシンな
どのステロイド系抗炎症剤、インドメタシン、ジクロフ
ェナック、イブフェナック、イブプロフェン、ケトプロ
フェン、フルフェナム酸、メフェナム酸、フェニルブタ
シン、サリチル酸メチルなどの非ステロイド系抗炎症剤
、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、プロメタ
シン、トリペレナミンなどの抗ヒスタミン剤、クロルプ
ロマジン、ニトラゼバム、ジアゼパム、フエノバルビタ
ール、レセルピンなどの中枢神経作用剤、インシュリン
、テストステロン、メチルテストステロン、グロゲステ
ロン、エストラジオールなどのホルモン剤、クロニジン
、レセルピン、硫酸グアネチジンなどの抗高圧症剤、ジ
ギトキシン、ジゴキシンなどの強心剤、塩酸プロプラノ
ール、塩酸プロカインアミド、アジマリン、ピンドロー
ルなどの抗不整脈用剤、ニトログリセリン、硝酸インソ
ルビド、エリスリドーステトラナイトレート、塩酸パパ
ベリン、ニフェジピンなどの冠血管拡張剤、リドカイン
、ペンシカイン、塩酸プロ力インなどの局所麻酔剤、バ
ルビタール、チオベンタール、フェノバルビタール、シ
フロバルビタールなどの催眠剤・鎮静剤、モルヒネ、ア
スピリン、コデイン、アセトアニリド、アミノビリンな
どの鎮痛剤、ペニシリン、テトラサイクリン、エリスロ
マイシン、ストレプトマイシン、ゲンタマイシンなどの
抗生物Ｉｔ、塩化ベンザルコニウム、アセトフェニルア
ミン、ニトロフラゾン、ペンタマイシン、ナフチオメー
トなどの抗真菌剤、５−フルオロウラシル、ブスルファ
ン、アクチノマイシン、プレオマイシン、マイトマイシ
ンなどの抗悪性腫瘍剤、ヒドロクロロチアジド、ペンフ
ルチド、レセルピンなどの抗圧利泳剤、スコポラミン、
アトロピンなどの副交換神経遮断剤、ニトラゼバム、メ
プロバメートなどの抗てんかん剤、クロルゾキサゾン、
レボドパなどの抗パーキンソン病剤、スルファミン、ス
ル７アモ／メトキシン、スルファメチゾールなどのサル
ファ剤、さらにはビタミン類、プロスタグランジン類、
抗けいれん剤などが挙げられるが、もちろんこれらに限
定されるものではない。これらの薬理活性物質は１種用
いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。 本発明の経皮吸収製剤には、所望に応じ、本発明の目的
を損なわない範囲で、薬理上許容される各種添加剤、例
えば安定剤、老化防止剤、酸化防止剤、香料、充填剤、
あるいは他の経皮吸収促進剤などを添加することができ
る。 本発明の経皮吸収製剤の使用様式については特に制限は
なく、従来外用剤として慣用されている剤型、例えば軟
膏剤、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、液剤、スプ
レー剤、パップ剤、テープ剤など、任意の剤をの外用剤
として使用することができる。 該軟膏剤、クリーム剤の基材としては、例えば脂肪油、
ラノリン、ワセリン、パラフィン、プラスチベース、グ
リコール類、高級脂肪酸、高級アルコールなどが用いら
れる。これらの基材には、必要に応じて、安定化剤、防
腐剤、乳化剤、懸濁化剤などが添加される。ローション
剤の場合は、基材として例えばエタノール、グリセリン
、グリコールなどが、液剤の場合は、例えばエタノール
、精製水、グリフールなどが用いられる。 また、パップ剤の基材としては、例えばゼラチン、アル
ギン酸ナトリウム、コーンスターチ、トラガントガム、
カゼインなどの天然ポリマー、メチルセルロース、エチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキ
シメチルセルロースなどのセルロース系、デキストラン
、カルボキシメチルデンプンなどのデンプン系、ポリビ
ニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウム、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルエーテルなどの合成ポリマー
などが用いられる。これらの基材には、必要に応じて、
例えばグリセリン、プロピレングリコールなどの保湿剤
、カオリン、ベントナイト、亜鉛華などの無機充填剤、
粘稠調整剤、ｐＨ調整剤、老化防止剤などが配合される
。 さらに、テープ製剤やパッチ製剤に使用される粘着剤と
しては、例えばアクリル系、ゴム系、シリコーン系など
が挙げられ、また、これらの粘着剤は、その中に薬理活
性物質又はこれと水とを含む水溶性高分子化合物を分散
して、マイクロリザバー型とすることもできるし、逆に
バッグ剤にて薬理活性物質を含む粘着剤を分散させるこ
とも可能である。 前記アクリル系粘着剤としては、主成分として、例えば
アクリル酸エステル単独重合体、アクリル酸エステル単
位２種以上を含む共重合体及びアクリル酸エステルを他
の官能性単量体との共重合体の中から選ばれた少なくと
も１種を含有するものが用いられる。該アクリル酸エス
テルとしては、例えば（メタ）アクリル酸ブチルエステ
ル、（メタ）アクリル酸ペンチルエステル、（メタ）ア
クリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル酸ヘプチ
ルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエステル、（
メタ）アクリル酸ノニルエステル、（メタ）アクリル酸
デシルエステルなどが挙げられる。また、官能性単量体
としては、例えば（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル
エステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシグロピルエス
テルなどのヒドロキシル基含有単量体、（メタ）アクリ
ルアミド、ジメチル（メタ）アクリルアミドなどのアミ
ド基含有単量体などが挙げられる。 このアクリル系粘着剤は、一般に溶剤型とエマルジョン
型に大別され、溶剤型は、通常前記アクリル系ポリマー
、溶剤、架橋剤及び所望に応じて用いられる粘着付与剤
などから構成されており、架橋システムとしてはメチロ
ール基縮含、イオン架橋、ウレタン架橋、エポキシ架橋
などが利用されている。一方、エマルジョン型は、通常
前記アクリル系ポリマー、乳化剤、水性溶媒、所望に応
じて用いられる粘着付与剤などから構成されている。 前記ゴム系粘着剤としては、主成分として、例えば天然
ゴム、ポリイソプレンゴム、ポリイソブチレン、ポリブ
タジェンゴム、スチレン−ブタジェン−スチレンブロッ
ク共重合体、スチレン−イソプレン−スチレンブロック
共重合体などの中から選ばれＩ；少なくとも１種を含有
するものが用いられる。このゴム系粘着剤には、所望に
応じ、粘着付与剤、可塑剤、老化防止剤、充填剤などを
配合することができる。また、形態としては、通常溶剤
型や前記ゴムのラテックスを用いたエマルジョン型のも
のが、好ましく用いられる。 さらに、シリコーン系粘着剤としては、例えば主成分と
してポリジメチルシロキサンやポリジフェニルシロキサ
ンを含有し、さらに所望に応じて粘着付与剤、可塑剤、
充填剤などを含有する溶剤型のものが好ましく用いられ
る。 これらの粘着剤に、所望に応じて配合される粘着付与剤
としては、例えばロジン系樹脂、ポリテルペン系樹脂な
どの天然樹脂、Ｃ６系、Ｃ９系、ＤＣＰＤ系石油樹脂、
クマロンインデン樹脂、キシレン樹脂などの合成樹脂な
どが挙げられる。 該テープ製剤に用いられる基材としては、例えばポリエ
ステル、ポリ塩化ビニル、ポリプロピレン、ポリエチレ
ン、ポリウレタンなどの合成樹脂から成るシートやフィ
ルム、合成紙、あるいはセルロース系シートやフィルム
、さらには種々の材料から成る不織布、織布、編布など
が挙げられる。

【作用】

外因性物質に対する皮膚のバリアー性は角質層の構造に
よるといわれている。その理由の１つとして、例えばテ
ープなどの剥離によって薬理活性物質の透°過性が著し
く増大することが挙げられる。該角質層は偏平化したタ
ンパク質である角質細胞が層状に重なっており、薬理活
性物質の通るルートとしては、この細胞内を透過するト
ランスセリュラ一番ルート（Ｔａｎｓｃｅｌｌｕｌａｒ
ｒｏｕｔｅ）と細胞間隙を通るインターセリュラーール
ート（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒｒｏｕｔｅ）とに分
けることができる。この角質細胞はケラチンと脂質から
構成され、インターセリュラー・ルートは、リン脂質を
はじめとする両親媒性物質がラメラ層を形成しており、
親木層と親油層とが層状に重なっている。該親木層では
水分子が集合したクラスターの形をとっており、両層と
もに他の物質の拡散に対する抵抗が高く、バリアー性は
これらのタイトな構造によるといわれている。 リモネンは特に脂質に対する親和性が高く、この脂質に
ゆらぎを与え、流動性を増大させて、拡散抵抗を低下さ
せ、薬理活性物質の透過性を増大させるものと考えられ
、また脂質に作用することにより、親木層の水分子の構
造にも少なからず影響を与え、透過性の向上効果をもた
らすものと推測される。 ［実施例］ 次に、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はこれらの例によってなんら限定されるものでは
ない。 実施例１，２、比較例１〜３ 体重１６０〜１９０ｇのウィスター系雄ラットを用い薬
理活性物質インドメタシンの経皮吸収実験を行った。 該ラットの腹部の毛をアニマルクリッパーにて除毛し、
内径１６ｍｍ、高さＬｏａｍの円筒状ガラスセルを生体
用接着剤にて固定した。 次に、第１表に示す組成のゲル軟膏を調製し、その１ｇ
を適用した。適用後、経時にて、頚動脈より採血し、イ
ンドメタシンの血中濃度を高速液体クロマトグラフィー
により定量した。経過時間と該血中濃度との関係を第１
図にグラフで示す。 （以下余白） 第１表 実施例３、比較例４ 薬理活性物質としてケトプロ７エンを用い、第２表に示
す組成のゲル軟膏を調製し、前記と同様にして経皮吸収
実験を行った。経過時間と血中ケトプロ７工ン濃度との
関係を第２図にグラフで示す。 第２表 １）アゾン：１−ドデシルアザシクロへブタン−２−オ
ン実施例４、比較例５ 薬理活性物質として、ジクロ７エナツクナトリウムを用
い、第３表に示す組成のゲル軟膏を調製し、前記と同様
にして経皮吸収実験を行った。経過時間と血中ジクロフ
ェナックナトリウム濃度との関係を第３図にグラフで示
す。 第　　３　　表 第１図〜第３図から分かるように、ｄ−リモネンを配合
した本発明のゲル軟膏は、いずれもｄ−リモネンを配合
しないものに比べて、薬理活性物質の経皮吸収性に優れ
ている。アゾン２重量％を配合した比較例３では、若干
経皮吸収性の向上効果が認められるが、ｄ−リモネン２
重量％を配合した実施例２に比べ、経皮吸収性ははるか
に劣る。 実施例５ 実施例１におけるｄ−リモネンの代わりに、慮−リモネ
ンを用いた以外は、実施例１と全く同様にしてインドメ
タシンの経皮吸収実験を行ったところ、ｄ−リモネンの
場合と同様な経皮吸収促進効果が認められた。 な８、ｄ−リモネンはレモンやオレンジ臭の好ましい臭
気を有しているが、ｔ−りそオンはやや不快な臭気を有
している。 参考例１ 種々の濃度のｄ−リモネン及びアゾン（ｌ−ドデシルア
ザシクロへブタン−２−オン）のエタノール溶液をそれ
ぞれ調製し、試料とした。 体重約１．５＆９の白色家兎の背部の毛をアニマルクリ
ッパーにて除毛し、２４時間経過したのち、パッチテス
ト用絆創膏に前記試料を浸み込ませて適用し、Ｄｒａｉ
ｚｅ法に準拠してパッチテストを行い、皮膚−次刺激指
数を求めた。第４図に、ｄ−リモネン又はアゾン濃度と
皮膚−次刺激指数との関係をダラムで示す。 この第４図から、ｄ−リモネンの方が、アゾンと比較し
て明らかに低刺激性であり、かつｄ−リモネン濃度が５
重量％以下では、皮膚に対してほとんど刺激を与えない
ことが分かり、しかも、ｄ−リモネンは１，２重量％の
微量の添加でも著しい経皮吸収促進効果が認められるの
で、経皮吸収促進剤として実用性があるものと判断でき
る。 参考ｆｉ２ 第４表に示す従来経皮吸収剤として公知の化合物とリモ
ネンの臭気について、５名のパネラ−による官能テスト
を行い、次の記号に従い評価した。 ０　：１点　臭気がないか又は好ましい臭気である。 Δ　：２点　臭気が少ないか又はやや好ましい（許せる
）臭気である。 ×　：３点　やや不快な臭気である。 ＸＸ：４点　不快な臭気である。 なお、前記点数は、臭気についての評価を１〜４点（点
数は少ない方がよい）の４段階に分けて、各パネラ−に
点数をつけてもらい、その平均値を四捨五入した値であ
る。 （以下余白） ジシクロヘキシルはｄ−リモネンと同様に好ましい臭気
を有しているが、経皮吸収促進効果については、ｄ−リ
モネンに比べて劣る。 〔発明の効果１ 本発明の経皮吸収製剤は、経皮吸収促進剤として、経皮
吸収及び安全性ともに優れたリモネンを配合することに
より、所望の薬理活性物質を局所部位、あるいは循環系
を通して全身に速やかに送達させることができるので、
各種疾患の治療に極めて有用である。

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図及び第３図は、それぞれ種々の組成のゲ
ル軟膏の例における適用経過時間と血中薬理活性物質濃
度との関係を示すグラフ、第４図はエタノール溶液中の
ｄ−リモネン又はアゾンの濃度と皮膚−次刺激指数との
関係を示すグラフである。 特許出願人　工フエスケー株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　リモネン及び薬理活性物質を含有し、かつ該リモネ
   ンの含有量が経皮吸収製剤全量に基づき０．１〜３０重
   量％であることを特徴とする経皮吸収製剤。 ２　リモネンがｄ−リモネンである請求項１記載の経皮
   吸収製剤。