WO1992000277A1

WO1992000277A1 - Derive de piperidine

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Publication number: WO1992000277A1
Application number: PCT/JP1991/000866
Authority: WO
Inventors: Yohji Ezure; Shigeaki Maruo; Katsunori Miyazaki; Naoyoshi Yamada
Original assignee: Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority date: 1990-06-29
Filing date: 1991-06-27
Publication date: 1992-01-09
Also published as: CA2086413A1; EP0536402A1; EP0536402A4

Description

明細書

ピぺリジン誘導体技 i 37 野

本発明は、次の一般式〔 I〕で表されるビぺリジン誘導体に闋する。

CH₂OH J^H 〔 I〕

OH 式中 Rは、直鎖状、分技状若しくは環状の置換基を有していてもよい炭素数 1〜： 18の飽和炭化水素又は不飽和炭化水素を示す。

背景技術

R NAウィルスで癌化した 3 T 3線維芽細胞では、ダルコシダーゼ活性、特に /9—ガラクトシダーゼ活性が上昇することがボスマンらにより報告されている（H. B. Bosmann et al. , Biochem. Biophys. Acta, 264, 339 (1972)) 。従って、 β— ガラクトシダーゼ阻害物質は、制癌剤又は痛の転移抑制剤として利用できる可能性を有しており、これまで種々研究され、例えば、特願昭 57-74090；特公昭 53-31238；特願昭 60- 123135 The Journal of Actibiotics, 28, 1006 (1975) ；同（3), 212 (1979) ；同 1|(3)， 217 (1979)等に記載されている。

発明の開示 )9一ガラクトシダーゼ阻害物質を制痛剤として利用するためには、より強い阻害活性を有するもの程、投与量、副作用等の点で有利であることは容易に想像され得る。

そこで、本発明者らは、公知化合物よりもより阻害活性の強い化合物を見出すことを主目的として検討を行った。

本発明者らは、鋭意検討の結果、上記一般式〔 I〕で表される 3 , 4 , 5— トリヒドロキシビペリジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩が強い阻害活性を有することを見出し、ようやく本発明を完成するに至った。本発明化合物は、文献未記載の新規化合物である。

ここに直鎖欤、分枝状若しくは S状の飽和又は不飽和の炭化氷素としては、メチル、ェチル、 n-プロビル、イソプロビル、ブチル、イソブチル、 sec -ブチル、 tert- ブチル、 n-へプチル、 π-ドデシル、ビュル、了リル、イソブロぺニル、ブテニル、へブテニル、デセニル、ェチュル、プロビュル、シクロプピルメチル、シクロブチルメチル、シクペンチルメチル、シクロへキシルメチル、シクブロぺニルメチル、シクロブテュルメチル、シクロペンテニルメチル、シクロへキセニルメチル、ペンジル等を挙げることができる。

置換基としては、メチル、ェチル、 n-プロビル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert- ブチル、ヘプチル、永酸基、シァノ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ニトロ、ニトロソ、ホルミル、ァセチル、プ α ピオニル、へキサノィル、ラウロイル、ペンゾィル、トルオイル、シンナモイル、メトキシ、エトキシ、プ ϋポキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、ペンチルォヰシ、フエノキシ、ペンジルォキシ、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ、力ルポキシ、メトキシカルボニル、ェトキシカルボニル、プロポヰシカルボニル、ホルミルォキシ、ァセトキシ、ベンゾィルォキシ、ァミノ、メチルァミノ、ジメチルァミノ、ェチルァミノ、ジェチルァミノ、ェチルメチルァミノ、ァセチルァミノ、ペンゾィルァミノ、メトキシカルボニルァミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルァミノ、ァセチルメチルァミノ、スルホ、スルファモイル、スルホ了ミノ、力ルバモイル、メチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ェチ^ カルノヾモィル、ジェチルカルハ *モイル、プロビルカルハ *モイル、ブチルカルノヾモイル、ゥレイド、メチルゥレイド、ジメチルウレィド、ェチルゥレイド、ジェチリレゥレイド、ェチ Jレメチルゥレイド、フエュルゥレイド、チォゥレイド、メチルチオウレィド、ジメチルチオゥレイド、ェチルチォゥレイド、ジェチルチオゥレイド、ェチルメチルチオゥレイド、フヱニルチオゥレイド、グァニジノ等を、及び上記置換基の 1種 £1上で置換されていてもよいフ Lニル、フエノキシ、トシル、シクロプロビル、シクロブチル、シクロペンチル、シク Dへキシ Jレ、シクプロぺニル、シクロブテニル、シクロペンテュル、シクロへキセニル、ピロリル、チェニル、フリ Jレ、テオニル、ビリジル、ビペリジノ、ビぺリジル、モルホリル、キノリル、インドリル、フタルイミド、了二リノ等を挙げることができる。更に、 D- /3 -D—ダルコビラノシル、 S- /9 - D—ダルコビラノシル等も置換基として挙げることができる。また、薬理学的に許容される塩としては、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシゥム塩等の金属塩の他、ェタノール丁ミン塩、ジエタノールアミン塩等の有機塩基の塩、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸の塩、酌酸塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩等を挙げることができる。

本発明化合物は、糖蛋白燹糖鎖におけるガラクトースブ ϋ セッシングに係る酵素の阻害剤として利用できる可能性があり、糖蛋白質糖鎖プロセッシングの研究用試薬、糖鎖プロセッシングに係る《—ダルコシダーゼ阻害剤、例えば、カスタノスペルミン、 1ーデォキシノジリマイシンが抗ウィルス作用（F leet et al. , PBBS Lett. 237, 128 (1988) ) 、痛細胞転移抑制作用（G. Pul verer et al. . J. Cancer. Res. Cl i n. Oncol, 114, 217 (1988) )又は免疫調節作用を有するように、それらの作用を持つ薬剤として期待される。

更に、食品、例えば、砂糖、ポテト、ジュース、ビール、チョコレート、ジャム又は飴等に本発明化合物の有効量を 1 種以上加えて保存性を髙めることもできる。

本発明の要旨は、上記化合物〔 I〕そのものにある。

本発明化合物の具体例としては、 N—メチルー 1 一デォキシガラクトスタチン、 N—ェチル一 1ーデォキシガラクトスタチン、 N—プロビル一 1ーデォキシガラクトスタチン、 N - ( 2 , 3—ジメチルブチル）一 1 一デォキシガラクトスタチン、 N— ( 2 , 2 , 3— トリメチルペンチル）一 1ーデォキシガラクトスタチン、 N— tert—ブチル一 1—デォキシガラクトスタチン、 N— n—ペンチルー 1 ーデォキシガラクトスタチン、 N—イソペンチルーデォキシガラクトスタチン、 N - sec 一ペンチルー 1 ーデォヰシガラクトスタチン、 N—

( 3—ェチルー 2—イソプロピルペンチル）一 1 ーデ才キシガラクトスタチン、 N—へヰシルー 1—デォヰシガラクトスタチン、 N—へブチルー 1 ーデォキシガラクトスタチン、 N 一イソへキシルー 1 ーデォキシガラクトスタチン、 N—イソヘプチル一 1 ーデォキシガラクトスタチン、 N—ォクチルー 1 ーデォヰシガラクトスタチン、 N—イソォクチルー 1 ーデォヰシガラクトスタチン、 N—デシルー 1 ーデォキシガラクトスタチン、 N— ドデシルー 1 ーデォキシガラクトスタチン、 N—テトラデシルー 1 ーデォキシガラクトスタチン、 N—へキサデシルー 1—デォキシガラクトスタチン、 N—ォクタデシルー 1 ーデォキシガラクトスタチン、 N—シクプロビルメチルー 1 ーデォキシガラクトスタチン、 N—シクロペンチルメチルー 1 ーデォキシガラクトスタチン、 N—シクロへキシルメチルー 1一デォキシガラクトスタチン、 N— （ 2—ヒドロキシェチル）一 1 ーデォキシガラクトスタチン、 N— ( 3ーヒドロキシプロビル） — 1 ーデォヰシガラクトスタチン、

N— （ 4ーヒドロキシブチル）一 1 ーデォキシガラクトスタチン、 N— （ 5—ヒドロキシペンチル）一 1—デォキシガラクトスタチン、 N— （ 2—ヒドロキシー 3—メチルプチル）一 1 ーデォキシガラクトスタチン、 N— （ 2， 3—ジヒドロキシプビル）一 1 ーデォキシガラクトスタチン、 N— ( 2 ーメトキシェチル）一 1 ーデォキシガラクトスタチン、 N— ( 2—プロボキシェチル）一 1—デォキシガラクトスタチン、 N— ( 2—ァセトキシェチル）一 1—デォキシガラクトスタチン、 N— （ 4一ペンゾィルォキシプチル）一 1ーデォキシガラクトスタチン、 N— （ 2—アミノエチル）一 1一デォキシガラクトスタチン、 N— （ 2—ジメチルアミノエチル）一 1ーデォキシガラクトスタチン、 N— ( 2—ァセチルァミノェチル）一 1ーデォキシガラクトスタチン、 N— （ 2—ベンゾィルアミノエチル）一 1ーデォキシガラクトスタチン、

N— （ 2—プロポキシカルボニルアミノエチル）一 1ーデォキシガラクトスタチン、 N— ( 2 - (Ν', N'—了セチルメチル）アミノエチル）一 1一デォキシガラクトスタチン、 Ν—

( 2 - (Ν'—メチルウレイド）ェチル）一 1一デォキシガラクトスタチン、 Ν— （ 2— （Ν'—フ Xニルウレイド）ェチル ) 一 1ーデォキシガラクトスタチン、 Ν— （ 2— （Ν，ーメチルチオゥレイド）ェチル）一 1ーデォキシガラクトスタチン、 Ν - ( 2— （Ν'—フヱ二ルチオウレイド）ェチル）一 1ーデォキシガラクトスタチン、 N— （ 3—アミノブ口ビル）一 1 —デォキシガラクトスタチン、 N— （ 3—ァセチルアミノブ口ピル）一 1ーデォキシガラクトスタチン、 N— （ 3—ペンゾィルァミノブ口ビル）一 1—デォキシガラクトスタチン、 N— ( 3 - (}Γ一メチルウレイド）プロピル）一 1一デォキシガラクトスタチン、 Ν—シンナミルー 1—デォキシガラクトスタチン、 2—フエノキシェチルー 1ーデォキシガラクトスタ ^ン、 Ν— （ ρ—エトキシカルボニルフヱノキシ）ェチル）一 1ーデォキシガラクトスタチン、 Ν— （ 2—べンジルォキシェチル）一 1 ーデォヰシガラクトスタチン、 N— ( 3 ーフヱノキシカルボニルブ σ ビル）一 1 ーデォヰシガラクトスタチン、 Ν— （ 4一アミノブチル）一 1—デォキシガラクトスタチン、 Ν—ァリルー 1 ーデォキシガラクトスタチン、 Ν - ( 2—ブテニル）一 1 ーデォキシガラクトスタチン、 Ν 一（ 3—ブテニル）一 1—デォキシガラクトスタチン、 Ν— ( 5—へキセニル）一 1一デォキシガラクトスタチン、 Ν— ( 9 ーデセニル）一 1—デォキシガラクトスタチン、 Ν—力ルポヰシメチルー 1 ーデォキシガラクトスタチン、 Ν— ( 2 一カルボキシェチル）一 1 ーデォキシガラクトスタチン、 Ν ーェトキシカルボ二ルェチルー 1 ーデォキシガラクトスタチン、 Ν—力ルバモイルメチルー 1 ーデォキシガラクトスタチン、 Ν— （Ν'—ェチルカルバモイルメチル）一 1 ーデォキシガラクトスタチン、 Ν— （fTーブチルカルバモイルメチル）一 1—デォキシガラクトスタチン、 N— （ 3—スルホプロピル）一 1 ーデォキシガラクトスタチン、 N— （ 3—スルファモイルプロビル〉一 1 ーデォキシガラクトスタチン、 N— ( 0—カルボキシペンジル）一 1 ーデォヰシガラクトスタチン、 N - ( 0—二ト πペンジル）一 1—デォキシガラクトスタチン、 N— ( 5—ブロモー 2—ヒドロキシペンジル）一 1—デォキシガラクトスタチン、 N—ベンゾィルメチル一 1—デォキシガラクトスタチン、 N— ( 4—ヒド口キシー 3—メトキシペンジル）一 1 ーデォキシガラタトスタチン、 Ν— ( 2— プロピニル）一 1 ーデォキジガラクトスタチン、 Ν— ( ρ - ヒドロキシペンジル）一 1 ーデォキシガラクトスタチン、 Ν 一（ 4—ヒドロキシー 3—メトキシー 5—二トロペンジル）一 1—デォキシガラクトスタチン、 N— （ 4 一二ト π— 2— スルホベンジル）一 1一デォキシガラクトスタチン、 N— ( 2ーヒドロキシー 4 , 6—ジメトキシペンジル）一 1 ーデォキシガラクトスタチン、 N— （ 2—メチルチオベンジル）一 1—デォキシガラクトスタチン、ジソジゥム N— （ 2 , 4 一ジスルホネートペンジル）一 1 ーデォキシガラクトスタチン、 N— （ 2—ク ϋロー 5—二トロペンジル）一 1一デォキシガラタトスタチン、 Ν— （ 2—クロロー 6—二トロペンジル）一 1ーデォキシガラクトスタチン、 Ν— （ 4一クロロー 3—二ト σベンジル）一 1 ーデォキシガラクトスタチン、 Ν 一（ 5—クー 2—二トロペンジル）一 1—デォキシガラクトスタチン、 Ν— （ 0—ブロモペンジル）一 1 ーデォキシガラクトスタチン、； Ν— （ ρ—ブロモペンジル）一 1 ーデォキシガラクトスタチン、 Ν— （ 0—ク口口ペンジル）一 1— デォキシガラクトスタチン、 Ν— （m—クロ口ペンジル）一 1 ーデォキシガラクトスタチン、 N— （ ρ—ク D口ペンジル ) 一 1 ーデォキシガラクトスタチン、 N— （ 0—フルォロぺンジル）一 1 ーデォキシガラクトスタチン、 N— （m—フルォ口ベンジル）一 1ーデォキシガラクトスタチン、 Ν— ( ρ 一フルォ πペンジル）一 1 ーデォキシガラクトスタチン、 Ν 一（ ο—ニトロペンジル）一 1 ーデォキシガラクトスタチン、 Ν— （ 4ーヒドロキシー 3 —二トロペンジル）一 1一デォキシガラクトスタチン、 Ν— （ 5—ヒドロキシー 2—二トロべンジル）一 1—デォキシガラクトスタチン、 Ν— （m—ヒドキシペンジル）一 1ーデォキシガラクトスタチン、 N— （ p—ヒドロキシペンジル）一 1ーデォキシガラクトスタチン、

N— （ 0—ヒドロキシペンジル）一 1—デォヰシガラクトスタチン、 N— ( 2 , 5—ジヒドロキシベンジル）一 1ーデォキシガラクトスタチン、 N— ( 3 , 4ージヒドロキシペンジル）一 1ーデォキシガラクトスタチン、 N— （ p—カルボキシペンジル）一 1ーデォキシガラクトスタチン、 N— （ 3 , 4ーメチレンジォキシペンジル）一 1ーデォキシガラクトスタチン、 N— （ 3—カルボキシー 4—ヒドロキシペンジル）一 1 ーデォキシガラクトスタチン、 N— （ 0—メチルペンジル）一 1 ーデォキシガラクトスタチン、 N— （ p—メチルぺンジル）一 1ーデォキシガラクトスタチン、 N— ( 0—メトキシペンジル）一 1ーデォキシガラクトス夕チン、 N— （m ーメトキシベンジル）一 1ーデォキシガラクトスタチン、 N 一（ 4ーヒドロキシー 3—メトキシペンジル）一 1—デォキシガラクトスタチン、 N— （ 3—ヒドロキシー 4ーメトキシペンジル）一 1ーデォキシガラクトスタチン、 N— （ 3 , 4 ージメトキシベンジル）一 1—デォキシガラクトスタチン、 N— （p—了セチルァミノペンジル）一 1—デォキシガラクトスタチン、 N— （ 2， 5—ジメチルペンジル）一 1—デォキシガラクトスタチン、 N— ( 0—エトキシペンジル）ー 1 ーデォキシガラクトスタチン、 N— （ 2—メチルー 4—メトキシペンジル）一 1ーデォキシガラクトスタチン、 N— （ 3 , 5—ジメトキシペンジル）一 1 ーデォキシガラクトスタチン、 N- ( p—ジメチルァミノペンジル）一 1—デォキシガラクトスタチン、： N— （ 3， 4 , 5— トリメトキシベンジル）一 1ーデォキジガラクトスタチン、 N— ( 2 , 4 , 5—トリメトキシベンジル）一 1ーデォキシガラクトスタチン、 N— ( 2 , 3—エポキシプロビル）一 1ーデォキシガラクトスタチン、 N— （ 3—フタルイミドプロビル）一 1—デォキシガラクトスタチン、 N— ( 2—フタルイミドエチル）一 1ーデォキシガラクトスタチン、 N— （ 2—ピリジル）メチルー 1一デォキシガラクトスタチン、 N— （ 2— （ S— )5— D—グルコビラノシルー 2—メルカブト）ェチル〉一 1ーデォキシガラタトスタチン、 N— ( 2 - (0— 3— D—ダルコビラノシル）ェチル）一 1—デォキシガラクトスタチン、 N— ( 2— フリル）メチル一 1一デォキシガラクトスタチン、 N— （ 3 一インドリル）メチルー 1ーデォキシガラクトスタチン、 N 一（ 2— （ 5—ブロモチェニル））メチルー 1ーデォキシガラクトスタチン、 N— （ 2—ピロリル）メチル一 1一デォキシガラクトスタチン、： N— （ 3—ピリジル）メチルー 1—デォキシガラクトスタチン、 N— （ 4一ピリジル）メチル一 1 ーデォキシガラクトスタチン、 N—ペンジルー 1ーデォキシガラクトスタチン等を挙げることができる。

本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば 0.1%〜99.5%、好ましくは 0.5%〜90%含有する医薬組成物として、人を含む動物に投与される。

担钵としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充塡剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明医薬組成物は、柽ロ投与、組織内投与、局所投与（柽皮投与等）又は柽直腸的に ¾与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。例えば、柽ロ投与が特に好ましい。

i9一ガラクトシダーゼ阻害剤としての用量は、年齢、体重等の患者の状態、投与柽路、病気の性質と程度等を考慮した上で設定することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明の有効成分量として、 1 日あたり、 0. 1 rog〜 3 g Z日/ヒトの範囲が、好ましくは、 l rog〜100 rag/日/ヒトの範囲が一般的である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また、 1 日

1〜 3回に分割して投与することが望ましい。

経口投与は固形又は液欤の用量単位、例えば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤、シロッブ剤、ドロップ剤、舌下錠その他の剤型によって行うことができる。

末剤は活性物質を適当な細かさにすることにより製造される。散剤は活性物質を適当な細かさと成し、ついで同様に細かくした医薬用担体、例えば澱粉、マンニトールのような可食性炭水化物その他と混合することにより製造される。必要に応じ風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、香料その他のものを混じてもよい。

カプセル剤は、まず上述のようにして粉末状となった末剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、例えばゼラチンカプセルのような力プセル外皮の中へ充塡することにより製造される。滑沢剤や流動化剤、例えばコロイド扰のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリエチレングリコールのようなものを粉末状態のものに混合し、然るのちに充填操作を行うこともできる。崩壊剤や可溶化剤、例えばカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、低置換度ヒドキシブビルセルロース、クロスカルメ D—スナトリウ厶、カルボキシスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、を添加すれば、カプセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することができる。

また、本品の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に懸濁分散し、これをゼラチンシ一卜で包んで軟カプセル剤とすることができる。錠剤は粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し、ついで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することにより製造される。粉末混合物は、適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やペースと混合し、必要に応じ結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキジプロビルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビュルピロリドン、ポリビニル了ルコールなど）、溶解遅延化剤（例えば、パラフィン、ワックス、硬化ヒ ^シ油など）、再吸収剤（例えば、四扱塩）や吸着剤（例えばべントナイト、カオリン、リン酸ジカルシウムなど）をも併用してもよい。粉末混合物は、まず結合剤、例えばシロップ、澱粉糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿らせ、ついで篩を強制通過させて顆粒とすることができる。このように粉末を顆粒化するかわりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグを披砕して顆粒にすることも可能である。

このようにして作られる顆粒は、滑沢剤としてステアリン酸、ステ了リン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他を添加することにより、互いに付着することを防ぐことができる。このように滑沢化された混合物をついで打錠する。

また薬物は、上述のように顆粒化ゃスラグ化の工程を柽ることなく、流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。シユラックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、糖ゃ髙分子材料の被覆、及び、ワックスよりなる磨上被覆の如きも用いうる。

他の柽ロ投与剤型、例えば溶液、シロッブ、エリキシルなどもまたその一定量が薬物の一定量を含有するように用量単位形態にすることができる。シロップは、化合物を適当な香昧水溶液に溶解して製造され、またヱリキシルは非毒性のァルコール性担体を用いることにより製造される。懸濁剤は、化合物を非毒性担体中に分散させることにより処方される。可溶化剤や乳化剤（例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール類、ポリォキシエチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風味賦与剤（例えば、ぺパミント油、サッカリン）その他もまた必要に応じ添加することができる。

必要とあらば、経口投与のための用量単位処方はマイク口カプセル化してもよい。該処方はまた被覆をしたり、高分子 • ヮックス等中にうめこんだりすることにより作用時簡の延長や持続放出をもたらすこともできる。

組耩内投与は、皮下 ♦筋肉又は静脈内注射用としところの液状用量単位形態、例えば溶浚や懸濁剤の形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、化合物の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液钛担体、例えば永性や油性の媒体に懸濁し又は溶解し、ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造される。又は、化合物の一定量をバイアルにとり、そののち該パイ了ルとその内容物を滅菌し密閉してもよい。投与直前に溶解又は混合するために、粉末又は凍結乾燥した有効成分に添えて、予備的のパイアルや担体を準備してもよい。注射液を等張にするこめに非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。さらに安定剤、保存剤、乳化剤のようなものを併用することもできる。

直腸投与は、化合物を低敏点の永に可溶又は不溶の固体、例えばポリエチレングリコール、力カオ脂、半合成の油脂（例えば、ウイテブゾール、登録商標）、髙級エステル類（例えばパルミチン酸ミリスチルエステル）及びそれらの混合物に溶解又は懸濁させて製造した坐剤を用いることによって行うことができる。

(合成例）

本発明化合物は、 1ーデォキシガラクトスタチン〔 II〕の窒素に結合している水素を公知の方法、例えば力ルポニル化合物及び永素供与還元剤により還元的に置換する方法若しくは直接前記種々の置換基を有する試薬で置換する方法又は〔 Π 3 の窒素を公知の方法によりァシル化し還元する方法等によって合成することができる。具体的には、以下の方法を挙げることができる。

還元的置换

次の反応式に従って、本発明化合物は、化合物〔Π〕を適当な溶媒、例えば、氷アルコール混合物中において、ケトン又はアルデヒド及ぴ適当な還元剤、例えば、水素化シァノホウ素アル力リ金属、ジアルキルァミノボラン、氷素化ホウ素アル力リ金厲等、具体的には水素化シァノホウ素ナトリウム（fiaBH₃Cf 、氷素化ホウ素ナトリウム Zトリフルォロ酢酸又はラネーニッケル/水素等と 0〜100 t:で反応させて得ることができる。

CHaOH CHaOH

HO 一 NH R^l-CH0 J N- CHaR¹

HO

)H ΌΗ ヽ

NaBH.CN

OH CH,0H/H₂0 OH

CI) PH4-7

(上記 ¹ は、水素、水酸基又は前記 Rに対すると同じ意味を示す。）

また、ロイカート一バラッハ（Leuekart-Wallach) 反応によるとも（?さる。

直接置換

直接窒素に結合している永素を置換基に置き換えることによる本発明化合物の合成は、次の反応式に従って、化合物〔 I } を適当な溶媒、例えば、 N, N-ジメチルホルムアミド（以下「D M F j という。）中でアルキル化剤（Z— R ) 及び適当な塩基、例えば、炭酸カリウムと 0〜 100tで反応させることによって行う。

H

(上記 Rは、前記と同じ。 Zは、容易に雜脱し且つ了ルキル化剤における通常の基、例えば、塩素、臭素又は沃素等のハ口ゲンを示す。）

了シル化合物の還元

ァシル化合物の還元による本発明化合物の合成は、次の反応式に従って、化合物〔 Π〕を適当な溶媒、例えば、氷、水 /アルコール混合物又は D M F中にて了シルハライド（

R²-C0-X)又は対応する無氷物（ R³-C0-0-C0-R²)でァシル化し、適当な還元剤、例えば、水素化了ルミニゥムリチウム（LiAlfU) で還元することによって行う。

( 下次頁）

CH₂OH

一 NCHiR²

HO

)H ヽ

OH

(上記は、前記 Rに対すると同じ意味を示す。 Xは、ハロゲン、例えば、塩素、臭素又は沃素を示す。）

発明を実施するための最良の形態以下、実施例、参考例及び試験例により本発明化合物を更に詳しく鋭明するが、言うまでもなく本発明は、これらに限定されない。

参考例 1 N— _ぺン_^* ^ォキシカルボニルモラノリンの合成モラノリン 16.3g (0.1モル〉及び炭酸水素ナトリウム 8.4g (0.1モル）を水 160m£及びクロ口ホルム 160miに溶解し、氷冷下べンジルォキシカルボニルクロライド 20.47g (0.12モル ) を添加して激しく攪拌した。 8時照後、再び永冷下炭酸水素ナトリウム 0.84g( 0, 01モル）ペンジルォキシカルポニルク σライド 5.12g (0.03モル）を添加し、 6時間反応した。そして、水層の PHを 5— 6に調整し、等量のクロロホルムで 3回抽出を行なった後、水層を乾燥した。次いで、得られた固形物に醉酸ェチル及びエタノール（ 1 : 1 ) を加え不溶物を攄過し、攄液を乾燥して、オイル状の本化合物 30g (定量的）を得た。

参考例 2 —べジルォキシカルボ二ルー 4 , 6— 0—ぺンジリ f ンモラノリンの合成

参考例 1の化合物 29g (97ミリモル）、無永トルエンスルホン酸 3.34g ( 19ミリモル）、ペンズァルデヒドジメチルァセタール 29.4g(194ミリモル）及び活性硫酸カルシウム 29g を DMF 290ra£に加え、 30でにて 24時間携拌した。そして、反応液に強埴基性ィォン交换榭脂（ダイヤィォン SA-11A0H- 型）を加えて中和し、不溶物を ¾通後、 «液を乾燠し、酢酸ェチル及びへキサンで結晶化して非晶質物煑の本化合物 29g (収率 72%) を得た。截点 134〜 138で。

参考例 3 N—ペンジルォキシカルボ二ルー 2 , 3—ジー 0 一ペンジルー 4 , _6一 0_—ベンジリデンモラノリンの合成参考例 2の化合物 27g (70ミリモル）及び 60%水素化ナトリウム 21g(875ミ yモル）を DMF lOOOmgに加え、 30分簡攬拌した。次いで氷冷下ベンジルブ口マイド 170g(995ミリモル ) を滴下し、二日間放匿した。放置後、メタノールを加え、反応液を乾燥して得られたオイル妆物質をクロホルムに溶解し、水で数回抽出し、クロホルム層を乾燥した。そして、得られたォィル状物 ¾'tシリカゲルカクムク ϋマト（ヮコ一ゲル C一 2 0 0 ) に付し、へキサンー醉酸ェチル（ 9 : 1 ) で溶出し、オイル状の本化合物 37.5g (収率 94%) を得た。参考例 4 N—ペンジルォキシカルボ二ルー 2 , _ 3—ジー 0 一ペンジルモラノリンの合成

参考例 3の化合物 36. 5g ( 64ミリモル）を酢酸 320m£及び永 80m£に溶解し、 60 tにて 6時簡搅拌した。攙拌後、反応液を乾燥し、本化合物を舍有するオイル状物質 36. 3gを得た。参考例 5 N , 6— 0—力ルバモイルー 2 . 3—ジー 0—べンジルモラノリンの合成参考例 4の化合物を含むオイル状物質 36. 3g及び炭酸力リゥ厶 40gをメタノール 360m 及び氷 40m£に溶解し、 60でで 4 時間撹拌した。攞拌後、反応液を乾煶し、得られた固形物をクロ口ホルムに溶解して水で数回抽出した。そして、クロ口ホルム層を乾燥し、酢酸ェチル及びへキサンにて結晶化して非晶質物質 19gを得た。截点 110〜 lil t：。

参考例 6 N , 6— 0—力ルバモイルー 2 , 3—ジー 0— ^？ンジルー 4一 0—メシルモラノリンの合成

参考例 5の化合物 19g ( 51ミリモル）及びト！ェチルァミン 15. 6g (154ミリモル）をアセトン 200m£に溶解し、氷冷下メシルク口ライド 9. 8g ( 85ミリモル）を滴下し、 3 0分間撹拌した。攙拌後、反応液を乾燥し、 0. 1N塩酸及び酢酸ェチルで分配して酢酸ヱチル層を乾燥した。次いで、 0. 1N炭酸氷素ナトリウム及びクロ口ホルムで分配してク口 Dホルム層を乾燥した。そして、酢酸ェチル、クロ口ホルム及びへキサンにて結晶化し、本化合物 22. 6g (収率 98 % ) を得た。融点 197 〜 199 。

参考例 7 N , 6— 0—力ルバモイルー 2 , 3—ジー◦—ぺンジルー 4一 0—ペンゾィルー 1 ーデォキシガラクトスタチンの合成

参考例 6の化合物 22. lg ( 49ミリモル）及び安息香酸リチゥム 7. 54g (58ミリモル）を D M F 30m£に溶解し、 lOO tで 2 日間撹拌した。摟拌後、反応液を乾爆し、 0. 2N炭酸水素ナトリゥム及ぴ醉酸ェチルで分配し、そして齚酸ェチル層を乾燠し、オイル状の本化合物 24. 5g (定量的）を得た。次いで、ジェチルエーテルにて非晶質化した。截点 135〜 137 t 。

参考例 8 N , 6 _— 0_—力ルバモイルー 2， 3—ジ一 0—べンジルー 1—デォキシガラタトスタチンの合成

参考例 7の化合物 24g ( 50ミリモル）を塩化メチレン 450 及びタノールに溶解し、 Ίθί! 水酸化ナトリゥ

^を添加し 50 tで 3時間撹拌した。提拌後、反応液に濃塩酸を加えて中和し、乾燥してクホルム及び水で分 gした。そして、クロホルム眉を乾燥し、本化合物を含有するオイル状物質 20. 9gを得た。

参考例 9 3— _ジ一 0—ペンジルー； Iーデォキシガラクトスタチンの合成

参考例 8の化合物を舍むォィル状物質 20g及び永酸化パリゥム 8氷和物をメタノール 320m£及び水 80mgに溶解し、還流下 4時間撹拌した。攙拌後、反応液にドライアイスを投入して 8500rpmで遠心分雛を行ない沈澱物をメタノールで洗い再び遠心分雜した。そして、上清を合わせて乾燥し、 0. 1N塩 ¾ 及びクロ口ホルムで分配し、塩酸層を炭酸ナトリゥムで弱塩基性にして本化合物を酌酸工チルで抽出した。次いで、酢酸ェチル層を乾燥し、酌酸ェチル及びへキサンにて板状晶 11. 82g を得た。融点 126〜 128t。

参考例 10 1ーデォキシガラクトスタチン塩酸塩の合成参考例 9の化合物 10gを液体アンモニアに溶解し、金属ナトリゥ厶 2.8gを加えてァセトンードライアイス中で 30分間撹拌した。そして、反応液の青色が消えるまで塩化アンモニゥムを加え、次いでアンモニアを気化させ残った固形物を強酸イオン交换榭脂（ダウエックス 50WX-2 H+ 型）のカラムに導入し、水洗後、 INアンモニアで溶出し溶雜液を乾燥した。続いて、強塩基性イオン交换榭脂（ダイヤイオン SA- 11A QH- 型）のカラムに導入し、水通過液を乾燥した。最後に得られたオイル状物質をエタノールに溶解し、濃塩酸で弱酸性に調整して本化合物 5.26g (収率 90%) の結晶を得た。融点 237 〜 239*0。

〔《〕 _D 54.96 (20 ：、 C=0.997, H₃0)

元素分析值（CeUlNihとして）

計算値（） C: 36.10 H:7.07 N:7.02

実測值 (%) C: 35.97 H:7.09 N:7.04

実施例 1 N—メチルー 1ーデォキシガラクトスタチンの合

1ーデォ Φシガラクトスタチン塩酸塩 0.5g (2.5 ミリモル ) 、 35%ホルマリン溶液 0.64g (7.5 ミリモル）及び水素化シァノホウ素ナトリウム 0.16g ( 2.5ミリモル）をメタノール 12.5m£及び水 2.5m£に溶解し、 PH值を氷酢酸によって 4〜 5にし、この混合物を室温で 2時間攙拌した。攙拌後、この溶液を強酸ィォン交換樹脂（ダウェックス 50WX-2 H+ 型）に導入し、イオン交換榭脂をメタノールで洗诤し、生成物をメタノール/攙アンモニア =10： 1で溶雜した。溶雔剤を回転蒸発機で蒸発乾固させた後、生成物を強塩基性イオン交換榭脂（ダイヤイオン SA-11A OH" 型）に導入し、氷通適液を蒸発乾固して得られた生成物をエタノ一ルで再結晶して本発明化合物 0.34gを得た。截点 164〜 166T：。

〔a〕 _D -3.27 (20t:、 C=l.037, H₂0 )

元素分折值（C₇H_lsfJ0₄として）

計算值（％) C:47.45 H:8.53 N:7.90

実測值（） C 7.44 H-.8.51 N:7.94

実施例 2 N—ェチルー 1ーデォヰシガラタトスタチンの会ホルマリンの代わりに了セト了ルデヒドを用いて実施例 1 と同様にして合成した。截点 159〜 161t。

〔な〕 _D -21.31 (20で、 C=l.032, H_a0 )

元素分析值（C_eH₁₇N0*として）

計算值（％) C:50.25 H:8.96 N:?.32

実測值（％) C:49.96 H:8.85 N:7.31

実施例 3 N— n - 口ビル一 1一デォキシガラクトスタチンの合成

ホルマリンの代わりにプロピオンアルデヒドを用いて実施例 1と同様にして合成した。融点 120〜 122t：。

〔a〕 _D -27.00 (20 ：、 C=0.985, H₂0 )

元素分析值（C₃H₁₃N(Uとして）

計算値（％) C:52.67 Η:9.33 Ν:6.82 実測值（％) C:52.52 H:9.21 N:6.87

実施例 4 N—イソプチルー 1—デォキシガラクトスタチンの合成

ホルマリンの代わりにィソブタナールを用いて実施例 1と同様にして合成し、塩酸塩として結晶化した。融点 U2〜 145t₀

〔〕！） 1.93 (201、 O0.516, H_a0 )

元素分析植（C₁₀H₂₁N!h · HC1 として〉

計算揎（％〉 C:46.97 H:8.67 N:5.48

実測植（％) C 6.81 Η··8.67 Ν:5.46

実施例 5 Ν— η-へプチルー 1ーデォキシガラクトスタチンの合成

ホルマリンの代わりにヘプタナールを用いて実施例 1と同様にして合成した。截点 125〜 127t。

〔α〕 _D -25.92 (20 、 C=l.003, MeOH)

元素分析値（C_l3H₃₇N0* として）

計算値（％) C:59.74 H:10. 1 N:5.36

実測值（％) C:59.25 H:10.41 N:5.37

実施例 6 N— π-ドデシルー 1ーデォキシガラクトスタチンの合成

ホルマリンの代わりにドデカナールを用いて実施例 1と同様にして合成した。融点 124〜 128 ：。

〔α〕 _D -14.41 (20t:、 C=0.999, D SO)

元素分析植（C_l8H₃₇N0₄ として）

計算值（％) C:65.22 H:11.25 N:4.23 実測值（％) C:64.79 H:10, 91 N:4.22

実施例 Ί N - ( 3—フニルプロビル）一 1—デォキシガラクトスタチンの合成

ホルマリンの代わりに 3—フヱニルブ pパナールを用いて実施例 1 と同様にして合成した。融点 100〜 104 ：。

〔a〕 _D -25.94 (20 ：、 C=0.501. eOH)

元素分析植 (C, sH₃₃N04 として）

計算楦（％) C:64.04 H:8.24 N .98

実測值 (96) C:64.01 H:8.35 N:5.02

実施例 8 N— p—クロ口ペンジル一 1 ーデォキシガラクトスタチンの合成

ホルマリンの代わりに p—クロペンズ丁ルデヒドを用いて実施例 1 と同様にして合成し、塩酸塩として結晶化した。融点 101〜 104 ：。

〔〕 _D 12. 59 (20 ：、 C=l.000, HaQ )

元素分析值（C_lsH₂₃N0 ΗΠ·1/2Η₂0として）

計箅值 {%) C:46.86 H:6.05 N:4.20

実測値（％) C-.46.75 H:6.22 N .13

実施例 9 N—ァリル一 1ーデォキシガラクトスタチンの合

1 ーデォキシガラクトスタチン塩酸塩 0.3g (1.5 ミリモル ) 、無永炭酸力リゥム 0.21g (1.7 ミリモル）を DMF 5： £ に懸濁し、氷冷中、ァリルブロマイド 0.2g (1.65ミリモル〉を加え、この混合物を室温で 12時 K攪拌した。攙拌後、塩を濾別し、混合物を実施例 1 と同様に樹脂処理を行ない本発明化合物 0.19gを得た。融点 144〜 146t：。

〔ぼ〕 _D -14.69 (20t：、 C=l.007, H_a0 )

元素分析値（C_aH₁₇N0*として）

計算楦（） C:53.19 Η:8.43 Ν:δ.89

実測楦（％) C:53.00 H:8. 9 N:6.79

実施例 10 N—シンナミルー 1ーデォキシガラクトスタチンの合成

ァリルブ口マイドの代わりにシンナミルブロマイドを用いて実施例 9と同様にして合成した。融点 66〜69t:。

〔α〕 _D -40.63 (20*C、 C=0.507, MeOH)

元素分析值（dsH^NO l/^HaOとして〉

計算植（％) C:62.48 H:7.69 N .86

実測值（％) C:62.56 H:7.68 N .89

実施例 11 N—メトキシェチル一 1ニデォキシガラクトスタチンの合成

ァセトアルデヒドを用いて実施例 1と同様にして合成した。融点 110〜 lllto

Ca _B -14.42 (201、 C=l.040, H₃0)

元素分析值（C₉H_1SN0₅として）

計箅值（％) C 8.86 H:8.66 N:6.33

実測値（％) C:48.43 H:8.83 N:6.37

実施例 12 N - (p—フヱニルペンジル）一 1—デォキシガラクトスタチンの合成

フヱニルペンズ了ルデヒドを用いて実施例 1と同様にして合成した。截点 Vn〜 178で。

〔な〕 _D -24.03 (20で、 C=0.491, DHSD)

FAB-MAS m/z 330 (U + +1)

元素分析值（C_iaH₃₃N0 l/4H₂0として）

計算值 (%) C:68.35 H:7.09 NU.19

実測植 {%) C:68.71 H:7.35 NU.20

実施例 13 N— n-ペンチルニルー 1ーデォキシガラタトスタチンの合成

ホルマリンの代わりに π-ペンタナールを用いて実施例 1 と同様にして合成した。截点 115〜 116 ：。

〔な〕 D -26.30 (20で、 C=0.517, H₂0)

元素分析值（C Hw!ithとして）

計算值 (%) C:56.63 H:9.94 Ν:6·00

実測植（） C:56.35 H:9.63 Ν:6.06

実施例 14 N— p—メトキシペンジル 1一デォキシガラクトスタチンの合成

ホルマリンの代わりに ρ—ァニスアルデヒドを用いて実施例 1 と同様にして合成した。融点 122〜 124で。

〔α〕 D -26.62 (20で、 00.586, Η₈0)

PAB-MAS /z 284 ( + +1)

元素分析值（C₁₄H₂₁Nihとして）

計箅韫 (%) C:59.35 H:7.47 N:4.94

実測楦（） C:59.05 H:7.43 N:4.91

実施例 15 N— (p—メチルチオベンジル）一 1ーデォキシガラクトスタチンの合成

ホルマリンの代わりに p—メチルチオペンズアルデヒドを用いて実施例 1と同様にして合成した。融点 120〜 123 。

FAB-MAS ra/z 300 (U + +1)

元素分析值（C₁₄H₂₁N0«S · 1/2 H₃0 として〉

計算値（） C:54.52 H:7.20 N:4.54

実測值（％) C:54.38 H:6.91 N:4.72

実施例 16 フユニルェチル; 71—デォキシガラクトスタチンの合成

ホルマリンの代わりにフヱニルァセトアルデヒドを用いて実施例 1と同様にして合成した。融点 188〜 190t。

PAB-MAS m/z 268 (M + +1)

元素分析值 (C> 4H₃₁N04 として）

計算値（％) C:62.90 H:7.93 N:5.24

実測值 { % ) C:62.57 H:8.01 N:5.32

実施例 17 N— （ 1 デォキシガラクチトイル）一 1—デォキシガラクトスタチンの合成

ホルマリンの代わりに D-ガラクトースを用いて実施例 1と同様にして合成した。融点 79〜82 ：。

〔a〕 _D -17.60 (20 ：、 00.284, H₃0)

FAB-MAS ra/z 328 ( + +1)

元素分析值（C₁₃H_a5N0₃ · 2H₂0として）

計算值（％) C:39.6? H:8.04 N:3.85

実測值（％) C:39.70 H:8.32 N:4.15

実施例 18 N— （p—了セトアミドベンジル）一 1一デォキシガラクトスタチンの合成

ホルマリンの代わりに p—ァセトァミノペンズアルデヒドを用いて実施例 1と同様にして合成した。融点 95~96で。〔《〕 _D -20.73 (20 ：、 C=0.492, H₃0)

FAB-MAS m/z 311 (M ⁺ +1)

元素分析値 (C₁₅H₃₂N₃0₅ · 3/4H_a0として)

計算值（％) C:55.63 H:7.31 N:8.65

実測値（％) C:55.89 H:7.55 N:8.64

実施例 19 N—フエニルプ nビル一 1ーデォキシガラクトスタチンの合成

ホルマリンの代わりにフ： Lニルプロパナールを用いて実施例 1と同様にして合成した。截点 100〜 104 。

〔《〕 _D -25.94 (20 ：、 00.501, MeOH)

PAB- AS m/z 282 ( ⁺ +1)

元素分析僮 (Ci_SH_S3N04 として）

計箅植（％) C-64.Q4 H:8.24 N:4.98

実測値（％) C:64.01 H:8.35 N:5.02

実施例 20 N—シクロへキシルメチル一 1ーデォキシガラタトスタチンの合成

ホルマリンの代わりにシクロへキサンカルボキサルデヒドを用いて実施例 1 と同様にして合成した。截点 72〜73 ：。〔a〕 _D -39.72 (20で、 00.715, H₂0)

FAB-MAS ra/z 260 (M +1)

元素分析値（C_l3H_asN[K · 1/4Η₃0として）

計算煊 ( % ) C:59.18 H:9.74 N:5.31 実測楦 (%) C:58.89 H:9.77 N:5.29

実施例 21 - ( 3 '-メチルチオブロピル) 一 1—デォキシガラク _ トスタチンの合成

ホルマリンの代わりにメチルチオプロピオンアルデヒドを用いて実施例 1と同様にして合成した。融点 121〜 124t：。〔a〕 _D -16.00 (20*C、 C=0.550, H_a0)

元素分析値（C₁₀H₂₁N( S♦ l/2H_aQとして）

計算値（％) C:46.13 H:8.51 N:5.38

実測値 {%) C:46.11 H:8.21 N:5.30

実施例 22 N_- ( 3 ' メチル二 4 '-メトキシペンジル）一：} ーデォキシガラクトスタチンの合成

ホルマリンの代わりに 3—メチル一 4ーメトキシベンズァルデヒドを用いて実施例 1と同様にして合成した。融点 185 〜 187t。

FAB-MAS m/z 298 ( ⁺ +1)

元素分析值 (C,sH₃₃NQ_s として）

計算楦（％) C:60.59 H:7.80 N:4.71

実測值（％) C:60.48 H:7.82 N:4.66

実施例 23 N— n -プチルー 1ーデォキシガラクトスタチンの合成

ァリルプロマイドの代わりに η-ブチルブロマイドを用いて実施例 9と同様にして合成した。融点 121〜 123t。

〔α〕 _D -23.90 (20で、 C=0.502, H₃0)

FAB-MAS m/z 220 (M + +1) 元素分析值（C₁₀H₂₁N[]₄ として）

計算植（％) C:54.77 H:9.65 N:6.39

実測植（％) C:54.33 H:9.56 N:6.36

実施例 24 N— （ 3—カルボキシプ p ビル) 一 1ーデォヰシガラクトスタチンの合成

ァリルブロマイドの代わりに 3—プロモブ ϋピオン酸ェチルを用いて実施例 9と同様にして合成した。戳点 105〜 107 t:₀

Ca] D 8.10 (201：、 C=0.148, H_a0)

PAB-MAS m/z 250 01 + +1)

元素分析值（dofhsNC · H₈Q として）

計算僮 {%) C:44.94 H:7.92 N:5.24

実測揎 (%) C:44.58 H:7.97 N:5.24

試験例

]9一ガラクトシダーゼ阻害活性

0-二トロフヱニルー /9一 D—ガラクトビラノ一スを基質として )3—ガラクトシダーゼを作用せしめ、加氷分解されて遊雜する 0-ニトロフヱノ一ルを比色法で定量することにより測定した。即ち、 lOOmM齚酸緩衝液 0.9m£ (pH 5.0) 、検体を含む溶液（ lOQmM醉酸緩衝液 pH 5,0に溶解） 0. lm£及び 20raM 基質溶液 0.5m の混液を 37でで 5分簡予備加温した後、 ΙΟιηΜ 酢酸緩衝液 PH 5.0に溶かした。次いで、 j9一ガラクトシダーゼ溶液 0.5m£を加え、 37tで 15分間反応した。そして、 420 mnにおける吸光度（A) を測定し、同時に検体を含まない反応液の吸光度（B) を測定し、阻害率を（B— A) XB X 1 0 0 により算出し、 β—力'ラクトシダーゼ活性を 50%阻害する濃度（IC_S0) を求めた。 2回行った試験（試験例 1 と試験例 2 ) の結果を表 1 に示す。なお、一ガラクトシダーゼは了スペルギルス属（Aspergirus sp. ) 由来のものを用いた _{ 本発明化合物が、強い /S—ガラクトシダーゼ阻害活性を有していることが明らかである。表 1 9ーガラクトシダーゼ阻害活性

試験例 1 試験例 2

実施例 ICso (ng/ id) 実施例 ICso (ng/ id)

番号番号

1 1 5 1 1 5 9

2 8 2 1 2 1 6 6

3 4 4 1 3 1 1 3

4 4 0 1 4 3 9 1

5 3 2 1 5 3 9 3

6 2 3 1 6 2 1

7 8 8 1 7 4 9

8 1 8 0 1 8 3 4 0

9 1 8 7 2 0 3 7

1 0 1 7 5 2 1 4 9

対照 2 2 3 5 9

(1-デォキシ

ίラタトスタチン 4 5 1

^ai^. ) 2 3 1 5 4

2 4 3 5 1

対照

(1-デォキシ

ίラタトスタチ 4 4 0

塩酸塩）

Claims

請求の範西

1 . 次の一般式〔 I〕

H

0 H

(式中は、直鎖状、分枝状若しくは環状の g换基を有していてもよい炭素数 1〜18の飽和炭化水素又は不飽和炭化氷素を示す。）で表される 3 , 4 , 5— トリヒドロキシビペリジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩。