WO1994008548A1 - Transfusion liquid-containing holder and prepared transfusion liquid - Google Patents

Transfusion liquid-containing holder and prepared transfusion liquid Download PDF

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WO1994008548A1
WO1994008548A1 PCT/JP1993/001521 JP9301521W WO9408548A1 WO 1994008548 A1 WO1994008548 A1 WO 1994008548A1 JP 9301521 W JP9301521 W JP 9301521W WO 9408548 A1 WO9408548 A1 WO 9408548A1
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vitamin
infusion
chamber
vitamins
container
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PCT/JP1993/001521
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Takae Kido
Shigeo Ii
Shunichi Abe
Kazumasa Yokoyama
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The Green Cross Corporation
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    • A61J1/202—Separating means
    • A61J1/2034—Separating means having separation clips

Definitions

  • the present invention relates to an infusion preparation containing a fat emulsion, a sugar, an amino acid, a bulk and vitamins, and a container and an IM preparation used for preparing the preparation. More specifically, (1) an infusion formulation containing fat emulsion, sugar and certain vitamins, (2) an infusion formulation containing amino acids, wisteria and other vitamins, and (3) the infusions described in (1) and (2) above. BACKGROUND OF THE INVENTION
  • the administration of infusions to the feeding vessel by intravenous injection Have been done.
  • examples of such an infusion include an aqueous solution containing a reducing agent i, an amino acid containing essential amino acids, an infusion of a mineral containing minerals, a fat emulsion containing a vegetable oil emulsion, and the like.
  • Mixed vitamin preparations and the like are commercially available, and these infusion preparations are used by mixing them once and for all according to the patient's symptoms.
  • fat emulsions are unstable formulations, and when mixed with other infusions, fat particles and oil separation are liable to cause phase separation (creaming). Especially, it is contained in Xiao Qian Infusion Divalent metal ions cause agglomeration of fat emulsions and disintegration of particles.
  • the infusion of liquids involves the power of calcium and phosphoric acid, which is necessary to maintain the balance of water, and the formation of calcium phosphate by the combination of phosphoric acid and calcium. Tends to occur.
  • the transfusion is usually adjusted to a low pH (less than pH 5).
  • a low pH e.g. pH 5
  • the pH is dominated by the amino acid side due to the strong and buffering action of the amino acid ⁇ a large amount of acid (eg, , Hydrochloric acid, acetic acid, etc.). Since a large amount of powder disturbs the balance of « ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ 3 ⁇ 4", the amount of powder used is limited, and the infusion cannot be reduced to a low pH.
  • turbidity is liable to occur in the case of filamentous bacteria.
  • the present inventors have intensively studied a method for preparing a stable infusion preparation containing a sugar, an amino acid, orchid, and a fat emulsion. It was found that infusions containing sugar, amino acids, orchid and fat emulsions were obtained in the forehead when used, and that various problems such as 3 ⁇ 43 ⁇ 4 ⁇ 3 ⁇ 4, alteration, and coloring could be solved. That is, a container in which two private compartments are formed by concealment means is used, the first compartment contains an infusion containing fat emulsion and sugar, and the second compartment contains an infusion containing amino acid and TO substance.
  • vitamins are unstable to " ⁇ ", and the combination of certain vitamins can cause degradation and turbidity of the liquid. For example, we have found that when folic acid and vitamin c are mixed, turbidity is generated, Vitamin C has been found to degrade vitamin B 12 ⁇ 3 ⁇ 41 and other findings, and the group of vitamins ⁇ "if it is necessary to pay enough innocence IJ said.
  • vitamins are water-soluble and fat-soluble, both of which have a great difference in physical properties. In particular, water-soluble vitamins are unstable.
  • the transfer container of the present invention made to solve the above-mentioned problem is a container in which two private compartments are formed by an isolation means, and the first compartment contains a fat emulsion, sugar, vitamin (:, vitamin B, vitamin B 2, Bitamino, vitamin 0, are accommodated infusion containing vitamin E and vitamin K, also in the second chamber amino acids, Shikashitsu, vitamin B 6, vitamin B, 2 ⁇ The infusion solution containing D ⁇ is housed in.
  • the isolation means is removed at the time of use, and the first and second chambers are lit and housed in the first room.
  • an infusion containing a fat emulsion, sugar, amino acid, diluent and vitamin can be prepared.
  • the average particle size of the fat emulsion contained in the Preferably, also accommodated in the second chamber! ⁇
  • the force Ku good preferable to incorporate phosphate ester or a salt thereof polyhydric alcohol or sugar as test source of phosphorus.
  • the infusion agent of the present invention removes the infusion agent contained in the first and second chambers of the container containing the infusion of ⁇ 1 and the means for isolating the li ⁇ A container. It is a car agent obtained by this.
  • both the first chamber fat emulsion and sugar and less vitamin C, vitamin B,, vitamin B 2, vitamin A, vitamin D, sickle containing vitamin E and vitamin K accommodated Is done.
  • a 3 ⁇ 4 ⁇ representing the vitamins and vitamin B 2, vitamin (B,, B 2) to give the title as.
  • Fat emulsion an underwater emulsion prepared by dispersing fats and oils in water using an emulsifier is used.
  • Fat emulsions can be prepared according to a conventional method.For example, after adding fats and oils and an emulsifier to water, stirring is performed to prepare a coarse emulsion, and then the coarse emulsion is subjected to a high-pressure emulsification method. Can be obtained by emulsification.
  • oils and fats can be used as long as they are tffl oil, such as vegetable oils (eg, oil, cottonseed oil, safflower oil, corn oil, coconut oil, perilla oil, perilla oil, etc.), fish oil (eg, Cod liver oil, etc.), medium-potency triglycerides [eg, panassate (trade name), ODO (trade name), etc.] and chemically synthesized triglycerides [eg, 2-linoleoyl-1,3-dioctanoylglycerol (8L8), chemically defined triglyceride forces such as 2-linoleoyl-1,3-didecanoylglycerol (10L10), etc., where 13 ⁇ 4X is 23 ⁇ 4J: fats and oils Force is preferably used.
  • vegetable oils eg, oil, cottonseed oil, safflower oil, corn oil, coconut oil, perilla oil, perilla oil, etc.
  • fish oil eg
  • any emulsifier can be used as long as it is an emulsifier which can be converted into an agent.
  • egg yolk phospholipid, hydrogenated egg yolk phospholipid, short phospholipid, hydrogenated ⁇ phospholipid and nonionic Surfactant for example, pull mouth nick F68, HC O-60 (all are trade names), etc.] 1®X selected is 2 @ J3 ⁇ 4 ⁇ .
  • a fat emulsion using oil as a fat or oil and egg yolk phospholipid as an emulsifier is used.
  • the average particle diameter of the fat emulsion it is preferable to adjust the average particle diameter of the fat emulsion to 0.17 m or less.
  • the fat emulsion of ⁇ * average particle size of 0.2 to 3 zm
  • the stability can be enhanced.
  • the phase separation of the fat emulsion caused by the difference in J fi can be effectively suppressed.
  • Lipids with an average particle size of 0.17 m or less can be obtained by emulsifying 1 ⁇ X selected from glycerin and glucose at the time of preparing a fat emulsion by adding 2 SR: .
  • a method is used in which oil and fat and a 1- L agent are added to water, followed by stirring to prepare a coarse emulsion, and then emulsifying the coarse emulsion by a high-pressure emulsification method or the like. Force With this method, it is difficult to easily obtain a milky ridge with an average particle size of 0.2 ⁇ m or less.
  • the inventors have found that glycerin and glucose have a specific action of reducing micronization, and according to the above-mentioned production method, the average particle diameter is 0.1. Fat emulsions of 7 m or less can be prepared forehead.
  • one example is to add fats and oils and an emulsifier to water, and add 2 kinds of 1MX selected from glycerin and glucose, and then stir the mixture. It is possible to prepare a fat emulsion by preparing an emulsion and then emulsifying the coarse emulsion by a conventional method of high pressure emulsification.
  • the above Chichii ⁇ carried out in a high pressure emulsification method ⁇ for example, using the milk I ⁇ such Manton Gaulin homogenizer, the crude emulsion of 2 0 ⁇ 7 0 0 k gZ cm 2 ⁇ conditions, 5-5 0 This is done by putting together the rounds.
  • glycerin and Z or glucose may be covered when emulsifying.
  • glycerin and / or glucose is added to a coarse emulsion prepared from fats and oils and an emulsifier to emulsify. You may.
  • the average particle size of the obtained Gakuho IJ can be measured by using a conventional measuring method such as a light scattering method.
  • the amount of fats and oils, emulsifier, glycerin and Z or glucose in the obtained fat emulsion was 1 to 30 W / V% (hereinafter, unless otherwise specified,% is wzv %), Preferably 1 to 20% cereal, a milking agent 0.01 to 10%, preferably 0.05 to 5% ⁇ , dariserin and / or glucose 30 to 7 Ffl is adjusted so that it consists of 0% ⁇ , preferably 40-60% water and ⁇ * water.
  • sugar contained in ⁇ which is stored in the first room various sugars can be blended.
  • the ability to do so and the suitability to use are preferably used.
  • suitable for use for example, glucose, fructose, maltose, and the like may be used in a mixture of the above two. Further, a mixture obtained by adding sorbitol, xylitol, glycerin, or the like to the above may be used.
  • the first compartment at least vitamin as vitamin (C, B,, B 2 , A, D, E, K) are contained power Ku.
  • vitamin C The strength and strength of the vitamin may be induced, and specific examples of vitamin C include ascorbic acid, sodium ascorbate, ascorbic acid palmitate, ascorbic acid dipalmitate, and magnesium ascorbate phosphate.
  • vitamin B as the thiamine hydrochloride, prosultiamine, etc. Akutochiamin is, as the vitamins B 2 phosphate Ribofurabisu flavin mononucleotide and flavin adenine dinucleotide, Roh, as vitamin A. Retinol noremitate, etc., Cholecalcifrol (D 3 ) and Ergocalciferone monole (D 3 ) as vitamin D, d 1-tocopherol, 1 ⁇ tocophere as vitamin E, etc.
  • Vitamin K includes fitnadione, menatetrenone, menadione, and the like.
  • the preparation of f3 ⁇ 4 to be accommodated in the first chamber can be performed by various methods, for example, sugar may be added to the fat emulsion prepared by the above method, and sugar is added in advance when preparing the fat emulsion. You may keep it. Vitamin (C,, B 2, A , D, E, K) as ⁇ Ka Fong method of fat-soluble vitamins [vitamins (A, D, E, K ) ] can if dissolved in advance oil fat . In addition, vitamins (C, B, and B 2 ) may be dissolved in the thigh water at the time of preparation with the injection water after preparation of the emulsion.
  • the amount of fat emulsion and sugar in the first chamber is reduced to the volume of the body (ie, the infusion solution containing amino acids, vitamins and vitamins) contained in the second chamber, and to the first and second chambers.
  • Adjustable force for example, fats and oils 0.
  • the second room contains an infusion containing amino and S substances and at least vitamins (B 6 , B 12 ) and folic acid.
  • amino acids various amino acids (essential amino acids, ⁇ , sub-amino acids) conventionally contained in amino acid transfusions for the purpose of filling the living body with nutrients are strongly cited.
  • acids include acid, L-serine, L-tyrosine, L-glutamic acid, L-cysteine and the like.
  • amino acids do not necessarily need to be used in the form of amino acids, and include inorganic acid salts (eg, L-lysine hydrochloride), organic acid salts (eg, L-lysine acetate, L-lysine malate, etc.).
  • inorganic acid salts eg, L-lysine hydrochloride
  • organic acid salts eg, L-lysine acetate, L-lysine malate, etc.
  • An ester form capable of hydrolyzing in vivo eg, L-tyrosine methyl ester, L-methionine methyl ester, L-methionine ethyl ester, etc.
  • N-substituted form eg, N- Acetyl-L-tryptophan, N-acetyl-L-cysteine, N-acetyl-L-proline, etc.
  • SX are dipeptides (eg, L-tyrosyl-1-L-tyrosine) in which different amino acids are bound by peptide. , L-aralanyl-l-tyrosine, L-arginyl-l-L-tyrosine, L-tyrosyl-l-arginine, etc.).
  • orchid examples include various lysates tt ⁇ used in infusions from Wei.
  • various kinds of non-donations required to maintain the balance of biological functions ⁇ # ⁇ For example, sodium, potassium, canoledium, magnesium, iron, copper, manganese, iodine, phosphorus, etc. can be dissolved in water (eg, chloride, sulfate, acetate, gnoreconate, lactate, etc.).
  • Can be A hydrate may be added to these water-soluble components.
  • a phosphoric acid ester of polyhydric alcohol or sugar or a salt thereof is preferably used as a source of phosphorus.
  • the phosphoric ester of polyhydric alcohol include glycerol phosphate, mannitol-1-phosphate, sorbitol-1-phosphate, and the like.
  • sugar phosphates include glucose-16-phosphate, fructose-16-phosphate, and mannoth-16-phosphate.
  • the salts of these phosphate esters include sodium salts, potassium salts and the like. Genus salts are preferably used.
  • sodium glycerate is used as a preferred esterophosphate.
  • Preferred fibers of wisteria are as follows:
  • Potassium chlorinated lime, potassium glycerate phosphate, sulfuric acid lime, potassium sulphate, potassium sulphate
  • Canoleum gnoreconic acid canolecium, Shioridani caneoleum,
  • Magnesium Magnesium sulfate, Magnesium chloride,
  • Phosphorus Glycerium phosphate, glycerophosphate sodium, glycerate magnesium phosphate, glycerophosphate calcium ⁇ : Sulfur «I &, &, Glucone ⁇ «, milk ffii &, vinegar
  • the second room contains at least vitamins as vitamins ( B 6, B, 2) and Nasan are included.
  • Vitamin B 6 may be pyridoxine hydrochloride, pyridoxal phosphate, pyridoxamine phosphate, or the like, and vitamin B 6 may be cyanocobalamin or vitamin B i 2 . ⁇ Hydroxocobalamin, methylcobalamin and the like.
  • the haze contained in the second chamber can be prepared by various methods, for example, by dissolving various amino acids and substances to be mixed in purified water such as measurement water. As a method of adding vitamins (B 6 , B 12 ) and, it is only necessary to add and dissolve at the same time as the dissolution of amino acids and protein.
  • amino acids and TO in the second chamber depends on the concentration of the infusion contained in the first chamber (ie, the infusion containing lunar fat emulsion, sugar and vitamins), and the infusion into the first and second chambers. * Jt, etc .; ⁇ Adjustable force ⁇
  • amino acids 1 preferably about 2 to 13%, more preferably about 3 to 12%, as a substance, sodium 50 to 18 OmEqZ ⁇ , potassium 40 to 135 mE q £ ⁇ , calcium 10 to 5 OmEq / ⁇ fi ⁇ .
  • force that can be adjusted Preferably, when the infusions contained in the first and second chambers are mixed, the infusion is adjusted so as to include the following thread!
  • Emulsifier 0.5 1 0 / a
  • Each beta ⁇ of vitamin in the present invention formulation 1 dosage unit per vitamin ⁇ 2 l ⁇ 1 0mg, vitamin B 6 1 to 1 Omg, Bruno, ° Ntoten acids 5 to 25 mg, vitamin C 50 to 250 mg, Vitamin l ⁇ 10mg, Vitamin B 12 1 ⁇ 30 ⁇ g, 100 ⁇ 10000 ⁇ g, Piotin 20 ⁇ 300zg, Nicotimi 10 ⁇ 5 Omg, Vitamin A 2000 ⁇ 5000 IU, Vitamin D 200 ⁇ 10000 IU Vitamin E 5 ⁇ 20 IU, vitamin 0.2 ⁇ 10mg The ratio is good.
  • the liquid properties of the haze contained in the first and second chambers are not particularly limited, but the pH is 5.0 to 8.0, preferably 5.5 to 7.0 from the aspect of the body's ⁇ ft. It is good to adjust to.
  • the fiber contained in the second chamber uses a polyhydric alcohol or a phosphate ester of sugar or a salt thereof as a source of phosphorus, a relatively high pH value is required. It can be effectively suppressed.
  • the pH observation IJ used for adjusting the pH of each of the above transfusions is not particularly limited as long as it is physiologically acceptable, and the ability to convert various acid agents is preferably an organic acid.
  • the organic acid include cunic acid, gluconic acid, lactic acid, apple, maleic acid, and malonic acid. Is done.
  • Infusions contained in the first and second chambers may be added with anti-coloring agents (eg, thioglycerol, dithiothreitol, etc.) to prevent coloring during sterilization and storage.
  • anti-coloring agents eg, thioglycerol, dithiothreitol, etc.
  • the amount of the inhibitor added is usually 1% or less.
  • Coloring inhibitors may be added to both the first chamber infusion and the second chamber infusion.
  • a buffer such as L-histidine or tris (hydroxymethyl) aminomethane may be added to the infusion stored in the first chamber, and the amount of these added is usually 1% or less.
  • thioglycerol, sodium bisulfite, sodium sulfite, or the like may be added as an antioxidant to the infusion stored in the second chamber. The amount of these additives is usually 0.001% to 0.1%.
  • those previously sterilized by heating bacteria or the like may be aseptically sealed in each chamber, but preferably the first and second chambers are sealed.
  • a method is used in which the solution is sealed in a male chamber (Sf or under an inert gas) and sealed, and then sterilized. Sterilization can be performed according to a conventional method. For example, it is possible to perform sterilization by a fiber-filling method such as high-pressure steam fiber sterilization, hot water immersion sterilization, and hot water shower sterilization.
  • Examples of the container used in the present invention include a glass container and a container made of plastic (eg, polypropylene, polyethylene, ethylene-vinyl copolymer #k polyvinyl chloride, polyamide, polyester, etc.).
  • a flexible container made of a plastic film or sheet is preferably used as the material for the crane U plastic film and sheet.
  • the container is preferably a container made of a material that can withstand the bacterium.
  • the container has a light-shielding property.
  • FIG. 1 is a schematic view showing an example of a fiber-containing container of the present invention.
  • Figure 2 shows the book It is the schematic which shows the other Example of the container containing the infusion of this invention.
  • FIG. 3 is a schematic view showing another example of the container for infusion of the present invention.
  • FIG. 1 is a schematic view showing one difficult example of the fibrous container of the present invention.
  • the container 1 is made of a material such as a plastic film (including a sheet, the same applies hereinafter) and has two private chambers, a first chamber 2 and a second chamber 3.
  • First chamber month effect ⁇ agent is 2 and sugar and vitamins (C, B,, B 2 , A, D, E, K) ( hereinafter referred to as the first chamber vitamins) ⁇ 4 is housed containing
  • the second compartment 3 contains an infusion solution 5 containing amino acids and proteins, vitamins (B 6 , B 12 ) and citrate (hereinafter referred to as the second compartment vitamins).
  • the first chamber 2 and the second chamber 3 are provided in a section 6 for mixing them so that the carcinoma 4 contained in the first chamber 2 and the infusion solution 5 contained in the second chamber 3 do not mix.
  • Pinch cock 7th grade! ⁇ Hidden by means.
  • the container 1 has a port 8 for injecting the infusion 4 into the first chamber 2, a port 9 for injecting the infusion 5 into the second chamber 3, and a port 9 for taking out the infusion after mixing. There are 10 ports. If necessary, other agents can be mixed in from these ports.
  • the above-mentioned infusion-containing container is obtained as follows. First, the part 6 of the container 1 is shut off by a separating means such as a pinch cock 7 so that the first chamber 2 and the second chamber 3 are connected to each other. An infusion containing vitamins is infused into chamber 1 and contains amino acids, 3 ⁇ 4 ⁇ -quality and vitamins in chamber 2 via port 9. The infused solution is injected into the second chamber 3. At this time, if necessary, nicotinic acid and / or pantothenic acid / biotin may be added to the infusion contained in the first chamber 2 and Z or the second chamber 3.
  • a separating means such as a pinch cock 7
  • the injection of the needles 4 and 5 into the first chamber 2 and the second chamber 3 is performed under a stream of an inert gas (for example, nitrogen gas, argon gas, or the like).
  • an inert gas for example, nitrogen gas, argon gas, or the like.
  • the ports 8 and 9 are sealed, respectively, and then sterilized to obtain the preserving container shown in FIG. .
  • Sterilization can be performed according to a conventional method.
  • sterilization can be performed by a fiber-containing method such as high-pressure steam sterilization, hot water immersion sterilization, or hot water shower sterilization.
  • the ⁇ used is preferably strong because it is sterilized under an atmosphere containing substantially no oxygen.
  • the container of the present invention obtained by wrapping the container is difficult to store because of its difficulty.
  • the pinch cock 7 is removed, and the first chamber 2 and the second chamber 3 are iii.
  • mixing 4 and 5 it is possible to enhance the aseptic preparation of fat emulsions, sugars, amino acids, qualities and vitamins.
  • the above-mentioned mixed infusion is aseptically removed from the port 8 via a tube (not shown) and administered to a living body.
  • FIG. 2 is a schematic view showing another embodiment of the container containing the present invention.
  • a container 11 is made of a material such as a plastic film, and is separated by a screw cock 16 to form two private rooms, a first room 12 and a second room 13. .
  • the first room 12 contains 14 fluids containing lipology, sugar and vitamins in the first room, and the second room 13 contains amino acids, exfoliates and vitamins in the second room. Since the first chamber 12 and the second chamber 13 are isolated by the screw cock 16 above, the infusion contained in the first chamber 12 Infusions contained in 14 and the second chamber 1'3 15 There is no mixing.
  • the container 11 has a port 17 for injecting the haze 14 into the first chamber 12, a port 18 for injecting the infusion 15 into the second chamber 13, and an infusion after mixing. There is a port 19 to take out the power. If necessary, it is possible to mix other drugs through these ports.
  • the manufacturing method and the conversion method of the j3 ⁇ 4A container shown in Fig. 2 are substantially the same as those of the container shown in Fig. 1.
  • FIG. 3 is a schematic view showing another example of the container of the present invention. As shown in the figure, the container 21 is made of a material such as a plastic film, and the film constituting the container is separated by the heat-sealing ⁇ ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ 28 to form the first chamber.
  • Two private chambers 22 and a second chamber 23 are formed. ⁇ ⁇ 3 ⁇ 48 is formed to be separable by applying external force.
  • the first chamber 22 contains a fiber 24 containing fat emulsion, sugar and first-chamber vitamins, and the second chamber 23 contains amino acids, high-quality and second-chamber vitamins.
  • Infusion solution 2 5 force ⁇ stored force ffl] The first room 22 and the second room 23 are separated by the band 28, so they are housed in the first room 22 4 and the infusion contained in the second chamber 23 will not mix.
  • the container 21 is provided with a port 26 for supplying! 24 to the first chamber 22 and a port 27 for injecting the infusion solution 25 into the second chamber 23. Have been. If necessary, it is possible to mix in these ports.
  • the port 26 or 27 can be used for taking out the infusion.
  • the infusion container shown in Fig. 3 should be sealed in one of the first chamber 22 and the second chamber 23, which is isolated by ⁇ ⁇ 3 ⁇ 428, and then inverted. Manufactured by fibering ⁇ Zong to ⁇ .
  • the sterilization method and the ⁇ gffl method are substantially the same as those of the container shown in Fig. 1, but in this container, an external force is applied during use to separate the container. By opening, the infusions contained in the first chamber 22 and the second chamber 23 are mixed.
  • the infusion container shown in FIG. 1, FIG. 2, and FIG. 3 is one embodiment of the present invention, and is not limited thereto.
  • the plate and dimensions of the container can be changed, and the container body may be provided with a suspending portion for locking the transport container to a conventional suspending device.
  • the means 1 is not limited to the above example.
  • a clip or the like may be used instead of the pinch cock 7, and a ball stopper is provided in the ii® part 6.
  • the first chamber and the second chamber may be separated by the same method.
  • the container of the present invention may be subjected to oxygen incompatibility in order to prevent deterioration of the infusion solution in the container.
  • oxygen impermeable film include a laminated film including an ethylene-vinyl alcohol copolymer film, a polyvinyl alcohol film, a polyvinylidene chloride film, or the like as an intermediate layer (for example, a polyester film as an outer layer, a stretched nylon film, a stretched film).
  • Laminate film including non-evaporated film for example, polyester film-gay evaporated film-unstretched polypropylene film, stretched nylon film-gay evaporated film-unstretched polypropylene film, polyester film-
  • an oxygen scavenger eg, Ageless, trade name
  • a vacuum e.g., a gas
  • a gas e.g. nitrogen gas, etc.
  • ⁇ containing fat emulsion, sugar, amino acid, exfoliate and vitamins obtained by mixing the haze contained in the first and second chambers has male preservation, ⁇ « ⁇ 3 ⁇ 4, It can be stored for about one week without coloring.
  • the solution may be administered intravenously to the patient as is or diluted with water, or as a senior at work, mixed with drugs as needed. Further, it can be used for oral and intravenous administration.
  • the obtained coarse emulsion is washed with a Menton-Gaulin homogenizer (manufactured by Gorin, Model 15M-8TA).
  • the emulsion was obtained by emulsification until the average particle diameter became 0.17 m or less. Water was added to 500 ml of the obtained emulsion to make ⁇ * 1 000 m ⁇ . Table 1 shows the infusions obtained.
  • Nitrogen ⁇ Tf, amino acids, amino acids, and vitamins shown in Tables 2, 3 and 4 are added to and dissolved in water for measurement heated to about 80 ° C, and the mixture is dissolved in citric acid. The pH was adjusted to 6.2.
  • a dish-made polypropylene container shown in FIG. 1 was used. After shutting off the part 6 with the pinch cock 7, the infusion solution 60 Om ⁇ containing the fat emulsion, sugar and vitamin obtained by Fiber (1) was ported to the first chamber 2 while the nitrogen gas was winged. After the injection, port 8 was sealed. On the other hand, the second room 3 contains the amino acids, ⁇ ⁇ substances and vitamins obtained above! ⁇ 300 m was injected from port 9 while supplying nitrogen gas, and port 9 was sealed after injection. The container 1 containing each infusion was subjected to high-pressure steaming (115 ° C, 30 minutes) and then allowed to reach room temperature to obtain the fliA container of the present invention.
  • high-pressure steaming 115 ° C, 30 minutes
  • the infusion solution obtained above was stored at 25 ° C. for one week, and during that time, the appearance and the change in the average particle removal turbidity of the fat emulsion were measured. Table 6 shows the results.
  • As a control 300 ml of Nada water was injected into the second room 3, sterilized in the same manner, and a mixed infusion was used.
  • the average particle size of the fat emulsion was measured by a light scattering method, and the turbidity was measured by absorption at 620 nm (1 cm cell).
  • fat-soluble vitamins (A, D, E, and K) were added to the first chamber, and water-soluble vitamins (B, C, nicotinamide, pantothenol, and biotin) were added to the second chamber.
  • B, C, nicotinamide, pantothenol, and biotin were added to the second chamber. The mode was also difficult.
  • the two liquid chambers containing fat emulsion, sugar and vitamin, and amino acid, ⁇ ⁇ liquid containing vitamin and vitamin are vigorously pre-fiberized in two hidden chambers.
  • an infusion solution which is excellent in stability and stability and does not require an operation of mixing a fat emulsion, a sugar, an amino acid, a vitamin, and a vitamin, so that the operation is simple.

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Description

明 細 書
輸 容器及び碰製剤
技術分野
本発明は脂肪乳剤、 糖、 アミノ酸、 纏質及びビタミン類を含有する輸液製剤 並びに当 俞液製剤の調製に用いられる■入り容器及び l M剤に関する。 よ り詳細には、①脂肪乳剤、 糖及び特定のビタミン剤を含有する輸液製剤、②アミ ノ酸、 藤質及び他のビタミン類を含有する輸液製剤、 ③上記①及び②の輸酸 剤を 室に収容してなる «5¾Λり容器、 及び (D^j 室に収容されてし、る輸液を 混合してなる輸液製剤に関する。 背景技術
¾*、 患者の生命の膽において、経口栄養、 経管栄養か^ I能であったり、 あるいは不十分な忧態であつたり、 又はそれら力河能ではあつても患者の消化吸 収機能が著しく不良であつたり、 更には食物カ 肖化管を通するの力源 害、の悪 ィ匕につながるような病態の には、 栄養艦のために、経静脈的に輸液の投与 力く行われている。 このような輸 ¾ 剤としては、 還¾i等を含有する «液、 必 須ァミノ酸等を含有する了ミノ酸 ¾¾、 ミネラル類を含有する禱質輸液、 植物 油乳剤等を含有する脂肪乳剤、 混合ビタミン剤等か市販されており、 これらの輸 液製剤を患者の症状に合わせて麵時に舰混合して用いられている。 しかし、 輸液製剤の 時における混合は Fir従事者にとってt應な操作であり、 なによ りも混合時に菌汚染の問題がある。 このような問題から、上記の各種輸液を事前 に混合した輸液製剤が提案されており、特に患者への栄養艦に必要な^であ る糖、 アミノ酸、 讓質及び脂肪乳剤を含有する觀製剤は、 臨床上、 極めて有 用 ある。
しカヽしな力ら、 »|¾、 アミノ酸,、 ¾ 質輸¾¾び脂肪乳斉 IJは安定に し得る条件がそれそ' l¾なり、 これらを混合すると種々の問題を生じ、 霞とし て使用できなくなる。
例えば、 脂肪乳剤は不安定な製剤であり、 他の輸液と混合すると、 油脂粒子の 駄化、 相分離 （クリーミング） を生じやすい。特に、 蕭質輸液に含有されて いる 2価金属イオンは脂肪乳剤の凝集や粒子の崩壊を起こす。
また、 質輸液は、 麵質バランスを麟するために必要な であるカル シゥム及びリン酸を含んでいる力、 リン酸とカルシウムと力く^;してリン酸カル シゥムを形成し、 濁りや を生じやすい。 この濁りや沈 ¾ ^を防止するため、 « ^質輸液は通常低 p H (p H 5未満） に調整されている。 この ¾ ^質車俞液とァ ミノ酸輸液とを混合すると、 ァミノ酸の強 、緩衝作用によりァミノ酸側に p Hが 支配さ^ 輸液を低 p Hとするには多量の酸剤（例えば、 塩酸、 酢酸等）カ泌要 となる。 し力、し、 多量の散剤の翻は «ϋ¾β¾ ·のバランスを崩すので、 散剤の使 用量には制限があり、輸液を低 p Hにすること力《できず、 禱質輸液とアミノ酸 ^とを混合すると、加繊菌の際、 濁りゃ¾¾を生じやすい。
更に、 アミノ酸輸液と糖輸液を混合し、加醒菌すると、 メイラード によ り、 著しい着色を生ずること力 <知られている。
上記のように、 各種輸液を混合すると、 i¾¾^¾、 変質、 着色などの種々の問 題を生ずるため、糖、 アミノ酸、 聰質及び脂肪乳剤を含有する輸液を事前に調 製し、 保存することは困難である。 そのため、 縣は脂肪乳剤、 m , ァミノ 酸輸¾¾び TO質車 I*を 時に混合して用いており、 糖、 アミノ酸、 mwsi び脂肪乳剤を含有し、 力、つ安定な輸液製剤が切望されて 、る。
本発明者らは上記事情に鑑み、糖、 アミノ酸、 蘭質及び脂肪乳剤を含む安定 な輸液製剤の調製法を鋭意検討した結果、 これらの を含む輸液の組合せをェ 夫することにより、 保存性に優れると共に用時に糖、 アミノ酸、 蘭質及び脂肪 乳剤を含有する輸液が額に得ら u しカヽも ¾¾^¾、 変質、 着色など種々の問 題を麟肖できることを見出した。即ち、 隱手段により 2つの個室が形成された 容器を用い、 第 1室には脂肪乳剤及び糖を含有する輸液を収容し、 第 2室にはァ ミノ酸及び TO質を含有する輸液を収容し、 この优態で滅菌'保存し、 用時に隔 離手段を取り除き、 第 1 ¾¾び第 2室の碰を混合することにより、 上記の問題 を 肖できること力く明らかになった （特開平 5— 3 1 1 5 1号参照） 。
ところで、 高カロリー 法においては、 各種ビタミンを併用すること力く常 識化しており、 高カロリー輸液に用時、 各種ビタミンを添加して臨床に用いられ る。 そこで、 上記の新規に開発された糖 'アミノ酸'離質及び脂肪乳剤を含有 する f ¾¾剤においても、 ビタミンを臨顏用時に添加する手間を省き、 更に完 全な高カロリー輸液製剤を^^する為には、 予めビタミンカ 己合された高カロリ 一輸液製剤を開発する必要がある。
しかし、 ビタミンは"^に不安定であり、 或る種のビタミンを組み合わせると 分解や液の濁りを引き起こす。例えば、 本発明者らは、 葉酸とビタミン cを混合 すると濁り力く発生すること、 ビタミン Cはビタミン B 1 2の分解を ί¾1させること などの知見を得ており、 ビタミンの組^ "ifには十分に生意を払う必要があること 力伴 IJ明した。 また、 ビタミンには水溶性のものと脂溶性のものカ^ ¾し、 両者は 物理ィ匕学的 f生質に大きな違い力ある。特に水溶性ビタミンには不安定なもの力, い。
そこで、 ビタミンの配合、 即ち、上記第 1室 旨肪 +糖） に添加すべきビタミ ン及び第 2室（アミノ酸 +離質） に添加すべきビタミンの配合を検討し、 さら に添加手段に若干の工夫を加えることにより、 糖.アミノ酸.蘭質及び脂肪乳 剤の安定性に を及ぼすことなく、 しかもビタミンの安定性も良好な車 ¾製剤 を調製することに成功し、 本発明を^;した。 発明の開示
上記の課題を嫩するためになされた本発明の輸^ Λり容器は、 隔離手段によ り 2つの個室が形成された容器であり、 第 1室には脂肪乳剤、 糖、 ビタミン (：、 ビタミン B , 、 ビタミン B 2 、 ビタミノ、 ビタミン0、 ビタミン E及びビタミ ン Kを含有する輸液が収容されており、 また第 2室にはアミノ酸、 爾質、 ビタ ミン B 6 、 ビタミン B , 2及 D ^を含有する輸液が収容されていることからなる。 力、かる構成を採用することにより、 用時に隔離手段を取り除き、 第 1室と第 2室 を: litさせ、 第 1室に収容されている碰と第 2室に収容されている輸液とを混 合することにより、 脂肪乳剤、 糖、 アミノ酸、 離質及びビタミンを含有する輸 液を調製することカ'できる。 なお、 第 1室に収容される脂肪乳剤の平均粒子径は 0. 1 7〃m以下とするの力好ましく、 また第 2室に収容される!^はリンの供 給源として多価アルコール又は糖のリン酸エステル又はその塩を配合するの力く好 ましい。 また、 本発明の輸 M ¾剤は、 ±1己の輸液入り容器の第 1 ¾¾び第 2室にそれぞ 城容される輸^剤、及び上記の li^Aり容器の隔離手段を取り除くことによ り得られる車 ^剤である。
上記の構成からなる本発明において、 第 1室には脂肪乳剤及び糖並びに少なく ともビタミン C、 ビタミン B , 、 ビタミン B 2 、 ビタミン A、 ビタミン D、 ビタ ミン E及びビタミン Kを含有する鎌が収容される。 なお、 以下の記載において、 例えば、 ビタミン 及びビタミン B 2 を表す ¾ ^に、 ビタミン （B , 、 B 2 ) のように標記する。
脂肪乳剤としては、 油脂を乳化剤を用いて水に分散されて調製された水中羅 乳剤が用いられる。脂肪乳剤の調製は常法に準じて行うこと力でき、 例えば、 水 に油脂及び乳化剤を加えた後、 攪拌して粗乳化液を調製し、 次いで粗乳化液を高 圧乳化^の慣用の方法により乳化することにより ί亍ぅことができる。
上記の油脂としては： tffl油であればいずれの油脂も翻でき、 例えば、 植物油 (例えば、 油、 綿実油、 サフラワー油、 トウモロコシ油、 ヤシ油、 シソ油、 エゴマ油等） 、 魚油 （例えば、 タラ肝油等）、 中鰂旨肪酸トリグリセリド 〔例え ば、 パナセート （商品名）、 ODO (商品名）等〕 及び化学合成トリグリセリド 類 〔例えば、 2—リノレオイル一 1， 3—ジォクタノィルグリセロール （ 8 L 8 )、 2—リノレオイル一 1， 3—ジデカノィルグリセロール （1 0 L 1 0 )等 の化学的に定義されたトリグリセリド 力、ら選ばれた 1 ¾Xは 2 ¾ J:の油脂 力好適に用いられる。
また、 乳化剤としては 剤に翻される乳化剤であればいずれの乳化剤も 用いること力くでき、 例えば、卵黄リン脂質、水素添加卵黄リン脂質、 短リン脂 質、 水素添加^ リン脂質及び非イオン性界面活性剤 〔例えば、 プル口ニック F 6 8、 H C O- 6 0 (いずれも商品名）等〕 カヽら選ばれた 1 ®Xは 2 @J¾±の乳 ィ匕剤力《好適に用いられる。
特に好ましくは、 油脂として 油、乳化剤として卵黄リン脂質を用いた脂肪 乳剤が挙げられる。
本発明において、 脂肪乳剤の平均粒子径は 0. 1 7 m以下に調製するの力好 ましい。 この έ子径とすることにより、 ίίέ*の脂肪乳剤 （平均粒子径 0. 2〜0. 3 zm) に比べ、 安定性が高めら 特に J fiの相違に起因する脂肪乳剤の相分 離を効果的に抑制できる。
平均粒子径が 0 . 1 7 m以下である脂肪学!^は、脂肪乳剤の調製時にグリセ リン及びブドウ糖から選ばれた 1 «Xは 2 SR :を添加して乳化することにより 得ること力できる。 から脂肪乳剤の調製には、 水に油脂及び1? L化剤を加えた 後、 攪拌して粗乳化液を調製し、 次いで粗乳化液を高圧乳化法等により乳化する 方法が用いられている力 この方法では平均粒子径が 0 . 2〃m以下の乳ィ匕を容 易に得ることは困難である。 し力、しな；^ら、 発明者らはグリセリン及びブドウ糖 に微粒子化を {¾1する特異的な作用があることをを見出しており、上記の製造法 によれば平均粒子径が 0 . 1 7 m以下である脂肪乳剤を額に調製することが できる。
上記の脂肪乳剤の製法をより具体的に説明するため、 その一例を挙げると、 水 に油脂及び乳化剤を加えると共にグリセリン及びブドウ糖から選ばれた 1 MXは 2種を加えた後、 攪拌して粗乳化液を調製し、 次いで粗乳化液を高圧乳化^の 慣用の方法により乳化することにより脂肪乳剤を調製すること力《できる。上記の 乳ィ匕を高圧乳化法で行う^、 例えば、 マントンゴーリンホモジナイザー等の乳 ィ匕機を用い、 粗乳化液を 2 0〜 7 0 0 k gZ c m2禾 の条件下、 5〜 5 0回程 度纏させることにより行われる。 なお、 この方法にぉ ヽて、 グリセリン及び Z 又はブドウ糖は乳化する際に被すればよく、 例えば、 油脂と乳化剤とで調製し た粗乳化液にグリセリン及び/又はブドウ糖を添加して乳化を行ってもよい。 . なお、 得られた学ほ IJの平均粒子径の測定は、 光散乱法などの慣用の測定法を用 いることにより行うこと力《できる。
上記の製造法において、 油脂、乳化剤並びにグリセリン及び Z又はブドウ糖の 舰量としては、 得られた脂肪乳剤が、 油脂 1〜3 0 W/V% (以下、 特別 な明示のない限り、 ％は wzv%を示す） , 好ましくは 1〜2 0 %禾號、 乳 ィ匕剤 0 . 0 1 - 1 0 %禾體、 好ましくは 0 . 0 5〜 5 %^ , ダリセリン及び/ 又はブドウ糖 3 0〜 7 0 % ^, 好ましくは 4 0〜 6 0 %禾號及び ϋ*の水とか ら構成されるように調整して fflされる。
第 1室に収容される ϋ¾に含有される糖としては、 各種糖類を配合することが できる力、 還適が好適に用いられる。 還適としては、 例えば、 ブドウ糖、 果 糖、 マルト一スなど力 げら これらの還 は 2觀上を混合して用いても よい。 更に、 これらの還 にソルビトール、 キシリ トール、 グリセリン等を加 えた混^ ¾を用いてもよい。
第 1室には、 ビタミンとして少なくともビタミン （C、 B , 、 B 2、 A、 D、 E、 K) 力く含まれている。
力、かるビタミンは誘 であってもよく、 具体的には、 ビタミン Cとしてはァ スコルビン酸、 ァスコルビン酸ナトリウム、 ァスコルビン酸パルミテート、 ァス コルビン酸ジパルミテート、 ァスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩など 力く、 ビタミン B , としては塩酸チアミン、 プロスルチアミン、 ァクトチアミンな どが、 ビタミン B 2 としてはリン酸リボフラビス フラビンモノヌクレオチド、 フラビンアデニンジヌクレオチドなどが、 ビタミン Aとしてはノ、。ノレミチン酸レチ ノールなどが、 ビタミン Dとしてはコレカルシフヱロール （D 3 ) 、 ェルゴカル シフエロ一ノレ （D 3 ) などが、 ビタミン Eとしては d 1— 一トコフエロール、 1 ^トコフエ口ールなどが、 ビタミン Kとしてはフイ トナジオン、 メナテトレノ ン、 メナジォンなどが挙げられる。
第 1室に収容される f ¾の調製は種々の方法により行うこと力くでき、 例えば、 前記の方法により調製した脂肪乳剤に糖を添加してもよく、 脂肪乳剤の調製時に 糖を予め添加しておいてもよい。 ビタミン （C、 、 B 2、 A、 D、 E、 K) の添カ坊法としては、 脂溶性ビタミン 〔ビタミン （A、 D、 E、 K) 〕 は予め油 脂に溶解しておけばよい。 また、 ビタミン （C、 B , 、 B 2 ) は乳剤調製後、 注 射用水での羅調整時に当該腿用水に溶解しておけばよい。
第 1室における脂肪乳剤と糖の糸減は、 第 2室に収容される車厳 （即ち、 アミ ノ酸、 ¾^質及びビタミンを含有する輸液） の體、第 1室と第 2室に収容され る碰の容 などにより ϋ :調整すること力できる力 例えば、 油脂 0. ι〜
3 0 %禾號、 好ましくは 1〜2 0 %禾號、 より好ましくは 2〜1 0 %體、 乳ィ匕 剤 0. 0 1〜1 0 %禾號、 好ましくは 0. 0 5〜5 %禾號、 より好ましくは 0. 1〜1 %禾號、 糖 5〜6 0 %禾號、 好ましくは？〜 4 0 %禾號、 より好ましくは 1 0〜3 o% ^, 及び の水とからなる輸液力例示される。 第 2室には、 アミノ^¾び ¾S質並びに少なくともビタミン （B 6 、 B 1 2)及 び葉酸を含有する輸液が収容される。
ァミノ酸としては、 従来から生体への栄養 ¾r袷を目的とするァミノ酸輸液に含 有されている各種アミノ酸（必須アミノ酸、 ^、須アミノ酸） 力く挙げら 例え ば、 L一イソロイシン、 L一口イシン、 L—バリン、 L—リジン、 L—メチォ二 ン、 L—フヱニルァラニン、 L—トレォニン、 L—トリプトファン、 L—アルギ ニン、 L—ヒスチジン、 グリシン、 Lーァラニン、 L—プロニン、 L—ァスパラ ギン酸、 L—セリン、 Lーチロシン、 L—グルタミン酸、 L―システィンなどが 例示される。 これらのアミノ酸は、 必ずしも アミノ酸の形態で用いられる必 要はなく、 無機酸塩（例えば、 L—リジン塩酸塩等） 、 有機酸塩（例えば、 L— リジン酢酸塩、 L—リジンリンゴ酸塩等）、生体内で加水分^ J能なエステル体 (例えば、 L—チロシンメチルエステル、 L—メチォニンメチルエステル、 L— メチォニンェチルエステル等）、 N—置換体（例えば、 N—ァセチルー L—トリ プトファン、 N—ァセチル一 L—システィン、 N—ァセチルー L一プロリン等） 、 同 SXは異種のァミノ酸をべプチド結合させたジぺプチド類（例えば、 L—チロ シル一 Lーチロシン、 L—ァラニル一 L—チロシン、 L—アルギニル一 L—チロ シン、 Lーチロシル一 L—アルギニン等） などの形態で用いてもよい。
また、 蘭質としては、 魏から輸液に用いられている各駄溶 tt^が挙げら 例えば、 生体の機能ゃ#¾の爾質バランスを膽する上で必要とされる各 種無献分（例えば、 ナトリウム、 カリウム、 カノレシゥム、 マグネシウム、 、 鉄、 銅、 マンガン、 ヨウ素、 リン等） の水溶'隨（例えば、 塩化物、 硫酸塩、 酢 酸塩、 グノレコン酸塩、 乳酸塩等）力《挙げられる。 これらの水溶'隨は、 水和物を 配合してもよい。
上記の蘭質 において、 リンの供給源としては、 多価アルコール又は糖の リン酸エステル又はその塩が好適に用いられる。多価アルコーノレのリン酸エステ ルとしては、 グリセ口リン酸、 マンニトール一 1—リン酸、 ソルビトールー 1 _ リン酸等が挙げられる。 また、 糖のリン酸エステルとしてはグルコース一 6―リ ン酸、 フルクト一ス一 6—リン酸、 マンノ一ス一 6—リン酸等力く挙げられる。 こ れらのリン酸エステルの塩としては、 ナトリゥム塩、 力リゥム塩等のアル力リ金 属塩が好適に用いられる。 好ましいリン酸エステノ としては、 グリセ口リン酸 のナトリゥム¾ は力リゥム塩カ淨げられる。
藤質 の好ましい纖としては、 下記の化^^挙げられる。
ナトリウム ：塩化ナトリゥム、 乳酸ナ卜リゥム、 隱ナトリゥム、
硫酸ナトリウム、 グリセ口リン酸ナトリウム、
カリウム ：塩化力リゥム、 グリセ口リン酸カリゥム、 硫酸力リゥム、 酔酸カリウム、 学 L酸カリウム
カノレシゥム ： グノレコン酸カノレシゥム、 塩ィ匕カノレシゥム、
グリセロリン酸カルシゥム、 乳酸カルシゥム、
パントテン酸カルシウム、 酌酸カルシウム
マグネシゥム：硫酸マグネシゥム、 塩化マグネシゥム、
グリセロリン酸マグネシゥム、 マグネシゥム、 孚 L酸マグネシウム
リン ：グリセ口リン酸カリゥム、 グリセロリン酸ナトリウム、 グリセ口リン酸マグネシゥム、 グリセロリン酸カルシゥム 麵 ：硫 «I &、 &, グルコン^ «、乳 ffii &、 酢 第 2室には、 ビタミンとして少なくともビタミン （B 6、 B , 2) 及び菜酸が含 まれている。
力、かるビタミンは誘導^:であつてもよく具体的には、 ビタミン B 6 としては塩 酸ピリドキシン、 リン酸ピリ ドキサール、 リン酸ピリ ドキサミンなどが、 ビタミ ン B i 2としてはシァノコバラミン、 赚ヒドロキソコバラミン、 メチルコバラミ ンなどが挙げられる。
第 2室に収容される霞の調製は種々の方法により行うこと力でき、 例えば、 測用水などの精製水に、 配合する各種ァミノ酸及び 質を溶解することによ り調製される。 ビタミン （B 6、 B 1 2)及び の添加方法としては、 アミノ酸 及び ¾ ^質の溶解時に併せて添加溶解すればよい。
第 2室におけるアミノ酸と TO質の滅は、 第 1室に収容される輸液 （即ち、 月旨肪乳剤、 糖及びビタミンを含有する輸液） の濃度、 第 1室と第 2室に注入する 輸液の容 *Jtなどにより; ϋ¾調整することがきる力 \ 例えば、 アミノ酸,観 1〜 1 好ましくは 2〜1 3% 、 より好ましくは 3〜1 2%程度、 M 質として、 ナトリウム 50〜1 8 OmEqZ^離、 カリウム 40〜1 35mE q £ ^, カルシウム 1 0〜5 OmEq/^fi^.マグネシウム 5〜3 OmE q/^ii^.： ^素 0〜225mEq/^禾 1^ヽ リン 3〜4 OmEq/ 禾 &び # &0〜1 00〃mo Ι β,並びに の水とからなる輸液が例示される。 他のビタミンであるニコチン隨（例えば、 ニコチン酸、 ニコチン酸アミドな ど）、 パントテン^！ (例えば、 パントテン酸ナトリウム、 パントテン酸カルシ ゥム、 パントテノールなど）及びピオチンは、 第 1室、 第 2室のいずれかに添加 してもよく、 また両室に添加してもよい。 またこれらのビタミンは誘稱として 添加してもよい。調 S ^法は第 1室に添加する はビタミン （Β, 、 Β2 ) の 溶解時に併せて行えばよい。 また、 第 2室に添加する ii^rはビタミン （B6 、
B！ 2)及び 酸の溶解時に併せて行えばよい。
第 1¾¾び第 2室に収容する,の量、 並びに各輸液の脂肪乳剤、 糖、 ァミノ 酸及び禱質の觀、 配合割合及び鍵は、 用途、 投与する患者の庑害、、 症状な どに応じて M:調整すること力できる力 好ましくは、 第 1 ^び第 2室に収容 された輸液を混合した際に、 下記の糸! ^囲からなるように調整される。
油脂 5 50 / i
乳化剤 0. 5 1 0 / a
糖 50 250 /
L一イソロイシン 0. 5 5 /
ロイシン 0. 5 7 / i
L一バリン 0. 5 5
L一リジン 0. 5 7
L一メチォニン 0. 1 4 s/n
L—フヱニルァラニン 0. 3 5 /ί
L-トレォニン 0. 3 ≠ --^ 5 /
L—トリブトファン 0. 1 1 / i
L—アルギニン 0. 3 7 /! ί
L—ヒスチジン 0. 2 3 , グリシン 0. 2 〜 3 /
Lーァラニン 0. 3 〜 5 z/i
L—プロリン 0. 2 〜 5 g/&
Lーァスパラギン酸 0. 03〜 2 g/&
L—セリン 0. 2 〜 3 g/H
L—チロシン 0. 03〜0 . 5 /! ί
L—グルタミン酸 0. 03〜 2 g/&
L一システィン 0. 03〜 1 g/H
ナトリウム 1 5 60 mEq/£ カリウム 1 0 50 mEq/£
カノレシゥム 3 1 5 mE q/£
マグネシウム 2 1 0 mEq/£
Figure imgf000012_0001
リン 1 1 5 mEq/β
0 30 fimo 1 / ί
また、 本発明製剤におけるビタミンの各 β ^は、 1投与単位当りビタミン Β 2 l〜1 0mg、 ビタミン B6 1〜1 Omg、 ノ、°ントテン酸類 5〜25mg、 ビ タミン C 50〜250mg、 ビタミン l〜1 0mg、 ビタミン B12 1〜 30〃g、 1 00〜1 000〃g、 ピオチン 20〜300 zg、 ニコチ mi 1 0〜5 Omg、 ビタミン A 2000〜5000 I U、 ビタミン D 200〜1 000 IU、 ビタミン E 5〜20 IU、 ビタミン 0. 2〜1 0 mgの割合で配合されていること力 ましい。
第 1 び第 2室に収容される霞の液性は特に限定されな 、が、生体に财 る^ ftの面から pHは 5. 0〜8. 0、 好ましくは 5. 5〜7. 0に調整する のはよい。特に、 第 2室に収容される繊に、 リンの供給源として多価アルコー ル又は糖のリン酸エステル又はその塩を用いた齢には、比較的高 、 p Hにおレ、 ても を効果的に抑制すること力できる。
上記各輸液の p H調整に用いられる p H調觀 IJとしては、 生理的に許容できる ものであれば特に限定されず、 各種の酸剤を翻できる力 好適には有機酸が用 いられる。有機酸としては、 例えば、 クェン酸、 グルコン酸、 乳酸、 リンゴ 、 マレイン酸、 マロン酸等が挙げら t 特に 2価金属イオンに対してキレート力を 有する有機酸が好ましく、 好適にはクェン酸が される。
また、 第 1 び第 2室に収容される輸液には、 滅菌時及び保存時の着色を防 止するために着色防止剤（例えば、 チォグリセ口一ル、 ジチォスレオト一ル等） を添加してもよく、 防止剤の添加量は、通常、 1 %禾號以下とされる。着色 防止剤は、 第 1室の輸液若しくは第 2室の輸 はその両方に添加してもよい。 更に、 第 1室に収容される輸液には、 L—ヒスチジン、 トリス （ヒドロキシメ チル） ァミノメタン等の緩衝剤を添加してもよく、 これらの添加量は、 通常、 1 %禾號以下とされる。更に、 第 2室に収容される輸液には、 抗酸化剤として、 チ ォグリセロール、 亜硫酸水素ナトリウム、 亜硫酸ナトリウム等を添加してもよい。 これらの添加量は通常、 0. 0 0 1 %〜0. 1 %禾號である。
第 1 び第 2室に収容される搬は、加舰菌などにより予め滅菌されたも のを各室に無菌的に ¾« ·密封してもよいが、好ましくは、第 1 ¾¾び第 2室に それぞ鴻液を雄 (Sfましくは、 不活性ガス 下にて） ·密封し、 次 、で滅 菌する方法が用いられる。滅菌は、 常法に準じて行うことカ'でき、 例えば、 高圧 蒸纖菌、 熱水浸漬滅菌、 熱水シャワー滅菌等の加繊菌法により行うこと力くで さる。
本発明に用いられる容器としては、 ガラス製容器、 プラスチック （例えば、 ポ リプロピレン、 ポリエチレン、 エチレン ビニル共重合 #k ポリ塩化ビニル、 ポリアミド、 ポリエステルなど）製容器などが挙げられる。特に、 プラスチック フィルム又はシートからなる柔軟性容器が好適に鶴さ U プラスチックフィル ム及びシ一卜の材料としては上記の材料及びそれらの麵体が用いられる。 また、 容器としては、 加隱菌に耐え得る材料からなる容器が好ましい。
また、 保存時の安定性を考慮すれば、 容器は遮光性を有すること力 子ましく、 例えば、 遮 、 紫外 断容器等が例示できる。 図面の簡単な説明
第 1図は本発明の纖入り容器の一鍾例を示 «略図である。第 2図は、 本 発明の輸液入り容器の他の実施例を示す概略図である。第 3図は、 本発明の輸液 入り容器の他の^例を示 «略図である。
船の説明
1、 1 1、 21 :容器、 2、 12、 22 :第 1室、 3、 13、 23 :第 2室、 4、 14、 24 ：脂肪乳剤、 糖及び第 1室ビタミン類を含有する輸液、
5, 15, 5 ：アミノ酸、 爾質及び第 2室ビタミン類を含有する輸液、
6 :3ϋ部、 7. 16. 28 ：隱手段、
8、 9、 10、 17、 18、 19、 26、 27 :ポート、 発明を実施するための最良の形態
以下、 難例を示す図面に基づいて本発明をより詳細に説明する力 本発明は これらの例に限定されるものではない。
第 1図は、 本発明の fi¾Aり容器の 1難例を示 «略図である。 同図におい て、 容器 1はプラスチックフィルム （シートも含む、以下同様） などの材料で形 成されており、 第 1室 2及び第 2室 3の 2つの個室を有している。第 1室 2には 月旨肪乳剤及び糖並びにビタミン （C、 B, 、 B2、 A、 D、 E、 K) (以下、 第 1室ビタミン類という） を含有する輔液 4が収容されており、 また第 2室 3には アミノ酸及び ¾^質並びにビタミン （B6 、 B12)及び菜酸（以下、 第 2室ビタ ミン類という） を含有する輸液 5が収容されている力、 第 1室 2に収容されてい る車嫩 4と第 2室 3に収容されている輸液 5が混合しないように、 第 1室 2と第 2室 3はそれらを ¾®する 部 6に設けられたピンチコック 7等の！ ¾手段に より隱されている。 また、 容器 1には、 第 1室 2に輸液 4を注入するためのポ —ト 8、 第 2室 3に輸液 5を注入するためのポ一ト 9、 及び混合後の輸液を取り 出すためのポート 10力設けられている。 また必要ならば、 これらのポートから 他剤の混入も可能である。
上記の輸液入り容器は、 次のようにして得られる。 まず、 容器 1の 部 6を ピンチコック 7などの隔離手段で遮断して第 1室 2と第 2室 3とを瞧し、 次レ、 でポート 8を介して脂肪乳剤、 糖及び第 1室ビタミン類を含有する輸液を第 1室 2に注入し、 またポート 9を介してアミノ酸、 ¾ ^質及び第 2室ビタミン類を含 有する輸液を第 2室 3に注入する。 この際、 第 1室 2及び Z又は第 2室 3に収容 される輸液には、 必要に応じて、 ニコチン酸類、 パントテン酸 ¾1¾びピオチンが 添加されて 、てもよい。 なお、 第 1室 2及び第 2室 3への嫩 4及び 5の注入は 不活性ガス （例えば、 窒素ガス、 アルゴンガス等） の気流下に行うの力好ましい。 第 1室 2及び第 2室 3への碰 4及び 5の注入が終了した後、 ポート 8及び 9を それぞれ封止し、 次いで滅菌することにより、 第 1図に示される ¾Ϊ¾Λり容器が 得られる。 なお、 滅菌は、 常法に準じて行うこと力でき、 例えば、 高圧蒸気滅菌、 熱水浸漬滅菌、 熱水シャヮー滅菌等の加纖菌法により行うこと力でき、 本例の ようにプラスチック容器を用いる^には、 実質的に酸素を含まな ヽ雰囲気下で 滅菌するの力く好ましい。
カヽくして得られた本発明の輸 り容器はその難で保存すること力《でき、 用 時にピンチコック 7を取り除いて第 1室 2と第 2室 3とを iiiiさせ、 それぞれに 収容されている碰 4及び 5を混合することにより、脂肪乳剤、 糖、 アミノ酸、 質及びビタミンを含有する を無菌的に調製すること力くできる。 次いで、 ポート 8からチューブ（図示せず） を介して上記の混合輸液を無菌的に取り出し、 生体に投与される。
第 2図は、 本発明の ^入り容器の他の実施例を示す概略図である。 同図にお いて、 容器 1 1はプラスチックフィルムなどの材料からなり、 のスクリユー コック 1 6で隔離することにより、 第 1室 1 2及び第 2室 1 3の 2つの個室が形 成されている。第 1室 1 2には脂肪学 、 糖及び第 1室ビタミン類を含有する輸 液 1 4力 ¾¾容さえており、 また第 2室 1 3にはアミノ酸、 離質及び第 2室ビタ ミン類を含有する 1 5力く収容されている力く、 上記スクリューコック 1 6で第 1室 1 2及び第 2室 1 3は隔離されているので、 第 1室 1 2に収容されている輸 液 1 4と第 2室 1' 3に収容されている輸液 1 5力混合することはない。 また、 容 器 1 1には、 第 1室 1 2に霞 1 4を注入するためのポート 1 7、 第 2室 1 3に 輸液 1 5を注入するためのポート 1 8、 及び混合後の輸液を取り出すためのポー ト 1 9力設けられている。 また必要ならば、 これらのポートから他剤の混入も可 能である。 なお、 第 2図に示される j¾Aり容器の製造法及び翻法は、 第 1図 に示した ¾Ϊ¾Λり容器のそれらと実質的に同様である。 第 3図は本発明の ¾¾λり容器の他の魏例を示 «略図である。 同図にぉ ヽ て、 容器 2 1はプラスチックフィルムなどの材料からなり、 容器を構成するフィ ルムを熱融着して形成された ί±¾り^ 2 8で隔離することにより、 第 1室 2 2 及び第 2室 2 3の 2つの個室が形成されている。 ί±¾り 8は外力を加える ことにより隔離可能に形成されている。第 1室 2 2には脂肪乳剤、 糖及び第 1室 ビタミン類を含有する纖 2 4力く収容されており、 また第 2室 2 3にはアミノ酸、 « ^質及び第 2室ビタミン類を含有する輸液 2 5力《収容されている力 ffl]り帯 部 2 8で第 1室 2 2及び第 2室 2 3は隔離されているので、 第 1室 2 2に収容さ れている 2 4と第 2室 2 3に収容されている輸液 2 5力'混合することはない。 また、 容器 2 1には、第 1室 2 2に!^ 2 4を ¾Λするためのポ一ト 2 6、 及び 第 2室 2 3に輸液 2 5を注入するためのポート 2 7力く設けられている。 また必要 ならば、 これらのポートから翻の混入も可能である。 また、 輸液の取り出しは、 ポート 2 6または 2 7を使用できる。 なお、 第 3図に示される輸液入り容器は、 ί±¾り 2 8で隔離された第 1室 2 2及び第 2室 2 3の何れかに輸液を雄し て密封した後、 反転し、 ί鍾に碰を纖することにより製造される。滅菌方法 及び {gffl法は、 第 1図に示した ΙΙ^Λり容器のそれらと実質的に同様であるが、 この容器においては、 用時に外力を加えて ί ¾り ^ 2 8を剝離させ、 開放する ことにより第 1室 2 2及び第 2室 2 3に収容されている輸液を混合する。
第 1図、 第 2図及び第 3図に示した輸液入り容器は本発明の一態様であって、 これらに限定されるものではない。容器の皿、寸<¾ ^は 変更すること力で き、 更に容器本体には輸^り容器を慣用の懸吊具に係止するための懸吊部を適 所に設けてもよい。 また、 1¾手段も上記の例に限定されるものではなく、 例え ば、 第 1図において、 ピンチコック 7の代わりにクリップなどを用いてもよく、 更に; ii®部 6内にボール栓を設けて第 1室と第 2室を隔離してもよい。
本発明の ¾入り容器は、 容器内の輸液の変質を防止するために、 酸素非翻 性の殿れ してもよい。酸素非通性の酣としては、 例えば、 エチレン一 ビニルアルコール共重合体フィルム、 ポリビニルアルコールフィルム、 ポリ塩化 ビニリデンフィルム等を中間層として含む ラミネートフィルム （例えば、 外 層がポリエステルフィルム、 延伸ナイロンフィルム、 延伸ポリプロピレンフィル ム等からなり、 内層力く未延伸ポリプロピレンフィルムからなるラミネートフィル ム等） 、 アルミ二ゥム層を含むラミネ一トフイルム （例えば、 ポリエステルフィ ルム一アルミニウム層一未延伸ポリプロピレンフィルムからなるラミネートフィ ルム等） 、 無^ 蒸着フィルムを含むラミネ一トフィルム （例えば、 ポリエステ ルフィルム一ゲイ素蒸着フィルム一未延伸ポリプロピレンフィルム、 延伸ナイ口 ンフィルム一ゲイ素蒸着フィルム一未延伸ポリプロピレンフィルム、 ポリエステ ルフィルムーアルミニゥム蒸着フィルム一未延伸ポリプロピレンフィルム、 アル ミナ蒸着ポリエステルフィルム一ポリ塩化ビニリデンフィルム一未延伸ポリプロ ピレンフィルムからなるラミネ一トフィルム等） などが挙げられる。
また、 外雜と容器との間に脱酸素剤 （例えば、 エージレス、 商品名） を収容 してもよく、 更に常法に準じて、 真空 、 性ガス （例えば、 窒素ガス等） などとしてもよい。
第 1 び第 2室に収容された霞を混合して得られた脂肪乳剤、 糖、 ァミノ 酸、 離質及びビタミンを含有する碰は雄な保存性を有し、 ί«^¾、 変質、 着色等を生ずることなく、 約 1週間保存すること力できる。 当 ¾ί液は、 そのま までもしくは水で希釈して、 又職で老しくは必要に応じて薬剤等と混合して患 者に経静脈投与される。更に経口、 « ^の投与形態での投与にも用いることが できる。
以下、 製造例に基づいて本発明をより詳細に説明する力、 本発明はこれらの例 に限定されるものではない。
継例 1
( 1 )脂肪乳剤、糖及びビタミン類を含有する輸液の調製
ビタミン Αノ、。ルミテート 5 0 0 0 I U、 ビタミン02 2 0 0 I U、 ビタミン E ( 一トコフェローノレ） 1 4 0 m g、 ビタミン K , 2 0 0〃 gを:^ 油 6 6 gに 溶解したもの及び卵黄リン脂質 9. 5 g及びブドウ糖 5 0 0 gを水に加えホモミ キサ一により粗字しィ匕した後、 ァスコルビン酸 N a 8 O m g、硝酸チアミン 3. 5 m g、 リン酸リボフラビン 5. 4 m g、 パントテノール 2 O m gを溶解した水を 加え、 更に全量を 1 0 0 O m に調整して粗乳化液を得た。得られた粗乳化液を、 マントンゴーリンホモジナイザー （ゴーリン社製、 1 5 M- 8 TA型） により平 均粒子径が 0. 1 7 m以下になるまで乳化して学 を得た。得られた乳剤 50 0m£に水を加えて^ *を 1 000 m ^とした。得られた輸液の糸诚を表 1に示 す。
表 1 成 分 分 量（g)
33 卵黄リン脂質 4. 75 ブドウ糖 250
ビタミン Aノ ノレミテ一ト 2500 I U ビタミン D 2 1 00 I U ビタミン E 7 Omg ビタミン1^ 1 00 ^ g
ァスコルビン酸 N a (C) 4 Omg
硝酸チアミン （B, ) 1. 75mg
リン酸リボフラビン （B2 ) 2. 7mg
パントテノ一ノレ 1 Omg 謝用水 命暈を 1 にする量 ( 2 ) アミノ酸、 聰質及びビタミン類を含有する輸液の調製
約 80°Cに加温した測用水に、 窒素^ Tf、 表 2、 表 3及び表 4に示される アミノ酸、 禱質及びビタミン類を各 となるように添加し溶解させ、 クェン 酸を用いて pHを 6. 2に調整した。
表 2 成 分 濃度 (1 ^当り）
L一イソロイシン 8. 000 g
L—ロイシン 14. 000 g
L一バリン 8. 000 g
L一リジン一塩酸塩 10. 000 g
L一メチォニン ― 4. 000 g
L—フヱニルァラニン 8. 000 g
L-トレォニン 6. 000 g
L—トリブトファン 1. 200 g
L—アルギニン 10. 500 g
L一ヒスチジン 5. 000 g
グリシン 5. 300 g
L—ァラニン 8. 500 g
L—プロリン 6. 000 g
L—ァスパラギン酸 1. 500 g
Lーセリン 3. 000 g
Lーチロシン 0. 500 g
L—グルタミン酸 1. 500 g
N—ァセチル一 L—システィン 1. 100 g 表 3
Figure imgf000020_0001
( 3 )輸液入り容器の調製
第 1図に示される皿をしたポリプロピレン製の容器を用いた。 ピンチコック 7で 部 6を遮断した後、 第 1室 2に纖己 ( 1 )で得られた脂肪乳剤、 糖及び ビタミンを含有する輸液 6 0 O m ^を窒素ガスを翅しながらポート 8力、ら注入 し、 注入後ポート 8を封止した。一方、 第 2室 3には、上記で得られたアミノ酸、 ¾^質及びビタミンを含有する！^ 3 0 0 m を窒素ガスを しながらポ一ト 9から注入し、 注入後ポート 9を封止した。各輸液を収容した容器 1に、 高圧蒸 菌 （1 1 5 °C、 3 0分間） を施し、 次いで室温まで ?^¾Pし、 本発明の fli^A り容器を得た。
( 4 )本発明の輸液入り容器を用いて調製された輸液の安定性試験
上記 （3 ) で得られた ¾5¾Λり容器の 部 6のピンチコック 7を取り除き、 mm 6を通じて第 ι室 2の « ^と第 2室 3の輸液とを十分に混合して、 脂肪乳 剤、 糖、 アミノ酸、 蘭質及びビタミン類を含有する輸液を得た。 カヽくして得ら れた輸液の糸城を表 5に示す。
上記で得られた輸液を 25°Cで 1週間保存し、 その間の外観、 脂肪乳剤の平均 粒子撤び濁度の変化を測定した。 その結果を表 6に示す。 なお、 対照としては、 第 2室 3に灘用水 300m£を注入し、 同様に滅菌し、 混合した輸液を用いた。 脂肪乳剤の平均粒子径は光散乱法により、 濁度は 620 nm (1 cmセル） の吸 により測定した。
表6に示されるように、 外観、 粒子撤び濁度に変化は認められず、 本発明の 輸液入り容器を用 、て調製された輸液は安定性か!^、ことが明らかとなつた。
表 5 組 成（1 当り） 製造例 1の輸液
脂 1 7. 33 g
肪 卵黄リン脂質 2. 49 g
糖 ブドウ糖 1 22. 00 g
L一イソロイシン 2. 67 g
ァ L一口イシン 4. 67 g
L—バリン 2. 67 g
ヽ
リジン一塩酸塩 3. 33 g ノ L—メチォニン 1. 33 g
L—フヱニルァラニン 2. 67 g
酸
L—トレォニン 2. 00 g
L—トリブトファン 0. 40 g
L一アルギニン 3. 50 g
1. 67 g
グリシン 1. 77 g
L—ァラニン 2. 83 g
L—プロリン 2. 00 g
L—ァスパラギン酸 0. 50 g 表 5 (続き）
組 成（1 ^当り） 製造例 1の l ¾
L—セリン 1. 00 g ァ
ヽ Lーチロシン 0. 17 g ノ
酸 L—グルタミン酸 0. 50 g
N—ァセチル一 L—システィン 0. 37 g ナトリウム 38. 89mE q カリウム 30. 00 mE q 解 カノレシゥム 9. 44 mE q マグネシウム 5. 56 mE q
48. 6 OmE q リン 5. 37mEq 碰 11. 11 mo 1 ビタミン Αノ、。ノレミテート 2500 I U ビタミン D2 100 I U ビ ビタミン E 70 mg ビタミン1^ 100 μ. g 夕
ァスコルビン酸 N a (C) 40 mg ヽ 硝酸チアミン （B, ) 1. 7 mg リン酸リボフラビン （B2 ) 2. 7 mg ン
パントテノール 10 mg 塩酸ピリ ドキシン （B6 ) 2. 7 mg シァノコバラミン （B12) 2. 2 mg 葉酸 0. 22mg ニコチン酸アミ ド 10 mg ピオチン 0. 33mg その他 クェン酸 1. 401 g 表 6
Figure imgf000023_0001
( 1 )方法
各室のビタミン繊と赚製剤の安定性の関係を調べた。表 7に従って、 第 1 室の輸 Μ ^及び第 2室の輸¾ ^を各々調製し、 遮光下で 4 0 °C 3力月保存し た後の各種ビタミンの残^を比較した。 その結果を表 8に示す。
なお、 比較例として、 脂溶性ビタミン （A、 D、 E、 K) を第 1室に、 水溶性 ビタミン （B、 C、 ニコチン酸アミド、 パントテノール、 、 ピオチン） を第 2室に各々添加した態様も難した。
表 7
Figure imgf000024_0001
表中、 矢印は 己と同じを意味する 表 8
Figure imgf000025_0001
表中、 矢印は: £1己と同じを意味する。
( 2 )結果
表 8に示されるように、 本発明の纖によれば、 各種ビタミン力バランス良く 安定に保持される。
これに対して、 ビタミン B 6 を第 1室（fl旨肪 +糖）側に添加した^、 本発明 の態様に比べてビタミン B 6 の安定性力^!く、好ましい,徹とはいえない。 また、 脂溶性ビタミンを第 1室に、 水溶性ビタミンを第 2室に各々添加した系 では水溶性ビタミン、 特にビタミン C、 B , 、 B 6、 B 1 2、 糧、 ピオチンの安 定性が悪く、 好ましい糸滅とはいえない。 ビタミンの配分としては比較例 1が当 業者にとっては最も に案出される力 当! での効果は必ずしも良好とは いえない。従って、 ビタミンの配合に工夫を加えて、 安定性の良い糸！ ^を見出し たことは特筆すべきことである。 産 の利用可纖
J¾±のように、 本発明においては、 隱された 2つの室内に、 脂肪乳剤、 糖及 びビタミンを含有する輔 «びにァミノ酸、 « ^質及びビタミンを含有する轅液 力く予め纖されており、 翻時に隔離手段を取り除くだけで、 糖、 アミノ酸、 電 解質、 脂肪乳剤及びビタミンを含有する ¾ ¾を調製すること力くでき、 し力、も、 得 られた輸液はこれらの各 を含有するにもカヽかわらず、 «、 相分離、 変質な どを生ずることがなく、 高い安定性を示す。従って、 本発明によれば、 安定'隨 び^ f生に優れた輸液を得ること力でき、 更に脂肪乳剤、糖、 アミノ酸、 聰質 及びビタミンを混合する操作を必要としないので、 操作が簡便化されると共に混 合時の菌汚染を防止できると L ぅ効果を奏する。
特に、 ビタミンの配合、 即ち、上記第 1室 03旨肪 +糖） に添加すべきビタミン 及び第 2室（アミノ酸 +蘭質） に添加すべきビタミンの配合を検討し、 さらに 添加手段に工夫を加えることにより、 糖 'アミノ酸'電解質及び脂肪乳剤の安定 性に體を及ぼすことなく、 しかもビタミンの安定性も良好な輸液製剤を調製す ること力くできた。従って、 糖'アミノ酸' TO質及び脂肪乳剤を含有する輸液製 剤において、 ビタミンを臨床適用時に添加する手間を省き、 更に完全な高カロリ 一輸液製剤を することカ^!肯 ¾となった。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 隔離手段により 2つの個室が形成された容器であり、 第 1室には脂肪学 、 糖、 ビタミン C、 ビタミン 、 ビタミン B 2 、 ビタミン A、 ビタミン D、 ビタ ミン E及びビタミン Kを含有する輸液が収容されており、 第 2室にはァミノ酸、 « ^質、 ビタミン B 6 、 ビタミン B , 2及び菜酸を含有する輸液が収容されている ことを ：とする輸液人り容器。
2. 第 1 び第 2室の少なくとも一方が、 パントテン酸類、 ニコチン酸类 び ピオチンを含有する請求の範囲第 1項に記載の輸 り容器。
3. 月旨肪乳剤、 糖、 ビタミン C、 ビタミン 、 ビタミン B 2 、 ビタミノ、 k、 ビ タミン0、 ビタミン E及びビタミン Kを含有する輸液製剤。
4. アミノ酸、 mM ビタミン B 6 、 ビタミン B , 2及び葉酸を含有する輸液製 剤。
5. 請求の範囲第 1 ¾Xは第 2項に記載の碰入り容器の隔離手段を取り除き、 第 1 ¾¾び第 2室に収容されている輸液を混合して調製される脂肪乳剤、糖、 了 ミノ酸、 禱質及びビタミン類を含有する碰製剤。
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