WO1994008930A1 - 4-ALKOXY-2,6-DI-t-BUTYLPHENOL DERIVATIVE - Google Patents

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WO1994008930A1
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butyl
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acetoxy
tert
group
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PCT/JP1993/001489
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Kunio Tamura
Yoshiaki Kato
Mitsutaka Yoshida
Osamu Cynshi
Yasuhiro Ohba
Original Assignee
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
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    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins

Definitions

  • the present invention relates to compounds for preventing the oxidative modification of LDL, particularly, arteriosclerosis, more particularly c relates to compounds useful as therapeutic agents, such as myocardial infarction, the present invention is the following formula (I)
  • the present invention relates to a compound represented by the general formula (II), which is a synthetic intermediate useful in synthesizing the compound represented by the formula:
  • R 1 is a hydrogen atom or an acyl group
  • R 2 is a lower alkyl group
  • R 3 is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 4 , R 5 , and R 6 may be the same or different, hydrogen atom, a substituent alkyl group which may have a, an alkenyl group, an alkynyl group, an Ariru group and, R 2 and R 4 may form a connexion 5-membered ring such together, R 5 And R 6 are taken together to form a cycloalkyl group or a heterocyclic group in which one or more arbitrary methylenes on the ring of the cyclic alkyl group are substituted with an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom substituted with an alkyl group
  • R 2 and R 4 together form a benzofuran ring, R 6 does not exist.
  • R 3 has the same meaning as described above, A represents a protecting group, Ra represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and m represents an integer of 0 or 1.
  • Atherosclerosis is a major cause of ischemic diseases such as angina, myocardial infarction and stroke.
  • LDL Modified LDL, Modified Low Density Lipoprotein
  • Macrophage foaming which is induced by the disordered uptake of cholesterol and causes excessive accumulation of cholesterol, is closely related to macrophage foaming.
  • LDL LDL-induced oxidative modification of LDL by Cu 2 + .
  • LDL mainly consists of cholesterol esters, phospholipids, apo B -Consists of 100. Oxidative denaturation alters apoB-100, such as fragmentation by the generated lipid radicals, and the reaction between lipid peroxidation products and the free amino groups of lysine residues in apoB-100 Conversion of fatidylcholine to lyso-form occurs. Also, as a result of lipid peroxidation, an increase in the production of thiobarbituric acid-reactive substance (TBARS: Thi barbituric Acid Reactive S ubstance) in LDL is observed. LDL that has undergone such oxidative denaturation (oxidized LDL) causes cholesterol accumulation and macrophage foaming through the scavenger pathway.
  • TBARS Thi barbituric Acid Reactive S ubstance
  • a compound having an antioxidant action and a lipid peroxidation inhibitory action can prevent the development and progression of arteriosclerotic lesions by preventing oxidative degeneration of LDL, and can be a therapeutic agent for arteriosclerosis.
  • ischemic organ diseases such as stroke and myocardial infarction
  • various reactive oxygen species are generated during blood reperfusion at the ischemic site, and tissue damage is exacerbated by cell membrane destruction due to lipid peroxidation.
  • Compounds having an antioxidant effect can prevent tissue damage at ischemic lesions by removing various active oxygen and lipid peroxides, and can be used as a therapeutic agent for ischemic organ damage.
  • Vitamin E is known as a natural antioxidant, and antioxidants have been studied as a basic skeleton. However, no satisfactory antioxidant has been obtained.
  • R 7 represents a straight-chain or branched lower alkyl group having 2 to 4 carbon atoms
  • R 8 represents a straight-chain or branched lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • An object of the present invention is to provide an antioxidant useful for treating ischemic organ damage such as arteriosclerosis, myocardial infarction, and stroke, and an intermediate useful for producing a compound thereof.
  • the present inventors have found that the efficacy of existing antioxidants, such as the compound described in JP-A-2-121975, is insufficient due to the low reaction specificity of the lipid peroxidation inhibitory action. This was thought to be because the activity was lost before reaching the target site, and as a result of intensive research aimed at developing an efficient antioxidant with higher reaction specificity, the general formula (I)
  • the present inventors have found that the compound represented by the formula (1) achieves the original object and completed the present invention.
  • the compound represented by the general formula ( ⁇ ) is a novel compound not described in the literature, and the compound represented by the general formula (I) It was found to be a useful synthetic intermediate when synthesizing the indicated compound.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention has the following three features.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is a compound having a t-butyl group at both ortho positions of a phenolic hydroxyl group, and is a novel compound not described in any literature.
  • some of the compounds represented by the general formula (m), which is a superordinate concept, are described in JP-A-2-121975, and some of them are disclosed in —
  • the general concept is described in the publication of 76869 and US Pat. No. 4,966,907, but the publication does not specifically describe the compound of the present invention.
  • a compound represented by the general formula (I) having a t-butyl group at both ortho positions of a phenolic hydroxyl group is a compound represented by the general formula (m) ⁇ Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-76869, It is based on the fact that, among the compounds described in Patent No. 4966697, as compared with other compounds, they have remarkably superior effects as shown in later test examples. O
  • examples of the acetyl group in the formula include an acetyl group, a formyl group, a propionyl group, a benzoyl group, and a benzyloxycarbonyl group, and preferably an acetyl group.
  • a lower alkyl group is a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl. And t-butyl groups.
  • the alkyl group of R 4 , R 5 , and R 6 represents a linear or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an i-propyl group. , N-butyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, decyl and the like.
  • the alkenyl group refers to a linear or branched alkenyl group having 2 to 20 carbon atoms, and includes, for example, a vinyl group, an aryl group, a butenyl group, a pentenyl group, a geranyl group, and a phenylesyl group.
  • the alkynyl group refers to a linear or branched alkynyl group having 2 to 20 carbon atoms, and examples thereof include an ethynyl group, a propynyl group, and a butynyl group.
  • An aryl group means a monovalent substituent obtained by removing one hydrogen atom from an aromatic hydrocarbon, such as phenyl, tolyl, xylyl, biphenyl, naphthyl, anthryl, and phananthryl. is there. Further, the carbon atom on the ring of the aryl group may be substituted by one or more groups such as a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxyl group, an alkoxy group, an amino group, a nitro group, and a trifluoromethyl group. Examples of the substituent include a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, Examples include a coxy group and an aryloxy group.
  • Examples of the 5-membered ring formed by 1 ⁇ 2 and shaku 4 together include a furan ring and a dihydrofuran ring, and that a benzofuran ring and a dihydrobenzofuran ring are formed as a whole, respectively.
  • the cycloalkyl group refers to a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms, and includes, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and the like.
  • Examples of the heterocyclic group in which one or more arbitrary methylene on the ring of the cycloalkyl group is substituted by an oxygen atom, a sulfur atom, or a nitrogen atom substituted by an alkyl group include a tetrahydropyranyl group.
  • Examples of the protecting group include an acetyl group, a benzoyl group, a methyl group, a methoxymethyl group, a methoxymethyl group, a benzyl group, a trimethylsilyl group, a benzyloxycarbonyl group, a tetrahydrovinylyl group, and a 2- (trimethylsilyl) ethoxyquinmethyl group. And the like, and preferably an acetyl group.
  • the compound of the present invention can be synthesized, for example, as follows.
  • a 1 and A 2 represent a protecting group, and n represents an integer of 3 to 10.
  • the reaction for obtaining the compounds of the formulas (2-1) and (2-2) from the compound of the formula (1) is carried out by the compound of the formula (1) (J. 0rg. Chem., 53, 4135). Methanesulfonic acid is added to t-butanol in a solvent such as chloroform and dichloromethane at a temperature of from 120 ° C. to room temperature and stirred.
  • the reaction for obtaining the formula (3) from the formula (2-1) can be carried out by a reduction reaction in which triethylsilane and trifluoroacetic acid are added to the compound of the formula (2-1).
  • the reaction for obtaining the compound of the formula (5) from the compound of the formula (4) is carried out in a solvent such as chloroform, dichloromethane or the like by a compound of the formula (4) (J ′. Org. Chem., 53, 4135, 1988)
  • the reaction is carried out by adding methanesulfonic acid to t-butanol at a temperature between 120 ° C and room temperature and stirring.
  • a compound of formula (6) is obtained from a compound of formula (1) by adding benzylbutamide to ether, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide to the compound of formula (1). , N, N-dimethylacetamide, acetone, etc., in the presence of a base such as carbonated lime, sodium carbonate, sodium hydroxide, hydroxylated lime at 0 ° C to 50 ° C with stirring It is done by doing.
  • the step of obtaining the compound of the formula (7) from the compound of the formula (6) is performed by formylation using a Vilsmeier reagent or the like.
  • the compound of formula (7) is catalytically reduced to give a compound of formula (8), which is then reacted with a halogenating agent such as thionyl chloride or thionyl bromide.
  • a halogenating agent such as thionyl chloride or thionyl bromide.
  • the compound of the formula (9) is converted to a compound of the formula (9), and the same operation as in the method ⁇ is carried out to obtain a compound of the formula (10).
  • the compound of the formula (14) is obtained from the compound of the formula (7), first, the compound of the formula (7) is converted into the compound of the formula (11) by a Wittig reaction or the like, and the compound is catalytically reduced to thereby obtain the formula (12) is obtained.
  • the compound of the formula (12) is reduced by, for example, a reaction using triethylsilane or trifluoroacetic acid to obtain a compound of the formula (13), and the compound of the formula (1) is obtained by performing the same operation as in the method B. .
  • the compound of formula (16) is obtained by protecting the phenolic hydroxyl group of the compound of formula (15), and the compound of formula (16) is demethylated by using trimethylsilane or the like.
  • a compound of the formula (17) is obtained.
  • a base such as sodium hydride, lithium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, or hydroxide hydroxide, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, N-
  • the compound of the formula (18) is obtained by reacting an alkenyl halide such as 3-chloro-12-methyl-11-propene in a solvent such as dimethylacetamide or acetone to obtain a compound of the formula (N, N-dimethylanilyte).
  • a rearrangement reaction is carried out by heating in a solvent such as thiol or the like to obtain a compound of the formula (19), and if necessary, deprotection to give a compound of the formula (20) Obtain the compound.
  • the reaction for obtaining the compound of the formula (25) from the compound of the formula (17) is as follows.
  • the compound of the formula (17) is added to the compound of the formula (17) with sodium hydride, carbonated sodium, sodium carbonate, sodium hydroxide,
  • a solvent such as tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide or acetone
  • an alkenyl halide such as 3-bromo-11-propene is added to the compound of formula (21) in the presence of a base such as
  • the resulting compound is heated in a solvent such as N, N-dimethylaniline to cause a rearrangement reaction, thereby converting into a compound of the formula (22).
  • the method (23), (23), (20) is carried out in the same manner as in the method D to obtain the compounds of the formulas (18), (19) and (20) from the compound of the formula (17). 24) and (25) are obtained.
  • the reaction of obtaining the compound of the formula (27) from the compound of the formula (22) is carried out by dissolving the compound of the formula (22) in a solvent such as chloroform and dichloromethane, and adding a compound such as boron trifluoride etherate.
  • a solvent such as chloroform and dichloromethane
  • a compound such as boron trifluoride etherate.
  • the compound of the formula (26) is obtained by the action of a Lewis acid, and the compound of the formula (27) is obtained by deprotection if necessary.
  • the compound of the formula (17 ′) is dissolved in hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid or a mixture thereof, and N- Hydroxymethyl-2-chloroacetamide is added at 0 ° C to 50 ° C, preferably at room temperature, and the compound of formulas (28) and (29) obtained by stirring is concentrated with an organic solvent such as methanol or ethanol. Dissolved in a mixed solvent of acidic aqueous solutions such as hydrochloric acid, heated and hydrolyzed Do more.
  • the reaction for obtaining the compound of the formula (31) from the compound of the formula (30) is carried out by dissolving the compound of the formula (30) in an acidic aqueous solution and adding hexamethylenetetramine, followed by heating. After that, the reaction is carried out by adding an aqueous hydrochloric acid solution and heating to reflux.
  • the compound of formula (34) is dissolved in a solvent such as chloroform and dichloromethane and reacted with a Lewis acid such as boron trifluoride etherate to obtain the compound of formula (34), and if necessary, deprotected To give a compound of formula (35).
  • a solvent such as chloroform and dichloromethane
  • a Lewis acid such as boron trifluoride etherate
  • the reaction of obtaining the compound of the formula (37) from the compound of the formula (36) (Chem. Ber. 109, 1530-1548 (1976).) Is carried out by adding the compound of the formula (36) to borohydride. This is performed by allowing a reducing agent such as sodium to act.
  • the compound of formula (40) is obtained via the compounds of formulas (38) and (39) by distinguishing and selectively protecting and deprotecting the two functional hydroxyl groups of the compound of formula (37) .
  • the compound of the formula (42) is obtained by deprotecting the compound of the formula (41) if necessary.
  • Test Examples 1 to 6 show that the compounds of the present invention are remarkably excellent as highly selective antioxidants.
  • the compounds used are as follows.
  • Table 1 shows the results of the amount of TBARS generated in the solvent.
  • Compound TBARS production (%) Compound concentration 10— 6 ⁇ 10 " 5 M a 52.2 10.3
  • the effect on radical was examined.
  • 0.5 ml of n-butanol containing MCLA (0.2 uM) and linoleic acid (1 OmM) was placed in a luminescence measurement vial, and luminescence by auto-oxidation in a 37 ° C constant temperature bath was measured.
  • Table 3 shows the results of the amount of fluorescence of the LDL fraction when the solvent was added.
  • Xanthin oxidase (XOD) in aqueous solution under the following conditions —The reaction by hypoxanthine (HX) system was examined.
  • reaction solution a mixture of hypoxanthine and luminol in a Hepes buffer solution was stored on ice and used.
  • the reaction solution was kept at 37 ° C for about 10 minutes, and the reaction was started by adding a xanthine oxidase solution.
  • the measurement was performed immediately after the addition and stirring of xanthine oxidase, and the luminescence intensity was measured normally immediately after the reaction.
  • luminol-dependent chemiluminescence derived from superoxide generated by the enzymatic reaction of xanthine oxidase is detected, and the reactivity to superoxide can be measured. Table 5 shows the results.
  • lactoperoxidase The effects of lactoperoxidase on the reaction system were examined under the following conditions.
  • the concentrate was purified by silica gel chromatography (n-hexane), and 2,4,6-tritertiary-peptide-15-hydroxybenzofuran was obtained in a yield of 10.87 g (20% yield). Was done. In addition, 4,6-ditertiarybutyl 5-hydroxybenzofuran was obtained at a low yield.
  • the extract layer is washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and dried over anhydrous After drying over magnesium sulfate, the mixture was concentrated.
  • the concentrate was purified by silica gel chromatography (chromatography form) to find that 2,4,6-tritert-butyl-1-5-hydroxy-1,2,3-dihydrobenzobenzofuran (19.0 g, yield 76%) %) was gotten.
  • the concentrate was purified by silica gel chromatography (n-hexane containing 10% ethyl acetate), and as a colorless oily substance, 5-benzyloxy-4-butyl-1-butylbenzofuran 49.1 g (yield 83%) was obtained.
  • the concentrate was purified by gel-gel chromatography (n-hexane containing 10% ethyl acetate) to give 5-benzyloxy-4-tert-butyl-12-formylbenzofuran 16.2 g (yield 36 %) was gotten.
  • the concentrate was purified by silica gel chromatography (n-hexane). —Ditertiary butyl-5—Hydroxy-1-octyl-1,3-dihydrobenzofuran 83 mg was obtained.
  • the concentrate was purified by gel chromatography on silica gel (normal hexane containing 15% ethyl acetate) to obtain 0.38 g of 4-acetoxy-1,3,5-di-tert-butylphenol as a white solid (yield: 80%).
  • the concentrate was dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, and added dropwise to a solution of 76 mg of lithium aluminum hydride suspended in 5 ml of tetrahydrofuran under a nitrogen atmosphere. After refluxing for 3 hours, the temperature was returned to room temperature, water was added dropwise, 1N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was extracted with getyl ether. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated, and the concentrate was purified by silica gel chromatography (10% ethyl acetate-containing n-hexane) to give 4,6-ditert-butyl-5-hydroxy. There was obtained 45 Omg (yield 52%) of 1,2-methyl-2,3-dihydrobenzofuran.
  • the concentrate obtained in Reference Example 13 was dissolved in 550 ml of a 10: 3 mixed solution of ethanol and concentrated hydrochloric acid and heated under reflux for 2 hours. After cooling-The reaction solution was poured into water, neutralized with a 1 N aqueous solution of sodium hydroxide, and then extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, concentrated, and used as it was in the next reaction. At this time, a part of the concentrate was applied to silica gel chromatography and eluted with a 4: 1 mixed solvent of chloroform and methanol. The main product was 4-acetoxy-2 —Aminomethyl-1,5—di-tert-butylphenol.
  • the concentrate obtained in Reference Example 14 was dissolved in 636 ml of a mixed solution of acetic acid and water in a ratio of 11: 3, and 19.3 g (0.1 1 mo 1) of hexamethylenetetramine was added, followed by heating for 4 hours. Refluxed. Then, 85 ml of 4.5 N hydrochloric acid was added, and the mixture was heated under reflux for 20 minutes. After cooling, the reaction solution was poured into water, neutralized with 1N aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the concentrate was purified by silica gel chromatography (n-hexane containing 10% ethyl acetate), and as a pale yellow oily substance, 4,6-ditanlybutyl-2,2 There were obtained 30 mg (yield 87%) of 2-getyl-5-hydroxy-1,2,3-dihydroxybenzofuran.
  • the reaction solution is poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted with getyl ether.
  • the extract is washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is distilled off.
  • the residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane containing 10% ethyl acetate) to give 1-acetoxy-1,2,6-di-tert-butyl-13-methyl-4-tetrahydroviranyl as colorless crystals. 4.09 g (yield: 82.2%) of oxybenzene was obtained.
  • 1,3-bis (4-acetoxy-1,3,5-di-tert-butyl-2-methylphenoxy) propane was treated in the same manner as in Example 15 to give 1,3-bis (3,5-di-tert-butyl).
  • 4-Hydroxy-1- (2-methylphenoxy) propane was obtained as colorless crystals in a yield of 76%.
  • Example 19 Synthesis of 3-acetoxy-1,2,4-ditertiarybutyl-6-hydroxy-5-tylbenzaldehyde 4-acetoxity-3,5-ditertiarybutyl-12-methylfuynol Reference Examples 13, 14 The mixture was treated in the same manner as in Example 11 to give 3-acetoxy-1,2,4-ditert-butyl-16-hydroxy-5-methylbenzaldehyde as pale yellow crystals in a total yield of 7%.
  • the concentrate was purified by silica gel chromatography (n-hexane), and as a colorless oil, 4,6-di-tert-butyl-5-hydroxy-12-methyl-2- (4 ', 8', 12 '-Trimethyldecyl) 1,2,3-dihydrobenzenfuran was obtained in an amount of 54 mg (56% yield).
  • the concentrate was purified by gel chromatography on a silica gel (n-hexane containing 10% ethyl acetate) to give 5-acetoxy-1,4,6-ditert-butyl benzofuran as a white solid. g, quantitatively 1
  • the concentrate was purified by silica gel chromatography (n-hexane containing 10% ethyl acetate) to give 5-acetoxy-1,4,6-ditertiary.
  • One-ptyl-2-formylbenzofuran was obtained as colorless fine-grained crystals in 0.95 g in a yield of 86%.
  • the organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated.
  • the concentrate was purified by silica gel chromatography ( n- hexane containing 10% ethyl acetate).
  • the concentrate was purified by silica gel chromatography (n-hexane containing 25% ethyl acetate) to give 33 g of 4-acetoxy-12-acetonyl-3,5-ditert-butylbutanol as colorless fine-grained crystals. In a yield of 59%.
  • the concentrate was purified by silica gel chromatography (n-hexane containing 33% ethyl acetate) to give 4-acetoxy 2- [4- (1,3-dioxa-2-cyclopentyl) 1-2] [Hydroxy-1-methylbutyl] -3,5-ditert-butylbutanol was obtained as a colorless oil in 27.9 g in a yield of 69%.
  • the concentrate was purified by silica gel chromatography (n-hexane containing 25% ethyl acetate) to give 5-acetoxy-4,6-di-tert-butyl-2- (2-formylethyl) -12-methyl monoethyl acetate. 1.53 g of 2,3-dihydrobenzofuran was obtained quantitatively as a colorless oil.
  • the concentrate was purified by silica gel chromatography (n-hexane containing 33% ethyl acetate) to give 5-acetoxy-1,4,6-di-tert-butyl-21- (5-hydroxy-14-methyl-3 ( E) I-Pentenyl) I-2-Methyl-1,2,3-dihydrobenzofuran was obtained as a colorless oil in 3.9 g, 33% yield. Also, 4,6-ditert-butyl-5-hydroxy-1- (5-hydroxy-14-methyl-3 (E) -pentenyl) -12-methyl-2,3-dihydroxybenzofuran is obtained as a colorless oil. 2 g, 39% yield
  • N-chlorosuccinimide (150 mg) is suspended in dichloromethane (4 ml), and dimethylsulfide (0.1 ml) is added dropwise at 15 ° C. Stir for 15 minutes. Then 0.4-g of 5-acetoxy-4,6-di-tert-butyl-2- (5-hydroxy-1-4-methyl-3 (E) -pentenyl) -1-methyl-1,2,3-dihydrobenzofuran A 1 ml solution of dichloromethane was added dropwise, and the mixture was stirred at 15 ° C for 90 minutes.
  • Butane] complex (23 mg) was added, followed by dropwise addition of a 1 M solution of lithium triethylpolipide hydride in tetrahydrofuran (0.76 ml), followed by stirring at 120 ° C for 24 hours. After the reaction, saturated aqueous ammonium chloride was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has a highly selective antioxidant action, and is useful as a therapeutic agent for myocardial infarction, stroke, arteriosclerosis and the like. Further, the compound of the present invention represented by the general formula ( ⁇ ) is a suitable intermediate for producing the compound represented by the general formula (I).

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Description

明 細 書
4—アルコキシ一 2, 6—ジー tーブチルフヱノール誘導体 [技術分野]
本発明は、 LDLの酸化的変性を防ぐ化合物、 具体的には、 動脈硬化症、 心筋梗塞等の治療剤として有用な化合物に関する c さらに詳しくは、 本発明は、 下記の一般式 （ I ) で示される化 合物及びこの化合物を合成する際に有用な合成中間体である一 般式 （Π) で示される化合物に関する。
Figure imgf000003_0001
(式中、 R1は水素原子またはァシル基を、 R2は低級アルキ ル基を、 R3は水素原子または低級アルキル基を、 R4、 R5、 R6は同一でも異なってもよく、 水素原子、 置換基を有してい てもよいアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ァリール 基を示し、 また、 R2と R4は一緒になつて 5員環を形成しても よく、 R5と R6は一緒になつてシクロアルキル基、 またはシク 口アルキル基の環上の 1つ以上の任意のメチレンが酸素原子や 硫黄原子あるいはアルキル基で置換された窒素原子に置換され た複素環基を形成してもよい。 ただし R 2と R 4が一緒になつて 形成する環がベンゾフラン環のばあいは R6は存在しない。 ）
Figure imgf000004_0001
(式中、 R3は前記と同じ意味を示し、 Aは保護基を示し、 R aは水素原子または低級アルキル基を示し、 mは 0または 1 の整数を示す。 ）
[背景技術]
粥状動脈硬化症は狭心症、 心筋梗塞、 脳卒中等の虚血性疾患 の主要な原因である。 この粥状動脈硬化症の発症、 進展機序に- 生体内での反応によって修飾をうけた LDL (変性 LDL、 変 性 L ow D e n s i t y L i p o p r o t e i n) 力 スカ ベンジャー受容体などを介してマクロファージ細胞内に無秩序 に取り込まれコレステロールの過剰な蓄積をおこす、 というス 力ベンジャー経路などによるマクロファージ泡沫化現象が深く 関わっている。
LDLの修飾は内皮細胞、 平滑筋細胞、 マクロファージなど によっておこり、 スカベンジャー経路などによってマクロファ —ジに取り込まれるようになる。 またこれらの細胞による L D Lの修飾は、 C u2 +による LDLの酸化的変性と類似している ことが知られている。
L D Lはおもにコレステロールエステル、 リ ン脂質、 アポ B - 100から構成される。 酸化的変性により、 発生した脂質ラ ジカルによるフラグメ ンテーションなどのアポ B— 100の変 化、 脂質過酸化生成物質とアポ B— 100中のリ ジン残基の遊 離ァミノ基との反応ゃフォスファチジルコリ ンのリソ体への変 換などがおこる。 また脂質過酸化反応の結果として LDL中に チォバルビツール酸反応性物質 （T B AR S ： T h i 0 b a r b i t u r i c Ac i d Re a c t i v e S u b s t a n c e) の生成量の増加が認められる。 このような酸化的変性 をうけた LDL (酸化 LDL) がスカベンジャー経路などによ るコレステロール蓄積、 マクロファージ泡沫化を起こす。
そこで抗酸化作用、 脂質過酸化抑制作用を有する化合物は、 LDLの酸化的変性を防ぐことによつて動脈硬化病変の発生、 進展を阻止することができ、 動脈硬化症の治療剤となり得る。 また脳卒中や心筋梗塞などの虚血性臓器疾患では、 虚血部位 の血液再灌流時に種々の活性酸素が発生し、 脂質過酸化反応に よる細胞膜破壊などにより組織障害が増悪される。 抗酸化作用 を持つ化合物は種々の活性酸素や過酸化脂質を除去することに より、 虚血病変部の組織障害を防ぐことができ、 虚血性臓器障 害の治療薬となり得る。
ビタミ ン Eは天然の抗酸化剤として知られており、 これを基 本骨格として抗酸化剤の研究もなされているが未だ抗酸化剤と して満足できるものは得られていない。
—般式 （ I) で示される本発明の化合物のうち一部の化合物 は特開平 2— 121975号公報中にその上位概念が一般式 (Π)
Figure imgf000006_0001
(式中、 R 7は炭素数 2〜4の直鎖もしくは分枝状の低級ァ ルキル基を意味し、 R 8は炭素数 1〜4の直鎖もしくは分枝状 の低級アルキル基を意味する。 ） として報告されている。 さらに、 本発明の化合物のうち一部のものは、 特開平 2— 7 6 8 6 9号公報、 米国特許 4 9 6 6 9 0 7号などにもその上位 概念が示されている。
[発明の開示]
本発明の目的は動脈硬化症をはじめ心筋梗塞、 脳卒中などの 虚血性臓器障害の治療に有用な抗酸化剤およびその化合物を製 造するために有用な中間体を提供することである。
本発明者らは、 特開平 2— 1 2 1 9 7 5号公報記載の化合物 など既存の抗酸化剤の効力が十分でない原因は、 その脂質過酸 化阻害作用の反応特異性が低いために標的部位到達前にその活 性が失われてしまうためであるものと考え、 より反応特異性の 高い効率的な抗酸化剤の開発を目的として鋭意研究を重ねた結 果、 一般式 （ I ) で示される化合物が当初の目的を達成するこ とを見いだし本発明を完成させた。 さらに一般式 （Π ) で示さ れる化合物は文献未記載の新規化合物であり、 一般式 （ I ) で 示される化合物を合成する際に有用な合成中間体であることを 見いだした。
すなわち、 本発明の一般式 （ I ) で示される化合物は以下に 示す 3つの特徴を有する。
①脂溶性の抗酸化剤であり生体膜、 脂質中で脂質過酸化を効率 的に抑制する。
②酸化に関わる多種のフリーラジカルの中で、 脂質過酸化の連 鎖反応を担うラジカル種と効率的に反応し、 脂質過酸化を強く 抑制する。
③脂質中での特異的な脂質過酸化阻害作用を発現させるために、 水溶液中でのいわゆる活性酸素 （スーパーォキサイ ド、 1重項 酸素など） との反応性が低い。
—般式 （ I ) で示される本発明の化合物はフエノール性水酸 基の両オルト位に t一ブチル基を有する化合物であり、 文献未 記載の新規化合物である。 本発明化合物のうち一部のものの上 位概念である一般式 （m ) で示される化合物が特開平 2— 1 2 1 9 7 5公報に記載されており、 また一部のものは特開平 2— 7 6 8 6 9公報、 米国特許 4 9 6 6 9 0 7号にその上位概念が 示されているが該公報には、 本発明の化合物は具体的に記載さ れていない。
本発明はフヱノール性水酸基の両オルト位に t 一ブチル基を 有する一般式 （ I ) で示される化合物が、 一般式 （m ) で示さ れる化合物ゃ特開平 2— 7 6 8 6 9公報、 米国特許 4 9 6 6 9 0 7号記載の化合物の中で、 その他の化合物に比べ後試験例に も示すように格段に優れた効果を有することに基づく ものであ る o
本発明において、 式中のァシル基としては、 ァセチル基、 ホ ルミル基、 プロピオニル基、 ベンゾィル基、 ベンジルォキシカ ルポニル茎などがあげられ、 好ましくはァセチル基があげられ る。 低級アルキル基とは炭素数 1〜6の直鎖または分枝鎖状の アルキル基を示し、 たとえばメチル基、 ェチル基、 n —プロピ ル基、 i—プロピル基、 n—ブチル基、 s—ブチル基、 t—ブ チル基などがあげられる。 また R 4, R 5, R 6のアルキル基と は炭素数 1〜 2 0の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示し、 たとえばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i 一プロピル 基、 n—ブチル基、 s—ブチル基、 t 一ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 ヘプチル基、 ォクチル基、 ノニル基、 デシル基な どがあげられる。 アルケニル基とは炭素数 2〜2 0の直鎖また は分枝鎖状のアルケニル基を示し、 たとえば、 ビニル基、 ァリ ル基、 ブテニル基、 ペンテニル基、 ゲラニル基、 フアルネシル 基などがあげられる。 アルキニル基とは炭素数 2〜 2 0の直鎖 または分枝鎖状のアルキニル基を示し、 たとえばェチニル基、 プロピニル基、 プチニル基などがあげられる。 ァリール基とは、 芳香族炭化水素から水素原子 1個を除いた 1価の置換基を意味 し、 たとえばフヱニル基、 トリル基、 キシリル基、 ビフヱニル 基、 ナフチル基、 アント リル基、 フヱナントリル基などである。 また、 ァリール基の環上の炭素原子はハロゲン原子、 低級アル キル基、 水酸基、 アルコキシ基、 アミ ノ基、 ニト口基、 トリフ ルォロメチル基などの 1種以上の基によって置換されていても よい。 置換基としてはハロゲン原子、 水酸基、 アミ ノ基、 アル コキシ基、 ァリールォキシ基などがあげられる。 1^ 2と尺4が一 緒になって形成する 5員環としては、 フラン環、 ジヒ ドロフラ ン環などがあげられ、 それぞれ全体としてベンゾフラン環、 ジ ヒ ドロベンゾフラン環なとが形成されることになる。 シクロア ルキル基とは炭素数 3〜8のシクロアルキル基を示し、 たとえ ばシクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シ クロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基などが あげられる。 シクロアルキル基の環上の 1つ以上の任意のメチ レンが酸素原子や硫黄原子あるいはアルキル基で置換された窒 素原子に置換された複素環基としてはたとえばテトラヒ ドロピ ラニル基などがあげられる。 保護基としては、 たとえばァセチ ル基、 ベンゾィル基、 メチル基、 メ トキシメチル基メ トキシェ トキシメチル基、 ベンジル基、 トリメチルシリル基、 ベンジル ォキシカルボニル基、 テトラヒ ドロビラ二ル基、 2— （トリメ チルシリル） エトキンメチル基などがあげられ、 好ましくは、 ァセチル基があげられる。
[発明を実施するための最良の形態]
本発明の化合物はたとえば以下のようにして合成できる。
(方法 A)
Figure imgf000010_0001
(1) (2-1) (2-2)
1 tBu
HO
tBu tBu
(3)
(方法 B)
Figure imgf000010_0002
(4) (5) (方法 c)
Figure imgf000011_0001
(14) (10) (式中、 Xはハロゲン原子を示し、 R, R' は同一でも異なつ ていてもよく、 置換基を有していてもよいアルキル基、 ァリー ル基を示す。 ）
(方法 D)
Figure imgf000012_0001
(式中、 Aは保護基を示す。 ）
(方法 E)
Figure imgf000013_0001
(式中、 Aは保護基を示す。 ） (方法 F)
Figure imgf000013_0002
(式中、 Aは保護基を示す。 ） (方法 G)
Figure imgf000014_0001
(17') (28) (29)
Figure imgf000014_0002
(式中、 Aは保護基を示し、 R3， R5, R6は前記と同じ意味 を示す。 ） (方法 H)
Figure imgf000015_0001
(式中、 A1, A2は保護基を示し、 nは 3〜10の整数を示 す。 ）
方法 Aにおいて式 （1) の化合物から、 式 （2— 1) および (2-2) の化合物を得る反応は、 式 （1) の化合物 （J. 0 r g. Ch em. , 53, 4135, 1988) 、 tーブタノ —ルに、 メタンスルホン酸を、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン などの溶媒中、 一 20°C〜室温で加え撹拌することにより行う。 式 （2— 1) から式 （3) を得る反応は、 式 （2— 1) の化合 物に、 トリェチルシランと ト リフルォロ酢酸を加える還元反応 などにより行うことができる。
方法 Bにおいて式 （4) の化合物から式 （5) の化合物を得 る反応は、 クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどの溶媒中、 式 (4) の化合物 （J'. O r g. Ch em. , 53， 4135, 1988) tーブタノールに、 メタンスルホン酸を、 一 20°C 〜室温で加え撹拌することにより行う。
方法 Cにおいて式 （1) の化合物から式 （6) の化合物を得 る反応は、 式 （1) の化合物に、 ベンジルブ口マイ ドをエーテ ル、 テ 卜ラヒ ドロフラン、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 N , N—ジメチアセトァミ ド、 ァセトンなどの溶媒中、 炭酸力リゥ ム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナ ト リウム、 水酸化力リゥムなど の塩基の存在下、 0°C〜50°Cで加え撹拌することにより行う。 式 （6) の化合物から式 （7) の化合物を得る工程は、 ヴィル スマイヤー試薬などによりホルミル化を行うことによる。 式 (7) の化合物を接触還元することにより式 （8) の化合物を 得、 これを塩化チォニル、 臭化チォニルなどのハロゲン化剤を 用いて式 （9) の化合物に変換し、 これに方法 Βと同様の操作 を行うことにより、 式 （10) の化合物が得られる。
式 （7) の化合物から式 （14) の化合物を得る場合には、 まず式 （7) の化合物を Wi t t i g反応などにより式 （11) の化合物に変換し、 これを接触還元することにより式 （12) の化合物を得る。 式 （12) の化合物をト リエチルシラン、 ト リフルォロ酢酸を用いる反応などにより還元し、 式 （13) の 化合物を得、 これに方法 Bと同様の操作を行うことにより式 (1 ) の化合物を得る。
また、 式 （7) の化合物から式 （49) の化合物を得る場合 には、 まず式 （7) の化合物を接触還元し、 （48) の化合物 を得、 これに方法 Bと同様の操作を行うことにより式 （49) の化合物を得る。
方法 Dにおいて式 （15) の化合物のフエノール性水酸基を 保護することにより式 （16) の化合物を得、 式 （16) の化 合物をよう化卜リメチルシランなどを用いることにより、 脱メ チル化した式 （17) の化合物を得る。 式 （17) の化合物に 水素化ナトリウム、 炭酸力リウム、 炭酸ナトリウム、 水素化ナ トリウム、 水酸化力リゥムなどの塩基存在下、 テトラヒ ドロフ ラン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセ トアミ ド、 ァセトンなどの溶媒中、 3—クロ口一 2—メチル一 1—プロペンなどのアルケニルハライ ドを反応させることによ り式 （18) の化合物を得、 これを N, N—ジメチルァニリ ン などの溶媒中、 加熱することにより転位反応を行い、 式 （19) の化合物を得、 必要に応じ脱保護することにより式 （20) の 化合物を得る。
方法 Eにおいて式 （17) の化合物から式 （25) の化合物 を得る反応は、 まず式 （17) の化合物に水素化ナトリウム、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナ トリウム、 水酸化力 リゥムのなど塩基存在下、 テトラヒ ドロフラン、 N， N—ジメ チルホルムァミ ド、 N, N—ジメチルァセ トアミ ド、 アセトン などの溶媒中、 3—ブロモー 1一プロペンなどのアルケニルハ ライ ドを加え、 式 （21) の化合物を得、 これを N, N—ジメ チルァ二リ ンなどの溶媒中、 加熱することにより転位反応を行 い、 式 （22) の化合物に変換する。 式 （22) の化合物を接 触還元した後、 方法 Dにおいて式 （17) の化合物から式 (18) , (19) ， （20)の化合物を得る方法と同様にして 式 （23) , (24) , (25) の化合物を得る。
方法 Fにおいて式 （22) の化合物から式 （27) の化合物 を得る反応は、 式 （22) の化合物をクロ口ホルム、 ジクロロ メタンなどの溶媒に溶解し、 3フッ化ホウ素ェ一テラートなど のルイス酸を作用させることにより、 式 （26) の化合物を得、 必要に応じ脱保護することにより式 （27) の化合物を得る。 方法 Gにおいて式 （17' ) の化合物から式 （30) の化合 物を得る反応は、 式 （17' ) の化合物を塩酸、 硫酸、 酢酸、 あるいはこれらの混合物に溶解し、 この溶液に N—ヒ ドロキシ メチルー 2—クロロアセトアミ ドを 0°C〜50°C、 好ましくは 室温で加え、 撹拌することにより得られる式 （28) , (29) の化合物をメタノール、 エタノールなどの有機溶媒と濃塩酸な ど酸性水溶液の混合溶媒に溶解し、 加熱し加水分解することに より行う。 式 （30) の化合物から式 （31) の化合物を得る 反応は、 式 （30) の化合物を酸性水溶液に溶解しへキサメチ レンテトラ ミ ンを加え加熱すること、 好ましくは酢酸水溶液に 溶解し加熱還流した後、 塩酸水溶液を加え加熱還流することに より行う。 式 （31) の化合物にグリニアール試薬、 有機リチ ゥム化合物などを反応させ得られる式 （32) あるいは式
(33) の化合物をクロ口ホルム、 ジクロロメタンなどの溶媒 に溶解し、 3フッ化ホウ素ェ一テラートなどのルイス酸を作用 させることにより、 式 （34) の化合物を得、 必要に応じて脱 保護することにより式 （35) の化合物を得る。
方法 Hにおいて式 （36) の化合物 （Ch em. B e r. 1 09, 1530— 1548 (1976) . ) から式 （37) の 化合物を得る反応は、 式 （36) の化合物に水素化ホウ素ナ 卜 リウムなどの還元剤を作用させることにより行う。 式 （37) の化合物の 2つのフユノ一ル性水酸基を区別し選択的に保護、 脱保護を行うことにより式 （38) ， (39) の化合物を経由 して式 （40) の化合物を得る。 式 （40) の化合物に、 水素 化ナトリウム、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリ ゥム、 水酸化力リゥムなどの塩基存在下、 テ トラヒ ドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 N， N—ジメチルァセトアミ ド、 アセトンなどの溶媒中、 アルキルハラィ ド、 アルケニルハ ラィ ド、 アルキニルハライ ドなどを反応させることにより、 式
(41) の化合物を得、 必要に応じ脱保護して式 （42) の化 合物を得る。
式 （44) および式 （47) の化合物を得る場合には、 まず 式 （ 40 ) の化合物に、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭 酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥムなどの塩基 存在下、 テ トラヒ ドロフラン、 N, N—ジメチルホルムァミ ド, N, N—ジメチルァセ トアミ ド、 アセ ト ンなどの溶媒中、 1, 3—ジブロモプロパン、 1—ブロモ一 3—クロ口プロパンなど のハロゲン化物を作用させた後、 式 （40) の化合物から式 (41) の化合物を得る場合と同様に処理すると、 式 （43) と式 （46) の化合物が得られる。 これらを必要に応じ脱保護 することにより、 それぞれ式 （44) 、 式 （47) の化合物を 得る。
次に試験例 1〜6により、 本発明の化合物が、 選択性の高い 抗酸化剤として著しく優れていることを示す。
なお用いた化合物は下記のものである。
Figure imgf000021_0001
25
Figure imgf000022_0001
20
化合物 1
Figure imgf000022_0002
25
Figure imgf000023_0001
20
化合物 r
Figure imgf000023_0002
25
Figure imgf000024_0001
tBu
Figure imgf000024_0002
25 化合物 x
化合物 y
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
20
tBu
比較化合物 1
Figure imgf000026_0001
tBu
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0003
tBu
Figure imgf000026_0004
比較化合物 6
Figure imgf000027_0001
比較化合物 7
Figure imgf000027_0002
[試験例 1] チォバルビツール酸反応性物質量
H a V e 1 らの方法 （H a V e 1 R. J. e t a 1 , J .
C l i n. I n v e s t. , 34， 1345 (1955) ) に 従って調製したゥサギ L D Lに C u 2+5 Mを加えて加温し、 生成したチォバルビツール酸反応性物質量 （TBARS量） を 指標として化合物の抗酸化作用を検討した。
検体添加時の TBARS生成量
TBARS生成量 = = xl00(¾)
溶媒での TBARS生成量 結果を表 1に示す。 化合物 TBARS生成量 (%) 化合物濃度 10— 6Μ 10"5M a 52.2 10.3
b 53.8 8.9
c 55.3 9.2
d 76.9 9.4
e 86.3 13.5
f 81.6 12.2
g 82.6 8.8
h 74.0 10.6
90.8 10.3
J 93.1 11.6
k 93.0 11.1
1 11.5 8.1
m 85.3 11.8
n 76.2 15.6
o 91.2 9.0
P 91.8 22.0
Q 97.4 56.8
74.2 30.1
75.7 39.2
81.7 68.0
u 87.7 47.3
v 99.3 80.3
w 71.3 17.2
X 96.3 42.1
y 85.4 72.3
z 77.5 22.9
[試験例 2] リノール酸の自動酸化による過酸化脂質ラジカ ルに対する効果
過酸化脂質ラジカルの増感剤としてゥミホタルルシフヱリ ン
2
o
誘導体 （2—メチルー 6— (p—メ トキシフヱニル） 一 3， 7 —ジヒ ドロイ ミ ダゾ [ 1 , 2— a ] ピラジン一 3—オン ： M C LA) を用い、 リノール酸の自動酸化による過酸化脂質ラジカ ルに対する効果を検討した。 MCLA (0. 2 uM) 、 リノ一 ル酸 （1 OmM) 含有 n—ブタノール 0. 5 m 1を発光測定バ ィアルにとり、 37°C恒温漕中での自動酸化による発光を測定 した。
検体添加時の発光強度変化
MC L A = 100 {%) 溶媒添加時の発光強度変化
10
結果を表 2に示す。
】5
25 表 2
化合物 MC L A (%)
化合物濃度 2x10 5M 2x101
21 2
24 2
o p Q n r s a c b
18 1
Figure imgf000030_0001
24 1
23 1
26 1
44 3
11 1
97 68
78 36
93 41
u 83 30
V 101 15
w 35 2
X 13 2
y 16 1
z 10 2
a 13 4
[試験例 3] ゥサギ LDLの AAPHによる蛍光性変性に対 する効果 活性酸素を介さない脂質過酸化反応のラジカル開始剤である
2， 2' —ァゾビス （2—アミ ジノプロパン） ヒ ドロクロライ ド （A A ΡΗ) を用い （S a t o K. e t a 1 , A r c h. B i o c h em. B i o p h i s. , 279, 402 (1
990) ) . ゥサギ LDLに起こる蛍光性変性に対する化合物 の効果を検討した。 H a V e 1 らの方法 （H a V e I R. J . e t a 1 , J . C l i n. I n v e s t. , 34, 1345
(1955) ) に従って調製したゥサギ LDLに A A PH 2m
Mを加え、 37°Cで 24時間加温し、 ゲル濾過 H PLCにより 分離後の LDL分画の蛍光性変性を Ex. 360 nm、 Em.
430 nmにおける蛍光により測定した。
検体添加時の LDL分画の蛍光量
AAPH= l00(¾)
溶媒添加時の LDL分画の蛍光量 結果を表 3に示す。
表 3
化合物 AAPH (%)
化合物濃度 10_4M
a 8
b 17
c 16
d 49
e 42
63
g 66
h 42
27
j 2
k 65
m 45
n 46
o 31
P 70
85
u 78
v 72
w 39
X 31
y 84 以上に示した試験例 1 ~ 3の結果から、 本発明の化合物が優 れた抗酸化活性を有することが明らかになった。 さらに試験例 1の T BAR Sの実験系では C u 2 +から発生する活性酸素が直 接のラジカル開始剤であると考えられていることから、 この系 には水溶性の活性酸素消去剤でも有効であるが、 本発明の化合 物は、 試験例 3の A A PHを用いた実験系でも有効であること から、 水溶性の活性酸素消去剤では抑えられない C a r b 0 n — c e n t e r e dラジカルによる過酸化連鎖反応をも抑制す ることが明らかとなった。 この事実は、 本発明の化合物は L D L内部の脂質層に入り込み、 効果的な抗酸化作用を示すことを 示唆する。
[試験例 4] リノール酸一 MC L A系の化学発光
以下の条件で、 リノール酸の自動酸化による脂質過酸化反応 を検討した。
リノ一ル酸 1 0 mM
Figure imgf000033_0001
1—ブタノール溶液
反応液としてリノール酸と MC L A (2—メチル一 6— (p —メ トキシフヱ二ル） 一 3 , 7—ジヒ ドロイ ミダゾ [ 1 , 2— a] ピラジン一 3—オン） を 1ーブタノール中に混合したもの を氷中に保存して用いた。 反応液を化学発光測定用セルに分取 し、 測定用恒温漕を用いて、 分取直後より、 3 7 °Cでの自動酸 化による化学発光を経時的に測定した。 標準的な発光強度の測 定は、 発光がほぼ最大に達する約 2〜4分後に行った。 結果を 表 4に示す。
表 4
化合物 50%阻害濃度 （ /M)
比較化合物 1 62
比較化合物 2 54
比較化合物 3 54
比較化合物 4 42
比較化合物 5 41
比較化合物 6 19
比較化合物 7 7
h 9
c 7
a 7
q 5
8
m 7
n 9
x 5
z 6
. 表 4に示した結果よりフニノ一ル性水酸基の両オル卜位の疎 水性が高い化合物が高い抗酸化活性を有することが明らかになつ た。
[試験例 5] キサンチンォキシダーゼ系 （スーパーォキサイ ド生成系） に対する抑制効果
以下の条件で、 水溶液中でキサンチンォキシダーゼ （XOD) —ヒポキサンチン （HX) 系による反応を検討した。
キサンチンォキシダーゼ 0. 1 UZm I ヒポキサンチン 400 / M
ルミノール 400 zM
He p e s緩衝液 （pH7. 4) 100〃M
反応液としてヒポキサンチンとルミノ一ルを H e p e s緩衝 液中に混合したものを氷中に保存して用いた。 反応液を 37°C にて約 10分間保温し、 キサンチンォキシダーゼ溶液の添加に より反応を開始した。 測定はキサンチンォキシダーゼ添加、 撹 拌した直後より行い、 標準的には反応直後よりの発光強度を測 定した。 この実験系ではキサンチンォキシダーゼの酵素反応に より生成するスーパーォキサイ ドに由来するルミノ一ル依存性 化学発光が検出され、 スーパーォキサイ ドに対する反応性を測 定できる。 結果を表 5に示す。
表 5
化合物 化学発光強度（コン トロールに対する ¾ί) 化合物濃度 2 0 βΜ 2 0 0
比較化合物 1 23.9 6.3
比較化合物 2 32.7 3.2
比較化合物 5 21.9 8.2
比較化合物 6 31.9 24.0
比較化合物 7 55.8 17.5
g 88.6 104.8
a 41.8 26.1
f 91.0 102.4
m 83.1 89.8
n 100.3 104.9
X 84.5 85.6
y 94.2 110.2
z 99.2 107.5
[試験例 6] ラク トペルォキシダーゼ系 （ 1重項酸素系） の 抑制効果
以下の条件で、 ラク トペルォキシダーゼの反応系に対する効 果について検討した。
ラク トペルォキシダーゼ 1 0 g / 1
H 202 0. 1 %
N a B r 2 0 mM ルミ ノール 4 0 0 ^M 酢酸緩衝液 P H 4. 5 1 0 0 /zM 反応液として過酸化水素、 臭化ナ ト リウムとルミノールを酢 酸緩衝液に混合したものを氷中に保存して用いた。 反応液を 3 7°Cにて約 1 0分間保温し、 ラク トペルォキシダーゼ溶液の添 加により反応を開始した。 測定はラク トペルォキシダーゼを添 加、 撹拌した直後より行い、 標準的には反応直後よりの発光強 度を測定した。 この実験系においてはラク トペルォキシダーゼ の酵素反応により生成する 1重項酸素に由来するルミ ノール依 存性化学発光が検出され、 1重項酸素に対する反応性を測定で きる。 結果を表 6に示す。
表 6
化合物 化学発光強度 （コントロールに対する
化合物濃度 200 M 比較化合物 1 77.6 6.0
比較化合物 2 82.1 15.1
比較化合物 5 95.3 4.5
比較化合物 6 105.8 8.1
比較化合物 7 86.2 0.8
g 97.0 76.0
a 94.5 56.6
Q 104.0 73.4 試験例 5, 6の結果より、 フ ノール性水酸基の両オルト位 の疎水性の高い化合物では、 スーパーオキサイ ド、 1重項酸素 といったいわゆる活性酸素との反応性が低いことが明らかになつ た。 特に 1重項酸素との系においては、 フヱノール性水酸基の 両オルト位が t一ブチル基である本発明化合物は、 オルト位の 一方が s e c一ブチル基の化合物 （比較化合物 7) と比較して も、 特にその反応性が低い。 このことは、 本発明の化合物が、 特開平 2— 1 2 1 9 75号公報などに記載されている従来の抗 酸化剤と比べ、 酸化に関わる多種のフリーラジカルの中で、 脂 質過酸化反応を担うラジカル種と効率的に反応するといつた、 脂質過酸化阻害作用の選択性が著しく高いことを示している。
[実施例]
以下に実施例により、 本発明をさらに詳細に説明する。 なお、 本発明はこれらの実施例により何ら限定されるものではない。
[実施例 1] 2, 4, 6— トリタ一シャリーブチルー 5—ヒ ドロキシベンゾフラン （化合物 t ) および 4, 6—ジターシ―ャ リ一ブチルー' 5—ヒ ドロキシベンゾフラン (化合物 r) の合成
4一夕一シャリーブチル一 5—ヒ ドロキシベンゾフラン （ J . O r g. C h e m. 53， 4 1 35 ( 1 988) ) 35 g (0. 1 8mo l ) 、 ターシャリ一ブチルアルコール 70 g (0. 8 4 m 0 1 ) 、 およびクロ口ホルム 50m l の溶液に氷冷下メタ ンスルホン酸 1 4 0m 1を滴下した。 0°Cにて 20分撹拌した 後、 氷水中に注いだ。 次いで、 混合液を 1 N水酸化ナトリウム 水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出層を飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後 濃縮した。 濃縮物をシリカゲルクロマ トグラフィー （n—へキ サン） にて精製したところ 2, 4, 6— トリターシャリ一プチ ル一 5—ヒ ドロキシベンゾフランが 1 0. 8 7 g (収率 20%) 得られた。 また、 低収率ながら、 4， 6—ジターシャリーブチ ルー 5—ヒ ドロキシベンゾフランが得られた。
2 , 4 , 6— トリターシャリ一ブチルー 5—ヒ ドロキシベンゾ フラン
融点 1 1 5. 5 °C (淡黄色微粒状結晶）
Ma s s 302 (M + ) , 287, 57
!H NMR (60MH z, C D C 13)
δ p pm 1. 33 ( s, 9 H) , 1. 47 ( s, 9 H) ,
1. 62 ( s , 9 H) , 5. 06 ( s . 1 H) ,
6. 58 (s, 1 H) , 7. 29 (s, 1 H) I R (cm-1) 3641, 2969
4， 6—ジターシャ リーブチル一 5—ヒ ドロキシベンゾフラン 融点 60. 3 °C (淡黄色微粒状結晶）
Ma s s 246 (M + ) ， 231, 57
Figure imgf000039_0001
δ p pm 1. 49 ( s, 9 H) , 1. 62 ( s， 9 H)
5. 1 1 (s, 1 H) , 7. 02 (d, 1 H, 3 = 2. 4H z) , 7. 35 (s, 1 H) , 7. 43 (d, 1 H, J = 2. 4 H z )
I R ( cm"1) 3648, 2960
[実施例 2] 2， 4, 6— トリターシャリーブチル一 5 -ヒ ドロキシー 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン （化合物 h ) の合成 . 2, 4, 6— ト リ ターシャ リーブチル一 5—ヒ ドロキシベン ゾフラン 24. 7 g (82mmo l ) に ト リエチルシラン 76 m 1を加え、 氷冷下ト リ フルォロ酢酸 38m 1を滴下した。 0 °Cにて 1 5分、 室温で 15分撹拌した後、 氷水中に注いだ。 混 合液を 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で中和し酢酸ェチルで抽出 した。 抽出層を飽和炭酸水素ナ ト リウム水溶液で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 濃縮物をシリカゲルク 口マ トグラフィー （クロ口ホルム） にて精製したところ 2, 4, 6 -トリターシャ リーブチル一 5—ヒ ドロキシ一 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン 19. 0 g (収率 76%) が得られた。
融点 91. 4°C (白色針状結晶、 n—へキサンより再結晶） Ma s s 304 (M + ) ， 289, 57
!H 題 R (60MH z, CD C 13)
δ p pm 0. 97 (s, 9H) , 1. 40 (s, 9H) ,
1. 50 (s, 9H) , 3. 22 (d d, 2H, J = 8. 0 H z , J = 11. 0 H z ) , 4. 2 4 (d d, 1 H, J = 8. OH z, J = 11. 0Hz) , 4. 66 (s, 1H) ， 6. 67 (S, 1 H)
I R (cm"1) 3669, 2973
[実施例 3] 4, 6—ジターシャリーブチルー 5—ヒ ドロキ シ 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン （化合物 a ) の合成
4一ターシャリーブチル一 5—ヒ ドロキシ一 2 , 3—ジヒ ド 口べンゾフラン （J. O r g. C h e m. 53， 4135 ( 1 988) ) 2. 84 g ( 15 mm o 1 ) 、 ターシャリーブチル アルコール 10 g (120mmo l ) 、 及びクロロホルム 20 m 1の溶液に、 氷冷下メ夕ンスルホン酸 10 m 1を滴下した。 0°Cにて 15分撹拌した後、 氷水中に注いだ。 混合液を 1 N水 酸化ナトリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出 層を飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後濃縮した。 濃縮物をシリ力ゲルク口マトグラフィ 一 (n—へキサン） にて精製したところ、 4， 6—ジターシャ リーブチルー 5—ヒ ドロキシー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン 2 1 Omg (収率 6%) が得られた。
融点 1 1 3. 4°C (無色微粒状結晶、 n—へキサンより再結 B曰Hジヽ
Ma s s 248 (M+) , 233, 1 9 1， 5 7
'Η NMR (6 OMH z, CD C )
δ p pm 1. 42 ( s , 9 H) , 1. 50 ( s, 9 H) ,
3. 40 ( t , 2 H， J = 8. 0 H z ) , 4. 3 7 ( t , 2H, J = 8. 0 H z ) , 4. 72 ( s , 1 H) , 6. 68 ( s , 1 H)
I R (c m"1) 3623, 2969
[参考例 1 ] 5—ベンジルォキシー 4 _ターシャリーブチル ベンゾフランの合成
4一夕ーシャリーブチルー 5—ヒ ドロキシベンゾフラン （ J . O r g. C h e m. 53， 4 1 35 ( 1 988) ) 40 g (0. 2 1 m o 1 ) とベンジルブロミ ド 43 g (0. 25mo l ) 及 び炭酸力リウム 28. 8 g (0. 2 1 mo l ) を N， N—ジメ チルホルムァミ ド 200m 1 に溶かし、 室温で一昼夜撹拌した。 N, N—ジメチルホルムアミ ドを留去した後、 水を加えて酢酸 ェチルで抽出した。 抽出層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 濃縮物をシ リカゲルクロマトグラフィー （ 1 0%酢酸ェチルを含有する n —へキサン） にて精製したところ、 無色油状物質として 5—べ ンジルォキシ一 4—タ一シャリ一ブチルベンゾフラン 49. 1 g (収率 83%) が得られた。
Ma s s 280 (M + ) . 224, 189, 161, 91
JH NMR (6 OMH z, C D C 13)
δ p pm 1. 57 (s, 9H) , 5. 06 (s, 2H) ,
6. 86 - 7. 43 (m， 9 H)
[参考例 2] 5—ベンジルォキシ一 4—ターシャリ一ブチル — 2—ホルミルべンゾフランの合成
氷冷下 N, N—ジメチルホルムアミ ド 17 m 1 (0. 22m o 1 ) にォキシ塩化リ ン 26. 2m l (0. 29mo l ) を滴 下し、 続いて 5—ベンジルォキシー 4一ターシャリ一ブチルベ ンゾフラン 40 g (0. 14mo l ) の N， N—ジメチルホル ムアミ ド 1 Om 1溶液を滴下した。 室温で 20分撹拌した後、 80°Cで 2時間加熱撹拌した。 冷却後、 反応液を水に注ぎ酢酸 ェチルで抽出した。 抽出層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 濃縮物 をシリ力ゲルク口マトグラフィ一 （10 %酢酸ェチルを含有す る n—へキサン） にて精製したところ、 5—ベンジルォキシー 4一ターシャ リーブチル一 2—ホルミルべンゾフラン 16. 2 g (収率 36%) が得られた。
融点 135. 7 °C
Ma s s 308 (M + ) ， 91
!H NMR (6 OMH z, C D C 13)
δ p pm 1. 58 (s, 9H) , 5. 10 (s, 2H) ,
7. 20 - 7. 48 (m, 7 H) , 7. 92 (s,
1 H) , 9. 76 (s, 1 H) [参考例 3] 4一夕一シャ リ一プチルー 5—ヒ ドロキシ一 2 —ヒ ドロキシメチル一 2, 3— ヒ ドロべンゾフラン
5—べンジルォキシ一 4一ターシャリーブチル一 2—ホルミ ルベンゾフラン 5. 0 g ( 16 mm o 1 ) を酢酸ェチルと酢酸 の 25 ： 1の混合溶液 260m l に溶かし、 1 0%パラジゥム カーボン 5. 0 gを加え水素雰囲気下 48時間撹拌した。 パラ ジゥムカーボンを濾別後、 濾液を飽和炭酸水素ナ 卜リゥム水溶 液で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 濃縮物 をシリ力ゲルクロマトグラフィ一に付し、 へキサンと酢酸ェチ ルの 4 ： 1の混合溶媒で溶出したところ、 無色油状物質として 4一夕ーシャリーブチル一 5—ヒ ドロキシー 2—ヒ ドロキシメ チルー 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン 3. l g (収率 87%) が得られた。
Ma s s 222 (Μ + ) , 207, 57
NMR (60MH z, C D C 13)
δ p pm 1. 44 (s, 9 H) , 2. 95 (b s, 1 H) ,
3. 09— 3. 9 1 (m, 4 H) , 4. 51— 4. 93 (m, 1 H) , 6. 04 (b s, 1 H) , 6. 46 (s， 2H)
[参考例 4] 4—ターシ士 リープチルー 2—クロロメチル一 5一ヒ―ド シ一 2， 3—ジヒ ドロべンゾフランの合成
4—タ一シャリーブチル一 5—ヒ ドロキシ一 2—ヒ ドロキン メチルー 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン 430mg (l. 9 m mo 】 ） のベンゼン 15m l溶液にピリ ジン 1 80 m g ( 2. 2mmo 1 ) を加え、 続いて氷冷下チォニルクロリ ド 310m g (2. 6 mm o 1 ) を滴下した。 室温に戻した後、 一昼夜加 熱還流した。 冷却後水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 水で洗浄した。 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後濃縮し、 濃縮物をシリカゲルクロマ 卜グラフィ 一 （クロ口ホルム） にて精製したところ、 無色油状物質として 4—ターシャリーブチル一 2—クロロメチルー 5—ヒ ドロキシ — 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン 280mg (収率 61 %) が 得られた。
Ma s s 242 (M+ 2) , 240, (Μ + ) , 227, 225, 57
'Η NMR (60MH z, C D C 13)
δ p pm 1. 45 ( s , 9 H) ， 3. 07— 3. 83 (m,
4 H) , 4. 56 - 5. 02 (m, 1 H) , 5. 39 (s， 1 H) ， 6. 47 (s, 2H)
[実施例 4] 4, 6—ジターシャリーブチル一 2—クロロメ チル一 5—ヒ ドロキシ一 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン （化合 物 1 ) の合成
4—ターシャリーブチル _ 2—クロロメチル一 5—ヒ ドロキ シ一 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン 280 m g ( 1. 2 mm o 1 ) とタ一シャリーブチルアルコール 500 m g (6. 0 mm o 1 ) のクロ口ホルム 2 m 1溶液に、 氷冷下メタンスルホン酸 1. 2m lを滴下した。 0°Cにて 15分撹拌した後、 氷水中に 注いだ。 混合液を 1 N水酸化ナト リゥム水溶液で中和し、 酢酸 ェチルで抽出した。 抽出層を飽和炭酸水素ナ 卜リゥム水溶液で 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 濃縮物をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （n—へキサン） にて精製したとこ ろ、 淡黄色油状物質として 4, 6—ジターシャ リーブチルー 2 —クロロメチル一 5—ヒ ドロキシ一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフ ラン 1 Omg力得られた。
Ma s s 298 (M+ 2) , 296 (M + ) , 283, 2 81, 57
NMR ( 60 MH z , C D C 13)
δ p pm 1. 4 1 (s , 9 H) , 1. 50 (s, 9 H) ,
3. 1 9 - 3. 91 (m, 4 H) , 4. 58 -
5. 03 (m， 1 H) , 4. 76 ( s , 1 H) ,
6. 69 (s, 1 H)
I R (cm'1) 3460, 2960
[参考例 5] 5—ベンジルォキシー 4—タ一シャリ一ブチル 一 2— (1—ォクテニル） ベンゾフランの合成
窒素雰囲気下、 ノルマルへプチルトリフヱニルホスホニゥム ブロミ ド 1. 84 g (4. 2mmo l ) のテトラヒ ドロフラン 10m l溶液に 1. 6 Mノルマルブチルリチウムのペンタン溶 液 2. 6m l (4. 2mmo 1 ) を滴下する。 室温で 30分撹 拌した後、 5—ベンジルォキシー 4—ターシャリ一ブチル一 2 —ホルミルべンゾフラン 1. 0 g (3. 2mmo l ) のテ トラ ヒ ドロフラン 1 0m l溶液を滴下した。 次いで室温で 30分撹 拌した後、 氷水中に注ぎ酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、 水で洗浄した。 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後濃縮し、 濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー (クロ口ホルム） にて精製したところ、 5—ベンジルォキシー 4—ターシャリーブチルー 2— ( 1—ォクテニル） ベンゾフラ ン 1·— 1 4 g (収率 9 1 %) が得られた。
Ma s s 3 9 2 (Μ + ) , 30 1, 2 7 7, 1 6 7, 9 1，
5 7
!H NMR ( 6 0 ΜΗ ζ , C D C 1 3)
δ ρ pm 0. 8 9 ( t , 3 Η) , 1. 1 3 - 1. 72 (m,
8 Η) , 1. 5 6 ( s , 9 Η) ， 1. 93 - 2. 62 (m, 2 Η) , 5. 03 ( s , 2 Η) , 6. 02 - 6. 40 (m, 2 Η) , 6. 78 - 7. 4 6 (m， 8 Η)
[参考例 6] 4—ターシャリーブチル一 5—ヒ ドロキシ一 2 ーォクチルペンゾフランの合成
5—ベンジルォキシー 4一 ーシャリーブチルー 2— （ 1— ォクテニル） ベンゾフラン 1. 1 g (2. 9 mm o 1 ) の酢酸 50m l溶液に 1 0%パラジゥムカーボンを 1. 1 g加え、 水 素雰囲気下 36時間撹拌した。 パラジゥムカーボンを濾別後溶 媒をエバポレーターで留去した。 濃縮物をシリ力ゲルクロマ ト グラフィー （クロ口ホルム） にて精製したところ、 淡黄色油状 物質として 4—ターシャリーブチルー 5—ヒ ドロキシー 2—ォ クチルベンゾフラン 6 00 m g (収率 69%) が得られた。 M a s s 3 02 (M + ) , 28 7, 5 7
lU NMR (6 OMH z , C D C 1 3)
δ p pm 0. 8 7 ( t , 3 H) , 1. 06 ~ 1. 83 (m,
1 2 H) , 1. 5 7 ( s , 9 H) , 2. 70 ( t , 2 H) , 4. 6 7 ( s , 1 H) ， 6. 50 (d， 1 H， J = 8. 4 H z ) , 6. 68 ( s , 1 H) , 7. 0 7 (d， 1 H, J = 8. 4 H z )
[参考例 7] 4—タ一シャ リ一ブチル一 5—ヒ ドロキシ一 2 一才クチルー 2, 3—ジヒ ドロべンゾフランの合成
4—タ一シャリーブチル一 5—ヒ ドロキシー 2—ォクチルべ ンゾフラン 300mg ( 1. Ommo l ) に トリエチルシラン 2. 8m 1 を加え、 氷冷下トリフルォロ酢酸 1. 4 m lを滴下 した。 0°Cにて 1 5分、 室温で 1時間撹拌した後、 氷水中に注 ぎ酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 濃縮物 をシリカゲルクロマ トグラフィー （クロ口ホルム） にて精製し たところ、 無色油状物質として 4—ターシャ リ—プチルー 5― ヒ ドロキシ一 2—ォクチルー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン 2
52mg (収率 83%) が得られた。
Ma s s 304 (M + ) ， 289, 1 3 7, 5 7
'Η NMR (6 OMH z， C D C 1 3)
δ p pm 0. 8 7 ( t , 3 H) , 1. 1 2 - 1. 75 (m,
1 4 H) ， 1. 44 ( s , 9 H) ， 2. 75 - 3. 70 (m， 2 H) , 4. 09 - 4. 68 (m， 1 H) , 4. 45 ( s , 1 H) , 6. 42 ( s , 2 H)
[実施例 5] 4, 6—ジターシャリーブチルー 5—ヒ ドロキ - 2—ォクチルー 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン （化合物 g) の合成
4—ジターシャリーブチル一 5—ヒ ドロキシ一 2—ォクチル 一 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン 510mg (1. 7 mm o 1 ) 、 ターシャリーブチルアルコール 85 Omg (10. 0 mm o 1 ) 及びク口口ホルム 2 m 1の溶液に、 氷冷下メ夕ンスルホン 酸 1. 5m lを滴下した。 0°Cにて 15分撹拌した後、 氷水中 に注いだ。 混合液を 1 N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、 酢 酸ェチルで抽出した。 抽出層を飽和炭酸水素ナ トリゥム水溶液 で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 濃縮物をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （n—へキサン） にて精製したとこ ろ、 淡黄色油状物質として 4， 6—ジターシャリ一プチルー 5 —ヒ ドロキシ一 2—ォクチル一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン 83 mgが得られた。
Ma s s 360 (M + ) ， 345, 57
!H NMR (60MH z, C D C 13)
δ p pm 0. 90 (t, 3H) , 1. 12 - 1. 95 (m,
14 H) , 1. 2 (s, 9H) , 1. 50 ( s , 9 H) , 2. 80 - 3. 70 (m, 2H) ， 4. 35 - 4. 80 (m, 1 H) , 4. 67 (s, 1 H) ， 6. 63 (s, 1 H)
1 R (cm"1) 3624, 2935
[参考例 8] 4ーァセ トキシー 3, 5—ジターシャリーブチ ルァニソールの合
4ーヒ ドロキシ一 3， 5—ジターシャ リーブチルァニソール
23. 6 gを 150m 1の無水酢酸に溶かし、 濃硫酸を 0. 5 m l加え、 70°Cで 2時間撹拌した。 反応液を減圧下濃縮後、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 これを酢酸ェチルで抽 出し、 無水酢酸マグネシウムで乾燥させ濃縮した。 析出した固 体をメタノール一水 （2 ： 1 ) より再結晶したところ 4ーァセ トキシ一 3 , 5—ジターシャ リ一ブチルァニソールが白色の固 体として 24. 5 g (収率 88%) 得られた。
融点 96. 6°C
!H NMR (6 0MH z, C D C 1 3)
δ p pm 1. 06 ( s , 1 8 H) , 2. 02 (s , 3 H) ,
3. 4 7 ( s , 3 H) , 6. 53 ( s , 2 H) Ma s s 2 78 (M + )
[参考例 9] 4—ァセ トキシ一 3, 5—ジタ一シャリーブチ ルフヱノールの合成
4—ァセ トキシー 3, 5—ジタ一シャリーブチルァニソ一ル 0. 50 gを 2 m 1 のジクロロメタンに溶かして氷冷後、 トリ メチルシリルョ一ジ ド 0. 3 l m l を滴下した。 ゆっく りと室 温まで戻し 2日間撹拌後、 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加えた。 これをジェチルエーテルで抽出、 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。 濃縮後 シリ力ゲルク口マトグラフィー （ 1 5%酢酸ェチル含有ノルマ ルへキサン） にて精製したところ、 4ーァセトキシ一 3， 5— ジタ—シャリーブチルフエノールが白色の固体として 0. 38 g (収率 80%) 得られた。
融点 1 56. 9 °C
l NMR (60MH z, CD C )
δ p pm 1. 2 7 (s , 1 8 H) , 2. 2 7 ( s , 3 H) ,
5. 22 (b r s , 1 H) , 6. 6 7 ( s， 2 H) M a s s 222 (M + )
[参考例 9] 4—ァセトキシ一 3， 5—ジターシャリーブチ ル一 1一 （ 2—メチル一 2—プロぺニルォキシ） ベンゼンの合 座
60%油性水素化ナトリウム 0. 1 8 £を1^, N—ジメチル ホルムァミ ド 1 Om 1 に懸濁させ、 氷冷下この懸濁液に 4ーァ セ 卜キシー 3, 5—ジターシャリーブチルフェノール 1 gを 5 m 1 の N， N—ジメチルホルムアミ ドに溶かして滴下し 30分 撹拌した。 次いで反応液を室温に戻した後 3—クロロー 2—メ チル— 1—プロペン 0. 45m l を滴下した。 室温で 2時間撹 拌後反応液に飽和塩化ァンモニゥム水溶液 1 5m l を加え、 こ れをジェチルエーテルで抽出、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 濃縮物をシリカゲ ルクロマトグラフィー （1 0%酢酸ェチル含有 n—へキサン） にて精製したところ、 4—ァセトキシ一 3, 5—ジターシャリ —ブチル一 1— (2—メチル一 2—プロぺニルォキシ） ベンゼ ンが無色透明の液体として 1. 08 g (収率 9 0%) 得られた。 !H NMR (6 OMH z, C D C 1 3)
δ p pm 1. 30 ( s , 1 8 H) , 1. 83 ( s , 3 H) ,
2. 3 0 ( s , 3 H) , 4. 3 7 (b r d, J = 6. 6 H z, 2 H) , 6. 83 ( s , 2 H) Ma s s 3 1 8 (M + )
[実施例 6] 5—ァセトキシー 4 , 6—ジタ一シャリーブチ ルー 2, 2—ジメチル一 2， 3—ジヒ ドロベンゾフランの合成 4—ァセトキシ一 3, 5—ジターシャリーブチル一 1一 （2 一メチル一 2—プロぺニルォキシ） ベンゼン 2. 22 gを N, N—ジメチルァニリ ン 8m 1 に溶かし、 窒素雰囲気下 36時間 還流した。 室温に戻した後、 真空下濃縮し、 1 N塩酸 5m l と ジェチルエーテル 1 Om 1 を加え 1 5分撹拌した。 有機層を分 離し水層をジェチルエーテルで抽出、 飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮し、 濃縮物をシリ力ゲルク口 マ トグラフィー （5%酢酸ェチル含有 n—へキサン） にて精製 したところ、 5—ァセトキシー 4, 6—ジタ一シャリーブチル - 2, 2—ジメチルー 2, 3—ジヒ ドロべンゾフランが白色固 体として 1. 1 9 g (収率 54%) 得られた。
融点 9 7. 7°C
lU NMR (6 OMH z, C D C 1 3)
δ p pm 1. 1 6 - 1. 60 (m, 24 H) , 2. 25
( s , 3 H) ， 3. 1 8 ( s , 2 H) , 6. 63
( s, 1 H)
Ma s s 3 1 8 (M+)
[実施例 7] 5—ヒ ドロキシ一 4， 6—ジタ一シャ リ一プチ ル 2， 2—ジメチルー 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン （化合物 c ) の合成
窒素雰囲気下、 リチウムアルミニウムヒ ドリ ド 0. 1 0 gをテ トラヒ ドロフラン 5m l に懸濁させ 5—ァセ トキシ一 4， 6 - ジターシャリーブチル一 2 , 2—ジメチルー 2， 3—ジヒ ドロ ベンゾフラン 0. 86 gをテトラヒ ドロフラン 6m l に溶かし て滴下し 4時間還流した。 室温に戻した後、 水を滴下し、 過剰 のリチウムアルミ二アムヒ ドリ ドを潰し 1 N水酸化ナトリウム 水溶液 5m lを加え、 ジェチルエーテルで抽出、 有機層を飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 濃縮 物をシリカゲルク口マトグラフィー （5%酢酸ェチル含有 n— へキサン） にて精製したところ、 5—ァセトキシ一 4, 6—ジ ターシャリーブチル一 2， 2—ジメチルー 2， 3—ジヒ ドロべ ンゾフランが白色固体として 0. 62 g (収率 83%) 得られ た。
融点 139. 6°C
'Η NMR (6 OMH z, C D C 13)
δ p p m 1. 42 ( s , 18 H) ， ] . 50 (s, 6H)
3. 25 (s, 2H) , 4. 70 (s, 1 H) ,
6. 66 (s, 1 H)
Ma s s 276 (M + )
I R ( cm"1) 3632, 2964, 1404, 1386, 1134
[参考例 10] 4ーァセトキシー 3， 5—ジターシャリーブ チル一 1一 （2—プロぺニルォキシ） ベンゼンの合成
4ーァセトキシー 3， 5—ジターシャリーブチルフヱノール 10 gと炭酸カリウム 15. 6 gを 30 Om 1のアセ トンに溶 かし 3—プロモー 1一プロペン 6. 55m lを加え一昼夜還流 した。 反応液を減圧下濃縮しこれに水を加え、 ジェチルエーテ ルで抽出、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後濃縮し、 濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィ 一 （10%酢酸ェチル含有 n—へキサン） にて精製したところ、 4ーァセトキシ一 3, 5—ジターシャリーブチルー 1— (2— プロぺニルォキシ） ベンゼンが無色の液体として 1 1 g、 定量 的に得られた。
JH NMR (60MH z, C D C 1 3)
δ p pm 1. 30 ( s , 1 8 H) , 2. 2 7 ( s , 3 H) ,
4. 4 7 (d, J = 5. O H z， 2 H) , 5. 0 5 - 5. 5 7 (b r m, 2 H) , 5. 68— 6. 3 7 (b r m， 1 H) , 6. 8 1 ( s, 2 H) Ma s s 304 (M + )
[参考例 1 1] 4—ァセ トキシー 3, 5—ジタ一シャ リーブ' チル一 2— (2—プロぺニルォキシ） フヱノール φ合成
4—ァセトキシー 3, 5—ジターシャ リ一ブチルー 1— ( 2 —プロべニルォキシ） ベンゼン 1 1. 0 gをN, Ν—ジメチル ァニリ ン 50m 1 に溶かし、 窒素雰囲気下 1 8時間還流した。 室温に戻した後、 減圧下濃縮しこれをシリカゲルクロマトグラ フィー （1 5%酢酸ェチル含有 n—へキサン） にて精製したと ころ、 4ーァセ トキシ一 3, 5—ジターシャ リーブチルー 2— (2—プロぺニル） フヱノールが白色固体として 8. 84 g (収率 7 7%) 得られた。
融点 1 03. 6 °C
'Η NMR ( 60 MH z , CD C )
δ p p m 1. 3 0 ( s， 9 H) ， l 4 2 ( s， 9 H) ,
2. 28 ( s， 3 H) , 3 52 - 3. 84 (m,
2 H) ， 4. 8 8— 5. 42 (m， 3 H) , 5.
68 - 6. 45 (m, 1 H) , 6. 79 ( s， ]
H) Ma s s 304 (M + )
[参考例 12] 4ーァセ トキシ一 3 , 5—ジターシャ リーブ チル一 1一 （ 2—メチルー 2—プロべ—ニルォキシ） — 2—プロ ピルベンゼンの合成
4—ァセ トキシ一 3, 5—ジターシャ リーブチル一 2— ( 2 —プロべニル） フエノール 0. 90 gを酢酸ェチル 15m 1に 溶かし、 これに 10%パラジウムカーボン 0. 005 gを加え 水素雰囲気下 18時間激しく撹拌した。 パラジウムカーボンを 濾別後濃縮し、 これを 5m】 の N， N—ジメチルホルムアミ ド に溶かし、 氷冷下 60%油性水素化ナトリウム 0. 14 gを N, N—ジメチルホルムァミ ド 7m 1に懸濁させた液に滴下し、 3 0分撹拌した。 次いで反応液を室温に戻した後、 3—クロロー 2—メチル一 1 _プロペン 0. 35m 1を滴下した。 室温で 2 時間撹拌後反応液に水 15m 1を加え、 これをジェチルエーテ ルで抽出、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後濃縮し、 濃縮物をシリカゲルクロマ トグラフィ一
(5%酢酸ェチル含有 n—へキサン） にて精製したところ、 4 ーァセトキシ一 3, 5—ジタ一シャリーブチルー 1— (2—メ チル一 2—プロぺニルォキシ） 一 2—プロピルベンゼンが無色 の液体として 0. 82 g (収率 77%) 得られた。
JH NMR (6 OMH z, C D C 13)
<5 p pm 0. 70 - 1. 72 (m， 23 H) , 1. 86
(s, 3Η) . 2. 28 (s, 3H) , 2. 65 -3. 12 (m, 2H) , 4. 39 (s, 2H) , 5. 06 (d, J =9. OH z, 2H) , 6. 8 2 ( s， 1 H)
Ma s s 360 (M + )
[実施例 8] 5—ァセトキシ一 4, 6—ジターシャリーブチ ル一2, 2—ジメチルー 7——プロピル二 2， 3—ジヒ ドロベン ゾフランの合成
4—ァセトキシー 3， 5—ジターシャリープチルー 1— ( 2 一メチル一 2—プロべニルォキシ） 一 2—プロピルベンゼン 0. 82 gを N, N—ジメチルァ二リン 8 m〗 に溶かし窒素雰囲気 下 18時間還流した。 室温に戻した後、 減圧下濃縮し 1 N塩酸 5 m 1とジェチルエーテル 10 m 1を加え 15分間撹拌した。 有機層を分離し水層をジェチルエーテルで抽出、 有機層を合わ せ飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー （5%酢酸ェチル含有 n—へキサン） にて精製したところ、 5—ァセトキシー 4, 6 ージターシャ リーブチル一 2, 2—ジメチルー 7—プロピル一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフランが淡黄色の固体として 0. 60 g (収率 73%) 得られた。
融点 106. 0°C
NMR (60 MH z , C D C 13)
δ p pm 0. 55 - 2. 08 (m, 29 H) , 2. 23
( s , 3H) , 2. 72 ( t , J = 7. OH z, 2 H) , 3. 17 (s， 2H)
Ma s s 360 (M + )
[実施例 9] 5—ヒ ドロキシ一 4 , 6—ジターシャリーブチ ルー 2, 2—ジメチルー 7—プロピル一 2， 3—ジヒ ドロベン ゾフラン （化合物 q ) の合成
窒素雰囲気下リチウムアルミニウムヒ ドリ ド 0. 0 8 gをテ トラヒ ドロフラン 5 m 1 に懸濁させ、 5—ァセトキシー 4, 6 —ジターシャ リーブチル一 2 , 2—ジメチルー 7—プロピル一 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン 0. 6 0 gをテ トラヒ ドロフラ ン 5 m 1 に溶かし滴下し 4時間還流した。 室温に戻した後、 水 を滴下して過剰のリチウムアルミニウムヒ ドリ ドを潰し、 1 N 水酸化ナトリゥム水溶液 5 m 1 を加えジェチルェ一テルで抽出、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮し、 濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー （5 %酢酸ェチル含有 n—へキサン） にて精製したところ、 5—ヒ ドロキシー 4 , 6 —ジターシャ リ一プチルー 2, 2 -ジメチル一 7—プロピル一 2， 3—ジヒ ドロべンゾフランが淡黄色の固体として 0. 1 7 g (収率 3 2 %) 得られた。
融点 9 0. 3 °C ( d e c . )
!H 匪 R ( 6 0 MH z , C D C )
δ p p m 0. 7 0 - 2. 1 0 (m, 2 9 H) , 2. 5 7 - 3. 1 0 (m, 4 H) , 3. 2 3 ( s , 2 H) , 4. 8 3 ( s , 1 H)
M a s s 3 1 8 (M + )
I R ( c m-1) 3 6 4 8, 2 9 5 2, 2 8 6 8, 1 3 6 8,
1 3 6 6， 1 2 9 0, 1 2 6 0, 1 1 5 2, 9 2 4
[実施例 1 0] 4 , 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒ ドロ キシ一 2—メチル一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン （化合物 ） の合成
4ーァセトキシー 3， 5—ジタ一シャリーブチルー 2— （ 2 —プロべニル） フヱノール 1. 0 g (3. 3mmo l ) をジク ロロメタン 10m lに溶かし、 窒素雰囲気下 B F 3ェ一テラ一 ト 0. 7m lを滴下した。 室温で一昼夜撹拌した後、 水を加え 酢酸ェチルで抽出した。 抽出層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液で洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮した。 濃縮物を テトラヒ ドロフラン 5m lに溶かし、 窒素雰囲気下リチウムァ ルミ二ゥムヒ ドリ ド 76mgをテトラヒ ドロフラン 5m lに懸 濁させた溶液に滴下した。 3時間還流した後、 室温に戻し、 水 を滴下し 1 N水酸化ナトリゥム水溶液を加えジェチルエーテル で抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮し、 濃縮物をシリ力ゲルク口マトグラフィー （10 %酢酸ェチル含 有 n—へキサン） にて精製したところ、 4, 6—ジターシャリ —ブチルー 5—ヒ ドロキシ一 2—メチルー 2, 3—ジヒ ドロべ ンゾフラン 45 Omg (収率 52%) が得られた。
融点 86. 8°C
Ma s s 262 (M + ) , 247, 205, 57
!Η NMR (60MHz, C D C 13)
δ p pm 1. 40 (d, 3H) , 1. 42 (s, 9H) ,
1. 50 (s， 9 H) , 2. 80— 3. 80 (m, 2 H) , 4. 42 - 4. 92 (m, 1 H) , 4. 71 (s, 1H) ， 6. 70 (s, 1 H)
I R (cm"1) 3616， 2960
[参考例 13] 4—ァセトキシ 3 , 5—ジターシャリーブ チル一 2— (クロロアセチルアミ ノメチル） フエノールと 6— ァセ トキシ— 5, 7—ジターシャリ一ブチル一 3— ( 2—クロ ロアセチル） 一2, 3—ジヒ ドロー 1, 3， 4 H—ベンゾキサ ジンの合成
4—ァセ トキシ一 3， 5—ジターシャリーブチルフヱノール 29 g (0. 1 lmo 1 ) を酢酸と硫酸の 9 ： 1の混合溶液 2 00m lに溶かし N—ヒ ドロキシメチル一 2—クロロアセトァ ミ ド 34 g (0. 28mo 1 ) を加え室温で 48時間撹拌した。 次いで反応液を水に注ぎ、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液で中和 した後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層は無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後濃縮し、 そのまま次の反応に用いた。 この時、 濃縮 物の一部をシリ力ゲルク口マトグラフィ一に付し、 へキサンと 酢酸ェチルの 4 ： 1の混合溶媒で溶出したところ、 生成物は 4 —ァセ トキシ一 3, 5—ジターシャリーブチルー 2— (クロ口 ァセチルアミ ノメチル） フエノールと 6—ァセトキシー 5， 7 ージターシャリーブチルー 3— (2—クロロアセチル） 一 2， 3—ジヒ ドロ一 1, 3, 4 H—ベンゾキサジンであった。
4—ァセ トキシニ 3， _5ージタ -→ャ リーブチルー 2 -^_(ク口 ロアセチルァミ ノメチル） フエノール （無色油状物質）
Ma s s 369 (M + ) ， 327, 234, 57
!H NMR (6 OMH z, CD C 13)
δ p pm 1. 30 (s, 9H) , 1. 3 (s, 9H) ,
2. 28 (s， 3H) ， 4. 00 (s, 2H) , 4. 73 (d, 2 H, J = 6. 0H z) ， 6. 8 8 (s, 1 H) , 7. 54 (t, 1 H, J = 6. O H z )
6—ァセ トキシ一 5， 7—ジターシャ リーブチル一 3— (2 - クロロアセチル） 一 2， 3—ジヒ ドロー 1 , 3， 4 H—ベンゾ キサジン （無色油状物質）
Ma s s 38 1 (M + ) ， 339, 304， 5 7
JH NMR (6 0MH z, C D C 1 3)
δ p p m 3 0 ( s 9 H) , 4 7 ( s , 9 H) ,
2 3 0 ( s 3 H) ， 4 1 7 ( s , 2H) , 5 00 ( s 2 H) ， 5 33 ( s, 2 H) ， 6 83 ( s 1 H)
[参考例 1 4] 4—ァセ トキシー 2—アミ ノメチルー 3, 5 -ジタ一シャ リーブチルフヱノールの合成
参考例 1 3で得られた濃縮物をエタノールと濃塩酸の 1 0 ： 3の混合溶液 550m l に溶かし 2時間過熱還流した。 冷却後- 反応液を水に注ぎ 1 N水酸化ナトリウム水溶液で中和した後酢 酸ェチルで抽出した。 有機層は無水硫酸マグネシゥムで乾燥後 濃縮し、 そのまま次の反応に用いた。 この時濃縮物の一部をシ リ力ゲルク口マ トグラフィ一に付し、 クロ口ホルムとメ タノ一 ルの 4 ： 1の混合溶媒で溶出したところ、 主生成物は 4—ァセ トキシー 2—ア ミ ノメチル一 3, 5—ジターシャ リーブチルフ ノ一ルであつた。
4ーァセ トキシ一 2—アミ ノ メチルー 3， 5—ジターシャ リー ブチルフ ノール （無色油状物質）
Ma s s 293 (Μ + ) , 234, 1 9 5 7
lU NMR (60MH z, C D C 1 3) δ p pm 1. 2 7 ( s , 9 H) , 1. 3 7 ( s , 9 H) , 2. 25 ( s , 3 H) , 4. 22 ( s . 2 H ) , 5. 1 8 (b s , 3 H) , 6. 85 ( s , 1 H) [実施例 1 1 ] 5—ァセトキシー 4, 6—ジタ一シャリーブ チル— 2—ヒ ドロ シベンズアルデヒ ドの合成
参考例 1 4で得られた濃縮物を酢酸と水の 1 1 ： 3の混合溶 液 636m 1 に溶かし、 へキサメチレンテ トラミ ン 1 9. 3 g (0. 1 1 mo 1 ) を加え 4時間加熱還流した。 ついで 4. 5 N塩酸 85m lを加え、 20分加熱還流した。 冷却後反応液を 水に注ぎ 1 N水酸化ナ 卜リウム水溶液で中和した後、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルム） にて 精製したところ、 5—ァセ トキシ一 4, 6—ジタ一シャリーブ チルー 2—ヒ ドロキシベンズアルデヒ ド 1 9. 0 gが得られた。 融点 79. 0°C
Ma s s 292 (M + ) , 250, 235, 2 1 7, 5 7 lU NMR (6 OMH z, C D C 1 3)
δ p pm 1. 35 ( s , 9 H) , 1. 54 ( s , 9 H) ,
2. 35 ( s， 3 H) , 6. 92 ( s , 1 H) ， 1 0. 6 7 ( s， 1 H) , 1 2. 32 ( s , 1 H)
I R ( cm"1) 2 9 76， 1 758
[参考例 1 5 ] 4ーァセ トキシー 3， 5—ジタ一シャリ一ブ チルー 2— ( 2—ェチルー 1ーブテニル） フエノールの合成 窒素雰囲気下、 マグネシウム 0. 2 1 g (8. 6mg a t o m) に 3—ブロモペン夕ン 1. 3 g (8. 6 mm o 1 ) のテ トラヒ ドロフラン 10m l溶液を加えグリ二アール試薬を調製 した。 ここに 5—ァセ トキシ一 4 6—ジタ一シャリーブチル — 2—ヒ ドロキシジベンズアルデヒ ド 1. 0 g (3. 4 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン 5 m 1溶液を滴下した。 室温で 30 分撹拌した後反応液に水、 濃塩酸の 5 ： 2の混合溶液 7m 1を 加え、 室温で 30分撹拌し、 反応液を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 濃縮物をシリ 力ゲルクロマトグラフィー （10%酢酸ェチルを含有する n— へキサン） にて精製したところ、 黄色油状物質として 4—ァセ トキシー 3 5—ジターシャリーブチル一 2— （2—ェチルー 1—ブテニル） フエノール 0. 85 g (収率 72%) が得られ
Ma s s 346 (M + ) , 304, 289, 57
JH NMR (60MH z, C D C 13)
δ p pm 0. 78 - 1. 57 (m 6 H) , 1. 33 (s,
9 H) , 1. 37 ( s, 9H) , 1. 73— 2. 48 (m, 4H) , 2. 27 ( s, 3H) ,
5. 38 (d, 1 H) , 6. 1 7 (s, 1 H) ,
6. 87 ( s, 1 H)
[実施例 12] 5—ァセ トキシ一 4 6—ジターシャリーブ チル一 2, 2—ジェチル一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフランの合 座
4—ァセトキシ一 3, 5—ジターシャリーブチルー 2— (2 —ェチルー 1ーブテニル）フヱノール 0. 85 g(2. 5 mm o 1 )をジクロロメタン 1 0m l に溶かし、 窒素雰囲気下 B F 3ェ 一テラ一 ト 0. 4m 1 を滴下した。 室温で 3時間撹拌した後、 水を加え酢酸ェチルで抽出した。 抽出層を飽和炭酸水素ナ トリ ゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮し、 濃縮物をシリカゲルクロマ トグラフィー （ 1 0%酢酸ェチルを 含有する n—へキサン） にて精製したところ、 淡黄色油状物質 として 5—ァセトキシ一 4， 6—ジタ一シャリ一プチルー 2, 2—ジェチル一 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン 0. 45 g (収 率 53%) が得られた。
Ma s s 34 6 (Μ + ) , 304, 5 7
'Η NMR (6 ΟΜΗ ζ, C D C 1 3)
δ ρ pm 0. 80 - 1. 79 (m, 1 0 Η) , 1. 29
( s， 9 Η) , 1. 3 7 ( s , 9 Η) , 2. 26 ( s , 3 Η) ， 3. 1 0 ( s , 2 Η) , 6. 7 1 ( s , 1 Η)
[実施例 1 3] 4, 6—ジターシャリーブチル一 2, 2—ジ ェチルー 5—ヒ ドロキシ一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン （化 合物 d) の合成
窒素雰囲気下リチウムアルミニウムヒ ドリ ド 76m gをテト ラヒ ドロフラン 5m l に懸濁させた溶液に、 5—ァセ卜キシ一 4， 6—ジターシャリーブチル一 2, 2—ジェチル一 2， 3— ジヒ ドロべンゾフラン 0. 1 7 g (0. 5mmo l ) のテトラ ヒ ドロフラン 5 m 1溶液を滴下した。 3時間加熱還流した後、 室温に戻し水を滴下し 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 5 m 1 を加 ぇジェチルエーテルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後濃縮し、 濃縮物をシリカゲルクロマ トグラフィー ( 1 0%酢酸ェチルを含有する n—へキサン） にて精製したと ころ、 淡黄色油状物質として 4， 6—ジターンャリーブチルー 2, 2—ジェチルー 5—ヒ ドロキシ一 2, 3 -ジヒ ドロベンゾ フラン 1 30mg (収率 8 7%) が得られた。
Ma s s 304 (M + ) , 289, 1 6 3, 5 7
JH 匪 R (6 OMH z, CD C 1 3)
δ p pm 0. 92 ( t , 3 H) , 1. 20一 1. 8 7 (m,
8 H) , 1. 43 ( s , 9 H) , 1. 5 1 ( s， 9 H) , 3. 1 7 ( s， 2 H) , 4. 62 ( s , 1 H) , 6. 62 ( s , 1 H)
I R (c m-1) 3663， 29 75
同様の方法で以下に示す化合物を合成した。
4, 6—ジターシャリーブチルー 2, 2—ジー n プロピル一
5—ヒ ドロキシー 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン （化合物 e ) lU NMR (6 OMH z， C D C 1 3)
δ p pm 0. 92 ( t , 6 H) , 1. 1 7一 1. 82 (m,
8 H) , 1. 4 0 (s, 9 H) , 1. 49 ( s，
9 H) , 3. 1 7 ( s， 2 H) , 4. 59 ( s ,
1 H) , 6. 60 ( s， 1 H)
I R ( cm"1) 3662, 297 1
Ma s s 332 (M + )
4, 6—ジターシャリーブチル一 2 , 2—ジ — n—プチルー 5 ヒ ドロキシー 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン （化合物 f )
Ma s s 360 (M + ) !H NMR ( 60 MH z , C D C 13)
δ p pm 0. 90 ( t, 6 H) ， 1. 1 1一 . 75 (m,
12 H) , 1. 4 1 (s, 9 H) , . 48 ( s, 9 H) , 3. 1 7 (s, 2 H) , 4 63 (s, 1 H) , 6. 6 1 (s , 1 H)
I R (cm"1) 3663， 2964
4 , 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒ ドロキシ - 2, 3—ジ ヒ ドロべンゾフラ ン一 2—スピロ一 1' ーシクロペンタン （化 合物 m)
融点 101. 5 °C
Ma s s 302 (M + )
»H NMR ( 60 MH z , C D C 13)
δ p pm 1. 40 (s, 9 H) , 1. 49 (s, 9 H) ,
1. 67 - 2. 02 (m, 8 H) , 3. 43 ( s, 2H) , 4. 68 (s, 1 H) , 6. 63 (s, 1 H)
I R (cm"1) 3644. 2979
4， 6—ジターシャ リーブチル一 5—ヒ ドロキシー 2 , 3—ジ ヒ ドロべンゾフラ ン一 2—スピロ一 シク口へキサン （化 合物 n)
融点 124. 5°C
Ma s s 3 1 6 (M + )
NMR (60 MH ζ , C D C 13)
δ p p m 1. 20— 1. 90 (m， 〕 OH) , 1. 39
(s, 9 H) , 1. 47 ( s, 9 H) ， 3. 15 ( s , 2 H) , 4. 6 1 ( s , 1 H) , 6. 6 1 ( s , 1 H)
I R (cm"1) 3650, 2934
4 ' 6—ジターシャ リーブチル一 2， 2—ジフエ二ルー 5—ヒ ドロキシ一 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン （化合物 j ) 融点 1 1 5. 3 °C
Ma s s 400 (M + )
lH NMR (6 OMH z, C D C 1 3)
δ p pm 1. 2 7 ( s, 9 H) , 1. 4 8 ( s , 9 H) ,
4. 72 ( s, 1 H) , 4. 9 1 (d, 1 H， J = 2. 0 H z) ， 5. 26 (d， 1 H, J = 2. O H z ) , 6. 88 - 7. 4 1 (m, 1 1 H)
I R ( cm"1) 3642, 296 1
4， 6—ジタ一シャ リーブチルー 5—ヒ ドロキシー 2, 3—ジ ヒ ドロべンゾフラ ン一 2—スピロ シク口へプタン （化 合物 o )
融点 9 1. 6 °C
Ma s s 344 (M + )
!H NMR (60MH z, C D C 1 3)
δ p p m 1 30 - 2. 03 (m, ] 2 H) ， 1. 38
( s 9 H) , 1. 4 7 ( s， 9 H) , 3. 20 ( s 2 H) , 4. 62 ( s , 1 H) , 6. 6 1 ( s 1 H)
I R ( c m"1) 3 646, 292 7 4 , 6—ジターシャ リ一ブチル— 2 , 2—ジベンジル一 5—ヒ ドロキシ一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン （化合物 k ) 融点 1 28. 5°C
Ma s s 328 (M + )
'Η 匪 R (6 O.MH z , C D C 1 3)
δ p p m 1. 3 9 ( s 1 8 H) , 2. 96 ( s， 4 H)
3. 23 ( s 2 H) , 4. 56 ( s , 1 H) , 6. 63 ( s 1 H) , 7. 20 ( s, 1 O H) I R ( c m"1) 366 1 29 70
_4， _6—ジターシャ リープチルー 2， 2—ジー i —プロピル— 5—ヒ ドロキシ一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン （化合物 i ) Ma s s 332 (M+)
!H NMR (6 OMH z, C D C 1 3)
6 p p m 0. 92 (d d, 1 2 H, J = 6 O H z) , ]
39 ( s , 9 H) , 1. 50 ( s 9 H) ， 2.
0 1 (m, 2 H) , 3. 1 0 ( s 2 H) , 5.
52 ( s , 1 H) , 6. 52 ( s 1 H)
I R ( c m"1) 3658, 29 72
4， 6—ジターシャ リーブチル一 5—ヒ ドロキシ一 2. 3—ジ ヒ ^ ベンゾフラン一 2—スピロ一 1 ' —シクロオクタン （化 合物 P)
Ma s s 344 (M + )
!H NMR (60MH z, C D C 1 3)
δ p pm 1. 4 0 ( s , 9 H) ， 1. 4 7— 1. 94 (m,
1 4 H) , 1. 50 ( s , 9 H) , 3. 1 8 ( s , 2 H) , 4. 6 7 ( s , 1 H) , 6 63 ( s， 1 H)
I R ( cm"1) 3660， 2933
4， 6—ジターシャ リーブチル一 5—ヒ ドロキシ一 2， 3—ジ ヒ ドロべンゾフラ ン一 2—スピロ一 4' —テ トラヒ ドロピラン 融点 1 8 1. 4 °C
Ma s s 3 1 8 (M + )
lU NMR (6 OMH z, C D C 1 3)
δ p p m 1. 4 1 ( s 9 H) , 1. 50 ( s , 9 H) ,
1. 72 - 1 92 (m, 4 H) , 3. 23 ( s 2 H) , 3. 74 - 3. 96 (m， 4 H) , 4. 72 ( s , 1 H) , 6. 73 ( s， 1 Η)
I R (cm"1) 3365， 29 72
4, 6—ジターシャ リーブチル _ 2, 2—ジー η—ペンチルー
5—ヒ ドロキシ一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン （化合物 X ) lU NMR (2 70MH z, CD C ")
δ p pm 0. 88 ( t , 6 H) , 1. 30 (b r , 1 2 H)
, 1. 40 ( s , 9 H) , 1. 49 ( s , 9 H) ， 1. 62 (m, 4 H) , 3. 1 8 ( s， 2 H) , 4. 6 6 ( s , 1 H) , 6. 62 ( s， 1 Η)
I R ( c m"1) 3652, 2956
Ma s s 388 (M + )
4 , 6—ジターシャ リ一ブチルー 2， 2 - ジ一 η—ォクチル'
5—ヒ ドロキシー 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン （化合物 y )
JH NMR (2 7 OMH z, C D C 1 3) δ p pm 0. 88 (m， 6 H) , 1. 26 (b s， 24 H) , 1. 40 (s, 9 H) , 1. 49 (s, 9 H) ,
1. 59 - 1. 65 (m, 4H) , 3. 18 (s, 2H) , 4. 66 (s, 1H) ， 6. 62 (s,
1 H)
Ma s s 472 (M + )
4， 6—ジターシャ リーブチル一 2 , 2—ジ一 n—へプチル一 5—ヒ ドロキシ一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン
»H NMR (270MH z, C D C 13)
δ p pm 0. 87 (t, 6H) , 1. 27 (b r, 2 OH)
， 1. 40 (s, 9H) , 1. 49 (s, 9H) ,
1. 62 (m, 4 H) , 3. 18 (s, 2H) , 4. 66 (s, 1 H) , 6. 62 (s, 1 H)
I R (cm"1) 3656, 2928
Ma s s 444 (M + )
4， 6—ジターシャ リーブチル一 2， 2—ジー n—へキシルー
5—ヒ ドロキシ一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラ ン
»H NMR (270MHz, C D C 13)
δ p pm 0. 87 (t, 6H) , 1. 28 (b r, 16H)
， 1. 40 ( s , 9H) ， 1. 49 (s, 9H) , 1. 63 (m, 4 H) , 3. 19 (s, 2H) ， 4. 65 (s， 1 H) , 6. 62 (s, 1 H)
I R ( cm"1) 3650， 2920
Ma s s 416 (M + )
[参考例 16] 2， 6—ジターシャ リーブチル一 3—メチル - 4 -テ トラヒ ドロビラニルォキシフエノールの合成
2, 6—ジターシャ リーブチル一 3—メチル一 1， 4一ベン ゾキノン 49 gを塩化メチレン 300m 1 に溶かし、 窒素雰囲 気下水素化ホウ素ナ トリウム 1 5 gを加える。 さらにメタノ一 ル 3 Om I を滴下し、 3時間撹拌後、 氷冷下 5%塩酸に注ぎ、 塩化メチレンで抽出する。 抽出液は、 水洗後、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し、 溶媒を留去する。 残留物を塩化メチレン 200 m l に溶解し、 3, 4— 2 H—ジヒ ドロピラン 26m 1 とパラ トルエンスルホン酸触媒量を加え、 室温で一晚撹拌する。 反応 液は水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去する。 残留物をシリ力ゲルク口マトグラフィー （ 1 0 %酢酸ェチルを 含有する n—へキサン） にて精製し、 2, 6—ジターシャリー プチルー 3—メチルー 4—テトラヒ ドロビラニルォキシフエノ ール 54. 4 g (収率 8 1 %) を無色油状物として得た。
Ma s s 320 (M + )
'Η NMR (6 OMH z, C D C 1 3)
δ p pm 0. 8 - 1. 9 (b r， 6 H) , l . 39 ( s ,
9 H) , 1. 56 ( s , 9 H) , 3. 6— 4. 0 (m, 2 H) ， 2. 3 7 ( s， 3 H) , 4. 95 ( s， 1 H) ， 5. 1 5 (b r , 1 H) , 6. 9 8 ( s , 1 H)
[参考例 1 7] 1—ァセ トキシ一 2 , 6—ジタ一シャ リーブ チル一 3—メチル一 4—テトラヒ ドロビラニルォキシベンゼン の合成 2, 6—ジターシャ リ一プチルー 3—メチル一 4—テトラヒ ドロビラニルォキシフヱノール 4. 4 gを無水テ トラヒ ドロフ ラン 5 Om 1 に溶解し、 窒素雰囲気下 0°Cにて、 n—プチルリ チウムの n—へキサン溶液 1. 1当量を滴下し、 30分間撹拌 後、 ァセチルクロライ ド 1. 08m l (1. 1当量） を加え、 室温に戻し 3時間撹拌する。 反応液を飽和塩化ァンモニゥム水 溶液に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出する。 抽出液は水、 飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去す る。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー （ 1 0%酢酸ェチ ルを含有する n—へキサン） にて精製し、 無色結晶として 1— ァセトキシ一 2, 6—ジターシャ リーブチル一 3—メチルー 4 —テトラヒ ドロビラニルォキシベンゼン 4. 09 g (収率 82. 2 %) 得た。
Ma s s 362 (M + )
'Η NMR (60MH z C D C 1 3)
δ p pm 0. 8— 1. 8 (b r , 6 H) 30 ( s ,
9 H) , 1. 4 2 ( s , 9 H) 2 26 ( s ,
3 H) ， 2. 35 ( s， 3 H) 3 4 - 4. ] (m, 2 H) , 5. 28 (m, H) , 7. 0 7 ( s , 1 H)
[参考例 1 8] 4—ァセ トキシ - 3, 5—ジタ シャリーブ チルー 2—メチルフヱノ "^レの合成
1ーァセトキシ一 2， 6—ジターシャリーブチルー 3—メチ ルー 4—テトラヒ ドロビラニルォキシベンゼン 4. 09 gをテ トラヒ ドロフラン 20m l に溶解し、 1 0%塩酸 3 m 1 を加え. 室温にて 3時間撹拌する。 反応液を水に注ぎ、 ジェチルエーテ ルで抽出する。 抽出液を 5%炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去す る。 残留物を n—へキサンより再結晶して無色針状晶の 4ーァ セトキシ一 3, 5—ジターシャリーブチル一 2—メチルフエノ ールを 3. 1 g得た。
XH NMR (60 MH z， C D C 13)
δ p pm 1. 31 (s， 9 H) 1. 44 (s, 9H) ， 2.
30 (s, 3H) ， 2. 35 (s, 3H) ， 4.
73 (s, 1 H) , 6. 72 ( s , 1 H)
[実施例 14] 1ーァセトキシー 2 , 6—ジターシャ リーフ" チルー 3—メチル一 4—プロピルォキシベンゼンの合成
水素化ナトリウム l O Omgを N， N—ジメチルホルムァミ ド 5 m 1に懸濁し、 そこへ 4—ァセトキシ一 3, 5—ジターシャ リーブチルー 2—メチルフヱノール 0. 5 gの Ν, Ν—ジメチ ルホルムアミ ド 5m 1溶液を 0°Cにて滴下する。 20分後プロ ピルブロマイ ド 0. 2m lを加え、 2時間撹拌した後、 飽和塩 化ァンモニゥム水溶液に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出する。 抽出液を、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、 溶媒を留去する。 TLCにおいて、 ほとんど純粋な 1— ァセトキシー 2， 6—ジターシャリーブチル一 3—メチルー 4 —プロピルォキシベンゼンを得ることができる。 このまま次の 反応に用いる。
!H NMR (6 OMH z, C D C 13)
δ p pm 1. 33 (s, 9H) , 1. 45 (s, 9H) , 1. 84 (m, 2H) , 2. 27 (s, 3H) , 2. 34 ( s , 3 H) ， 3. 87 (m, 2 H) , 6. 74 (s, 1 H)
[実施例 15] 2 , 6—ジターシャリーブチル一 3—メチル 一 4—プロピルォキシフヱノール （化合物 u) の合成
窒素雰囲気下、 テ トラヒ ドロフラン 5m lにリチウムアルミ 二ゥムヒ ドリ ド 10 Omgを懸濁した溶液に 1ーァセ トキシ一 2， 6—ジターシャリーブチルー 3—メチルー 4一プロピルォ キシベンゼンをテトラヒ ドロフラン 5m lに溶解したものを加 え、 3時間還流した。 氷冷下、 反応液に飽和塩化アンモニゥム 水溶液を加え、 沈澱物を無水硫酸ナトリゥムとともに濾去した 母液を濃縮し、 シリカゲルクロマトグラフィー （10%酢酸ェ チルを含有する n—へキサン） にて、 精製し、 無色油状物とし て 2 , 6—ジターシャリーブチルー 3—メチルー 4—プロピル ォキシフヱノールを 150 m g得た。
Ma s s 278 (M + )
Ή 匪 R ( 60 MH z , C D C 13)
δ p pm 1. 06 ( t , 3 H, J = 6 H z ) , 1. 45
(s， 9 H) , 1. 61 (s, 9 H) , 1. 80 (m, 2 H) , 2. 38 (s, 3H) , 3. 85 (t, 2 H, J = 6 H z ) , 4. 90 (s, 1 H) , 6. 75 (S, 1 H)
[実施例 16] 1—ァセトキシ— 4—ァリルォキシ 2， 6 ージターシャリ一ブチルー 3—メチルベンゼンと 3一ビス
(4—ァセトキシ一 3, 5—ジタ一シャリーブチル一 2—メチ ルフヱノキシ） プロパンの合成
, 水素化ナトリウム 1 1 01118を1\1, N— ジメチルホルムァミ ド 5m l に懸濁し、 4ーァセトキシ一 3， 5—ジターシャリー ブチル一 2—メチルフエノール 0. 6 gをN, N—ジメチルホ ルムアミ ド 5m 1 に溶解したものを、 0°Cにて滴下する。 30 分後、 1， 3—ジブロモプロパン 0. 36m l を一気に加えて 2時間撹拌する。 反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出する。 抽出液は、 水、 飽和食塩水で洗 浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を留去する。 残留物 を N, N—ジメチルホルムァミ ド 5 m 1 に溶解し、 前述のごと く調製 （4ーァセトキシ一 3, 5—ジターシャリーブチル一 2 —メチルフヱノール 0. 4 g、 水素化ナトリウム 86mg、 N, N—ジメチルホルムアミ ド 5m l ) した溶液に加える、 0°Cか ら室温に戻して 2時間後、 飽和塩化ァンモニゥム水溶液に注ぎ、 以下前述のように処理し、 残留物シリカゲルクロマトグラフィ 一 （ 1 0%酢酸ェチルを含有する II —へキサン） にて精製した。 最初のフラクシヨ ンより 1—ァセ トキシ一 4—ァリルォキシ一 2, 6—ジタ一シャリーブチル一 3—メチルベンゼンを 3 70 mg得た。 次のフラクションより 1, 3—ビス （4ーァセトキ シー 3, 5—ジターシャリーブチルー 2—メチルフエノキシ） プロパンを 200 m g得た。
1―ァセ—トキシ一 4ーァリルォキシ一 6_-ジターシャリー ブチルー 3—メチルベンゼン
NMR (60MH z, C D C 1 3)
δ p pm 1. 30 ( s , 9 H) , 1 4. 2 ( s , 9 H) , 2. 2 5 ( s， 3 H) , 2. 3 5 ( s， 3 H) , 4. 4 4 (m, 2 H) ， 5. 0— 5. 5 (m, 2 H) ， 5. 8 3 - 6. 4 3 (m, 1 H) , 6. 7 2 ( s , 1 H)
3一ビス （ 4ーァセトキシー 3， 5—ジターシャリーブチ ル一 2—メチルフヱノキシ） プロパン
NMR (6 Ο ΜΗ ζ , C D C 1 3)
δ p p m 1. 3 2 ( s , 1 8 H) , 1. 3 7 ( s , 1 8 H)
， 1. 8 5 (m, 2 H) , 2. 2 5 ( s , 6 H) , 2. 3 3 ( s , 6 H) , 4. 1 2 (m, 4 H) , 6. 7 6 ( s , 2 H)
[実施例 1 7] 4—ァリルォキシ一 2， 6—ジターシャリー ブチル— 3—メチルフヱノール （化合物 V ) の合成
1—ァセトキシー 4—ァリルォキシ一 2, 6—ジタ一シャリ 一プチル一 3—メチルベンゼンを実施例 1 5と同様に処理して、 4ーァリルォキシー 2, 6—ジターシャリーブチル一 3—メチ ルフ二ノールを淡黄色油状物として定量的に得た。
M a s s 2 7 6 (M + )
!H NMR ( 6 O MH z， C D C 1 3)
δ p p m 1. 3 9 ( s， 9 H) ， l . 5 8 ( s , 9 H) ,
2. 3 3 ( s , 3 H) , 4. 8 4 ( s， 1 H) ,
4. 3 5 (m, 2 H) , 5. 0— 5. 5 (m， 2
H) ， 5. 7 - 6. 3 (m, 1 H) ， 6. 6 4 ( s , 1 H)
[実施例 1 8] 1， 3—ビス （3， 5 - ジタ一シャリーブチ ルー 4—ヒ ドロキシ一 2—メチルフヱノキン） プロパン （化合 物 w) の合成
1, 3—ビス （4ーァセトキシ一 3, 5—ジタ一シャリーブ チル一 2—メチルフヱノキシ） プロパンを実施例 15と同様に して処理し、 1, 3—ビス （3, 5—ジタ一シャリーブチル一 4ーヒ ドロキシ一 2—メチルフヱノキシ） プロパンを無色結晶 として、 76 %の収率で得た。
Ma s s 512 (M + )
lU NMR (6 OMH z, C D C 13)
δ p pm 1. 42 (s, 18H) , 1. 60 (s, 18H)
, 2. 15-2. 4 (m, 2H) , 2. 35 (s, 6H) , 4. 06 (t, 4 H, J = 6 H z ) , 4. 90 (s, 2H) , 6. 72 (s, 2H) ) 融点 120. 4°C
[実施例 19] 3—ァセトキシ一 2, 4—ジターシャリーブ チル一 6—ヒ ドロキシー 5 チルベンズアルデヒ ドの合成 4—ァセトキシー 3, 5—ジターシャリーブチル一 2—メチ ルフユノールを参考例 13, 14、 実施例 11と同様の方法で 処理し 3—ァセトキシ一 2， 4—ジターシャリーブチル一 6— ヒ ドロキシー 5—メチルベンズアルデヒ ドを総収率 7%で淡黄 色結晶として得た。
Ma s s 292 (M + )
!H NMR (6 OMH z, C D C 13)
δ p pm 1. 44 (s, 9H) , 1. 50 (s, 9H) ,
2. 27 (s， 3H) , 2. 35 (s. 3H) , 10. 54 (s， 1 H), 12. 66 ( s , 1 H) [参考例 19] 4 _一シャリ一プチルー 5—ヒ ドロキシー 2—メチルベンゾフランの合成
5—ベンジルォキシ一 4一ターシャリーブチル一 2—ホルミ ルベンゾフラン 700mg (2. 3 mm 0 1 ) を酢酸 30 m 1 に溶かし、 10%パラジゥムカーボン 70 Omgを加え、 水素 雰囲気下 （5気圧） 8時間撹拌した。 パラジウムカーボンを濾 別後、 濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 濃縮物をシリ力ゲルクロマ トグラフィ一に付し、 へキサンと酢酸ェチルの 4 ： 1の混合溶 媒で溶出したところ、 淡黄色微粒状結晶として 4ータ一シャリ 一ブチル一 5—ヒ ドロキシ一 2—メチルべンゾフランが 320 mg (収率 68%) 得られた。
融点 49. 9°C
Ma s s 204 (Μ + ) , 189
!H NMR (6 ΟΜΗ ζ , C D C 13)
δ ρ ρ m 1. 48 ( s 9H) , 2 29 (s, 3 Η) ,
4. 87 ( s 1 H) , 6 43 (d, 1 Η, J =8. 8Hz) ， 6. 60 (s， Η) , 6. 9 8 (d, 1 H, J = 8. 8 H z )
[実施例 20] 4 , 6—ジタ一シャリーブチル一 5—ヒ ドロ キシ一 2—メチルベンゾフラン （化合物 s) の合成
4—ターシャ リーブチル一 5—ヒ ドロキシ一 2—メチルベン ゾフラン 250 m g ( 1. 2 mm o 1 ) とターシャリーブチル アルコール 500mg (6. 0 mm o 1 ) のクロ口ホルム溶 液に、 氷冷下メタンスルホン酸 1. 2m lを滴下した。 0°Cに て 15分撹拌した後、 氷水中に注いだ。 混合液を 1N水酸化ナ トリウム水溶液で中和し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出層を飽 和炭酸水素ナト リゥム水溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後濃縮した。 濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー (n—へキサン） にて精製したところ、 淡黄色油状物質として 4 , 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒ ドロキシー 2—メチル ベンゾフランが 35mg得られた。
Ma s s 260 (Μ+) , 245, 57
XH NMR (6 ΟΜΗ ζ , C D C 13)
δ ρ pm 1. 46 (s, 9Η) , 1 61 (s 9H) ,
2. 37 (s, 3Η) , 5 07 (s 1 H) ,
6. 63 (s， 1 Η) , 7 27 (s 1 H) I R (cm"1) 3651， 2964
[参考例 20] 4—ァセトキシ一 3， 5—ジターシャリーブ チルー 2— (] —ヒ ドロキシ一 2' ， 6' 0* 4* テトラメチルペンタデシル） フヱノールの合成
窒素雰囲気下、 マグネシウム 0. 25 g (10. 2mg a t om) に 2—ブロモ一 6, 10, 14—トリメチルペンタデ カン 3. 4 g (10. 2 mm o 1 ) のテトラヒ ドロフラン 15 m l溶液を加え、 グリニアール試薬を調製した。 ここに 5—ァ セ トキシ一 4, 6—ジ夕一シャリーブチル一 2—ヒ ドロキンべ ンズアルデヒ ド 1. 0 g(3. 4 mm 0 1 )のテトラヒ ドロフラ ン 5m l溶液を滴下した。 室温で 30分撹拌した後、 反応液に 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 反応液を酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 濃縮 物をシリカゲルクロマトグラフィー （10 %酢酸ェチルを含有 する n—へキサン） にて精製したところ、 無色油状物質として 4ーァセトキシ一 3， 5—ジターシャリーブチルー 2— ( 1 ' —ヒ ドロキシ一 2' , 6 ' , 10' , 14' —テトラメチルぺ ンタデシル） フ ノールが 0. 11 g (収率 6 %) 得られた。 Ma s s 486 (M + ) , 57
NMR (6 OMH z, CDC )
δ p pm 0. 85 (d, 15H) , 1. 02— 1. 95
(m， 22 H) , 1. 27 (s, 9 H) , 1. 37 (s, 9H) , 2. 23 (s， 3H) , 2. 95 (d, 1H， J = 3. 4H z) ， 5. 08 (d d， 1H， J = 3. 4Hz, J = 9. 6H z) , 6. 7 3 (s, 1H) , 7. 88 (s, 1 H) [実施例 21] 4, 6—ジターシャリーブチルー 5—ヒ ドロ キン一 2—メチルー 2— (4' , 8' , 12' ー トリメチルト リデシル） 一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフランの合成
4ーァセトキシ一 3, 5—ジターシャリーブチル一 2— ( 1 ' —ヒ ドロキシ一 2' ' 6' ， 10' ， 14' ーテトラメチル ペンタデシル） フヱノール 0. l l g (0. 2mmo l ) をジ クロロメタン 5m lに溶かし、 窒素雰囲気下、 B F 3エーテラ ー ト 0. 2m lを滴下した。 室温で 1昼夜撹拌した後、 水を加 え酢酸ェチルで抽出した。 抽出層を飽和炭酸水素ナ 卜リゥム水 溶液で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 濃縮 物をテトラヒ ドロフラン 3m lに溶かし、 窒素雰囲気下リチウ ムアルミニウムヒ ドリ ド 1 0mgをテトラヒ ドロフラン 2m l に懸濁させた溶液に滴下した。 2時間還流した後、 室温に戻し 水を滴下し、 1 N水酸化ナト リウム水溶液 5m 1 を加え、 ジェ チルエーテルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾 燥後濃縮した。 濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー （n— へキサン） にて精製したところ、 無色油状物質として 4， 6 - ジタ一シャリーブチルー 5—ヒ ドロキシ一 2—メチルー 2— (4' ， 8' ， 1 2' — トリメチルデシル） 一 2， 3—ジヒ ド 口べンゾフランが 54mg (収率 56%) 得られた。
Ma s s 486 (M + ) , 4 7 1, 1 49， 5 7
l NMR (2 70MH z, CD C )
δ p p m 0 83 - 0. 88 (m, 1 2 H) , 1. 08 - 64 (m, 1 8 H) , 1. 36 ( s , 3 H) , 4 1 ( s , 9 H) , 1. 4 9 ( s, 9 H) ,
3 1 4 (d, 1 H, J = 1 5. 7 H z) , 3. 2 7 (d, 1 H, J = 1 5. 7 H z ) , 4. 68 ( s , 1 H) , 6. 63 ( s， 1 H) I R (cm"1) 3656， 2956
[参考例 2 1] 4—ァセトキシー 3 , 5—ジタ一シャリーブ チル— 2— (2, 2—ジイソァミル一 1—ヒ ドロキシェチル） フヱノールの合成）
窒素雰囲気下、 5—ァセトキシー 4, 6—ジターシャリーブ チルー 2—ヒ ドロキシベンズアルデヒ ド 24. 3 gおよび 5 - ブロモ一 2， 8—ジメチルノナン 4 7. O gのテトラヒ ドロフ ラン 20 Om 1溶液に氷冷下リチウム 2. 8 gを加え一晚撹拌 した。 反応液を氷水に注ぎ、 飽和塩化アンモニゥム水溶液で中 和後ジェチルェ一テルで抽出した。 抽出液は飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去した。 残留物 をシリ力ゲルク口マ トグラフィー （10 %酢酸ェチル含有 n— へキサン） にて精製し、 4—ァセトキシー 3, 5—ジターシャ リ一プチル一 2— （2, 2—ジイソァミル一 1ーヒ ドロキシェ チル） フユノールを無色油状物として 17. 0 g (収率 46%) 1守た。
JH NMR (60MH z, C D C 13)
δ p pm 0. 80- 1. 81 (m, 11 H) . 0. 87
(d， 12H) , 1. 25 (s, 9H) , 1. 3 7 (s, 9 H) , 2. 24 (s, 3H) , 3. 5 1 (b r , 1 H) , 5. 19 (d, 1 H) , 6. 72 (s, 1 H) , 7. 92 (s, 1 H)
Ma s s 448 (M+)
[実施例 22 ] 5—ァセトキシ一 2, 2—ジイソアミルー 4,
6—ジターシャリーブチルー 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフランの 合成
窒素雰囲気下、 4—ァセトキシ一 3, 5—ジターシャリーブ チルー 2—（2, 2—ジイソアミル一 1ーヒ ドロキシェチル）フヱ ノール 17. 0 gのジクロロメタン 200m 1溶液に B F3ェ —テラート 4. 7m 1を氷冷下滴下した。 室温で一晩撹拌した 後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分離後水 層をジクロ口メタンで抽出した。 合わせた抽出液を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し 5— ァセトキシー 2， 2—ジイソァミル一 4, 6—ジタ—シャリー ブチル一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフランを無色油状物として 1 5. 5 g (収率 95%) 得た。
lH NMR (6 OMH z, C D C 13)
δ p pm 0. 87 (d, 12 H) , 1. 04- 1 93
(m, 1 OH) , 1. 28 (s, 9 H) 3
5 (s, 9H) , 2. 25 (s 3H) 3.
4 (s, 2H) , 6. 67 (s 1 H)
I R (cm"1) 2956, 1764
Ma s s 430 (M + )
[実施例 23 ] 2, 2—ジイソア ミルー 4 6—ジターシャ リーブチル一 5 -ヒ ドロキシ一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン (化合物 z) の合成
窒素雰囲気下、 リチウムアルミニウムヒ ドリ ド 1. 90 sを テトラヒ ドロフラン 200m lに懸濁させた溶液に 5—ァセト キシー 2, 2—ジイソアミルー 4, 6—ジターシャリーブチル —2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン 17. 4 gのテトラヒ ドロフ ラン 60 m 1溶液を氷冷下滴下した。 一晩加熱還流した後、 室 温に戻し水、 飽和塩化アンモニゥム水溶液の順に加え、 生成し た不溶物をセライ ドで瀘過した。 濾液をジェチルエーテルで抽 出し飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶 媒を留去した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフィー （n— へキサン） にて精製し、 2， 2—ジイソァミル一 4, 6—ジタ ーシャリーブチル一 5—ヒ ドロキシ一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾ フランを無色油状物として 9. 0 g (収率 57%) 得た。 lH NMR (2 7 0 MH z C D C 1 3)
δ p p m 0. 8 9 ( d, 11 22 HH)) ,, 11.. 1 99一— 11. 6 9
(m, 1 O H) , 1. 4 1 ( s 9 H) 4 9 ( s , 9 H) , 3. 1 7 ( s 2 H) 4 6 6 ( s , 1 H) ， 6. 6 2 ( s 1 H)
I R ( c m"1) 3 6 5 2, 2 9 5 6
M a s s 3 8 8 (M + )
[実施例 2 4 ] 4 , 6—ジターシャリーブチルー 5—ヒ ドロ キシ一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフランの合成
1 ) 4ーァセトキシー 3, 5—ジターシャリーブチル一 2— (2—プロぺニル） ァニソールの合成
4ーァセトキシー 3， 5—ジターシャリーブチルー 2— ( 2 —プロべニル） フユノール 3 0 gと炭酸カリウム 1 3. 8 gを 3 0 0 m lのァセトンに溶かしヨウ化メチル 2 8 gを加え一昼 夜還流した。 冷後、 反応液を減圧下濃縮しこれに水を加え、 酢 酸ェチルで抽出、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後濃縮した。 濃縮物をシリカゲルクロマト グラフィー （ 1 0 %酢酸ェチルを含有する n—へキサン） にて 精製したところ、 4—ァセトキシ一 3, 5—ジタ一シャリーブ チルー 2— （2—プロぺニル） ァニソールが 3 1 g、 定量的に
1守 り Iプ o
NMR ( 2 7 O MH z， C D C 1 3)
δ p p m 1. 3 4 ( s , 9 H) , 1. 4 3 ( s , 9 H) ,
2. 3 0 ( s , 3 H) , 3. 6 3 - 3. 6 8 (m， 2 H) , 3. 7 8 ( s， 3 H) , 4. 8 8— 5. 02 (m, 2 H) , 5. 89— 6. 02 (m, 1 H) , 6. 83 (s， 1 H)
Ma s s 318 (M + )
2) 4—ァセ トキシ一 3, 5—ジタ一シャ リ一ブチルー 2—ホ ルミルメチルァ二ソールの合成
4—ァセ トキシー 3， 5—ジターシャ リーブチル一 2— ( 2 —プロべニル） ァニソ一ル 19 gをテ トラ ヒ ドロフラン ： 水
(1 ： 1) 200m 1に溶かし四酸化オスミウム 0. 12 gと 過ヨウ素酸ナ トリウム 26. 9 gを加え室温で 48時間撹拌し た。 反応後、 飽和チォ硫酸ナトリゥム水を加え、 酢酸ェチルで 抽出、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後濃縮した。 濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィ一
(25%酢酸ェチルを含有する n—へキサン） にて精製したと ころ、 4ーァセトキシー 3, 5—ジターシャリーブチルー 2— ホルミルメチルァ二ソールが 16 g、 収率 83%で得られた。 !H NMR (6 OMH z, C D C 13)
δ p pm 1. 36 (s， 9H) ， l. 40 (s, 9H) ，
2. 30 (s, 3H) ， 3. 77 (s, 3H) ,
3. 87 (b s, 2H) , 6. 89 (s, 1 H) , 9. 63 (b s, 1 H)
Ma s s 320 (M + )
3) 5—ァセ トキシ一 4， 6—ジターシャ リーブチルベンゾフ ランの合成
4ーァセトキシ一 3， 5—ジターシャリーブチルー 2—ホル ルメチルァ二ソール 16 gをジクロルメタン 100m lに溶 かし、 氷冷下ヨウ化卜リメチルシラン 7. 1m lを滴下した。 室温で 1時間撹拌した後、 飽和チォ硫酸ナトリウム水を加え、 クロ口ホルムで抽出、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 濃縮物をシリ力ゲルク口 マトグラフィー （10%酢酸ェチルを含有する n—へキサン） にて精製したところ、 5—ァセ トキシ一 4， 6—ジターシャリ 一ブチルベンゾフランが白色の固体として 14. 3 g、 定量的 に 1 りれた。
'Η 匪 R (270MH z, C D C 13)
δ p pm 1. 39 (s, 9H) , 1. 51 (s, 9H) ,
2. 35 (s, 3 H) , 6. 98 (d, 1 H, J =2. 3H z) , 7. 46 (s, 1 H) , 7. 5 5 (d, 1 H, J = 2. 3Hz)
Ma s s 288 (M + )
融点 87. 7°C
4) 4, 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒ ドロキシベンゾフ ラン （化合物 r ) の合成
窒素雰囲気下リチウムアルミニウムヒ ドリ ド 1. 31 gをテ トラヒ ドロフラン 150m 1に懸濁させた溶液に、 氷冷下 5— ァセ トキシ一 4, 6—ジターシャリーブチルベンゾフラン 10 gのテトラヒ ドロフラン 10 Om 1溶液を滴下した。 3時間加 熱還流した後、 室温に戻し水を滴下し 10 %塩酸水 100m l を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシゥム で乾燥後濃縮し、 濃縮物をシリ力ゲルクロマトグラフィー （1 0%酢酸ェチルを含有する n—へキサン） に精製したところ、 4， 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒ ドロキシベンゾフラン が 8. 3 g、 収率 98%で得られた。
5) 4, 6—ジターシャリーブチルー 5—ヒ ドロキシ一 2， 3 —ジヒ ドロべンゾフランの合成 （化合物 a )
4， 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒ ドロキシベンゾフラ ン 6. 0 gを酢酸 5 Om 1に溶かし、 10%パラジウムカーボ ン 5. 0 gを加え水素圧 4気圧で 15分撹拌した。 パラジゥム カーボンを濾別後、 濾液を減圧下濃縮した。 濃縮物をシリカゲ ルクロマトグラフィー （10%酢酸ェチルを含有する n—へキ サン） にて精製したところ、 4, 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒ ドロキシ一 2， 3—ジヒ ドロべンゾフランが無色微粒状 結晶として 4. 4 g、 収率 73%で得られた。
[実施例 25] 4, 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒ ドロ キシ一 2—才クチルー 2, 3—ジヒ ドロベンゾフランの合成 1) 5—ァセトキシ一 4 , 6—ジターシャリーブチル一 2—ホ ルミルベンゾフラ ンの合成
氷冷下 N， N—ジメチルホルムアミ ド 0. 4 gにォキシ塩化 リ ン 1. 1 gを滴下し、 続いて 5—ァセ卜キシ一 4， 6—ジタ ーシャリーブチルベンゾフラン 1. 08の1^, N—ジメチルホ ルムアミ ド 2m 1溶液を滴下した。 室温で 20分間撹拌した後、 80°Cで 75分間加熱撹拌した。 冷却後、 反応液を水に注ぎ酢 酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 濃縮物をシリ力ゲルクロ マトグラフィー （ 10%酢酸ェチルを含有する n—へキサン） にて精製したところ、 5—ァセトキシ一 4, 6—ジターシャリ 一プチルー 2—ホルミルペンゾフランが無色微粒状結晶として 0. 95 g、 収率 86%で得られた。
!H NMR (60MH z, C D C 13)
δ p p m L. 40 (s 9 H) 54 ( s 9H) ，
2. 37 (s 3H) 7 57 (s 1 H) , 7. 83 (s 1 H) 9 88 (s 1 H) Ma s s 316 (M + )
融点 159. 9°C
2 ) 5—ァセトキシー 4, 6—ジターシャリーブチルー 2— (1一ォクテニル） ベンゾフランの合成
窒素雰囲気下、 n—ヘプチルトリフヱニルホスホニゥムブロ ミ ド 4. 2 gのテトラヒ ドロフラン 30 m 1溶液に 1. 6M n—ブチルリチウムのペンタン溶液 6. 0m lを滴下した。 室 温で 90分撹拌した後、 5—ァセトキシー 4, 6—ジターシャ リーブチルー 2—ホルミルベンゾフラン 2. 54 gのテトラヒ ドロフラン 20m 1溶液を滴下した。 次いで 1時間加熱還流し 冷後飽和塩化ァンモニゥム水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後濃縮した。 濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィ一 （10% 酢酸ェチルを含有する n—へキサン） にて精製したところ、 5
—ァセトキシー 4, 6—ジターシャリーブチルー 2— (1—ォ クテニル） ベンゾフランが無色油状物として 3. 1 g、 収率 9 7%で得られた。
'Η NMR (6 OMH z , CDC )
δ p pm 0. 88 (t， 3 H) , 1. 15— 1. 54 (m, 8 H) ， 1 37 (s , 9H) 48 (s,
9 H) ， 2, 3 1 (s, 3 H) 2. 5 1 (m, 2H) , 6, 10 (m， 1 H) 6. 27 (m, 1 H) , 6. 67 ( s, 1 H) 7. 33 (s, 1 H)
Ma s s 398 (M+)
3) 5—ァセトキシー 4 , 6—ジタ一シャリーブチルー 2—ォ クチルベンゾフランの合成
5—ァセトキシー 4, 6—ジターシャリーブチル一 2— （1 一ォクテニル） ベンゾフラン 3. 1 gを 10%酢酸を含む酢酸 ェチル 5 Om lに溶かし、 10%パラジウム力一ボン 0. 3 g を加え水素雰囲気下 3時間撹拌した。 パラジゥムカーボンを濾 別後、 濾液を減圧下濃縮した。 濃縮物をシリカゲルクロマトグ ラフィー （10%酢酸ェチルを含有する n—へキサン） にて精 製したところ、 5—ァセトキシ一 4, 6—ジターシャリーブチ ル一 2—ォクチルペンゾフランが無色油状物として 2. 95 g、 収率 96%で得られた。
JH NMR (6 OMH z, C D C 13)
δ p pm 0. 88 ( t , 3 H) , 1. 1 7 - 1. 57 (m,
12Η) , 1. 35 ( s， 9 Η) , 1. 47 ( s， 9 Η) , 2. 29 ( s , 3 Η) , 2. 70 ( t , 2Η, J = 7. Ο Η ζ) , 6. 56 (s， 1 Η) ， 7. 35 ( s， 1 Η)
Ma s s 400 (Μ + )
4) 4， 6—ジターシャリーブチル一 5—ヒ ドロキシ一 2—ォ クチルベンブフラ ンの合成
窒素雰囲気下リチウムアルミニウムヒ ドリ ド 0. 26 gをテ トラヒ ドロフラン 5 0m l に懸濁させた溶液に、 氷冷下 5—ァ セ トキシ一 4， 6—ジターシャリーブチル一 2—ォクチルベン ゾフラン 2. 7 gのテトラヒ ドロフラン 20m 1溶液を滴下し た。 3時間加熱還流した後、 室温に戻し水を滴下し 1 0%塩酸 水 5 Om 1 を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後濃縮し、 濃縮物をシリカゲルクロマトグラ フィー （ 1 0%酢酸ェチルを含有する η—へキサン） にて精製 したところ、 4, 6—ジターシャリ一プチルー 5—ヒ ドロキシ ベンゾフランが無色油状物として 2. 2 g、 収率 92%で得ら れ 7こ
lU NMR (6 OMH z, C D C 1 3)
δ p p m 0. 88 ( t , 3 Η) , 1. 20 - 1. 53 (m,
1 2 H) , 1. 45 ( s , 9 Η) , 1. 6 1 ( s , 9 Η) , 2. 6 7 ( t , 2 H, J = 7. O H z ) , 5. 03 ( s , 1 H) , 6. 58 ( s , 1 H) , 7. 2 1 ( s , 1 H)
Ma s s 35 8 (M + )
I R ( cm"1) 3384, 2928
5) 4, 6—ジターシャ リーブチル一 5—ヒ ドロキシ一 2—才 クチルー 2， 3—ジヒ ドロべンゾフランの合成 （化合物 g)
4， 6—ジターシャリーブチルー 5—ヒ ドロキシー 2—ォク チルベンゾフラン 2. 2 gに ト リエチルシラン 1 7. 4m l加 え、 氷冷下トリフルォロ酢酸 8. 7m l を滴下した。 0°Cで 1 時間撹拌した後、 氷水中に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和炭酸水素ナ ト リゥム水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥後濃縮した。 濃縮物をシリカゲルクロマ トグラフィ一
(n—へキサン） にて精製したところ、 4， 6—ジターシャ リ ーブチル一 5—ヒ ドロキシ一 2—ォクチル一 2， 3—ジヒ ドロ ベンゾフランが 0. 6 g、 収率 2 7%で得られた。
[参考例 22 ] 4—ァセトキシー 2—ァセトニル一 3， 5— ジターシャリ一ブチルァニソールの合成
酸素雰囲気下、 N, N—ジメチルホルムアミ ド ：水 （7 ： 1 ) 88m 1 の溶媒に塩化パラジウム 2. 96 g、 塩化銅 1 6. 5 gを加え室温で 1時間撹拌した。 次いで 4ーァセ トキシ— 3， 5—ジターシャリーブチルー 2— (2—プロぺニル） フヱノー ル 53. 2 gのN, N—ジメチルホルムアミ ド ：水 （ 7 ： 1 ) 48m l溶液を加え室温で 48時間撹拌した。 反応後これに水 を加え、 酢酸ェチルで抽出、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 濃縮物をシリカゲル クロマトグラフィー （25%酢酸ェチルを含有する n—へキサ ン） にて精製したところ、 4ーァセトキシ一 2—ァセトニルー 3， 5—ジターシャ リーブチルァ二ソールが無色微粒状結晶と して 33 g、 収率 5 9 %で得られた。
'Η NMR (2 7 OMH z , C D C 1 3)
δ p pm 1. 34 ( s， 9 H) ， l. 40 ( s， 9 H) ，
2. 2 0 ( s， 3 H) , 2. 3 1 ( s , 3 H) ,
3. 74 ( s , 3 H) , 3. 90 (d, 1 H, J = 7. 8 H z) , 4. 02 (d, 1 H, J = 1 7. 8 H z ) , 6. 8 3 ( s， 1 H)
M a s s 3 3 4 (M + )
融点 1 3 3. 2°C
[参考例 2 3] 4—ァセ トキシ一 2— [4 - ( 1 , 3—ジォ キサ一 2—シク口ペンチル） 一 2—ヒ ドロキシ一 2—メチルブ チル] — 3, 5—ジターシャリ一ブチルァニソールの合成
窒素雰囲気下、 マグネシウム 6. 6 gに 2— （2—プロモェ チル） 一 1 , 3—ジォキサン 5 0 gのテ トラヒ ドロフラン 2 0 0 m 1溶液を加えグリニアール試薬を調整した。 ここに 4ーァ セ トキシ一 2—ァセトニル一 3, 5—ジターシャリーブチルァ ニソールのテトラヒ ドロフラン 2 0 0 m l溶液を滴下した。 室 温で 3時間撹拌した後、 飽和塩化ァンモニゥム水を加え酢酸ェ チルで抽出、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後濃縮した。 濃縮物をシリカゲルクロマトグラ フィー （3 3 %酢酸ェチルを含有する n—へキサン） にて精製 したところ、 4ーァセトキシー 2— [4 - ( 1， 3—ジォキサ — 2—シク口ペンチル） 一 2—ヒ ドロキシ一 2—メチルブチル] — 3， 5—ジターシャリーブチルァ二ソールが無色油状物とし て 2 7. 9 g、 収率 6 9 %で得られた。
lH NMR ( 2 7 OMH z , C D C 1 3)
o p p m 1. 3 3 ( s， 9 H) 1. 3 6 ( s， 9 H) ，
1. 3 8 ( s , 3 H) 1. 5 2 - 1. 8 9 (m， 4 H) , 2. 2 8 ( s 3 H) , 3. 2 6 ( s， 2 H) , 3. 7 3 - 3 8 8 (m， 2 H) , 3. 8 2 ( s , 3 H) , 4 0 6 - 4. 1 5 (m, 3 H) , 4. 56 (t, 1H) , 6. 82 (s, 1 H)
Ma s s 436 (M + )
[実施例 26] 5—ァセトキシ一 2— [2— (1, 3—ジォ キサー 2—シクロペンチル） ェチル] 一 4， 6—ジターシャリ 二ブチル一 2—メチル— 2 , 3—ジヒ ド口ベンゾフランの合成 4ーァセトキシ一 2— [4— (1, 3—ジォキサ一 2—シク 口ペンチル） 一 2—ヒ ドロキシー 2—メチルブチル] 一 3, 5 一ジタ一シャリーブチルァ二ソール 27. 9 gをジクロ口メタ ン 200m 1に溶かし、 氷冷下ヨウ化トリメチルシラン 12. 8m lを滴下した。 室温で 5分間撹拌した後、 飽和チォ硫酸ナ トリウム水を加え、 クロ口ホルムで抽出、 有機層を水、 飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 濃縮 物をシリカゲルクロマトグラフィー （25%酢酸ェチルを含有 する n—へキサン） にて精製したところ、 5—ァセトキシ一 2 - [2— （1， 3—ジォキサ一 2—シクロペンチル） ェチル] —4, 6—ジターシャリーブチル一 2—メチルー 2， 3—ジヒ ドロべンゾフランが無色油状物として 17. 3 g、 収率 67% で得られた。
Ή NMR (270MHz, CDC ")
δ p pm 1. 29 (s, 9H) , 1. 36 (s, 9H) ,
1. 37 (s， 3 H) , 1. 69 - 1. 83 (m，
4H) ， 2. 29 (s, 3 H) , 3. 06— 3.
33 (m， 2H) ， 3. 75 (t, 2H) , 4.
07-4. 13 (m, 2H) , 4. 51— 4. 5 6 (m， 1 H) , 6. 7 0 ( s , 1 H)
M a s s 4 0 4 (M + )
[実施例 2 7 ] 5—ァセトキシー 4 , 6—ジターシャリーブ チル— 2— （2—ホルミルェチル） — 2—メチル一 2, 3—ジ ヒ ドロべンゾフランの合成
5—ァセトキシ一 2— [2 - ( 1 , 3—ジォキサ一 2—シク 口ペンチル） ェチル] — 4 , 6—ジタ一シャリ一ブチルー 2— メチル一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン 1 7. 3 gを 8 0 %酢 酸 1 5 0 m I に溶かし、 1時間加熱還流した、 冷後、 減圧下酢 酸を留去し水を加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 濃 縮物をシリカゲルクロマトグラフィー （2 5 %酢酸ェチルを含 有する n—へキサン） にて精製したところ、 5—ァセトキシー 4, 6—ジターシャリーブチルー 2— (2—ホルミルェチル） 一 2—メチル一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフランが無色油状物と して 1 5. 5 3 g、 定量的に得られた。
'Η NMR (2 7 0MH z , C D C 1 3)
δ p pm 1. 3 0 ( s , 9 H) 1. 3 7 ( s， 9 H) ,
1. 3 9 ( s , 3 H) 1. 9 1 - 2. 1 2 (m, 2 H) , 2. 3 0 ( s 3 H) , 2. 5 9 ( q, 2 H) , 3. 1 3 - 3 3 2 (m， 2 H) ， 6. 7 1 ( s , 1 H) ， 9 7 8 ( s , 1 H)
M a s s 3 6 0 (M + )
[実施例 2 8] 5—ァセトキシ一 4, 6—ジターシャリーブ チル一 2— （ 4一エトキシカルボニル一 4—メチル一 3 (E) 一ブテニル） 一 2—メチル一 2， 3—ジヒ ドロベンゾフランの 合成
5—ァセトキシ一 4, 6—ジターシャリーブチルー 2— ( 2 一ホルミルェチル） 一2—メチル一2, 3—ジヒ ドロべンゾフ ラン 15. 5 gとェチル 2— (卜 リフエニルホスホラニリデン） プロピオネー 卜 32. 4 gをベンゼン 25 Om 1に溶かし、 1 時間加熱還流した。 冷後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮した。 濃縮物をシリ力ゲルクロマトグラフィー （10%ジェチルェ一 テルを含有する n—へキサン） にて精製したところ、 Z体を 2 7%含む混合物 2. 4 gと 5—ァセトキシー 4, 6—ジターシャ リーブチルー 2— （4ーェトキシカルボ二ルー 4ーメチルー 3 (E) ーブテニル） 一2—メチル一2, 3—ジヒ ドロべンゾフ ランが無色油状物として 13. 2 g、 得られた。
JH NMR (27 OMH z, C D C 13)
δ p pm 1. 28 (t, 3H， J = 7. 3Hz) ， 1. 3
0 (s， 9H) ， 1. 37 (s， 9H) , 1. 4 1 (s, 3H) ， 1. 74 - 1. 88 (m, 2 H) , 1. 81 (d, 3H) , 2. 21-2. 36 (m, 2H) , 2. 30 (s, 3 H) , 3. 11 — 3. 34 (m， 2H) , 4. 18 (q, 2H， J = 7. 3Hz) , 6. 73 (s, 1 H) , 6. 72 - 6. 78 (m, 1 H)
Ma s s 444 (M + )
[実施例 29] 5—ァセトキシ一 4 ,—6—ジターシャリーブ チル一 2— (5—ヒ ドロキシー 4—メチル 3 (E) —ペンテ二 ル） 一 2—メチル一 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフランの合成
5—ァセトキシ一 4, 6—ジターシャ リーブチル一 2— ( 4 —エトキンカルボ二ルー 4—メチル一 3 (E) —ブテニル） 一 2—メチル一2， 3—ジヒ ドロべンゾフラン 13. 2 gをベン ゼン 25 Om 1に溶かし、 氷冷下 1Mジィソブチルアルミニゥ ムヒ ドリ ドのテトラヒ ドロフラン溶液 6 Om 1を滴下した。 1 時間撹拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水を加え酢酸ェチルで 抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後濃縮した。 濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィ 一 （33%酢酸ェチルを含有する n—へキサン） にて精製した ところ、 5—ァセトキシ一 4， 6—ジターシャリーブチルー 2 一 （5—ヒ ドロキシ一 4—メチル 3 (E) 一ペンテニル） 一 2 —メチル一 2, 3—ジヒ ドロベンゾフランが無色油状物として 3. 9 g、 収率 33%で得られた。 また 4, 6—ジターシャ リ ーブチルー 5—ヒ ドロキシ一 2— （ 5—ヒ ドロキシ一 4—メチ ル 3 (E) 一ペンテニル） 一 2—メチルー 2， 3—ジヒ ドロべ ンゾフランが無色油状物として 4. 2 g、 収率 39%で得られ
5—ァセトキシ一 4， 6—ジターシャリーブチル一 2— ( 5— ヒ ドロキシ一 4—メチル 3 (E) —ペンテニル） 一 2—メチル — 2 , 3—ジヒ ドロべンゾフラン
!H NMR (270MHz, C D C 13)
δ p pm 1. 30 (s, 9H) , 1. 37 (s, 9H) ，
1. 44 (s， 3H) , 1. 64 (d, 3H) , 1. 68 - 1. 80 (m, 2 H) , 2. 05— 2 22 (m, 2 H) , 2. 29 (s, 3 H) , 3. 08 - 3. 34 (m, 2H) , 3. 97 (b s, 2H) ， 5. 41 (m, 1 H) , 6. 73 (s, 1H)
Ma s s 402 (M + )
4, 6—ジターシャリーブチルー 5—ヒ ドロキシ一 2— ( 5 - ヒ ドロキシ一 4ーメチル 3 (E) —ペンテニル） 一 2—メチル
- 2， 3—ジヒ ド口べンゾフラン
JH NMR (27 ΟΜΗ ζ, C D C 13)
δ p pm 1. 39 (s, 3H) , 1. 41 (s, 9H) ,
1. 49 (s, 9H) , 1. 65 (s, 3H) , 1. 69 - 1. 76 (m, 2H) , 2. 12-2. 20 (m, 2 H) , 3. 17 (d, 1 H, J = 1
5. 5H z) 3. 30 (d, 1 H, J = 15. 5Hz) , 3 98 (b s, 2H) , 4. 70 (s, 1H) 5. 42 (m, 1 H) , 6. 63 (s， 1 H)
Ma s s 360 (M + )
I R ( cm"1) 3648 3440, 2964
[実施例 30 ] 5—ァセトキシー 2— （5—クロロー 4ーメ チル— 3 (E ) ―ペンテ二ル） 一 4, 6—ジターシャ リーブチ ルー 2—メチルー 2, 3—ジヒ ドロべンゾフランの合成
N—クロロサクシンイ ミ ド 150mgをジクロルメタン 4m 1に懸濁させ一 5°Cでジメチルスルフイ ド 0. 1m lを滴下し 15分間撹拌した。 次いで 5—ァセトキシ一 4, 6—ジタ一シャ リーブチル一 2— （5—ヒ ドロキシ一 4—メチルー 3 (E) — ペンテニル） 一2—メチル一2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン 0. 4 gのジクロルメタン 1 m 1溶液を滴下し、 一 5°Cで 90分間 撹拌した。 反応後、 減圧下ジクロルメタンを留去し、 濃縮物を シリカゲルクロマ トグラフィー （25%酢酸ェチルを含有する n—へキサン） にて精製したところ、 5—ァセトキシ一 2— ( 5—クロ口一 4ーメチルー 3 (E) —ペンテニル） 一4, 6 —ジターシャリーブチルー 2—メチル一 2 , 3—ジヒ ドロベン ゾフランが無色油状物として 0. 3 g、 収率 70%で得られた。 »H NMR (270MH z, C D C 13)
δ p p m 1. 30 ( s , 9 H) 1. 37 (s, 9H) ,
1. 43 (s， 3 H) 1. 72 (d, 3H) ,
1. 78 (m, 2H) 2. 17 (m, 2 H) ,
2. 29 (s, 3H) 3. 15-3. 34 (m,
2H) , 3. 98 (s 2H) , 5. 53 (m，
1 H) , 6. 73 (s 1H)
Ma s s 422 (m+ 2) , 420 (M + )
[実施例 31] 5—ァセ トキシ一 4， 6—ジタ シャリーブ チル一 2—メチルー 2— ( 6 - ρ - トルエンスルホニル一 4,
8， 2— トリメチル一 トリデカ一 3 (E) , 7 (E) ,
— トリェニル） 一 2， 3—ジヒ ドロベンゾフランの合成
常法より合成した 3， 7—ジメチルー 1— (P— トルエンス ルホニル） 一 2 (E) , 6—ォクタジェン 0. 26 gをテトラ ヒ ドロフラン ： へキサメチルホスホリ ック トリアミ ド （ 4 ： 1 ) 2m 1に溶かし一 78°Cで 1. 6M n—ブチルリチウムのぺ ンタン溶液 0. 55m 1を滴下し、 2時間撹拌した。 次いで一 78 °Cにて 5—ァセトキシ一 2— （5—クロ口一 4—メチル一 3 (E) 一ペンテニル） 一 4, 6—ジターシャリーブチルー 2 —メチル一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン 0. 3 gのテトラヒ ドロフラン 1 m 1溶液を滴下し 4時間撹拌した。 反応後、 飽和 塩化アンモニゥム水を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した 濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィ一 （25%酢酸ェチルを 含有する n—へキサン） にて精製したところ、 5—ァセトキシ -4, 6—ジターシャリーブチル一 2—メチルー 2— （6— ρ 一 トルエンスルホニルー 4, 8， 12— ト リ メチル一 ト リデカ 一 3 (E) , 7 (E) , 11— トリエニル） 一 2， 3—ジヒ ド 口ベンゾフランが無色油状物として 0. 26 g、 収率 55%で 得られた。
!H NMR (270MHz, C D C 13)
δ p p m 21 (s, 3H) , 1. 29 ( s 9H) ，
36 (s， 9H) , 1. 39 (s 3H) ， 47 (m, 4 H) , 1. 52 ( s 3H) ，
1 58 ( s , 3H) , 1. 67 ( s 3H) , 1. 93-2. 12 (m, 4 H) , 2 22 (d
1 H) , 2. 29 (s, 3 H) , 2. 42 (s，
3 H) , 2. 85 (d, 1 H) , 3. 17 (m,
2H) , 3. 87 (m, 1H) ， 4. 88 (d,
1 H) , 5. 02 (m, 1 H) , 5. 15 (m, 1 H) , 6. 71 ( s, 1 H) , 7. 29 (d, 2 H, J = 7. 26 H z ) , 7. 71 (d， 2 H, J = 7. 26 H z )
Ma s s 676 (M + )
[実施例 32 ] 5—ァセ トキシ一 4， 6—ジターシャリーブ チル一 2—メチルー 2— (4, 8, 12— トリメチルー トリデ カー 3 (E) , 7 (E) , — トリェニル） 一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフランの合成
窒素雰囲気下、 5—ァセトキシ一 4 , 6—ジターシャリーブ チル— 2— (6— p— トルエンスルホニル— 4, 8， 12— ト リメチルー トリデカ一 3 (E) , 7 (E) , 1 1— トリェニル） 一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン 0. 26 gをテトラヒ ドロフ ラン 2m 1に溶かし、 0°Cにて常法により合成した塩化パラジ ゥム [1, 4一ビス （ジフヱニルホスホノ） ブタン] 錯体 23 mgを加え、 次いで 1Mリチウムトリェチルポ口ヒ ドリ ドのテ トラヒ ドロフラン溶液 0. 76m 1を滴下し、 一 20°Cで一昼 夜撹拌した。 反応後、 飽和塩化アンモニゥム水を加え酢酸ェチ ルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後濃縮した。 濃縮物をシリ力ゲルクロマトグラ フィ一 （10%酢酸ェチルを含有する n—へキサン） にて精製 したところ、 5—ァセトキシー 4, 6—ジターシャリーブチル 一 2—メチル一 2— (4， 8, 12— トリメチルー トリデカー 3 (E) , 7 (E) , 1 1—トリエニル） 一2, 3—ジヒ ドロ ベンゾフラン無色油状物として 0. 1 1 g、 収率 55%で得ら れた。 ln NMR (270MH z, CDC ")
δ p pm 1. 30 (s, 9H) , 1. 37 (s, 12 H) ,
1. 3 (s, 3H) , 1. 59 (s, 6 H) , 1. 67 (s, 3 H) , 1. 98-2. 11 (m, 12 H) , 2. 29 (s, 3H) , 3. 07— 3. 35 (m， 2 H) , 5. 10 (m, 3 H) , 6. 73 (s, 1 H)
Ma s s 522 (M+)
[実施例 33] 4, 6—ジタ一シャリーブチル一 5—ヒ ドロ キシ一 2—メチル一 2— (4, 8， 12— トリメチル一 トリデ カー 3 (E) , 7 (E) , 一 トリェニル） 一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン （化合物ひ） の合成
窒素雰囲気下リチウムアルミニウムヒ ドリ ド 8mgをテトラ ヒ ドロフラン 3m lに懸濁させた溶液に、 氷冷下 5—ァセトキ シ一 4, 6—ジターシャリーブチル一 2—メチル一 2— (4, 8， 12— 卜リメチル一 トリデカー 3 (E) , 7 (E) , 11 ー トリエニル） 一 2, 3—ジヒ ドロべンゾフラン 0. l l gの テトラヒ ドロフラン 2m 1溶液を滴下した。 3時間加熱還流し た後、 常温に戻し水を滴下し 10%塩酸水を加え酢酸ェチルで 抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、 濃 縮物をシリカゲルクロマトグラフィー （n—へキサン） にて精 製したところ、 4， 6—ジタ一シャリーブチル一 5—ヒ ドロキ シ一 2—メチル一 2— (4, 8， 12— トリメチルー トリデカ -3 (E) , 7 (E) , 11— トリェニル） 一 2, 3—ジヒ ド 口べンゾフランが無色油状物として 70mg、 収率 69%で得 られた。
!H NMR (27 OMH z C D C 13)
δ p P m 1. 38 ( s , 3 H) , 1. 41 (s, 9 H) ,
1. 43 (s, 3H) ， 1. 49 (s, 9H) ,
1. 59 (s， 6H) ， 1. 67 (s， 3 H) , 1. 90-2. 14 (m, 12 H) , 3. 15 (d, 1 H, J = 15. 7Hz) , 3. 31 (d， 1 H, J = 15. 7H z) , 4. 68 (s, 1 H) , 5. 10 (m, 3 H) , 6. 63 (s, 1 H) M s s 480 (M + )
I R (cm"1) 3648， 2964
[産業上の利用可能性]
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 選択性の高い抗酸 化作用を有し、 心筋梗塞、 脳卒中、 動脈硬化症等の治療剤とし て有用である。 また、 一般式 （Π) で示される本発明化合物は、 一般式 （ I ) で示される化合物を製造するために好適な中間体 である。

Claims

-般式 （ I )
Figure imgf000101_0001
青
(式中、 R1は水素原子またはのァシル基を、 R2は低級アルキ ル基を、 R3は水素原子または低級アルキル基を、 R4、 R5、 R6は同一でも異なってもよく、 水素原子、 置換基を有してい てもよいアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 ァリール 基を示し、 また、 R2と R4は一緒になって 5員環を形成しても よく、 R5と R6は一緒になってシクロアルキル基、 またはシク 口アルキル基の環上の 1つ以上任意のメチレンが酸素原子ゃ硫 黄原子あるいはアルキル基で置換された窒素原子に置換された 複素環基を形成してもよい。 ただし R 2と R 4が一緒になつて形 成する環がベンゾフラン環のばあいは R6は存在しない） で示 される化合物。
2. 一般式 （Π)
Figure imgf000102_0001
(式中、 R3は前記と同じ意味を示し、 Aは保護基を示し、 Raは水素原子または低級アルキル基を示し、 mは 0または 1 の整数を示す） で示される化合物。
PCT/JP1993/001489 1992-10-16 1993-10-18 4-ALKOXY-2,6-DI-t-BUTYLPHENOL DERIVATIVE WO1994008930A1 (en)

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