WO1984004747A1 - Cephem compounds - Google Patents

Cephem compounds Download PDF

Info

Publication number
WO1984004747A1
WO1984004747A1 PCT/JP1983/000181 JP8300181W WO8404747A1 WO 1984004747 A1 WO1984004747 A1 WO 1984004747A1 JP 8300181 W JP8300181 W JP 8300181W WO 8404747 A1 WO8404747 A1 WO 8404747A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
compound
formula
alkyl group
acid
Prior art date
Application number
PCT/JP1983/000181
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Nobuharu Kakeya
Kazuhiko Kitao
Original Assignee
Kyoto Pharma Ind
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to JP58035060A priority Critical patent/JPS58159496A/ja
Application filed by Kyoto Pharma Ind filed Critical Kyoto Pharma Ind
Priority to PCT/JP1983/000181 priority patent/WO1984004747A1/ja
Priority to EP19830901730 priority patent/EP0146626A4/en
Priority to AU15590/83A priority patent/AU1559083A/en
Priority to IT22562/83A priority patent/IT1163908B/it
Publication of WO1984004747A1 publication Critical patent/WO1984004747A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention provides a method for cracking a novel cephalic thread compound useful as a raw material for producing an oral cephalic mouth bolus, etc. About the law.
  • R 1 is a hydrogen atom or an amino group protecting group
  • R 2 is a group represented by the formula
  • R 3 represents a low alkyl group
  • R 4 represents a low alkyl group or an alkoxy group.
  • Cephalosporin has extremely excellent anti-S activity, but is hardly recovered from the gastrointestinal tract when given orally. Most of them are given by parenteral administration such as intramuscular injection. Therefore, the present inventors have studied variously to create a cephalosporin that is collected in a dish even by oral administration. And then discarded, the cephalosporin derivative obtained by acylating the above-mentioned cephem compound (I) can easily enter the blood even if given by mouth. As a result of being able to see what is going to be done and completing the present man, the present invention is, for example, oral
  • Some products do not provide useful compounds, such as raw materials for the production of cephalosporin-derived isomers.
  • the lower alkyl group is a straight-chain or branched one, usually one having 1 to 4 carbon atoms.
  • Specific examples are: methylol, ethyl, n O Blohi ⁇ nore, isob ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ n — Butinore, iso — Butinore, t-butinore, etc.
  • the lower alkoxy group has a straight-chain form or a straight-chain form.
  • the lower alkoxy group has 1 to 4 carbon atoms.
  • a protecting group for an amino group a protecting group for a known amino group, for example, benzyl group, hol group, hol group, t-type ⁇ ⁇ ⁇ D D D D D D D 5 — D D D — — 5 — — 5 — — 5 5 — — 5 5 5 5 5 5 — — 1 2 — ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ .
  • the cephem compound (U) of the present invention can be prepared, for example, by the following method:
  • O represents a reactive group) and a reactive group.
  • Reactive groups and -reactive groups include, for example, halogens (brom, kuronore, oro-, etc.), anore-no-no-no-re-no-honoki, etc. (Such as metaphors / leoxys),
  • compound (I) is immediately converted to its anti-humidifier (for example, sodium salt, potassium salt, etc.).
  • anti-humidifier for example, sodium salt, potassium salt, etc.
  • N, W Dichiro Hexir Cal Bozhi, De Xizi Good cormorant N, ⁇ Noji - substituted mosquitoes Norre Bojii Mi earth of, ⁇ , ⁇ - force Norre ball two Norre di I find more 'zone over Norre, ⁇ , N r - Chi O - cormorant good of Norre Mi da zone over Norre Dehydrating agents such as azolide compounds are used. It is thought that anti-S in the case of using these composites proceeds through the reactive inducer of carboxylic acid.
  • the reaction between compound () and compound ( ⁇ ) is preferably performed under cooling in order to avoid by-products of the isomers, and the anti-iS is a solvent that does not inhibit the reaction.
  • the anti-iS is a solvent that does not inhibit the reaction.
  • dimethyl honolem amide, dimethyl acetone amide, hexamethyl amide amide, phosphate, acetate, acetoni Trinole, etc. The existence of "FK can be advanced.
  • R 1 in the general formula (I) may be a protecting group for an amino group, and in this case, R 1 in the reaction between the compound (
  • ) and the compound ⁇ ) the amino group at position 7 in Formula (I) was protected: 7 ⁇ ---based compound (I) or 'manufactured', but 3 ⁇ 4
  • the protecting group can be released by means of a protecting group known per se.
  • a compound of the general formula (wherein R 1 is a hydrogen atom is a more stable acid addition salt
  • Acids for forming such scissor addition salts include minerals such as hydrochloric acid, linoleic acid, nitric acid, oxalate, fumanoleic acid, and maleic acid. Examples include (non-toxic) organic compounds such as ⁇ , citric acid, tartaric acid, methansulphonic acid, and P-toluene / sulphonic acid.
  • the ceph-based compound (I) may be subjected to the next step for producing a cephabolin derivative without being a single port.
  • cephalic yarn compound (I) has a cephalosin which can be imparted by converting the amino group at the 7-position into an acyl group. Consideration of boron derivatives.
  • cephalosporin derivative capable of oral administration from the cephalic thread compound (I) according to the present invention is carried out according to a per se known acylation method.
  • the acid layer is saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and then After warting with a saturated saline solution and drying over anhydrous sodium sulfate, the solution was evaporated to dryness under reduced pressure, petroleum ether was added, and the mixture was solidified and dried to obtain the title compound 170.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

A
明 細 書
セ フ エ ム 糸 化 合 物 扠 褥 分 野 本発明 は、 経口用 セ フ ァ 口 ス ボ リ ン 誘等体 ¾造用 の原 籽 と し て有用 な新規 セ フ ヱ ム糸化合物の裂造法に関する。
発 明 の 開 示 本発明は一般式
Figure imgf000003_0001
( 式 中、 R1は水素原子又はァ ミ ノ 基の屎護基を、 R2 は式
-CH2 -C— C -CH3 又は 一 CH— 0 C -R4
II
0、 0 υ
C
II
0 で表わ される基を示す。 但 し、 R3 は低 ァ ル キ ノレ基を、 R 4は低被ア ル キ ル基又はア ル コ キ シ基を示す ο ) て彔ゎ さ れる セ フ エ ム糸 化合物及びその塩に関す る ο
セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 镇は、 極め てす ぐれた抗 S作用 を有 する も の の、 経口 的に玟与 し て も ほ とん ど消化管か ら ^ 収 さ れな い も のが多 く 、 その大半が筋注な どの非経口 よ っ て玟与 され て いる。 そ こ で、 本発明者 らは経口孜与に よ って も 、 皿中へ衩 収 さ れる セ フ ァ ロ ス ボ リ ン ^辱体を創 ¾すべ く 種 々 ^究 を重ねて棄たと ころ、 上記セ フエム系化合物 （I)をァシ ル化して得 られる セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘零体が ^口 ¾与に よ って も容易に血中に ¾权されるこ と を見 ωし本発男を 完成したも のでぁ 、 ¾つて、 本発明は、 たとえば経口
5 用 セフ ァ ロ ス ボ リ ン誘等体製造用の原料な どと して有用 な化合物を提供せんとする も の てある。
本明細書に いて、 低級ア ル キ ル基は直^状又は分衩 状の もので、 通常炭素敫 1 ~ 4 の ものでぁ 、 具体的 ¾： は 、 メ チ ノレ 、 ェ チ ル 、 n ー ブ ロ ヒ ·■ノレ 、 i so ー ブ 口 ビ 、■ ιβ n — ブ チノレ 、 i so — ブチ ノレ 、 t ー ブチ ノレ な ど力 あげられ る o
ま た、 低級ア ル コ キ シ基は直鎮状又は分杈状の も ので. 通 ^炭素欽 1 〜 4 の も の であ 、 具体的には、 ノ ト キ シ, エ ト キ シ、 n ー ブ ロ ボキ シ、 iso —プ ロ ボ キ シ、 n ー ブ
15 ト キシ、 i SO —ブ ト キ シ、 t 一ブ ト キ シな どがあげられ る O
さ ら に、 ァ ミ ノ基の呆護基と しては、 目诼既知のア ミ ノ基の ¾護基、 たとえば、 ベ ン ジ ノレ カ ノレ ホ' 二 ノレ 、 ホ ル ミ ノレ 、 t 一ブ ト キ シ カ ノレ ホ'二 ノレ 、 D — 5 — ア ミ ノ ー 5 — 力 Θ ノレ ホ， キ シ ノ レ リ ノレ 、 ト リ チ ノレ 、 フ タ ノレ イ ミ ド 、 1 ー メ チ ノレ一 2 — ェ ト キ シ カ ル ボ ニ ノレ ビ 二 ノレ な どか'あげられる。
本尧明のセ フ エ ム 糸化合物 U) は、 たと えば次の様な 方法、 即ち一 1¾式 5
Figure imgf000005_0001
5 ( 式中、 R iは前記と 同意義。 ） で表わ される化合物と—
股式
X - R 2 (量）
( 式中、 ： 2は前記と问意義、 Xは カ ル ボキ シ ル基 （
の反応性基 ） と反応性の基 を示す o ) で¾わ される 化
l o 合物と を反応 させる こ と に よって製造する こ と がで き る,
—股-式 （I ) に関 して X で表わ される カ ノレ ホ' キ シ ノレ基
( その反応性基 ） と反応性の基 と し ては、 -たとえばハ ロ ゲ ン （ ブ ロ ム 、 ク ロ ノレ 、 ョ ー ド な-ど ） 、 ァ ノレ キ ノレ ス ノレ ホ ニ ノレ オ キ シ （ メ タ ン ス レ ホ ニ /レ オ キ シ な ど ） 、 ァ リ 一
1 5 ノレ ス ノレ ホ ニ ノレ ォ キ シ （ p — ト ノレ エ ン ス レ ホ ニ ノレ ォ キ シな
ど ） 、 水酸基な どがあげられる。
本反応に阕 し て、 化合物 （I ) は、 一股にその反^性誘 辱体 （ た とえば、 ナ ト リ ウ ム塩、 カ リ ウ ム塩な どのア ル
カ リ 金属塩、 カ ル シ ウ ム塩な どの ァノレカ リ 土須金属塩、
0 ト リ ェ チ ルア ミ ン 塩、 ビ リ ジ ン塩な ど ） と し て反応に供
する こ とが好ま しい。 な 、 一 ^式 （K ) に II し て Xが水 皲基であ る化合物 （1 ) を使用する場合には、 化合物 （
は遊縷酸と して本反 に供する こ とが好ま し く 、 その場 合、 適当 な凝合剤を用いる こ とが好ま しい。 ； 合剁 と し
5 ては、 たとえば N , W — ジ シ ク ロ へキ シ ル カ ル ボジィ 、 ド 羲ー の よ う N , Νノージ置换カ ノレ ボジィ ミ ド類、 Ν , Ν -力 ノレ ボ ニ ノレ ジ ィ ミ タ' ゾ ー ノレ 、 Ν , Nr—チ ォ - ノレ ミ ダ ゾ ー ノレの よ う ァ ゾ ラ イ ド化合物 な どの脱水剤 な どが用 いら れる。 これら の鏺合剤を用いた場会、 反 Sはカ ル ボ ン 酸の反応 性誘専体を経て進行する と 考えら れる。
化合物 ） と 化合物 （畺） と の反 ^は — 異性体の副 生を避け るため、 冷却 下に行 う こ と が好 ま し く 、 又当該 反 iSは反応を阻害 し ない溶媒 ( た と えば ジ メ チ レ ホ ノレム ア ミ ド、 ジ メ チ ノレ ア セ ト ア ミ ド、 へ キ サ メ チ レ ン ト リ ア ミ ド ホ ス フ エ ー ト 、 ア セ ト ン 、 ァ セ ト ニ ト リ ノレ な ど ） の 存在 "FK進行 させる こ と がで き る。
本反応に い て'、 一般式 （I ) 中の R 1 は ァ ミ ノ 基の保 護基であ って も よ く 、 この場合、 化会物 （| ) と 化合物 畺） と の反応に よ って、 一^式 （I ) に い て 7 位のァ ミ ノ基 が ¾護 さ れた ： 7 ·ェ ム -.系化台 物 (I) か' 製造 さ—れ ^が、 ¾護基は 自体既知の ¾護基の 雞手段に て脱維する こ と がで き る。
当該屎^ Sの脱離手段 と し ては、 具体的には、 ベ ン ジ ノレ カ ノレ ボ ニ ノレ 、 2 一チ ェ ニ ノレ ア セ チ ノレ 、 2 ー フ リ ノレ ア セ チ ノレ、 D — 5 一ア ミ ノ ー 5 — 力 ノレ ボキ シ ノ、* レ リ ノレ な どの 脱離には、 た と えば五塩化 リ ン に よ る イ ミ ノ ク ロ ル化を 経 て メ タ ノ ー ル で分解する方 ^な どが、 ホ ノレ ミ ノレ 、 t - ブ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ 、 1 ー メ チ ノレ ー 2 ー ェ ト キ シ■力 /レ ポ 二ル ビ - ル、 ト リ チ ルな どの脫癢には、 た と え ぱ鼓 （ た と えばギ酸、 ト リ フ ノレ オ 口 酢殼义は塩鷇 ） に よ ^理す る方法な どが、 フ タ ル イ ミ ドな どの躲魔には、 た と えば ヒ ド ラ ジ ン を用 いるィ ン ゲ マ ン ス法な どがあげ ら れる o セ フ ヱ ム系化合物 （I ) は、 自体既知の手段に よ って分 雜、 精製 されるが、 一般式 （ に い て R 1 が水素原子 であ る 化合物は、 一股的には よ り 安定な酸 付加塩 と して 単艏 される 。 かか る鋏付加塩を形成するための酸 と して は塩酸、 , リ ン锼、 硝酸 な どの鉱漦、 シユ ウ钹、 フ マ ノレ酸、 マ レ イ ン 豉、 ク ェ ン 酸、 酒石酸、 メ タ ン ス ル ホ ン 酸、 P — ト /レ エ ン ス ル ホ ン 酸な どの （ 非毒性 ） 有後鈸 が例示 さ れる。
な 、' 当該 セ フ エ ム 系化合物 （I ) は単港する こ と な く 、 セ フ ァ ΰ ス ボ リ ン 誘導体等製造のため の次の工程に供 し て も よ.い。
か く し て製造 される セ フ エ ム糸化合物 （ I ) は、 その 7 位の ア ミ ノ基を ア シ ノレ化する こ と に よ っ て &ロ玟与可^ な セ フ ァ ロ ス ボ リ ン誘導体の合 Κ慮种 と な る。
本発 セ フ エ ム糸化合物 （I ) か ら経口扠与 ^能 な セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘導体の 造は自体 ¾知の ア シ ノレ化方 ί£に 従って行われ
笑施例 1
( 5 —メ チ ノレ ー 1 , 3 — ジ ォ キ ソ ー ノレ一 2 —オ ン 一 4 一 イ ノレ メ チ ノレ ） 7 —ァ ミ ノ 一 3 一 〔 ( 5 ー メ チ ノレ 1 , ϋ , 4 ー チ ア ジ ア ゾ ー ノレ 一 2 —ィ ノレ ） チ オ メ チ メレ 〕 一 3 — セ フ 工 厶 ー 4 — カ ノレ ホ' キ シ レ ー 卜 の合 g¾
( 第 1 法 ） カ リ ウ ム 7 — ア ミ ノ ー 3 — 〔 ( 5 ー メ チノレ ー I , 3 , 4 ー チ ア ジ ア ゾーノレ一 2 —ィ ノレ ) チ オ メ チ ノレ 〕 ― 3 ヒ フ ェ ム ー 4 一カ ボキ シ レ ー ト 12· 4 ^を ジ メ チ ノレ ス ノレ ホキ シ ドと ジ メ チ ノレ ホ ル ム ア ミ ドの混欲 2 5 Q miに加え、 0 'C で 4 一ブ ロ ム メ チ メレ ー 5 — メ チ ル ー 1 , 3 — ジ ォ キ ソ 一ル ー 2 —オ ン 7.5 1 ^を加え て同温で 3 0 分阇攙拌する。 反応液を醉黢 ェ チ に溶解 し、 水、 食塩水で躓次洗浄後 無水镟靉 ナ ト リ ゥ ム で乾燥、 溶媒を留去 し残渣を シ リ 力 ゲル カ ラ ム （ 溶媒、 ベ ン ゼ ン ： 齚教ェチ 、 7 ： 3 ) に よ り 精梨 し石油 エ ー ルに て結晶化 させる こ と に よ り 檫 題化合物 6.3 fを得た。
I . R . ( Nu j o^ i σπ-ι )
3 4 00、 33 5 0、 1 8 1 0、 1 7 80、 1 7 30 Ν.Μ. R. ( C£>3C 3 , 3 値 ）
1.8 3 ( s , 2 Η , — ΝΗ2 ) 2.2 2 ( s , 3 Η , ジ ォ キ ソ 一ノレ一 C fl3 ) 2.7 1 ( s , 3 fi ， チ ア ジ ア ゾーノレ一 CH3 )
3. B 3 . 3.8 6 ( d - d . 2 H , J = 18 H z . 2位一 Cfi2—）
3.9 1 . .8 8 ( d , d . 2 H , J = 1 4 H z . 3位一 CH2S—）
1 i
4.7 8 - 4, 95 ( m . 2 H . 6位一CH , 7位一 CH )
i i ―
4.9 0 , 5.1 9 ( d , d . 2 H , J = I 5 H z , ジ ォ キ ソ 一ル ー C H 2 — ）
( 第 2 法 ）
7 — ア ミ ノ ー 3 — 〔 ( 5 一メ チ /レ ー 1 , 3 , 4—チ ア ジ ア ゾ ーノレ一 2 —ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 —セ フ エ ム ー 4 一 カ ル ボ ン 酸 の カ リ ゥ ム塩 3 8 0 Wを ジ メ チ ル ス ノレ ホキ シ ドー ジ メ チ ノレ ホ ノレ ムア ミ ド （ 1 ： 1 ) 混欲 1 0 srf に溶解 する。 一 I 0 "C で （ 5 —メ チ ノレ ー 1 . 3 — ジ ォ キ ソ ー ノレ 一 2 —オ ン 一 4 一イ ノレ メ チ ノレ ） メ タ ン ス レホ ネ ー 卜 340 ayの l ai ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド溶？ ¾を加え、 3 0 分阇反 応する。 反応後、 水を加え、 酵漦ヱ チ 抽出する。 ^酸 ェ チ ル層を飽和重曹水、 次いで瘛和食塩水で疣净後無水 僳酸ナ ト リ ウ ム で乾燥する。 こ の溶液を滅圧下乾固 し 石油 エ ー テ ルを加え固化、 乾像 し て標題化合物 1 7 0 を得た o
( 第 3 法 )
7 — ホ ノレ ム ア ミ ド ー 3 一 〔 ( 5 ー メ チ ノレ — 1 , 3 . 4 — チ ア ジ ア ゾーノレ一 2 一ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 — ·ε フ エ ム ー 4 一 力 ル ボ ン 酸 の 力 リ ゥ ム塩 6.2 ？をジ メ チ ノレ ホ ノレ ム ア ミ ド l S O srf に溶解 し 一 5。C で 4 — ブ ロ ム メ チ /レ一 5 — メ チ ル ー 1 , 3 — ジ ォ キ ソ ー ノレ一 2 —オ ン 3.8 fを加え 3 0 分間攙拌する。 反応後、 水を； え齚酸 ェ チ ル で抽出 し、 麁和重曹水、 水、 次いで食塩水で疣浄 し 水慷黢 ナ 卜 リ ゥ ム で乾涞する。 溶媒を摄 し ィ ソ ブ ロ ピ ノレ エ ー テ ノレ よ 結晶化し、 （ 5 — メ チ ノレ 一 1 . 3 — ジ ォ キ ン 一ノレ 一 2 —オ ン — 4 一イ ノレ メ チ ノレ ） 7 一ホ ル ム ア ミ ド ー 3 一 〔 ( 5 — メ チ ノレ ー 1 , 3 , 4 ー チ ア ジ ア ゾール ー 2 — ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ ） 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ホ-キ シ レ ー ト 4.4 を褥た。
I . R. ( Nu j 01 . m— I ) 1810、 1730、 1650
N.M.R. ( CD3CZ3 . d )
2«30'( s . 3fi .ジ ォキ ソ ーノレ一 CH3 )
2.73 ( s , 3H ,チ ア ジ ア ゾ ーノレ一 CH3 )
3.35 , 3.88 ( d , d, 2H . J = 18H z , 2位一 CH2—）
3.9 1 , 4.9 0 ( d , d , 2 H , J 4H z , 3位一 CH2S—） 5.13 ( d , 1 H , 6位—Cfi )
5.74 ( d , d , 1 H . 7位— Cfi )
4.9 1 , 5.1 9 ( d . d , 2H， J = 15 H z , ジ ォキ ソ 一ル ー C H2—） ，' 8. l l ( s . l H , -CHO )
9.60 ( d , l H , — CONfi—）
か く し て得た化合物 6 を メ タ ノ ー ノレ 5 に溶解 し
0 °C で凝塩 ¾ 5 を加え 6 時阇撩拌 し た。 酢羧 ェ チ ル で 抽出 し希重瞿水、 水、 次いで食塩水で洗浄 し、 無水 § 敎 ナ ト リ ゥ ム で乾籙 し溶媒を留去する こ と に よ り 標遽化合 物 4.2 を得た。
笑施例 2 〜 5
笑施例 1 の第 1 法に準 じ 下記の化合物を製造 した。
1 ー ァ セ ト キ シ ェ チ ノレ 7 — ア ミ ノ ー 3 — 〔 ( 5 — メ チ ノレ ー 1 , 3 , 4 —チ ア ジ ア ゾ一 /レ ー 2 —ィ ノレ ） チ オ メ チ ル 〕 一 3 フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボ キ シ レ ー ト
I . R . ( Nu j 01 , σ«- i )
3450 , 3350 , 1780 , 1760
Ν.Μ. R. ( C D3 C i3 , ί値 ）
C PI '
I
1.57 ( d .3 H . J = 6 H z , -CHCH3 ) 1.6 1 ( s .2 H , NH2 )
2.10 ( s . 3 H . -COCH3 )
2.7 1 ( s . 3 H . チ ア ジ ア ゾ ー ノレ一 CH3 ) . 3.68 ( s , 2 H , 2 位一 C H2 — ）
4.16 , 4.6 δ ( d . d , 2 H , J = 13 H z , 3位— Cfl2S—）
4.6 9 , 4.9 0 ( ^ , 2 H , 6位一 0H , 7位一 CH )
i
6.98 , 7.08 ( q , q . 1 H . J = 6 H z , -CH-CH3 ) 1 —イ ソ ブ チ リ ノレ オ キ シ ェ チ ノレ 7 — ア ミ ノ ー 3 — Γ ( 5 ー メ チ ノレ ー 1 , 3 , 4 —チ ア ジ ア ゾ ー ノレ — 2 —ィ ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボ キ シ レ ー 卜 I . R. ( Nu j 0に ，-1 )
3850 , 178 0 . 1 735
N :M . R . ( CD3C 3 . 値 ）
1. l 8 ( d , 6 H , J =7H z -C H ( CH3 ) 2 )
L55 , 1.58 ( d , d , 3 H J = 6 h z , - C Η C Η3 )
2.1 0 ( br , s , 2 Η . - Ν 2 )
2.3 - 3.0 ( n , 1 Η , - C Η ( CH3 ) 2 )
3,7 1 ( , 2 fl , 2位一 C Η2—） 4.1 8 . 4.57 ( d , d , 2 h . J = 14 H z , 3位一 CH2S—）
4.69 ~ 4.92 ( m , 2 Η , 6 ίί - C Η . 7位一 Cfl )
1 1
6.9 5 ( m , l H , -CH H3 )
1 一 ビ ハ' ロ イ ノレ ォ キ シ ェ チ ノレ 7 一ア ミ ノ ー 3 —
〔 ( 5 ー メ チ ノレ 一 1 , 3 , 4 — チ ア ジ ア ゾ ー ノレ一 2 —ィ ノレ） チ オ メ チ ノレ J ― 3 ー セ フ エ ム 一 4 — カ ノレ ホ' キ シ ー ト
OMPI I . R, ( Nu j o I ,«ー！ )
3400 , 3340 . 1780
N.M.R. ( CD3C , ί僮 ）
1.21 ( s , 9H , - C ( Cfls) 3 )
' l„54 , 1.5T ( d . d . 3H , J = 6H z , -CHCH3 )
1.93 ( br . 2H . NH2 )
2.71 ( s . 3 H , チア ジア ゾ一 /レ ー CH3 ) 3·6 7 ( br , 2fi , 2位一 CH2 一 ）
4.11 , 4.65 ( d , d , 2 H . J = 1 4 Hz , 3位一 Cfi2S— ) 4.7 1-4.9 1 ( m , 2 H . 6位 - H , 7位 - H )
7.0 ( m , lH , -GflCH3 )
秀施例 6
1,一 エ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ オ キ シ ェ チ ノレ 7 — ア ミ ノ ー 3 — 〔 （ 5 ー メ チ メレ ー 1 , 3 , 4 —チ ア ジ ア ゾ ーノレ一 2 一 ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 ー セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボ キ シ レ 一 卜 の合
7 ー ァ ミ ノ ー 3 — 〔 ( 5 —メ チ ノレ ー 1 , 3 , 4 —チ ア ジ ァ ゾ ール ー 2 —ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 —セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボ ン 酸 1 0 9、 醉酸 カ リ ゥ ム 2.8 を ジ メ チル ス ノレ ホキ シ ド 2 0 0 ^に溶か し、 な ー ョ ー ドジ ェ チ /レカ ー ボ ネ ー ト 8.5 を加え、 室温で 2 時阇撗拌 した。 iSiRを酢 钹 ェチ ルに溶か し、 水、 食塩水て順次疣浄 し無水铖¾ ナ ト リ ゥ ム で乾珠後溶媒を铠去 し、 ¾渣を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム に て精製する こ と に よ り 瘵題化合物 5.1 S ^得た。
I . R. ( Nu j 01 , m-i )
C PI 3 4 0 0 , 1 7 75
N. M. R. ( CDzC z ， ^僮 ）
1.32 ( d . 3 H , J = 7H z . -C H2Cfl3 ) 1.6 0 . 1.6 2 ( d . d . 3 H , J = 5H z -CHCH3 ) 1.8 5 ( br . s . 2 H , -NH2 )
2.72 ( s , 3 H . チ ア ジ ア ゾ ー ノレ一 C H3 )
3.6 9 ( « . 2 H , 2位— CH2— ）
4.2 0 , 4.6 2 ( d , d , 2 H , 3位一 C H2 S — )
4.2 5 ( q . 2 H , J = 7H z , -C H2C H3 )
4.7 3 , 4.9 4 ( m , 2 H . 6位一 tfl , 7位一 CH ) 6.9 0 . 7.0 0 ( q .q . l H , J = 5 H z , -CHCH3 ) 笑施例 7
( 5 —メ チ ル — 1 , 3 —ジ ォ キ ソ — ノレ一 2 —オ ン 一 4 一イ ノレ メ チ ノレ ） 7 — ァ ノ ー 3 一 〔 ( 5 — メ チ ノレ — 1 , 3 , 4 —チ ア ジ ア ゾ ー ノレ一 2 —ィ /レ ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 ー セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボキ シ レ ー 卜 の裂造 ：
(1J 7 — ホ /レ 厶 ア ミ ド一 3 一 （： ( 5 — メ チ ノレ 一 1 , 3 , 4 ー チ ア ジ ア ゾ ー ノレ一 2 —ィ ノレ ） チ オ メ チ ノレ 〕 一 3 — セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボ ン 教 1.8 5 ^と 4 ー ヒ ド ロ キ シ メ チ ノレ 一 5 —メ チ ノレ ー 1 , 3 — ジ ォ キ ソ ー ノレ — 2 —オ ン 0.7 ^ を塩化 メ チ レ ン 9 0 、 ジ メ チ ノレ ホ ル ム ア ド 1 0 srf の 混 に溶解する。 0 で ジ シ ク 口 へキ シ ル カ ノレ ホ' ジ イ ミ ド 1.1 を加え 0 ~ 5 で 2 時阇反 ^する。 反 iS後、 it緩 物をろ去 し、 ろ液を凝和直曹水、 IS和突塩水 で疣净後、 無水铳酸 ナ ト リ ウ ム で乾墚する。 こ の溶液 を滅圧 下 縮 し 酸 ェチノレを加え徵量の沈 «物を再度ろ去する。 ろ欲 を農簾 し残留物を シ リ カ ゲ 5 0 f 溶媒系ベ ン ゼ ン 一 醉酸 ェ チ ル （ 1 ： 3 ) を用 いて ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー处理 し （ 5 —メ チ ル ー I , 3 —ジ ォ キ ソ ー ノレ一 2 —オ ン 一 4 一イ ノレ メ チ ノレ ） 一 7 — ホ ノレ ム ア ミ ド ー 3 — 〔 ( 5 — メ チ ノレ一 1 , 3 , 4—チ ア ジ ア ゾ一 レ ー 2 ー ィ ノレ ) チ オ メ チ ル I 一 3 —セ フ エ ム ー 4 一 力 ノレ ボキ シ レ ー ト 0.7 fを得た o
I .R. ( Nu jol , -ι )
1 8 1 0 , 1 7 3 0 . 1 6 5 0
N.M. R. ( CD3"3 , 3値 ）
2.3 0 ( s . 3 H , ジ ォ キ ソ ー ノレ一 C fi3 )
2.7 3 ( s , 3 H . チ ア ジ ア ゾー ル ー C H3 ) 3.3 5 , 3.8 8 ( d . d . 2 fi , J = 1 8 H z , 2位一 CH2—） 3.9 1 , .9 0 ( d . d , 2 H , J = I 4 Hz . 3位一 CH2 S—） 5.1 3 ( d . 1 H , 6位一 έίί )
5.7 4 ( d . d . 1 H , 7位一 0 fi )
4.9 1 . 5.1 9 ( d . d , 2H . J = 15iiz ，ジォキソーノレ一 CH^)
8. l l ( s . l H . -CHO )
9.6 0 ( d , l H , -C ONH - )
(2) (1) で得 られた化合物 0.7 ^をメ タ ノ ー ル 7 a£に溶解 し、 0 で で癱塩羧 1 ; ^を加え、 室温で 6 時阖镜拌する。
反お後、 齚酸 ェチ ル で抽出 し希直罾水、 水、 麁和食塩水 で疣浄後、 無水慷駛 ナ ト リ ウ ム で乾 する。 こ の溶欲を 滅圧下饞縉 し、 イ ソ プ ロ ビ ルエ ー ノレを加え、 画化、 乾 璨する と標題化合物 0.5 3 が得 られる o I . . ( Nu j o 1 ) ：
3400 , 3350 , 1810 ， 1780 . 1730
N.M. . ( C D3C 3 j値 ） ：
1.83 ( br . s . 2 H . -Nfi2 )
2.22 ( s · 3 Η ,ジ ォ キ ソ ー ノレ一 CH3 ) 2.7 1 ( s , 3 H ,チ ア ジ ア ゾ ーノレ一 C H3 )
3.33 . 3.86 ( d . d .2 H , J =l 8Hz . 2位— CH2 ) 3.91 .4.88 ( d ,d .2H, J =l 4HZ , 3位一 CH2S―)
4.78 -4.95 ( m.2HJ 6位一 CH , 7位 i H o 4.90 .4.90 . 5.19 ( d ,d .2H, 5Hz , ジ ォ キ ソ 一ノレ一 C H2— )
OMPI
d WIPO

Claims

議 求 の ¾ 趙
1. 一艘式
Figure imgf000016_0001
( 式中、 R1は水素尿子又はア ミ ノ 基の屎護基を、
一 CH2—C C— Cfi3 又は 一 Cfl— 0— C一 R4
1 II
0、 3 0
で表わ される基を示す o 但 し、 K3过 &钕ァ ノレ キ 基を、 は低 ア ルキ 基又は低級ア ル コ キ シ基を示す。 ） で ¾わ される セ フ ェ ム 糸化合物又は その ¾。
2. R2が式
-CH2 -C = C一 CH3
0、 o
で录わ さ れる基であ る請 ^の ^ ^ 1 ^ ¾の フ エ ム糸化 合^
3. が式
-CH -0 -C- 4
I II
R3 0 ( 式中、 は 敏ア ル キ ル基を、 R4は 10: ア ル キ ノレ ¾又 は低級ア コ キ シ基を示す。 ） で表わ される講^:の輻囲 1 記載の セ 7 ェ ム 系化合^ J o .
4. R3及び R4がそれぞれ メ チ /レである講^:の範囲 1 の セ フ ェ ム 糸化合物 o 5
5. R3がメ チノレ 、 が エ ト キ シであ る請^の範囲 1 の セ フ ェ ム 系化合物。
6. R1が水素原子であ る諝求の範囲 1 ~ 5 の セ フ エ ム系 化合物。
7. R1がァ ミ ノ 基の保護基であ る請求の範囲 1 ~ 5 の セ 10 フ エ ム 系化合物。
8. 股式 R c i
3 H
υ
R
4
Figure imgf000017_0001
( 式中、 R1は水素 子又は ァ ミ ノ 基の保護基を示す ） で 表わ さ れる 化合物 と 、 一股 式
X — R2
( 式中、 R2は式
0
CH2 -C = C -CH3 又は
0. ,0
c
II
o
( 但 し、 R3は低紱 ァ /レ キ ル基を、 R4は低 ア ル キ ル基乂5 は 低級ァノレ コ キ シ基を示す ） で表わ さ れる化合 と を反 させるこ とを特钹とする請求の範囲 1 の セ フ エム系化 合物の製造法 o
ΟΜΡΪ
PCT/JP1983/000181 1983-03-02 1983-06-02 Cephem compounds WO1984004747A1 (en)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58035060A JPS58159496A (ja) 1983-03-02 1983-03-02 セフエム系化合物
PCT/JP1983/000181 WO1984004747A1 (en) 1983-03-02 1983-06-02 Cephem compounds
EP19830901730 EP0146626A4 (en) 1983-03-02 1983-06-02 COMPOUNDS OF CEPHEM.
AU15590/83A AU1559083A (en) 1983-03-02 1983-06-02 Cephem compounds
IT22562/83A IT1163908B (it) 1983-03-02 1983-08-12 Cefem-composti utili per preparare derivati di cefalosporina

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP58035060A JPS58159496A (ja) 1983-03-02 1983-03-02 セフエム系化合物
PCT/JP1983/000181 WO1984004747A1 (en) 1983-03-02 1983-06-02 Cephem compounds
AU15590/83A AU1559083A (en) 1983-03-02 1983-06-02 Cephem compounds
IT22562/83A IT1163908B (it) 1983-03-02 1983-08-12 Cefem-composti utili per preparare derivati di cefalosporina

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1984004747A1 true WO1984004747A1 (en) 1984-12-06

Family

ID=27422557

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1983/000181 WO1984004747A1 (en) 1983-03-02 1983-06-02 Cephem compounds

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0146626A4 (ja)
JP (1) JPS58159496A (ja)
AU (1) AU1559083A (ja)
IT (1) IT1163908B (ja)
WO (1) WO1984004747A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992003442A1 (en) * 1990-08-20 1992-03-05 Suntory Limited Antibacterial penem esters derivatives
US9238616B2 (en) 2001-06-11 2016-01-19 Xenoport, Inc. Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU8333991A (en) * 1990-08-20 1992-03-17 Suntory Limited Penem compounds

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5116687A (en) * 1974-05-20 1976-02-10 Lilly Co Eli Deruta3 sefuarosuhorinesuteruno seiho
JPS5686188A (en) * 1979-11-19 1981-07-13 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 7-acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivative and its preparation
JPS56128786A (en) * 1980-02-18 1981-10-08 Roussel Uclaf Novel oxime derivatives of 3-alkyloxy or 3-alkylthiomethyl-7-aminothiazolylacetamidocephalosporanic acid, their manufacture, their use as drug, drug containing them and novel intermediate
JPS5759894A (en) * 1980-09-30 1982-04-10 Sankyo Co Ltd Cephalosporin for oral administration

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5321192A (en) * 1976-08-10 1978-02-27 Takeda Chem Ind Ltd Cephalosporin derivatives and their preparation

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5116687A (en) * 1974-05-20 1976-02-10 Lilly Co Eli Deruta3 sefuarosuhorinesuteruno seiho
JPS5686188A (en) * 1979-11-19 1981-07-13 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 7-acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivative and its preparation
JPS56128786A (en) * 1980-02-18 1981-10-08 Roussel Uclaf Novel oxime derivatives of 3-alkyloxy or 3-alkylthiomethyl-7-aminothiazolylacetamidocephalosporanic acid, their manufacture, their use as drug, drug containing them and novel intermediate
JPS5759894A (en) * 1980-09-30 1982-04-10 Sankyo Co Ltd Cephalosporin for oral administration

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0146626A4 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992003442A1 (en) * 1990-08-20 1992-03-05 Suntory Limited Antibacterial penem esters derivatives
EP0757050A1 (en) * 1990-08-20 1997-02-05 Suntory Limited Antibacterial penem esters derivatives
US5830889A (en) * 1990-08-20 1998-11-03 Suntory Limited Antibacterial penem esters derivatives
US9238616B2 (en) 2001-06-11 2016-01-19 Xenoport, Inc. Prodrugs of gaba analogs, compositions and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
EP0146626A1 (en) 1985-07-03
EP0146626A4 (en) 1987-01-20
IT8322562A1 (it) 1985-02-12
AU1559083A (en) 1984-12-18
IT8322562A0 (it) 1983-08-12
JPS58159496A (ja) 1983-09-21
IT1163908B (it) 1987-04-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR850000888B1 (ko) 삼-치환 이미다졸 유도체의 제조방법
JPH02311483A (ja) セフトリアキソンの製造方法
JPH0730018B2 (ja) 新規化合物の３−アミノ−２−オキソアゼチジン誘導体及びそれらの製造法
FR2765578A1 (fr) Procede de preparation d'un perhydroisoindole substitue
WO1984004747A1 (en) Cephem compounds
JPH0739385B2 (ja) 新規なピロリジン化合物
JPS596308B2 (ja) テトラゾ−ルチオ−ル誘導体
JP3160040B2 (ja) ３−アルキル化インドールの製造方法
HU203716B (en) Process for producing optically active amino-acids
US5536830A (en) Process for P-nitrobenzyl ester cleavage in cephalosporin
JPS5813540B2 (ja) １，２，３，４− テトラヒドロイソキノリンルイノ セイゾウホウ
JPS5927330B2 (ja) Ｄｌ−フエニルアラニンアルキルエステルの光学分割法
TWI835186B (zh) 合成黃嘌呤氧化酶抑制劑的中間體的製備方法
WO1998032736A1 (fr) Procede de production de derives d'acide benzylsuccinique
JP2002540101A (ja) プロピオン酸３−アミノ−３−アリールの合成
JPS6032786A (ja) ピペリジリデンメタン誘導体の４級塩の製法
JPH0213669B2 (ja)
FR2698355A1 (fr) Nouveaux dérivés de 1-phénylbicyclo[2.2.2] octane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
KR100411599B1 (ko) 5-치환된 인돌 유도체의 제조방법
JPS5867696A (ja) セパロスポリン誘導体の製造方法
JPH0149150B2 (ja)
JPS60120888A (ja) セフェム誘導体
JPS58172381A (ja) テトラゾ−ル酢酸チオエステルの製造方法
WO1985001046A1 (en) Mandelic acid derivatives
PL161999B1 (pl) Sposób wytwarzania 1-karba-1-destiacefalosporyn PL PL

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Designated state(s): AU US

AL Designated countries for regional patents

Designated state(s): CH DE FR GB SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1983901730

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1983901730

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1983901730

Country of ref document: EP