WO1991016044A1

WO1991016044A1 - Emplatre

Info

Publication number: WO1991016044A1
Application number: PCT/JP1991/000541
Authority: WO
Inventors: Osafumi Hidaka; Satoshi Murakami
Original assignee: Teijin Limited; Teysan Pharmaceuticals Co., Ltd.
Priority date: 1990-04-24
Filing date: 1991-04-23
Publication date: 1991-10-31
Also published as: DK0484543T3; US5225199A; ES2081477T3; CA2062828C; AU7658291A; AU637496B2; DE69115445D1; ATE131384T1; DE69115445T2; KR920702619A; EP0484543A4; KR950005865B1; EP0484543A1; CA2062828A1; EP0484543B1

Description

発明の名称

貼付剤

技術分野

本発明は各種疾患の治療に用いることのできる貼付剤に閲する。

背景技術

医薬品の投与経路として従来から経口，注射，直腸投与の他、局所投与として軟膏等が多用されてきた。さらに近年、全身に作用する薬物を経皮的に投与する技術の開発が進み、数種の薬物については実際に臨床的に利用されるようになった。

薬物を経皮投与することによって、例えば経口投与された場合に薬物がうける肝臓での初回通過効果を避けることができ、従って経口投与や注射投与に比較してはるかに安定した薬物血中濃度を維持できること、またその持続時間も長いこと、薬物による重大な副作用が発生したときに経皮投与製剤は除剤が容易であること等、多くの利点が得られることが判っている。

かかる利点に注目し、多くの医薬品について、従来製剤から経皮投与製剤への変更が検討されている。

しかしながら、経皮投与製剤の医薬品の臨床での応用が進むにつれて、経皮投与経路の困難性，問題点も明らかになつてきた。

それらのいくつかは以下の通りである。

( 1 ) 経皮投与製剤についての最大の問題点は局所刺激性，皮膚カブレの発生である。ある統計によると密封型の経皮投与製剤による皮膚カブレの発生率は 20〜50%にもなつている。

しかしながら患者は経皮投与製剤の持つ長所のため、たとえ皮餍カブレが発生しても、かかる製剤を利用せざるを得ないケースも多い。

また、現在臨床で使用されている医薬品の薬物は一般的に経皮吸収されにくいものが多く、経皮吸収されるものでも臨床有効量を吸収させるためには貼付面積を大きくしたり、例えば吸収促進剤のような吸収促進のための助剤を使用する等の必要がある。

しかしながら、貼付面積を大きくしたり、吸収促進剤を用いたりすることは皮廣カブレ面積の増大、皮廣カブレ程度の悪化をもたらすことが多い。

そこで、皮廣カブレの発生を抑制しつつ臨床有効量の薬物を吸収させることのできる経皮投与製剤が望まれている。

( 2 ) また、経皮投与製剤を長時間貼付していると当然汚れてくるだけでなく、さらに自然に剝がれ、特にその間に風呂にはいったりすると剥がれ易くなることが多かった。しかしながら、その都度貼り代えることは煩雑であるだけでなく、投与量を管理しにくくなつたり、十分な薬効が得られなかったり、また、外観上，衛生上の問題があった。

そこで、長時間貼付していても汚染しにくく、かつ剥がれにくい経皮投与製剤が望まれている。

) ところで、経皮投与製剤は長時間持続型製剤であり、慢性の疾患又は長期間の治療を要する疾患に特に有効である。そしてかかる疾患の患者には高齢の老人の比率が高い。しかしながら、一般に老人は複雑な動作を要する取扱いは不得意である。

そこで、前述のように単に吸収性等の点で製剤学上満足される製剤であるだけでなく、患者にとって取扱い性に優れた経皮投与製剤が望まれている。

従来、皮膚カブレを減少させ、臨床有効量の薬物を吸収させることを目的とする貼付剤として、例えば本発明者らによる微多孔中空繊維の編物をその構成要素として有する貼付剤が知られている（WO87/00046号、 W087/Q4343号、 WO 9 G/09784号）。

かかる貼付剤は、皮膚カブレの減少や臨床有効量の薬物を吸収させるという点では十分効果を有するものではあった。しかしながら、極めて長時間貼付していても皮膚カブレがなく、貼付剤中の含有薬物量は十分に少なく、しかも十分な薬効を得られつつ剥がれ難くく、外観上等の問題のない、より優れた効果を有する貼付剤が望まれていた。

すなわち本発明の目的は、臨床有効量の薬物を吸収させることができ、かつ極めて皮癢カブレの発生が少なく、皮雇の伸縮運動に十分追随して破れたり剥がれたりするとのない貼付剤を提供することにある。

また本発明の目的は、臨床有効量の薬物を吸収させるとができ、かつ極めて皮廣カブレの発生が少なく、皮瘠の伸縮運動に十分追随して破れたり剥がれたりすることがなく、さらに取扱い性の優れた貼付剤を提供することにめる。

さらに本発明の目的は、ブァレノルフィン又は塩酸ブァレノルフィンのような原末が高価であったり、向精神薬取扱法規上、使用後の残存薬物量を少くすることが望まれる薬物について、少量の含有薬物で十分な臨床効果の期待できる貼付剤を提供することにある。

発明の開示

本発明者らは徒来からの経皮投与製剤の利点を活かしつつ、しかも皮盾カブレを減少させ、経皮吸収されにくい薬物でも、できるだけ多く臨床有効量を吸収させることができ、その上さらに取扱い性に優れた貼付剤のための方策について銳意検討を重ねた結果、本発明に到達したものである。すなわち本発明は、

厚みが 0. 5 〜4. 9 u m、実質的に直交する 2方向の強度が各々 8〜85 ノ111111、および実質的に直交する 2 方向の伸度が各々 3C！〜 150 %であって該 2方向の伸度の比が 1. (！〜 5. 0 (但し、該 2方向の伸度の比が同一でない場合には小さい伸度の方を分母とする）であるフィルムからなるフィルム層と、

(2) 該フィルム層の一面に積層せしめられた厚みが 2〜 60 mで経皮吸収性の薬物を含有する粘着剤からなる粘着層 a

とからなる貼付剤である。

また本発明は、

(1) 厚みが 0. 5 〜4. 9 m、実質的に直交する 2方向の強度が各々 8〜85gZmm、および実質的に直交する 2 方向の伸度が各々 30〜150 %であって該 2方向の伸度の比が 1· 0 〜5· 0 (但し、該 2方向の伸度の比が同一でない場合には小さい伸度の方を分母とする〉であるフィルムからなるフィルム層と、

(2) 該フィルム層の一面に積層せしめられた厚みが 2〜 60 mで経皮吸収性の薬物を含有する粘着剤からなる粘着層 aと、

(3} 該フイルム層の該粘着層 aが積層せしめられている面と反対側の面において、該面の一部または全面に、粘着層 bを介して該フィルム層に 3 gZ 12 以上の付着力で積層せしめられた面状の支持体

とからなる貼付剤である。

さらにまた本発明は、

(1) 厚みが 0.5 〜4.9 x m、実質的に直交する 2方向の強度が各々 8〜85gZmm、および実質的に直交する 2 方向の伸度が各々 30〜150 %であって該 2方向の伸度の比が 1.0 〜5.0 (但し、該 2方向の伸度の比が同一でない場合には小さい伸度の方を分母とする）であるフィルムからなるフィルム層 aと、

(2) 該フィルム層 aの一面に積層せしめられた厚みが 2 〜60At mで経皮吸収性の薬物を含有する粘着剤からなる粘着層 aと、

(3) 該フィルム層 aの該粘着層 aが積層せしめられている面と反対側の面において、該面の一部または全面に、粘着層 b i を介して該フィルム層 aに 20g 12mm以上の付着力 a t で積層せしめられた面状体と、

{4} 該面状体の該粘着層が積層せしめられている面と反対側の面において、該面の一部または全面に、粘着層 b ₂ を介して該面状体に 3 g712 以上の付着力 b 1 で積層せしめられた、厚みが 0.5 〜4.9 x m、実質的に直交する 2方向の強度が各々 8〜85gZnun、および実質的に直交する 2方向の伸度が各々 30〜150 % であって該 2方向の伸度の比が 1.0 〜5.0 (但し、該 2方向の伸度の比が同一でない場合には小さい伸度の方を分母とする）であるフィルムからなるフィルム層 b

とからなる貼付剤である。

図面の簡単な説明

第 1図は本発明の貼付剤であって、実施例 1で得られた貼付剤の断面図である。図中、 1は面状の支持体（中空糸試料〉、 2は粘着層 b、 3はフイルム層（ P E Tフイルム）、 4は粘着層 a (プロゲステロン含有層〉、および 5は離型フイルム（貼付剤使用時は剥がして捨てる）を示す。

第 2図は本発明の貼付剤であって、実施例 4で得られた貼付剤の断面図である。図中、 1はフィルム層（ P E Tフィルム〉、 2は粘着層 a (ァロゲステロン含有層〉、および 3は離型フイルムを示す。

第 3図は本発明の貼付剤であって、実施例 2 2で得られた貼付剤の断面図である。 II中、 1はフィルム層 b ( P E Tフィルム）、 2は粘着層 b ₂ 、 3は面状体（中空糸試料）、 4は粘着層、 5はフィルム層 a、 6は粘着層 a (エストラジオール含有層）および 7は離型フィルムを示す。

発明を実施するための最良の形態

本発明の貼付剤は、厚みが 0. 5 〜4. 9 m 実質的に直交する 2方向の強度が各々 8〜85 g /mm、および実質的に直交する 2方向の伸度が各々 30〜 1 50 %であって該 2方向の伸度の比が 1. 0 5 · G (但し、該 2方向の伸度の比が同一でない場合には小さい伸度の方を分母とする）であるフィルムからなるフィルム層を有する。皮瘠カブレを減少させるためには、まず第一に製剤の物理的刺激を少なくすることが重要である。このためには使用するフィルムの厚みが小さい程剌激は滅少するので、厚みは 4. 9 u m以下であり、 4. 0 ju m以下、なかでも 3. 5 m 以下がこの傾向が顕著となるので好ましい。一方貼付剤はヒトの皮膚に貼付して使用するので、ヒトの活動に伴うヒ卜の皮 Jfの伸縮運動にある程度追随できることが必要である。あまりに極薄の場合にはフィルムが破断したり、あるいは皮虜の伸縮運動にほとんど追随しない場合には皮瘠刺激が大きくなつたりする。厚みを 0. 5 ju m未満に小さくしても、その物理的刺激はあまり変わらなかつたばかりか製造に不便になりがちであるという不都合が増大する。

貼付剤に支持体としてフィルム層を設ける目的は貼付部位の密封性を高めて経皮吸収を促進すること、粘着面を被覆して衣類や皮膚の他の場所に粘着剤が付着するのを防止すること等のためである。フィルムの厚みが小さくなる程密封性も小さくなり、 5 m未満では密封性が減少する傾向にあるが、 1 Ai m以下なかでも 0. 5 m未満では貼付剤として十分な密封性を得ることが困難となる。またフィルムの強度については実質的に直交する 2方向の強度が各々 85gZMを超えると、いかに厚みが薄くても物理的刺激が十分に小さくなく、一方、 S gZinni未満であると貼付時や貼付して使用中に製剤が破損しやすくなり、安心して使用しにくくなりがちである。

フィルムの伸度については、実質的に直交する 2方向の伸度が各々 150 %を超えると取扱い性が悪く、一方、該伸度が 30%未満では物理的刺激が大きくなるし、貼付時の破断が起りやすくなる。

更に本発明者の検討結果によれば、該 2方向の伸度の比が 1.0 〜5.り（但し、各伸度が同一の場合には小さい伸度の方を分母とする）、なかでも 1.0 〜3.0 であるフィルムを用いた場合は、貼付した時の貼り心地が良いので好ましい。この比が 5.0 を超えるもの、即ち、ある方向の伸度が極端に小さなフィルムを用いた場合にあっては、その方向への皮虜の伸縮にフィルムが充分追随し得ず、つっぱり惑が出て貼り心地が悪かったり、剥がれ易くなつたり、破損しやすくなつたりする問題を生じ易く、適当とはいえない。

したがって、本発明のフィルムは、厚みが 0. 5 〜4.9 ja m , 実質的に直交する 2方向の強度が各々 8〜85gZ mm, および実質的に直交する 2方向の伸度が各々 30〜15 0 %であって、該 2方向の伸度の比が 1. (！〜 5, 0 〈但し、各伸度が同一でない場合には小さい伸度の方を分母とする ) である。なかでも厚みが 3. 5 ju m以下、特に 0. 5 〜 2. 0 u m、強度が 8〜85 g Zmm、および伸度が 45〜1 50 %で、伸度の比が 1. 0 〜3. 0 であるフィルムが好ましい。

本発明でいう強度とは、日本薬局方「絆創膏」の引張り強度測定法に従って、切断までの最大荷重を求めそれを単位 nun当りの荷重に換算したもの ( g Zinm ) を示し、伸度は引張る前の長さ、切断時の長さの伸び率（％) を示す。また直交する 2方向とは、いわゆる縦方向と横方向のことをいう。

本発明においては、かかるフィルムは、さらに好ましくは経時安定性が良好で、しかもヒト皮膚に貼付した場合にアレルギー反応を起こしにくい等安全性の高いものであることが望ましい。かかるフイルムとしてはポリエチレン，ポリプロピレンのようなポリオレフイン；ポリエチレンテレフタレ一トゃポリエチレンナフタレートのようなポリエステル；ナイロン 6やナイロン 66のようなポリアミド；エチレン一群酸ビニル共重合体等からなるフィルムを用いることができる。これらのフィルムは単体で用いてもよく、複合したりまた積層して用いてもよい o

これらのフィルムのうち、ポリエステルフィルムが好ましい。ポリエステルフィルムは、一般的に熱や光に対する安定性がよく、薬物の吸着や、薬物との相互作用が少なく、またヒトに対する安全性が高い。さらに前記特定の厚み等のフィルムは適度の密封性を有するので、水分の透過性が適当で貼付剤を貼付した部位の皮膚角質層の水分率が薬物の経皮吸収性を助けるのに十分な量となるため、好ましい。ポリエステルフィルムのなかでもポリエチレンテレフタレートからなるフイルムが好ましい, 本発明においては、特にフィルムの厚みが 3. 5 a m以下、強度が各々 8〜85 gZmm、かつ伸度が各々^〜 150 %である極薄フィルムを用いるときは、粘着層 aの厚みは 30 u m以下であっても長時間安定して貼付できる。

さらに厚みが 0.5 〜2. Q JUL m . 強度が各々 8〜85 gZ mm かつ伸度が各々 45〜150 %である、より極薄なフィルムを用いたときは粘着層 aの厚みが 2〜15ju m、特に 10 m以下であっても、十分に安定してヒト皮膚に貼付できるのは驚くべきことである。

通常の厚み 5〜20 mのフィルムに、例えば厚み 10 mの粘着剤をとりつけた貼付剤を作ることは可能である < しかし、この場合と本発明の厚み 0· 5 〜4· 9 M m , なかでも 0.5 〜2.0 u mの極薄のフィルムに 10 mの粘着剤層をとりつけた場合とではヒト皮廣に対する粘着力、及びその安定性は驚くほど異なり、極薄のフィルムの方が著しく優れている。これは 1つにはヒトの皮廣はミク口的に見ると凹凸があるため、通常の厚みのフィルムではこの皮膚の凹凸に追随しないのに対し、本発明のフィルムはこの皮廣の凹凸に追随していくために極く微量の粘着層でも十分な粘着力を発揮できるものと推量される。即ち、本発明では特定の強度、伸度の極薄のフィルム層に薬物を含有した薄い粘着層を積層することにより、従来の貼付剤とは異なる安定で、薬用量が少なく、皮瘠 5 カブレの少ない貼付剤を得ることができる。

本発明においては前述のフイルム層として特にポリェステルフィルムを用いるのが好ましいが、このポリエステルフィルム中にはその滑り性を改良する目的で少割合の固型微粒子を存在させることがある。しかしながら従 10 来、かかる固型微粒子が本発明のような貼付剤においてどのような影響を及ぼすものであるかについて充分な知見はなかった。

本発明者はかかる点について鋭意検討の結果、該ポリエステルフィルム層に存在する固型微粒子量が 0. 0 1〜 1 i s 重量％であり、その平均粒子径が 0. 0 1〜3 , Q mであり、かつ該平均粒子径が実質的にポリエステルフィルムの厚みの 1 . 5 倍を超えないことが臨床有効量の薬物を吸収させつつ、特に皮膚カブレを減少させる点で重要であることを見出した。

20 このような固型微粒子としては、例えば、 ①ニ酸化硅素、 ②アルミナ、 ③ニ酸化硅素分を 3 0重量％以上含有する硅酸塩，アルミノシリケート化合物、 ④マグネシウム，亜鉛，ジルコニウム，チタンから選ばれる一種以上の金属の酸化物、 ⑤カルシウム，バリウムから選ばれる一種以上の金属の硫酸塩、 ⑥リチウム，ナトリウム，カルシゥムから選ばれる一種以上の金属の燐酸塩、 ⑦カルシゥム，バリウム，亜鉛，マンガンから選ばれる一種以上の金属のテレフタル酸塩、 ⑧マグネシウム，カルシウム，ソくリウム，鉄，コバルト，マンガン，ニッケル等から選ばれる一種以上の金属のチタン酸塩、 ⑨カルシウム，マグネシゥムから選ばれる一種、（0)炭素、 ®ガラス、架橋化ポリスチレンの如き無機あるいは有機の固体微粒子を例示できる。勿論、これらの使用は一種又は二種以上の混合であってもよい。

かかる固型微粒子量が G . G 1重量％に満たない範囲にあつては、皮瘠カブレを減少させる効果が不充分となりがちのため好ましくなく、また 1重量％を超える範囲にあつては薬物の経皮吸収性が充分満足されなくなる場合を生じたりして貼付剤として好ましくない場合がある。またその平均粒子径が G . 0 1 mに満たない範囲のものにあつては皮膚カブレを減少させる効果が不充分で取扱い性が充分満足されない場合があり、また 3 . 0 mを超えたりフィルムの厚みの 1 . 5 倍を超える範囲にあっては、前述と同様に薬物の経皮吸収性が充分満足されない場合を生ずる。これはかかる場合にあっては、この固型微粒子とフィルム層の間のボイド等に起因して水分蒸散性や通気性が大きくなりすぎるためではないかとも考えられる。

このフィルム層は、本発明の貼付剤がこのフィルム層と粘着層 aとの 2層からなる貼付剤の場合には、皮厣カブレを防止しつつ粘着層のま持層としての役割を果す。また本発明の貼付剤が、このフィルム層、粘着層 a、粘着層 bと面状の支持体とからなる場合には面状の支持体としても用いることができ、その場合には、面状の支持体として用いられるフイルム層は取り扱い性を向上させるという役割を果す。本発明の貼付剤が、フィルム層 a とフィルム層 bを有する場合には、前者は皮廣カブレを防止しつつ粘着層 aの支持層としての役割を、後者は取り扱い性を向上させるという役割を果す。

本発明の貼付剤は、前記フィルム層の一面に積層せしめられた厚みが 2〜60 x mで経皮吸収性の薬物を含有する粘着剤からなる粘着層 aを有する。

一般に、粘着層は、主薬たる経皮吸収性の薬物の必要量を保持しヒト皮餍に対して貼付剤を安定して貼付するという役割を有するが、粘着層を作るときに使用した各種の溶媒の残留溶媒が皮瘠カブレの原因のうちの大きなものとなっている。従って、これらの役割を果すことができるなら、残留溶媒の除去のし易さや経済性からも、粘着層の厚さは小さい程好ましい。

本発明においては、フィルム層として前記の特定のフィルムを用いたために、粘着層の厚みが 2 m以上であれば厚みが 60 以下、好ましくは 30 以下、であっても貼付中に貼付剤が剥がれることを極端に小さくできるため必要に応じて残留溶媒を l O O p p m以下、好ましくは 50 P P m 以下にすることも可能であり、残留溶媒による皮厣力ブレを減少しつつ、必要量の薬物を保持して、安定して貼付できるのである。

本発明で使用する薬物を含有させる粘着剤としては、通常の感圧接着剤が用いられ、例えばシリコンゴム，ポリイソァレンゴム，スチレン—ブタジエン共重合ゴム，アクリルゴム，天然ゴム等を主成分とするゴム系粘性組成物；例えばポリビニルアルコール < P V A〉，ェチレンー酢酸ビニル共重合体のようなビニル系粘性組成物；例えばシリコン系粘着剤，ポリウレタン弾性体，ポリエステル弾性体，ポリブタジエン弾性体などを主成分とする粘性組成物；ァクリル系樹脂等の中から選択することができる。なかでもアクリル系樹脂が好ましく、特に皮廣刺激性がより少なく、適度の粘着性，接着性と高度の内部凝集力、かつ優れた耐溶剤性という観点から、（1 ) 炭素数 4以上のアルキル基の（メタ）ァクリル酸アルキルエステルを少なくとも 80〜98モル％、 { 2 } アクリル酸および Zまたは、メタクリル酸 2〜20モル％を共重合したァクリル系樹脂が特に好ましい。炭素数 4以上のアルキル基の（メタ）ァクリル酸エステルの例としては、例えばブチル（メタ〉ァクリレート，ァミル〈メタ〉ァクリレート，へキシル〈メタ）ァクリレート，ヘアチル (メタ〉ァクリレート，ォクチル（メタ〉ァクリレ一ト，ノニル（メタ〉ァクリレート，デシル（メタ）ァクリレ

—ト， 2—ェチルへキシル（メタ）ァクリレート等が挙げられる。これらの粘着剤は 1種あるいは 2種以上を複合して用いてもよい。共重合組成物としてさらにァクリ 5 ル酸及びノ又はメタァクリル酸のエステルを共重合した三元共重合体乃至多元共重合体であつてもよい。

前述のように、本発明の特定のフィルム層と経皮吸収性の薬物を含有する特定の厚みの粘着層 aからなる貼付剤は、全体として極薄の層状物であり、フィルムの破損 ¹⁰ や粘着層 a同士の付着等、その取扱いには注意が必要な場合がある。

本発明の貼付剤においては該フィルム層の粘着層 aが積層せしめられている面と反対側の面において、その面の一部又は全面に、粘着層 bを介して該フィルム層に 3 i s g Z mm以上の付着力で面状の支持体をとりつけることができる。

かかる面状の支持体は、そのまま貼付剤上にあってもよいが、まず貼付剤をヒトの皮廣に貼付し、しかるのちにとり除いて、フィルム層と粘着層 aのみを残すための ²⁰ ものとして用いることもできる。

このような面状の支持体をとりつけることにより、貼付剤が力一ルしたり、破れたりすることがより少なくなり、患者は容易に貼付することができる。

本発明において使用できる面状の支持体としてはフィルム，不織布，紙状物およびノまたは織物若しくは編み物からなる布帛の一種またはこれらの組合せをあげることができる。本発明の面状の支持体が貼付剤の貼付後に除去される場合にはこれらの材料には特に制限はないが、貼付後も積層せしめられたままの場合には皮虜カブレ防止と皮厣の伸縮運動に追随できるような、フィルム層の透湿性を妨げず柔軟で適度の伸縮性を有するものが好ましい。

木発明の面状の支持休がフィルムである場合には、かかるフイルムの基材としては、例えばポリエチレン，ポリアロピレンのようなポリオレフイン；例えば、ポリエチレンテレフタレートゃポリエチレンナフタレートのようなポリエステル；例えばナイロン 6やナイロン 6 6のようなポリアミド；例えばエチレン—酢酸ビニル共重合体、 P V Aのようなビニル系共重合体等をあげることができる。これらのフィルムからなる面状の支持体のなかでも、微孔の平均径が G . G l〜5 で空隙率が 2 G〜8 G %であり微孔の一部がフィルムの表面と裏面に連通している多孔性のフィルムが、本発明のフィルム層の透湿性を妨げることが少ないので好ましい。

なかでも、本発明のフィルム層に用いた特定の厚み、強度、伸度を有するフィルムが好ましく、そのなかでも、前記の量、粒径の固型微粒子を含有するポリエステルフイルムを好ましいものとしてあげることができる。また、面状の支持休が不織布，紙状物，織物または編み物からなる布帛の場合には、これらの基材としては、ナイロン，ポリエステル，アクリル，ウレタン等の合成繊維の基材からなる繊維や綿，レーヨン，アセテート等の天然または再生繊維を単一でまたは複合して用いることもできる。

これら不織布，紙状物，織物および編物のうちでも、皮廣刺激が比較的少ないことから、編物が面状の支持体として好ましい。

なかでも、目付が 10〜300 g Z rrfの編物を挙げることができる。かかる編物は皮膚刺激をほとんど生じないだけでなく、フィルム層の透湿性にほとんど影響を及ぼさない。また、この編物とフィルム層が積層せしめられた場合にも、柔軟性はほとんど失われない。これは編物のもつ微妙な繊維組織内の余裕が外部応力を吸収するためと考えられる。また厚みの小さい粘着層 aを介して比較的小さい粘着力でヒト皮瘠に粘着しているフイルム層に、各段に大きい重量と容積の編物からなる面状の支持体をつけているにもかかわらず、ヒト皮廣に対する貼付剤の粘着力も、また編物とフィルム層との付着力も安定しているということは、驚くべきことである。そのため粘着層 aゃフィルム層の使用は面状の支持体とは独立して決めることができる。目付が l O g Z rrf未満では取扱性の改善が少なく、 300 g Z n を超える場合にはあまりに嵩高となり外観が悪くなるので好ましくない。また嵩高すぎると、貼付剤のまわりに手をやった場合等に貼付剤に手がかかり、無意識に貼付剤を剥がすことが起りやすくなるので好ましくない。

このような編物として、特に外周方向に貫通した孔を有する中空繊維からなる編物であるとき、好ましい結果を与える。

ここで外周方向に貫通した孔を有する中空繊維としては、中空繊維断面全体に散在し、繊維軸方向に配列しかつその少なくとも一部は中空部まで連通している微細孔を有する中空繊維が好ましい。

本発明の中空繊維の横断面における外形および中空部の形状はいずれも任意でよい。例えば外形および中空部がいずれもほぼ円形の場合、外形および中空部のいずれか一方がほぼ円形で他方が異形の場合、外形および中空部共の類似または非類似の異形の場合等であつてもよい < また、外形の大きさについては特に制限する必要はない < かかる中空繊維の太さは直径 4〜4 5 u mが望ましい。 ' 太さが 45 m以上となると皮廣刺激が大きくなりすぎる場合がある。また 4 m以下のものは取扱い性が悪くなる場合がある。

木発明の中空繊維の中空率は任意でよいが、特に 5 % 以上であることが好ましく、また外周方向に貫通した孔の繊維横断面積に占める割合は、中空部分を除いた繊維横断面積の 0. 01〜70%が好ましく、特に 0. 01〜50%、さらに 1〜50%が好ましい。

かかる編物は、主として前述の中空繊維から構成されていればよく、本発明の目的とする効果が損われない限 5 りにおいてそのような中空繊維以外の繊維が一部混入されていてもよい。

中空繊維を構成する材質としては薬物との相互作用が無く、安定性に優れ、安全性上も優れたポリエステル、なかでもポリエチレンテレフタレートが特に望ましい。

10 本発明で用いるポリエチレンテレフタレートの中空繊維は、例えば、特開昭 56-20612号公報、特開昭 56-20613 号公報、特開昭 56-43420号公報等に記載された方法によつて製造することができる。

かかる面状の支持体とフィルム層とは粘着層 bを介し i s て積層せしめる。かかる粘着層 bに使用することのできる粘着剤を例示すれば、粘着層 aの粘着剤として例示された各種の通常の感圧接着剤を用いることができるが、ァクリル系樹脂が好ましく、なかでも皮癢刺激性がより少なく、適度の粘着性，接着性と高度の内部凝集力、か

20 つ優れた耐溶剤性という観点から、（1 ) 炭素数 4以上のアルキル基の（メタ）アクリル酸アルキルエステルを少なくとも 80〜98モル％、（2 ) アクリル酸および Ζまたは、メタクリル酸 2〜20モル％を共重合したァクリル系樹脂が特に好ましい。炭素数 4以上のアルキル基の（メタ）ァクリル酸エステルの例としては、例えばブチル（メタ）ァクリレート，ァミル（メタ〉ァクリレート，へキシル (メタ〉ァクリレ一ト，ヘプチル（メタ）ァクリレート，ォクチル（メタ）ァクリレート，ノニル（メタ〉ァクリレート，デシル（メタ）アタリレート， 2—ェチルへキシル（メタ〉ァクリレ一ト等が挙げられる。これらの粘着剤は 1種あるいは 2種以上を複合して用いてもよい。

あるいは、面状の支持体を貼付後に取り除く場合にあつては、粘着層 bの粘着剤としては、 P V A、エチレン —酢酸ビニル共重合体、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、または前記酢酸ビニル等の接着物質を挙げることができる。

粘着層 bの粘着剤として P V Aまたはポリ酢酸ビュルを用いる場合には、平均重合度 1 00 〜2000、濃度 3〜20 %の P V Aを、平均重合度 1 00 〜1 000、漶度 3〜20 %をポリ酢酸ビニルを挙げることができる。面状の支持体を貼付後に取り除く場合、特に面状の支持体の基材として織編物を用い、 P V A等の接着物質を用いるとき良好な結果が得られやすい。

即ち、面状の支持体は貼付剤の取扱い時にフィルム層に付着しており、ヒ卜皮廣に貼付剤を貼付した後は必要に応じて取り除いて用いることができる。しかしながら貼付剤は保存中はアルミ袋等に密封しておくために、若し面状の支持体とフィルム層との付着に使用した接着物質の使用溶媒であるメタノール，酢酸ェチルや水等が残存すると、これらの残存溶媒は貼付剤の保存中に、薬物を含有した粘着層 aの中にも移動，拡散して含まれるようになりやすい。そのため皮膚カブレの発生や薬物の経時安定性の低下につながることがあある。

このような不都合を除くためには面状の支持体とフィルム層の付着に使用した溶媒等が残留しないようにすベきであるが、面状の支持体がフィルムからなる場合は溶媒等の完全な除去が難しく、生産方法に特別の工夫を要する場合もある。この場合、本発明の貼付剤は特定のフイルムを支持層として用いているため、複雑な工程をとると、フィルムが破断したり、しわがはいったりして生産効率が低下しがちである。しかし、面状の支持体が多孔性のフィルムゃ不織布、紙状物、織編物等の場合、なかでも面状の支持体が織編物の場合、溶媒等の蒸気が箇単に織編目から逃げるため、極めて箇単に溶媒等を除去でき、好ましい態様となるのである。

特に織編物からなる面状の支持体とフィルム層を合せ, 織編物の上から接着物質の溶液を加えて、しかるのち加熱することで面状の支持体とフィルム層は残留溶媒の心配もなく十分に付着することができる。また、あらかじめ織編物からなる面状の支持体に接着物質を付着させておき乾燥後、又はそのままでフィルム層に付着させ、必要に応じて残留溶媒を除くために加熱や風乾する方法等が採用できる。フィルム層に薬物を含有した粘着層 aをとりつけるのは面状のま持体を付着させる前でも後でもよいが、一般に薬物は熱に対して不安定であるため、あらかじめフィルム層と面状のま持体を付着させておく方が好ましい。

本発明においては面状の支持体とフィルム層の付着面はフィルム層の全面または一部であってよい。しかしながら面状の支持体とフィルム層の付着力が小さくても、ヒト皮膚に貼付剤を貼付したのち面状のま持体のみをとり除こうとするとき、フィルム層も一緒に剥してしまうトラブルが起り得る。これを防ぐためには面状の支持体の面とフィルム層の面の全面が付着しているのではなく、両面の一部が付着していない、即ち単に重なり合つているだけの部分を作るのも望ましい一態様である。患者はこの付着していない部分から、面状の支持体を一層容易に取り除くことができる。面状の支持休の面とフィルム層の面の一部が付着していない面を作るのに、この両面の間に例えば厚さ 5〜1 0り mのフィルム，紙，布帛等をおくことも有用である。

特に面状の支持体の面とフィルム層の面の付着しない部分が貼付剤の端辺にあるとき患者は極めて容易に面状の支持体を取り除き得ることが判った。しかも、患者はこの端辺から面状の支持体のみを例えば 9 (Τ または

180 ° の方向で引っ張って剝すため、貼付剤がヒトの皮膚から剥がれる危険性もまたフィルム層が破断する危険性も小さくなる。本発明の患者への皮膚刺激を小さくした極薄で、強度の弱いフィルムを使用し、薄い粘着層を使用した貼付剤の場合、特に好ましいのである。

フィルム層と面状のま持体の積層方法としては、例えばかかる粘着剤を溶媒に溶解させてフィルム層の上に厚さ 2 〜 1 00 の粘着層 bを形成させ、しかるのち面状の支持体を圧着ざせる方法がある。あるいはあらかじめ 2 〜 1 00 の粘着層 bを作成しておき、かかる粘着層 bを面状の支持体の片面、または Zおよびフィルム層の片面に圧着させ、しかるのち面状の支持体とフィルム層をかかる粘着層 bを介して圧着してもよい。また、フィルム層と面状のま持体とは、これらの面の一部で粘着層 bを介して圧着せしめることができるが、これらの面の全面で粘着層 bを介して圧着せしめることもできる。なかでも、面状の支持体を貼付後、除去しない場合には、面状の支持体を長時間安定して付着しておける範囲でこれらの面の一部で圧着せしめるのも、フィルム層の透湿性を少なくすることがないので好ましい。このような一部で圧着せしめる態様としては、例えば点在する島状で、各々島の大きさが 0. 5 〜 1 00 誰 ² であり、厚みが 2 〜 1 00 の粘着層 bを用いたり、または幅が 1 〜 20mmの線状となっており、その厚みが 2 〜 1 00 の複数の粘着層 bを用いるものを挙げられる。このように部分的に圧着させることにより、貼付剤の取扱性もよく、しかも面状の支持体による皮廇への刺激をさらに軽減することもでき好ましい。

粘着層 bの厚みとしては 2〜100 m 好ましくは 5 〜 20 mを挙げることができる。

本発明にあってはかかる面状の支持体とフィルム層の付着力は 3 g/12min以上であるのが、かかる付着力で面状のま持体がフィルム層に付着せしめられていることによって、貼付剤がカールしたり破れたりすることなく高齢の患者であっても局部に容易に貼付することができるので、好ましい。

本発明で言う付着力とは、例えば粘着層 bを介してフイルム層にとりつけられた面状の支持体からなる積層物を 12誦幅のスリット状に裁断し、面状の支持体又はフィルムを 90° の方向に 3QcmZ分の速度で引き剥がす時の荷重（ gr〉を測定し、その値を幅 12mm相当に換算した値 ( g ) をいう。フィルムと面状の支持体がスリット状や点状で部分的に付着させてあるときは、付着した部分の引き剥がす時の荷重（ gr) を測定し、その値を幅 12 謹相当に換算した値とする（ gZ醒〉。

かかる付着力は面状の支持体を、局部に貼付後除去するか否か、あるいは粘着層 aを介する皮瘠とフィルム層との粘着力との鬨係によって適宜変えることもできる。例えば、面状の支持体とフィルム層の付着力が 20 g / 12讓を超えると面状の支持体をフィルム層から外すときにフィルム層の方が破断する場合もあり得る。理屈の上からはフィルムの強度が各々 8〜85gZmmであるとき、付着力は SOgZUnwiを超えて、例えば 24g Zl2mm ( 2 g Zmm) であっても、フィルムは破れないと考えられる。しかしながら実際の貼付剤では付着力が 20 ff Zl2mmを超えると、フィルム破れや、貼付剤がヒトの皮膚から剥がれたりすることも起り得る。また 3

未満であると製造中、保管中、又は取扱中に支持体とフィルム層の層間が剥離することもある。したがって貼付剤を局部に貼付後に除去する場合には、好ましい付着力は 3 g /12 腿以上 2GgZl2inm以下であり、除去しない場合では、 20 g/12蘭を超えてもかまわない。

この面状の支持体を局部に貼付後取り除く場合には、貼付中はフィルム層の特徴が十分に発揮され、皮虜カブレを軽減する等の諸目的が達成されるのである。

同様の目的のための方策として、例えば特公平 1- 51260 号公報に示されるように、かかる方策の一つが提案されている。しかし本発明の如く貼付剤本体の構成について詳細なる検討は為されておらず、本発明の如く皮廣カブレの減少と使用薬物量の減少を図るものではない本発明においては、面状の支持体の腰の強さを調節することにより、さらに好ましい貼付剤とすることができる。面状のま持体の腰の強さは、例えば JIS P-8143のこわさ試験方法によりこわさ（cm³ /Ί00 ) としてあらわすことができるが、好ましくはこわさが 0.08以上、さらに好ましくは 0.27以上である。

さらに本発明の前記フイルム層と粘着層 aとからなる貼付剤においては、該特定のフィルムからなるフィルム層 aの該粘着層 aが積層せしめられている面と反対側の面において、該面の一部または全面に、粘着層 b lを介して該フィルム層 aに 20gZl2腿以上の付着力 a 1で積層せしめられた面状体と、該面状体の該粘着層 b 1が積層せしめられている面と反対側の面において、該面の一部または全部に、粘着層 b 2を介して該面状体に 3 gZ 12mm以上の付着力 b 1で積層せしめられた、厚みが 0.5 〜4.9 m、強度が 8〜85 ノ、および実質的に直交する 2方向の伸度が各々 30〜15G %であって該 2方向の伸度の比が 1. G 〜5· Q 〈但し、該 2方向の伸度の比が同一でない場合には小さい伸度の方を分母とする）であるフィルムからなるフィルム層 bとなる貼付剤とすることができる。

かかる貼付剤の面状体としては、前記面状のま持体として例示したフィルム，不織布，紙状物，または織物若しくは編物からなる布帛のうち透湿性のものをあげることができる。本発明でいう透湿性とは本発明の実施例の ( vi) で示した水分蒸散性の測定方法により測定するときその蒸散性が lOmgZ日 · og以上であるものをいう。かかる透湿性の面状体の中で編物が好ましく、目付が

1 0〜30 G g Z rrfの編物で、前記の面状の支持体の好ましい態様として例示した外周方向に貫通した孔を有するポリエステル、なかでもポリエチレンテレフタレ一トの中空繊維からなる編物をより好ましいものとしてあげることができる。

即ち、貼付剤においては、柔軟で、皮膚カブレが少なく、取扱い性が良好であることを満足させつつ、薬物の経皮吸収性が十分に高いことがさらに望ましいが、そのためには適度の密封性を与えることが重要である。このとき、単に粘着層 aにフィルム層 aで被覆した貼付剤を貼付するよりも、粘着層、粘着層 b ₂ の間に編物からなる面状体を積層し、粘着層 b ₂ の最外面にはフィルム層 bを配するのが好ましい。このときの編物の役割はフイルム層 aの密封効果の不足をフイルム層 bを積層して補うときの介在物にとどまらず、貼付剤の取扱い性改善にも大きく寄与しており、さらに貼付剤の貼付部位の保湿効果にも鬨係していると推定される。しかも目付が 10〜3 Q 0 g Z rrfの編物であり、それ自体が、組織内部に余裕をもつものであり、貼付した皮廣の伸縮に微妙に追随することができ、このことが貼付した皮廣の患部部分に対する物理刺激を少なくするのに役立っためか皮癢カブレが少なくなるのである。

また、フイルム層 bのフイルムとしては、前記フィルム層 aのフイルムと同様の基材を好ましいものとしてあげることができる。

かかる面状体およびフィルム層 bは、粘着層 t および粘着層 b ₂ を介してフィルム層 aに、前述の面状の支持体がフイルム層にこの前述の面状の支持体とフイルム層の面の一部または全面で積層せしめられたのと同様にフィルム層 aと面状体の一部または全面で、また面状体とフイルム層 bの一部または全面で圧着して積層せしめられる。積層する方法は、前述の面状の支持体をフィルム層 aに圧着して積層せしめる場合と同様に、必要に応じて加熱下に、粘着層，粘着層 b ₂ を別々に作成して順次圧着して積層せしめる方法や、例えば面状体に粘着層を積層せしめて得られる積層物 1とフィルム層 bに粘着層 b ₂ を積層せしめて得られる積層物 2をフィルム眉 aと粘着層 aとからなる積層物 3の自由となっているフィルム層 aに圧着せしめる方法等をあげることができる。なかでも、フィルム層 bに粘着層 b ₂ を積層せしめて得られた積層物 2の粘着層 b ₂ の自由な面上に該面状体を積層せしめて、上からフィルム層 b、粘着層 b 2 、面状体となった積層物 4を得、次に積層物 4の自由となっている面状体の一面に、粘着層 b i を積層し、さらに引続いてフィルム層 aを積層して、上からフィルム層 b、粘着層 b ₂ 、面状休、粘着層、フィルム層 aと積層された積層物 5を得、しかる後、積層物 5を構成しているフィルム層 aの自由となっている面に粘着層 aを積層するまたは積層物 5の上に粘着層 aを形成させる方法が好ましい。即ち、本貼付剤を構成するフィルム層 b、粘着層 b ₂ 、面状体、粘着層、フィルム層 a のいずれも薄く、伸縮性を有しているため個別には取扱いに格別の注意をするのが望ましいが、このように逐次的に順次積層することにより、製造が容易となる。特に薬物を含有する粘着層 aを積層する工程は、得られる本発明の貼付剤の含量やコストを支配する最重要工程であるが、上述の如く、積層物 5を用いることにより、安定して均一な貼付剤を得ることができる。

ここで用いられる粘着層 bェおよび粘着層 b ₂ の粘着剤としては、前記粘着剤 bの粘着剤と同様の基材をあげることができる。なかでも粘着剤として前述のァクリル系樹脂や接着物質を好ましいものとしてあげることができる。また、これら粘着層 b i および粘着層 b ₂ の厚みは 2〜100 u rnが好ましい。

粘着層の厚みが 2 m以下となると面状体との付着力が弱くなり、貼付中に面状体が剥離する原因となる場合がある。また厚みが 100 m以上では、貼付剤を裁断する場合や貼付中に、粘着剤が側面からはみ出し易く、工程トラブルや汚れの原因となる場合がある。

なかでも粘着層 b ₂ の好ましい範囲は 5〜2 Ο Λ ΠΙであり、粘着層の好ましい範囲は 1 0〜50 mである。粘着層の厚みは貼付剤の粘着力と鬨係しており、極端に薄いのは好ましくない。

本発明の貼付剤において、上記のように面状体およびフィルム層 bを更に積層せしめる場合には、面状体はフイルム層 aに 20 g Z 12誦以上の付着力で、またフィルム層 bは面状体に 3 g Z l 2誦以上の付着力で積層せしめられる。

本発明の貼付剤は、その水分蒸散性が l Grng/日 · ^以上であるのが好ましい。この値が 10 ノ日 · 未満であると、皮廣に貼付したときのムレが大きくなる傾向が大であり、皮瘠カブレを生じることがある。

一方、水分蒸散性が SOmgZ日 · αδより大きくなると薬物の経皮吸収性が悪くなる傾向があり、好ましい水分蒸散性の範囲は 10乃至 SOffigZ日 · である。

本発明の貼付剤は、場合によっては粘着層 b、粘着層 b 1 , 粘着層 b ₂ あるいは粘着層 cによりその一部または全部にわたってつながれる。かかる粘着層の厚みはフィルム層 aと面状のま持体等を安定に積層するための付着力の面から支障のない範囲で薄い方が、貼付剤全体の厚みを減じ、ひっかかりによる剥がれを防ぐ上で好ましい。一般には粘着層 b及び粘着層 b ₂ は 20 ;u m以下、殊に 10 / m以下で充分なことが多い。

粘着層 b i にあっては、この厚みがあまり小さくなると貼付剤のヒト皮膚への粘着力が小さくなる傾向があり、好ましい範囲は 1 0〜50 mである。

一方、粘着層 aも貼付剤の皮膚への粘着性の面からま障のない範囲で薄い程好ましいが、粘着剤と薬物との相溶性と薬用量との鬨係からも考慮されるべきである。

一般には貼付剤の粘着力は厚み約 5 G ju mまでは、厚みが大きい程大きくなることが知られており、安定な粘着力を得るということから粘着層の厚みは 30〜1 00 u mが通常使用されている。本発明にあっては極薄のフィルム層 aを用いたことにより、ヒト皮廣への粘着力を改善できたので、粘着層 aの好ましい範囲として 5〜30 Λ ΓΠを採用することができる。

また貼付剤のサイズ、即ち貼付面積に鬨して言えば薬物の種類と粘着剤の種類によって薬物の溶解性や経皮吸収性等が変動するため、充分な経皮吸収性を確保するために貼付面積を大きくする結果になる場合がある。しかし、人体において許容される貼付面積には当然のことながら限界があり、むやみに大きな面積をとれないし、面積を増大させることは薬剤量を増大させることとなり、必要最小限に留めるべきでありことは論を待たない。通常 5〜2 0 Q 程度の範囲にするのが取扱いやすく好ましいといえる。

本発明の薬物としては、例えば硝酸イソソルビド，二トログリセリン，塩酸ブァレノルフィン，モルヒネ，ェストラジオ一ル，ァロゲステロン，ケトチフェン，ビンホセチン，ニコチンおよびこれらの誘導体やその他公知の経皮吸収性の薬物を 1種または 2種以上配合して含量は粘着剤に対して、例えば 0. 1 〜20%の割合で用いることができる。

特に本発明は薬物が高価であったり、または使用量が過大であるため、何らかの皮廣欠損がある場合に異常な皮膚吸収を起こしたり重大な問題を起こす可能性のある薬物の場合、非常に薄い粘着層を用いるので、使用薬物量を非常に少なくできるので好ましい。そのような薬物の例として、塩酸ブァレノルフィンゃモルヒネ等の麻酔性鎮痛剤ゃェストラジオ一ル，ァロゲステロンの誘導体のようなホルモン剤等を挙げることができる。

本発明の貼付剤は、必要に応じて溶解助剤、拡散助剤、充填剤などを含有していてもよい。

本発明で用いられる拡散助剤としては、例えばグリセリン，ジエチレングリコール，ポリエチレングリコール，高級脂肪酸アルコールなどのアルコール類；ジメチルスルホキシドおよびそのアルキルメチル誘導体；サリチル酸，尿素，ジメチルァセトアミド，ジメチルホルムアミド，ラノリン，アラントイン，スクアレン，カーボポ一ル，ジイソァロピルアジペート，ピログルタミン酸ラウリルエステル，ェチルラウレート，ニコチン酸メチル，ソルビトール，ドデシルピロリドン，メチルピロリドンのようなピロリドン誘導体；ォリーブ油，ヒマシ油，流動パラフィン，ワセリン，ゼラチン，アミノ酸，ニコチン酸ベンジル，カンファーなどを用いることができる。

充填材としては水，酸化チタン，炭酸カルシウム，石コゥ，ケィ酸カルシウム，ケィ酸アルミニウム，硅藻土，カーボンブラック，ベンガラ，各種の洗顔料，乳糖，香料，脱臭剤，ポリエチレン，ポリプロピレン，ポリエステル，ポリスチレン等の合成樹脂の粉末や成形物等を挙げることができる。

[実施例]

以下に実施例，参考例等をあげて本発明をさらに詳細に説明する。実施例等における部は重量部を示し、実施例等に出てくる特性は以下の方法で測定した。

( ! ) 吸水速度試験法（ J I S-L 1018に準ず）

繊維を編物になし、この編物をァニオン性洗剤ザブ (花王石賅社製〉の 0. 3 %水溶液で家庭用電気洗濯機により 40でで 30分の洗濯を所定回数操り返し、次いで乾燥して得られる試料を水平に張り、試料の上 l cm高さから水滴を 1滴（ O. C c c ) 滴下し、水が完全に試料に吸収され反射光が観測されなくなるまで時間を測定した。

U U吸水率測定法

編物を乾燥して得られる試料を水中に 30分以上浸漬した後、家庭用電気洗濯機の脱水機で 5分間脱水する。乾燥試料の重量と脱水後の試料の重量から下記式により求めた。 ^水後の試料重量一乾燥試料重量

吸水率： (%)

乾燥試料重量 (ΐ ϋ) 硝酸イソソルビドの血中濃度測定法

3mlの採取血液より、血漿を分離した後、.4mlの N— へキサンで抽出し濃縮して、酢酸ェチルを加えて 100 JUL ϋ とし、 G C— E C Dにより定量した。

(iv) B N血中漉度測定法

1 mlの採取血液より、血漿を分離した後、文献

( Journal of Chromatogr phy, 338 ( 1985 } 89-98)記載の方法に準じて GC— M S法で定量した。

(V) ァロゲステロン血中濃度測定法

l mlの採取血液より、血清を分離した後、ラジオィムノアッセィ法で分析した。

(vi)水分蒸散性の測定方法

直径 12cmの円形の厚型ガラス板の中央部に、くぼみ (直径 4cmの円形，深さ 0.6 cm) を作り、そこに水を 3 ml入れた。十分な貼付しろを有する貼付剤〈大きさ 5 cm X 5 cm) をその上に上記くぽみが貼付剤の中央部に来るように貼付し、 37°Cの通風条件に 1 日おいて、 1 日当たりの減量をそのくぼみの上の部分の貼付剤の面積（上記の例では 12· 56 d) で除し、水分蒸散性を測定した。参考例実施例で使用する中空糸試料（編物〉及び粘着剤溶液は以下の方法で作成した。

中空糸試料（編物〉

テレフタル酸ジメチル 297 部、エチレングリコール 26 5 部、 3， 5 —ジ（カルボメトキシ〉ベンゼンスルホン酸ナトリウム 53部（テレフタル酸ジメチルに対して 1 1. 7モル％) 、酢酸マンガン 4水塩 0. 084 部及び酢酸ナトリウム 3水塩 1. 22部を精溜塔付ガラスフラスコに入れ、常法に従ってエステル交換反応を行い、理論量のメタノールが留出した後反応生成物を精溜塔付重縮合用フラスコに入れ、安定剤として正リン酸の 56%水溶液 0. 090 部及び重縮合触媒として三酸化アンチモン 0. 135 部を加え、温度 2 ? 5 でで常圧下 20分、 3 Qmm Hgの減圧下で 1 5分閩反応させた後、高真空下で 1 Q G 分間反応させた。最終内圧は 0. 39議 H gであり、得られた共重合ポリマーの極限粘度は 0. 402 、軟化点は約 200 Cであった。反応終了後共重合ポリマーを常法に従いチップ化した。

この共重合ポリマーのチップ 15部と極限粘度 0. 640 のポリエチレンテレフタレートのチップ 85部とをナウタ - ミキサー〈細川鉄工所製）中で 5分間混合した後、窒素気流中にて 1 10 でで 2時間、更に 1 50 で 7時間乾燥した後、二軸スクリユー式押出機を用いて 285 でで溶融混練してチップ化した。このチップの極限粘度は 0. 535 、軟化点は 261 でであった。このチップを常法により乾燥し、紡糸口金に巾 0. 05誦、径 0. 6 删である円形スリットの 2箇所が閉じた円弧状の開口部をもつものを使用し、常法に従って紡糸し、外径と内径の比が 2 ： 1の中空繊維（中空率 25% ) を作った。この原糸は 300 デニール/ 24フィラメントであり、この原糸を用い常法に従って延伸倍率 4. 2 倍で延伸し、 71デニール Z 24フィラメントのマルチフイラメントを得た。このマルチフィラメントをメリヤス編地になし、常法により精練、乾燥後、 1 %のカセイソーダ水溶液でかつ沸騰温度にて 2時間処理してアルカリ減量率 15%、吸水速度 3秒、吸水率 80%の編物を得た。得られた編物を縦方向に 1. 5 倍引き伸ばして 100 で 1分間熟をかけてヒ一トセットして目付 38 _ff Z rrの編物を得た。

得られた編物の中空繊維は、該中空繊維断面全体に散在し繊維方向に配列し、かつその少なくとも 1部は中空部まで連通している微細孔を有する中空繊維であった。

( 2 ) 粘着剤溶液

2 —ェチルへキシルァクリレート 97· 4部、メタァクリル酸 2. 5 部、ポリエチレンダリコール（重合度 14〉ジメタクリレート 0· 1 部、過酸化ベンゾィル 1. 0 部及び酢酸ェチル 100 部を還流冷却器、かきまぜ機を有する反応容器に仕込み窒素雰囲気下 6 G〜 7 (TCでゆつくり拡販しながら 9時間重合を続けた。重合転化率は 99. 5〜 99. 9%であつた。得られた重合体溶液に酢酸ェチル 500 部を加えて固形分濃度を約 20%に調節した。

突施例 1

参考例（2) の粘着剤溶液 500 部に対しァロゲステロン 8.8 部を加えた。次いでこれをシリコーンコートした離型フィルムの上に乾燥後の粘着層 aの厚みが 15>α mとなるように塗工し 70でで 3分間、 110 Cで 3分間乾燥しァ口ゲステロンを含有する粘着剤層を得た。この粘着層 a 中の酢酸ェチル残量は 18PP1D であり、プロゲステロンの含量は 1.3 gZrrであった。

得られた粘着層 aの片面に、厚み 1· 3 , 直交する 2 方向の各々の強度 22および 25 _ff Zmm, かつ伸度 75および 38%のポリエチレンテレフタレート（ P E T ) フィルム (フィルム層）を圧着した。該フィルム層の自由となつている面に、参考例（2) の粘着剤溶液を離型フィルムの上に塗工し乾燥（ 70 Cで 3分閩、 110 Cで 3分間）して得た厚み 10 uの粘着層 bを圧着させ、さらに自由となつている該粘着層 bの一面に、面状の支持体として参考例 (1) 3の中空糸試料（編物〉を圧着した。該積層物のフィルムと編物との粘着力'は 164 讓であった。

得られた貼付剤の原反を大きさ 3 cm X 3 cmに裁断し貼付剤を得た。その断面図を第 1図に示した。この貼付剤を体重約 180 gの除毛したラットの背部に貼付した。第 1表に記載の所定時間に採血し、血清中のァロゲステロン値をラジオィムノアッセィ〈 R I A〉法で測定した。その結果および 24時間貼付後のラット皮膚状態を第 1表に示した。

実施例 2〜3及び比較例 1〜2

実施例 1において、実施例 1の PETフィルムの代りに第 1表記載の厚み、強度、伸度を有する PETフィルムを用いる以外は全く同じ要領でプロゲステロン貼付剤を得、ラット貼付試験を行った結果を第 1表に示した。

第 1 表

プロゲステロンの血中港度 ( n=3の平均値）

(単位： ngZml)

注） A, Bは実«に¾»る 2方向を^。

試験例 1

参考例）の粘着剤溶液をシリコーンコートした離型フィルムの上に塗工して、第 2表に示すような厚みの異なる粘着層 aを得た。塗工後の乾燥条件はいずれも 7ITC で 3分間、 110 Cで 3分間とし、得られた粘着層 a中の残存酢酸ェチル量はガスクロマトグラフィ（ GC〉法により測定した。

得られた粘着層 aの片面にフイルム層として第 2表に記載の厚み，強度，伸度を有する P E Tフィルム（フィルム層〉を圧着し、次いで該フィルム層に面状の支持体を付着させるために、該フィルムの自由となっている面に第 2表に示した通りの粘着層 bを圧着した。さらに、その粘着層 bの自由となっている面に面状の支持体として参考例（1) の中空糸試料（編物）を圧着させた。フィルム層と面状の支持体とは、これらの面の全面で粘着層 bを介して付着している。

得られた薬物を舍有しないプラセボ貼付剤の原反を大きさ 3 αη Χ 3cmに裁断し、健康な成人男子 5名（年令 22 〜45才，体重 55〜82kg) の背部に各人に異なる貼付剤を 1枚づつ、合計 12枚宛貼付し、使用感及び 48時間貼付後の皮膚カブレの状態を判定した。判定は無反応を 0とし、わずかに紅斑となったものを 1、明らかに紅斑となったものを 2、丘診等が発生したものを 3として 5名の判定点の合計で判定した。本試験の試験条件及び結果を第 2表にまとめて示した

第 2 表ヒト寸,

注） A, Bは実働に鼓する 2方向を示す。

*印は Jt«を示す。

第 2表から、皮膚カブレはフィルムの厚みが約 5 m 以上となると急に大きくなること（No. 4， 8〉、フィルムの厚みが約 5 m未満となると低下すること（例えば、 No. 1〜3 ) が判る。また使用惑としては、フィルムの伸度が約 30%未満となったり（No. 5〉、強度が約 8 _ff Zcm未満となる（No. 6〉と貼付剤の取扱中にフィルムが破れることが判る。

実施例 4

実施例 1において面状の支持体を使用せずに、他は実施例 1 と同様に厚み 1.3 u mの P ETフィルムからなるフィルム層にプロゲステロンを含む粘着層 aを圧着し、大きさ 3 cniX 3αηに裁断して動物試験用の貼付剤を得た < その断面図を第 2図に示した。

この貼付剤は非常にやわらかく試験用動物の背部に貼付するのは手間を要したが、実施例 1の貼付剤と同様に皮膚カブレはなかった。

実施例 5

実施例 1においてァロゲステロンの代りに塩酸ブァレノルフィンを用いたこと、乾燥後の塩酸ブァレノルフィンを含む粘着層の厚みを 7 mとしたことを除いては実施例 1 と全く同じ要領で塩酸ブァレノルフインを 0.56g Zrrf含有する貼付剤を得、大きさ 3 c»iX 3 cmとして除毛したラットの背部に n = 3で貼付し、貼付前、貼付後 2， 8, 24時間に採血して血清中ブァレノルフィンの濃度を測定したところ 0， 3.1， 5.7, 5.6 ( ngZml ) であり良好な鎮痛効果を示した。除剤後の皮瘠貼付部には全く皮廣カブレはなかった。

また、従来の貼付剤ではみられないような 7 >u mという非常に薄い粘着層を用いたにもかかわらず、皮膚への粘着力は十分にあり、高価である塩酸ブァレノルフィンの使用量も大巾に減少することができた。

実施例 6

突施例 5において塩酸ブプレノルフィンの代りにニコチンを含有させる以外は全く同じ要領で貼付剤を作った, 本貼付剤をラットの背部に貼付し、皮膚カブレが起らないことを確認した。

実施例 7

実施例 5において塩酸ブプレノルフィンの代りにエストラジオールを含有させる以外は全く同じ要領で貼付剤を作った。本貼付剤をラッ卜の背部に貼付し、皮膚カブレが起らないことを確認した。

試験例 2

試験例 1の No.3において、厚み 3, 5 ； u mの PETフィルムと面状のま持体を粘着させた厚み 10 mの粘着層 b の代りに、以下に示した帯状の粘着層 bを用いた以外は試験例 1の NO.3と全く同じ要領でヒト貼付試験を実施した。このときのフィルム層と面状の支持体の付着力は 47 ff Z12麵であったが貼付中の剥がれも全くなく、皮膚力ブレ（ 5の合計点）も 3であり良好であった。

帯状の粘着層 bの作成法：参考例（2) の粘着剤溶液を連続的に等間隙に糸状に押出し、連続して移動している離型フィルムの上に帯状となるようにおいた。

かくして得られた帯状の粘着層 bは、乾燥後の厚みが平均 10 mで、個々の幅 2謹の粘着層が 3腿の間隙をおいて並んだものであった。

実施例 8

面状の支持体として、 P ETからなる目付 32_ff Zn の織物に、粘着層 bの粘着剤としてポリビニルアルコール ( P V A ；重合度 500 ) の 10%水溶液を含浸させ、乾燥後に PV Aが織物に対して 25重量％となるようにした。得られた PV Aを舍有させた織物のこわさ（cm³ /100) は 6.2 であった。

この P V Aを舍浸させて乾燥させた織物を水で濡らし、実施例 1と同じ厚み，強度，伸度の PETフィルム（フイルム層〉に圧着し 60Cで乾燥し、積層物を得た。

該積層物のフイルムと織物との付着力は 5 ff Z^mmであった。またこわさ（cm³ ノ 100}は 4.8 であった。該積層物のフイルム層の自由となっている面に実施例 1で得たァロゲステロン 1.3 g Zn を含有する厚み 15 mの粘着層 aを圧着した。

得られた貼付剤の原反を大きさ 3 cm X 3 cmに裁断し、体重約 180 gの除毛したラットの背部に貼付し、しかるのち、面状の支持体である織物を剥した。フィルムの表面には P V Aは全く残らなかった。

第 1表に記載の所定時間に採血し、血清中のァロゲステロン値を R I A法で測定した結果および 24時間貼付後のラット皮廣状態を第 3表に示した。

実施例 9〜 1 0及び比較例 3〜4

実施例 8において実施例 1の P E Tフィルム（フィルム層）の代りに、第 3表に記載の厚み、強度、伸度を有する P E Tフィルムを用いる以外は全く同じ要領でプログステロン貼付剤を得、ラット貼付試験を行った結果を第 3表に示した。

第 3 表

プロゲステロンの血中 ¾¾ (n = 3の平均値 )

(単位： M/ml)

注） A, Bは実 «に ci る 2方向を示す。

試験例 3

試験例 1 と同様にして第 4表に示すような薬物を含有しない粘着層 aを得、この粘着層 a中の残存酢酸ェチル量を GC法により測定した。

一方、 PETからなる目付 32^ノの織物に第 4表に記載の量の PV A (重合度 500 )の 10%水溶液を含浸させ、乾燥後の織物に対する PV Aの量が異なる面状の支持体を作った。

この乾燥した面状の支持体と、第 4表に記載する厚み、強度、及び伸度の PETフィルムを実施例 8と同じ要領で圧着し積層物を得た。この積層物のフィルムと織物との付着力を測定した。

この積層物のフィルムの自由となっている面に先に得た粘着層 aを第 4表の通り組み合わせて圧着した。

得られた薬物を含有しないプラセボ貼付剤の原反を大きさ 3cmX 3cmに裁断し、健康な成人男子 5名（年令 22 〜45才，体重 55〜82¾〉の背部に各人に異なる貼付剤を 1枚づつ、合計 12枚宛貼付し、使用感及び 48時間貼付後の皮廣カブレの状態を判定した。判定は無反応を 0とし、わずかに紅斑となったものを 1、明らかに紅斑となったものを 2、丘診等が発生したものを 3として 5名の判定点の合計で判定した。

本試験の試験条件及び結果を第 4表にまとめて示した。第 4 表ヒト

腿勝翻結果

No. 粘着屑. i フィルム屑面状の皮膚カブレ mm

麵讓強度伸度 PVAの量付着力 ( 5名 (^計点）

(Aim) (f m) ( im) ( tr/mm) {%) wm (wt%)

A B A B

1 10 10以下 1.3 25 22 38 75 2.0 25 5 0

2 1.8 30 36 37 77 2.1 1, 5 0

3 3.5 85 72 42 91 2.2 it 5 4

4* 6 73 104 45 96 2.1 4 9 皮膚から ί ¾がれあり

5* 1.3 31 29 18 25 1.4 5 0 にフィルム多発

6* 1.3 12 7. 161 184 1.1 II 5 0 II

7* 1 1.3 25 22 38 75 2.0 25 5 0 皮廣からがれが多発

8* 100 361 6 73 104 45 76 1.7 ι> 4 21

9* 70 147 3.5 85 72 42 91 2.2 n 5 11 注） A, Βは実に S3^ る 2方向を示す，

*印は J:画を示す，

E

第 4表から、皮廣カブレはフィルムの厚みが約以上となると急に大きくなること（ No. 4， 10) 、フィルムの厚みが約 5 w m未満となると低下すること（例えば No. 1〜3〉が判る。また使用惑としてはフィルムの伸度が約 30%未満となったり（No. 5 ) 、強度が約 8 g Zcm未満となると（No. 6 ) 、貼付剤取扱中にフィルムが破れることが判る。また粘着層 aの厚みが大きいと ( No. 8， 9 ) 皮瘠カブレが大きくなることが判る。実施例 1 1

実施例 Sにおいてプロゲステロンの代りに塩酸ブプレノルフィンを用いたこと、塩酸ブァレノルフィンを含む粘着層 aの乾燥後の厚みを 7 mとしたことを除いては実施例 8と全く同じ要領で塩酸ブァレノルフインを 0. 56 Zrrf含有する貼付剤を得、大きさ 3 cm X 3 cmとして除毛したラットの背部に n = 3で貼付し、貼付前、貼付後 2, 8, 24時間に採血して血清中ブプレノルフィンの濃度を測定したところ 0， 4.2， 6.1， 5.7 ( ng/ml〉であり良好な鎮痛効果を示した。除剤後の皮膚貼付部には全く皮膚カブレはなかった。

また、徒来の貼付剤ではみられないような 7 mという非常に薄い粘着層を用いたにもかかわらず、皮盾への粘着力は十分にあり、高価である塩酸ブァレノルフィンの使用量も大巾に減少することができた。

実施例 1 2 施例 1 1において塩酸ブァレノルフィンの代りに二コチンを含有させる以外は全く同じ要領で貼付剤を作つた。本貼付剤をラットの背部に貼付し、皮廣カブレが起らないことを確認した。

突施例 1 3

実施例 1 1において塩酸ブァレノルフィンの代りにェストラジオールを含有させる以外は全く同じ要領で貼付剤を作った。本貼付剤をラットの背部に貼付し、皮廣カブレが起らないことを確認した。

実施例 1 4

実施例 8において、 PETフィルムとして、厚み 1.3 m、直交する 2方向の強度，伸度が各々 22および 32g /mm, 75および 35%、フィルム中に固型微粒子として、平均粒子径が 0.70umでフィルム全量に対して 0.08重量 %の合成シリカが添加された P ETフィルムを使用する以外は実施例 8と同様にして積層物を得た。

該積層物のフイルムと織物との付着力は 5 g Z12腿であった。またこわさ（cm³ Z100)は 4.8 であった。該積層物のフィルムの自由となっている面にァロゲステロン L 3 g Znfを含有する厚み 15u mの粘着層 aを圧着した。

得られた貼付剤の原反を大きさ 3 em X 3 cmに裁断し、体重約 180 gの除毛したラッ卜の背部に貼付し、しかるのち、面状のま持体である織物を剥した。フィルムの表面には P V Aは実質的に残存していなかった。つづいて、第 5表記載の所定時間に採血し、血清中のプロゲステロン値を R I A法で測定した結果および 24時間貼付後のラット皮廣状態を第 5表に示した。

実施例 1 5〜1 7及び比較例 6〜7

第 5表に記載のフイルムを用いて実施例 1 4と全く同じ要領でァロゲステロン貼付剤を得、ラット貼付試験を行った結果を第 5表に示した。

第 5 表

A, Bは実飾3に«する 2方向を示す。

実施例 1 8

実施例 1 4においてプロゲステロンの代りに塩酸ブプレノルフィンを用いたこと、乾燥後の塩酸ブァレノルフィンを含む粘着層 aの厚みを 7 mとしたことを除いては実施例 1 4と全く同じ要領で塩酸ブァレノルフィンを 0.56_ff Zrrf舍有する貼付剤を得、大きさ 3 on X 3 cmとして除毛したラットの背部に n = 3で貼付し、貼付前、貼付後 2， 8, 24時間に採血して血清中ブァレノルフィンの濃度を測定したところ 0, 4.3， 6, 0， 5.8 ( ngZml ) であり良好な鎮痛効果を示した。除剤後の皮虜貼付部には全く皮廣カブレはなかった。

また、従来の貼付剤ではみられないような 7 mという非常に薄い粘着層を用いたにもかかわらず、皮雇への粘着力は十分にあり、高価である塩酸ブプレノルフィンの使用量も大巾に減少することができた。

試験例 4

実施例 1 1及び実施例 1 8のプラセボ製剤を 7.1 cm² の大きさにし、ヒトの右胸部に各 5人ずつ 48時間貼付し、除剤後 1時間の状態を観察し、皮膚刺激の状態を反応なしを 0点、わずかに紅斑を 0.5 点、明らかな紅斑を点、紅斑及び浮腫を 2点、紅斑及び浮腫及び丘疹を 3点として、各群の個人の値を合計した値で両群の皮廣剌激性を判定した結果、実施例 1 1のプラセボ製剤で 2.0 、実施例 1 8のプラセボ製剤で 1.0 であり、実施例 1 8がより刺激が少ないと判断された。

実施例 1 9

実施例 18において塩酸ブァレノルフィンの代りに二コチンを含有させる以外は全く同じ要領で貼付剤を作つた。本貼付剤をラッ卜の背部に貼付し、皮廣カブレが起らないことを確認した。

実施例 20

実施例 1 8において塩酸ブプレノルフィンの代りにェストラジオールを含有させる以外は全く同じ要領で貼付剂を作った。本貼付剤をラットの背部に貼付し、皮膚力ブレが起らないことを確認した。

実施例 2 1および比較例 8

面状の支持体として厚み 1.8 u mの PETフィルム、フィルム層として厚み 1· 3 mの実施例 14で用いたのと同じ P ETフィルム、および実施例 1において、乾燥後の粘着剤層の厚みが 10 ΙΏとなるように塗工、乾燥した他は同様にして、ァロゲステロンを 1.3 ff Znfの割合で含む 10 mの厚みの粘着層 aとからなり、かつ該面状の支持体とフィルム層をそれらの全面にわたって参考例 (2) の粘着剤溶液を用いて得られた厚み 10 _mの粘着層 bを介して圧着した。

この積層物に使用した P ETフィルムには、固型微粒子として平均粒径 0.7 mの剛性シリカ 0.08重量％が含まれている。このようにして得られた貼付剤の原反につ 5フいて、その水分蒸散性を測定した結果、 12.7mgZ日 ■ であった。

なお、比較のために厚さ 12 mのポリエステルフィルムに、実施例 2 1に使用したと同じ厚さ 10 mで、かつプロゲステロンを含有する粘着層 aを貼り合わせた製剤を作成した（比較例 8 ) 。

この製剤の水分蒸散性は 7.3 mgZ日 · a!にすぎなかつた。

実施例 2 2

実施例 2 0における面状のま持体におけるフィルム〈フィルム層 b ) とフィルム層 aの間に面状体として実施例 1で用いたのと同じポリエステルの微多孔中空繊維からなる編物を用い、これら三層を各々 lO/ mの厚みのァクリル系粘着層（ b i ， b ₂ 〉で圧着した。得られた積層物のフイルム層 aの上に、実施例 2 1に用いた薬物 ί含有する粘着層 aを圧着して貼付剤を得た。その断面図を第 3図に示す。

このようにして得られた貼付剤の原反について、その水分蒸散性は 19.4mg.Z日 · cm²であった。

比較例 9

実施例 5において厚み 1.3 〃 mの P E Tフィルムの代りに厚み 7 mで一方向の強度が 20g mm² 、伸度が 276 %のポリエチレンフィルムを用いた以外は、実施例 5と全く同じ要領で塩酸ブァレノルフィン 0, 56 g . rr を含有する貼付剤を得、大きさ 3 cinx 3 cmとして、実施例 5と同時に実施したときの血中濃度は貼付前、貼付後 2 ： 8 , 24時間でそれぞれ◦， 0.5 , 1.2 , 3.8 ( ng/ ml ) であった。除剤後の皮廣貼付部には全く皮盾カブレはなかった。

木製剤の水分蒸散性は 133 日 ■ であった。

試験例 5

実施例 2 1 , 2 2および比較例 8及び比較例 9のァラセボ製剤の貼付剤を 7.1 の大きさにし、ヒトの右胸部に各 2人ずつ 48時間貼付し、除剤後 1時間の状態を観察した。その結果を第 6表に示した。

本発明の貼付剤は貼付前後において皮廣状態に実質的な変化を生じることがなく、優れた貼付剤であることが明らかとなった。

実施例 2 3

実施例 1 4で用いた厚み 1.3 ； umの P ETフイルム！:，の上に、参考例で示した粘着剤溶液をあらかじめ塗工して得た厚み 15 mの粘着層 b ₂ を貼り合せ、次に面状体として参考例の中空糸材料編物（目付 38gZnf 〉を圧着し、次に参考例で示した粘着剤溶液をあらかじめ塗工して得ておいた厚み 40umの粘着層 b i を圧着し、さらにこの粘着層 b i の自由となっている面に実施例 14で用いた厚み 1, 3 ； umの P ETフィルム aを圧着して積層物を得た。

一方、実施例 1 と同じ要領で得た厚みが 10 mであり . 塩酸ブァレノルフイン 1· 13gZnfを含有する粘着層 aを上記の積層物の P E Tフィルム a面に圧着した後、大きさ 5 cm X 5 cm当たり 2.8mg の塩酸ブァレノルフインを舍有する貼付剤を得た。本貼付剤を大きさ 4.5 に裁断し、平均体重 150 gの除毛したラット（ n = 5〉の首部に貼付し、貼付前、貼付後 2時間、 8時間、 24時間に採血して、血漿中の塩酸ブプレノルフィンの量を定量したところ、 ◦， 1.9， 2.7， 3.4 ( Qg/inl ) であり、良好な鎮痛効果を示した。

本貼付剤は取扱い性がよく、かつ、除剤後の皮膚にも変化はなく、皮廣刺激が少ないことが確認された。

産業上の利用可能性

本発明の貼付剤は、皮虜カブレが少なく、しかも剥がれ難くて臨床有効量の薬物を吸収させる貼付剤として医療の臨床分野において利用することができる特に、面状の支持体や、面状体と組合せた本発明の貼付剤は、その取り扱い性においてさらに優れた貼付剤となり、高齢の患者においても箇便に利用することができる。

Claims

/16044

61 請求の範囲

1. (1) 厚みが 0. 5 〜4.9 m、実質的に直交する 2方向の強度が各々 8〜85gZmm、および実質的に直交する 2方向の伸度が各々 30〜150 %であって該 2方向の伸度の比が 1. (！〜 5. G (但し、該 2方向の伸度の比が同一でない場合には小さい伸度の方を分母とする〉であるフィルムからなるフィルム層と、

(2) 該フィルム層の一面に積層せしめられた厚みが 2 〜60 mで経皮吸収性の薬物を含有する粘着剤からなる粘着層 a

とからなる貼付剤。

2. 該フィルムが、ホ。リエステルフィルムである請求項

1記載の貼付剤。

3. 該ポリエステルフィルムが、

(1) 平均粒子径が 0, 001 〜3. G «u mで、

(2) 該平均粒子径が実質的に該ポリエステルフィルムの厚みの 1. 5 倍を超えない

固型微粒子を該ポリエステルフィルムの全量に対して 0.01〜1.0 重量％含有するフィルムである請求項 2記載の貼付剤.，

4. 該粘着剤がァクリル系樹脂からなる粘着剤である請求項 1〜 3いずれか 1項に記載の貼付剤。

r. 該比が、 1.0 〜3.0 である請求項 1記載の貼付剤. 4

62

該薬物が、硝酸ィ、,ソルビド、ニトログリセリン、ププレノルフィン、エストラジオール、プロゲステ口ン、ケトチフェン、ビンボセチン、ニコチンおよびそれらの誘導体から選ばれる一種または二種以上の薬物である請求項 1記載の貼付剤

(1} 厚みが 0· 5 〜4· 9 j . 実質的に直交する 2方向の強度が各々 8〜85g Zmn および実質的に直交する 2方向の伸度が各々 30〜150 °όであって該 2方向の伸度の比が 1. Q 〜5, G (但し、該 2方向の伸度の比が同一でない場合には小さい伸度の方を分母とする）であるフィルムからなるフィルム層と、

(2) 該フィルム層の一面に積層せしめられた厚みが 2 〜60 u mで経皮吸収性の薬物を含有する粘着剤からなる粘着層 aと、

(3) 該フイルム層の該粘着層 aが積層せしめられている面と反対側の面において、該面の一部または全面に、厚みが 2〜100 mの粘着層 bを介して該フィルム層に 3 gZ 12腿以上の付着力で積層せしめられた面状の支持体

とからなる貼付剤。

該フィルムが、ポリエステルフィルムである請求項

7記載の貼付剤。

該ポリエステルフィルムが、

(1) 平均粒子径が 0. GQ1 〜3.0 mで、 (2) 該平均粒子径が実質的に該ボリエステルフィルムの厚みの 1· 5 倍を超えない

固型微粒子を該ポリエステルフィルムの全量に対して 0.01〜1.0 重量.％含有するフィルムである請求項 8記載の貼付剤。

10. 該粘着剤が、アクリル系樹脂からなる粘着剤である請求項 7〜 9いずれか 1項に記載の貼付剤。

11. 該付着力が、 3 g Z 12誰以上で 20gノ 12譲以下である請求項 7記載の貼付剤。

12. 該付着力が、 2GgZ12讓より大である請求項 7記載の貼付剤。

13. 該付着力が、該フィルム層と該粘着層 aとの間の付着力よりも小さい付着力である請求項 1 1 または 1 2 記載の貼付剤。

14. 該面状の支持体が、フィルム、不織布、紙状物、および/または織物若しくは編物からなる布帛の一種またはこれらの組合せである請求項 7記載の貼付剤。

15. 該面状の支持体が、多孔性フィルムまたは目付 10〜

300 gZrrの織物または編物である請求項 7記載の貼付剤。

16. 該編物が、主として外周方向に貫通した孔を有し、単糸の太さ 4〜45 mの中空繊維からなる編物である請求項 1 または 1 5記載の貼付剤。

17. 該粘着層が、ポリビニルアルコールおよびまたは酢酸ビニルポリマーを主成分とする接着剤からなる請求項 7記載の貼付剤。

18. 該粘着層わが、アクリル系樹脂からなる粘着剤からなる請求項 7記載の貼付剤。

19. 該粘着層 bが、その厚みが 2〜100 mである請求項 1 7または 1 8記載の貼付剤。

20. 該比が、 1.0 〜3.0 である請求項 7記載の貼付剤。

21. 該面状の支持体の該フィルム層が積層せしめられている面と反対側の面において、該面の一部または全面に、粘着層 cを介して該面状の支持体に 3 gZ12画以上で 20 gZl2誰未満の付着力で積層された支持体を有する請求項 7記載の貼付剤。

22. 請求項 7記載の貼付剤において、該貼付剤の水分蒸散性が、 lOmgZ日 · 以上である貼付剤。

23. 該薬物が、硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、ブプレノルフィン、エストラジオール、プロゲステロン、ケトチフェン、ビンボセチン、ニコチンおよびそれらの誘導体から選ばれる一種または二種以上の薬物である請求項 1記載の貼付剤。

24. (1}厚みが 0.5 〜4.9 i m . 実質的に直交する 2方向の強度が各々 8〜 gZmm、および実質的に直交する 2方向の伸度が各々 30〜150 %であって該 2方向の伸度の比が 1.0 〜5. G (但し、該 2方向の伸度の比が同一でない場合には小さい伸度の方を分母とする〉であるフィルムからなるフィルム層 aと、

(2) 該フィルム層 aの一面に積層せしめられた厚みが

2〜60>u mで経皮吸収性の薬物を含有する粘着剤からなる粘着層 aと、

(3) 該フィルム層 aの該粘着層 aが積層せしめられている面と反対側の面において、該面の一部または全面に、粘着層 b i を介して該フィルム層に 20gZ12 匪以上の付着力 a で積層せしめられた面状体と、 (4) 該面状体の該粘着層 b i が積層せしめられている面と反対側の面において、該面の一部または全面に, 粘着層 b ₂ を介して該面状体に 3 gZUmrn以上の付着力で積層せしめられた、厚みが 0.5 〜4, 9 J m、強度が各々 8〜85g/M、および実質的に直交する 2方向の伸度が各々 30〜150 %であって該 2方向の伸度の比が 1. G 〜5. G (但し、該 2方向の伸度の比が同一でない場合には小さい伸度の方を分母とする）であるフィルムからなるフィルム層 b

とからなる貼付剤。

25. 該フィルムが、ポリエステルフィルムである請求項

24記載の貼付剤。

26. 該ポリエステルフィルムが、

(1) 平均粒子径が 0.001 〜3. G mで、

(2) 該平均粒子径が実質的に該ポリエステルフィルムの厚みの 1.5 倍を超えない固型微粒子を該ポリエステルフィルムの全量に対して

0.01〜1.0 重量％含有するフイルムである請求項 24 記載の貼付剤。

27. 該粘着剤が、アクリル系樹脂からなる粘着剤である請求項 24〜2 6いずれか 1項に記載の貼付剤。

28. 該付着力が、 3 gZl2誦以上で 20g Z12讓未満である請求項 24記載の貼付剤。

29. 該付着力 b が、 20gZ12麵以上である請求項 24 記載の貼付剤。

30. 該付着力が、該付着力 a i よりも小さい付着力である請求項 24または 27記載の貼付剤。

31. 該面状体が、不織布、紙状物、およびノまたは織物若しくは編物からなる布帛である請求項 24記載の貼付剤。

32. 該面状体が、目付 10〜30G g.Zrrの織物または編物である請求項 24記載の貼付剤。

33. 該編物が、主として外周方向に貫通した孔を有し、単糸の太さ 4〜45 mの中空繊維からなる編物である請求項 3 1または 32記載の貼付剤。

34. 該粘着層 b i および b ₂ が、ポリビニルアルコールおよび.. /または酢酸ビニルポリマーを主成分とする糊剤からなる請求項 24記載の貼付剤。

35. 該粘着層 b 1 および b ₂ が、ァクリル系樹脂からなる粘着剤からなる請求項 24記載の貼付剤。

36. 該粘着層および b ₂ が、各々その厚みが 2〜 100 u mである請求項 34または 3 5記載の貼付剤。

37. 該比が、 1.0 〜3.0 である請求項 24記載の貼付剤

38. 該フイルム層 bの該面状体が積層せしめられている面と反対側の面において、該面の一部または全面に、粘着層 cを介して該フイルム層 bに 3 gZl2讓以上で 20 gZ 誰以下の付着力で積層された支持体を有する請求項 24記載の貼付剤。

39. 該薬物が、硝酸ィソソルビド、ニトログリセリン、ブプレノルフィン、エストラジオール、プロゲステロン、ケトチフェン、ビンボセチン、ニコチンおよびそれらの誘導体から選ばれる一種または二種以上の薬物である請求項 24記載の貼付剤。

40. 該貼付剤の水分蒸散性が、 10〜80mgZ日 · ^である請求項 1記載の貼付剤。