WO1980000916A1 - Sustained-release preparation used in adhesive contact with wet surface - Google Patents

Description

明 細 書 発 明 の 名 称

湿潤面 に接着 し て 用 い ら れ る 徐 放性製剤 技術分野

本発 明 は、 人 間又 は動 物 の 粘膜や皮膚 等 の 湿潤 面 に 接着 し て用 い ら れ る 徐放性 製剤 に 関 す る 。 更 に詳 し く は、 本発 明 は、 湿 潤面 に 対 し て 接 着性 を 有す る 層 と 非 接着性 の層 と か ら な り 少 な く と も いずれか一層 に 薬物 が 存在す る 、 取扱 い性 や接 着性等 の改 良 さ れ た徐放性 製剤 に 関 す る 。

背 景技 術

従 来、 製剤 を 人間 又 は動 物 の粘膜 に接着 し て 後、 製 剤 カゝ ら 薬物 を 徐 々 に 放 出 さ せ て 薬物 の 効 力 を 長期 間持 続 さ せ る 徐放性 製剤 に つい て は、 い く つ 力 の 提案 が な さ れ て い る 。

例 え ば 、 特 開 昭 5 1 — 3 8 4 1 2号 （ 米 国特 許第

4, 0 5 9, 6 8 6号 ， 特許 日 ： 1 9 7 7 年 1 1 月 2 2 日 ） に は 、 薬物 と ボ リ ァ ク リ ノレ ソ 一 ダ と 賦 形剤 （ 例 え ば、 結 晶 性 セ ノレ 口 ― ズ， マ ン ニ ト 一 ノレ ， 乳糖， ソ ノレ ビ ト ー ノレ ， 無 水 リ ン 酸 カ ル シ ゥ ム ， ア ミ ロ ー ス な ど ） と か ら な る 口 腔 内 粘腠 に 接 着 し て 用 い ら れ る 口 腔製剤 が 開示 さ れ て い る 。 特 開 昭 5 3 — 1 3 0 4 2 1 号 に ま 、 ヒ ド ロ キ

W "1丄POリ シ プ 口 ピ ノレ セ ノレ ロ ー ス お よ びボ リ ァ ク リ ノレ 酸又 は そ の 塩並び に 制 癌剤 と か ら な る 、 子宫 粘膜 に接着 し て 用い ら れ る子 宮癌治 療用 制剤 が 開示 さ れ て い る

し カゝ し な が ら こ れ ら の徐放性製剤 は、 例 え ば錠剤 の 場合 に は、 錠剤 の上面及 び下面共 に 粘膜接着性 を 有す る た め に取 り 扱 いが不便 であ る上 、 投与 に 際 し て し ば し ば所望 し な い他 の 部位へ の接着 が起 る と い う 欠点 が あ る 。 ま た、 接着部位 に お け る異 物感 を 少 な く す る た め に は 、 徐 放性製剤 はで き る だ け 薄い も の が好 ま し い が、 従来 の 徐 放性 製剤 は機械的強 度 の面 か ら 厚 さ を 約 1 以下 す る こ と は 困難 であ る と い う 問 題 も め 。 本発明 者 ら は 、 先行技術 の有す る 欠 点 を 改 良 し た、 粘膜等 の湿潤 面 に接着 し て用 い ら れ る 徐放性製剤 を 開 発すべ く 鋭意 研究 し — ί& 、 本発 明 に 到 達 し た も の で あ 。

発 明 の 開示

本発 明 は、 湿潤 面 に 対 し て 接着性 を 有 し か つ湿 潤 し て 膨潤性 を 示す重 合 体か ら な る 接着性 層 と 、 湿潤面 に 対 し て 接着性 を 有 さ ずか つ 水可溶 性若 'し く は水 崩 壊性 の非接着 性層 と か ら な り 、 該接着性 層 お よ び該非 接着 性 層 の 少な く と も いず れか 一層 に 薬物 が存在す る 、 湿 潤面 に接着 し て用 い ら れ る 徐放性製剤 で あ る 。

発 明 を 実 施す る た め の最 良 の 形態

本発 明 の湿潤面 接 着 し て 用 い ら れ る 徐放性 製剤は、

Ο'.ίΡΙ ?. V IfO 構造上接着性層 と 非接着性層 の二層 よ り 成 る も のであ る 。 そ し て 、 接着性層 は人間 又は動物 の粘膜や皮膚等 の湿潤面に 接着性 を 有す る 層 であ り 、 湿潤面 に 対 'し て 接着性 を 有 し かつ湿潤 し て 膨潤性 を示す重合体 あ る い は該重合体 と 薬物 と 力 ら 構成 さ れて い る 。

性層 は、 湿潤面 に 接着性 を有 し 、 且つ、 湿潤 し て膨潤性 を示す重合体を接着性成分 と す る も の であ り. 例 えば、 口 腔等 の 体腔内粘膜 に 固定 し て用 い る こ と を 目 的 と する も の であ る 力 、 体腔内 の接着すべ き 部位に よ り 固定の た め に 必要 と さ れ る 接着力 は相違す る 。 一 般に 、 口 腔等 の運動量の大 き い部.位 に お い て は比 較的 大 き な 接着 力 が要求 さ れ、 こ れ に対 し 違動量の小 さ い 部位 に おい て は、 こ れ を剝離すべ く 作用す る 力 も 弱 く, 従っ て あ ま り 強い接着力 は要求 さ れな い。 一般 に 、 後 述す る 測定法 に 従っ て接着力 が約 4 0 / CT!接着面以 上であ れば、 湿潤面への 固 定は可能 であ り 、 そ れで も 特 に運動量 の大 き い部位 に 対 し て継続的な 固 定 を 意図 す る 場合 に は、 約 1 5 0 ^ ノ 接着面以上の接着 力 で あ る のが望 ま し い。 ま た接着性層 に用 い ら れ る重合体 の湿潤 し て 膨潤す る 性質は、 接着性層 に薬物を 包含せ し め た場合、 藥物 を徐 々 に 放出 す る の に 必要であ る が. 薬物 を非接着性層 に 包含 せ し め た場合 に も 後述の通 り 望 ま し い性質 と な る 。

性層 に用 い ら れ る 重合体 と し て は、 例え ば、 ボ

OMPI一 , VV'IPO " , リ ァ ク リ ノレ ¾ , ボ リ ァ ク リ ノレ 酸 ソ 一 ダ ， ボ リ ア ク リ ル 酸 カ リ ウ ム ， ボ リ ア ク リ ノレ 酸 ア ン モ ニ ゥ ム の如 き ァ ク リ ノレ 酸 モ ノ マ ー の ホ モ ボ リ マ - 又 は薬学的 に許容 さ れ る そ の非 毒 性塩 ； ァ ク リ ノレ 酸 を 主成分 と し 、 こ れ に更 に メ タ ア ク リ ル 餒， ス チ レ ン , ビ ニ ノレ 型 エ ー テ ノレ （ メ チ ノレ ビ ニ ノレ エ ー テ ノレ 等 ） を コ モ ノ マ — と し て 共重 合 さ せ た ァ ク リ ル 酸 共 重合体又 は案学 的 に 許容 さ れ る そ の 非毒性塩 ； ボ リ ヒ ド 口 キ シ ェ チ ノレ ア ク リ レ ー ト ， ボ リ ヒ ド ロ キ シ ェ チ ノレ メ タ ァ ク リ レ 一 ト ， ボ リ ビ ニ ノレ ア ノレ コ ー ノレ ， ボ リ ビ 二 ノレ ピ 口 リ ド ン の如 き 親 水性 ビ 二 ノレ重 合体 ； メ チ ノレ セ ノレ 口 ー ス ， ヒ ド ロ ^ * シ ェ チ ノレ セ ノレ 口 一 ス ， ヒ ド ロ キ シ ブ 口 ピ ノレ セ ノレ ロ ー ス ， ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ メ チ ノレ セ ノレ 口 一 .ス , カ ノレ ボ キ シ メ チ ノレ セ ノレ 口 ー ス 又 は そ の塩 の如 き 親 水 性セ ノレ 口 一 ス 誘 導体 ； ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ ス タ ー チ ， ァ ノレ ギ ン 酸 , ァ ノレ ギ ン 酸 ソ 一 ダ, ト ラ ガ ン ト ガ ム の $口 き 多 糖類又 は そ の 誘導体 ； 更 に は

3 - ゲ ン ， ゼ ラ チ ン あ る い は放射線 架橋 ゼ ラ チ ン， 化学修飾 ゼ ラ チ ン （ 例 え ば、 無水 フ タ ノレ 酸， あ る い は コ ハ ク 酸変性 ゼ ラ チ ン ） の如 き 膨潤性 が改 良 さ れ た こ れ ら の誘 導体等 を あ げ る こ と が で き る 。 . こ れ ら の 重合 体は 、 1 種 又 は 2 種以上混合 し て接着 性層 と し て 用 い ら れ る 。 ま た 、 湿 潤面 に 前記 の如 き 接 着性 を 有す る こ と を 条件 と し て 、 接着 性層 に は 薬物 の 他 に 他 の 成分， 例 え ば、 公知 の賦形剤， 結合剤， 崩，壌 一 υ ' A

； _ C-.'IH 、ノ' V.'IPO 剤 ， 着色 剤 ， 矯味矯臭 剤 ， 滑 沢剤 等 を も 更 に 包含せ し め て も よ い 。

本発 明 の徐放性製剤 の も う 一つ の 構成層 は 、 湿潤 面 に対 し て 接着性 を 有 し な い 非接着性層 で あ ( 接着力 が 約 1 0 ^ Ζ θί接着面以 下 ) 、 こ の層 は水 可溶性若 し く は水 崩 壌性 で あ る.こ と が必要 で あ る 。 こ の層 に は薬 物が 包 含 さ れ て い て も よ い

上記非接着性層 を 構 成 す る 水 可溶性 も し く は水 崩 壊 性成分 は 、 こ の よ う な 性質 を 有 す る 薬学的 に 許容 さ れ る 如 何 る る 成分 で あ っ て も よ く 、 投与部 位 に よ っ て 種 々 選択'さ れ る 。 か か る 非接着性層 を形 成す る 成分 と し て は 、 例 え ば 、 乳糖 ， グ ル コ ー ス ， 庶糖 ， デ ン プ ン ， 結 晶 性 セ ル ロ ー ス ， デ キ ス ト リ ン ， サ イ ク ロ デ キ ス ト リ ン ， 無水 ケ ィ 酸 ， ケ ィ 酸 了 ル ミ ニ ゥ ム , タ ル ク ， ス テ ア リ ン 酸 カ ル シ ウ ム ， ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム ， ビ ー ス ワ ッ ク ス ， ホ ' リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル ， ポ リ リ ン 酸塩 な ど を あ げ る こ と が で き る 。 こ れ ら の 成 分 は 非接 着性層 と し て 1 種又 は 2 種以上混合 し て 用 い て も よ く ま た 、 非接着性層 に は薬物 の 他 に 他 の 成 分 、 例 え ば 公 知 の賦 形 剤 ， 結合剤 ， 崩 壌 剤 ， 着 色 剤 ， 矯味 矯臭剤 ， 滑沢 剤等 を 包含せ し め て も よ い 。

本発 明 の徐放性製剤 に お い て 、 薬物 が接着 性層 に 包 含 さ れ る 場合 に は 、 例 え ば 、 体腔 内 湿潤面 に 接着す る と 、 非 接着性層 が体腔 内 分 泌液 に よ ]3 溶解又 は 崩 壊 し た の ち 、 接着 性層 が 体腔内 に露 出 し 、 体腔内分 泌 液 に よ り 次第 に 膨潤 し て 、 膨潤 と と も に薬 物 を 徐 々 に 放出 す る こ と に な る 。. 薬物 が非 接着性層 に包含 さ れ る 場合 に は、 例 えば、 体腔内 湿潤面 に接 着す る と 、 非接 着性 層 が体腔内分泌液 に よ り 徐 々 に溶 解又 は崩壊 し て行 く た め 、 そ れ と 一 緒 に な っ て 薬物 が徐 々 に 放出 さ れ る こ と に な る 。 こ の 場合 、 非接 着性層 が 消 失 し た後 、 従つ て 薬物 が 消失 し た後 に は、 薬物 を 含 ま な い接着性層 が 体腔 内 に 接着 し た状 態 で残 存す る が、 こ の接着性 層は 前述 の通 り 、 水 に よ り 膨潤 す る 性 質 を 有す る た め 、 口 腔内 等 では放置す れば狳 々 に 崩 壊消失 し て し ま う こ と も あ る が 、 必 要な ら ば接着'面 か ら の 強 制的 剥離 が可能 であ り 、 特 に 充分 な 膨潤後 に お い て は 、 例 えば、 指 あ る い は簡単 な ヘ ラ 状物 に よ り 容 易 に 除去す る こ と がで き る 。 そ れ故、 接着性 層 の 膨潤す る 性 質は 、 単 に 、 そ の層 に 薬物が存在す る 場合 に 必 要 な 性質 であ る だ けで な く 、 薬物 が 非接着 性層 に 存在す る 場 合 に も 望 ま し い 性 質 で あ る こ と 力 ^ ゎ カゝ る 。

そ し て 、 接着性層 に薬物 -が存在す る 場合 と 、 非 接着 性 層 に 薬物 が存在す る 場合 と を 比較す る と 、 上述 し .た と こ ろ か ら も 明 ら か な通 り 、 前者 の場合 の 方 が後者の 場合 に比 し て薬物 が よ り 徐 々 に 放 出 さ れ る 性 質 が 強い た め に 、 そ の よ う な 性質 の 相 違 を 利用 し て 、 病状 あ る い は薬物 の 性質等 に 応 じ て こ れ ら を 使 い分 け れば よ い。 A

— C:,:?I ''■ ν. ΡΟ― そ れ 故、 あ る種 の場 合 に は 、 接着性層 と 非接着性 層 の 上記 の如 き 性質 を 利用 し て 、 両層 に 共 に 薬物 を 存 在せ し め る こ と も で き 、 ま た 、 こ の 場合 異種 の 薬物 を 異種 の 層 に 存 在せ し め る こ と も で き 、 いず れ も 望 ま し い態 様 と な り う る こ と が理解 さ れ る 。

上記 し た と こ ろ カゝ ら 明 ら か な通 り 、 本発 明 の徐 放性 製剤 は、 薬物が いず れ の 層 に 含 ま れ る，カゝ に 関 係な く 、 早 晚非接着性層 は 溶解又 は 崩 壊に よ り 消失 し 、. 接灣性 層 の みが湿潤面 に 接 着 し た 状 態 で残存す る こ と に な る 従っ て 、 使 用 者 の 感受 性 お よ び接 着部位 に よ っ て 、 異 物 感は異な る が、 接 着性層 の 層厚 が 約 2. 5 腿以下 であ る 場合 に は、 異 物 感 が あ つ て も 充 分 に 使用 に 耐 え ら れ る も の で あ り 、 ま た 、 層 厚 が 約 0. 1 雌以上 の場合 に は， 充 分 な徐 放性 を 確保す る こ と が で き 、 そ れ 故、 層 厚 が 約 0. 1 〜約 2. 5 の 場合 が 好 ま し い こ と 力'；わ 力 つ た 更 に 層厚 が 約 0. 1 〜 1. 0 m の 場合 が特 に 好 ま し い こ と が わ か っ た。 非接 着性 層 の 層 厚 は 約 0. 1 mm 〜約 2. 5 腿 の 間 で適 当 に選択す る の が好 ま し い。

本発 明 の徐放性 製剤 は、 上記 の 通 り 2 種 の 層 よ り な る も の であ る が、 2 種 の層 と す る こ と に よ り 、 非 接.着 性 層 お よ び接着 性層 が互 に 他 の層 を 補 強す る ため 、 特

、 従来 の 接着性 層 の み か ら な る 徐放 性 製剤 に比 較 し て 、 接着 性 層 を 薄 く す る こ と 力'；可 能 と な った。 例 え ば. 接着性層 の 層 厚 が 0. 1 〜 ： I. 0 で機械的 強 度に 問 題が

^\

Vv'IFO あ る 場合 に は、 非接着性 層 の 層厚 を 2. 5 〜 0. 1 廳 の間 で適当 に選択 し 、 製剤全体 の 層 厚 を 機 械的 強度 が 問題 と な ら な ^ヽ 1. 0 rat以上 と す る こ と が で き る 。 そ し て こ の よ う に 接着性層 が 薄い も の は、 例 え ば 口 腔内 に 接着 し て 用 い て も ほ と ん ど異物 感 が な い と い う 特徵 を 有す る の であ る o

本発 明め徐放性製剤 は 、 例 え ば、 次 の様 な 方法 で製 造す る こ と ができ る 。 接着 性 成分 と し て の重合体粉末 と 所望 の薬物 よ び必 要 に 応 じ 加 え ら れ る 他 の 成 分 と を十分 に 混合 し て 緊 密 な こ れ ら の 粉末 状 の混合物 を形 成 し 、 あ る いは こ の 粉末 を ス ラ ッ グ に し こ れ を 細粒化 し て 後 、 こ れ ら 粉末又 は細粒 の 適当 量 を パ ン チ ， ダ イ ス お よ び プ レ ス を用 い て 加圧 し 接着 性 層 を 作 る 。 次い で、 非接着性層 を 形成す る 成分 を そ の 上 に 載せ更 に 加 圧す る こ と に よ り 容易 に 二層 の 錠剤 を 製造す る こ と が で き る 。 こ の と き 後 の 加圧 を 前 の カ卩圧 よ り 強 く 印 加す る 方 法 に よ れ ば、 一般 に 接 着性層 と 非 接着 性 層 と の層 間 に お け る 剥離 は起 り 難 く 、 製ロロ 、 ¾ り も 良好 と な る 印 加 す る 圧 力 は適宜選 択 し て 決定 すれ ば よ い 。 こ こ で. 緊 密 な 混合 と は、 製剤 中 に 含 ま れ る 各成分が お互い に で き る だ け 均一 に 混 合 し て い る 状態 で あ り 、 部 分 的 に あ る 成分 が局 在化 し て い な い こ と を 意 味す る 。

本発明 の 徐 放性 製剤 の剤 形 と し て は 、 二層 か ら な る 錠剤 が好 ま し 、が 、 そ の 他 例 え ば、 二層 か ら な る 顆

OMPI 粒 の ご と き 剤形 の も の も 、 適用 さ れ る 疾 患 部位 に よ つ ては 好 ま し く 用 い ら れ る 。

本発 明 の接着性層 お よ び非接着性 層 の 少 な く と も い ず れ か一層 に 緊 密 に 混合 し て 用 い ら れ る 薬物 と し て は. 徐放化 に よ り 従来 よ り 更 に 治 療効果 の 増大 が期 待 さ れ る 全 身 的 あ る いは局所 的疾 患 治 療用 あ る い は予 防用 医 藥 あ る いは動 物用 藥 が あ げ ら れ る 。 具 体的 に は 、 例え 、 ァ セ ト ァ ミ ノ フ ェ ン ， フ エ ナ セ チ ン ， ア ス ピ リ ン, ァ ミ ノ ピ リ ン ， ス ノレ ピ リ ン ， フ エ 二 ノレ ブ タ ゾ ン ， メ フ ェ ナ 厶 酸， フ ノレ フ エ ナ ム 酸， イ ブ フ エ ナ ッ ク ， イ ブ プ 口 フ ェ ン ， イ ン ド メ タ シ ン コ ノレ ヒ チ ン , プ ロ べ ネ シ ッ ド な ど の 鎮痛 消炎薬 ； な キ モ ト リ プ シ ン な ど の消 炎 酵素 ； ヒ ド ロ コ ノレ チ ゾ ン プ レ ド 二 ゾ ン ， プ レ ド 二 ゾ ロ ン ， ト リ ア ム シ ノ ロ ン ァ セ ト ド ， デキ サ メ タ ゾ ン， ベ タ メ タ ゾ ン な ど の 消 炎 ス テ ロ イ ド類 ； 塩酸 ジ フ ェ ン ヒ ド ラ ミ ン ， マ レ イ ン酸 ク ロ ノレ フ エ ラ ミ ン な ど の 抗 ヒ ス タ ミ ン薬 ； 塩酸 テ ト ラ サ イ ク リ ン ， ロ イ コ マ イ シ ン ， フ ラ ジ オ マ イ シ ン ， ペ ニ シ リ ン お よ び そ の 誘導 体， セ フ ァ ロ ス ボ リ ン 誘導体， エ リ ス ロ マ イ シ ン な ど の抗生物質又 は殺菌薬 ； ス ル フ ァ チ ア ゾ ー ノレ ， 二 ト -ロ フ ラ ゾ ン な ど の ィヒ学療法藥 ； ベ ン ゾ カ イ ン な ど の 局所 麻酔薬 ； ジ ギ タ リ ス ， ジ ゴ キ シ ン な ど の 強心 薬 ； ニ ト ロ グ リ セ リ ン ， 塩酸パ パ ベ リ ン な ど の 血管拡 張薬 ； リ ン酸 コ デ ィ ン， 塩酸 ィ ソ プ ロ テ ノ - ル な ど の 鎮咳去た ん薬 ； 塩酸 ク ロ ル へ キ シ ジ ン ， キ シノレ レ ゾ ノレ シ ン 塩ィ匕 デ カ リ ニ ゥ ム ， 塩化 セ チ ル ピ リ .ジ ゥ 厶 ， タ ク リ ジ ン な ど の 口 内殺菌薬 ； べ プ ス タ チ ン ， ァ ズ レ ン， フ エ ノ バ リ ン お よ び ビ タ ミ ン u な ど の 消 化器 官用 薬 ； 塩ィ匕 リ ゾ チ ー ム ， デ キ ス ト ラ ナ - ゼ な ど の 酵素 ； イ ン シュ リ ン な ど の 血糖 降 下薬 ； そ の他止血薬， 性 ホ ノレ モ ン類， 血圧降下薬， 鎮静薬， 抗悪性腫疡薬， 制酸案な ど が あ げ ら れ る 。 こ れ ら -の薬物 は 1 種又 は配 合禁忌 で な い 2 種以上 を 混合 し て用 い る こ と が で き る 。 こ れ ら の薬物 の配合量 は、 本発 明 の 製剤 が適 用 さ れ る そ れぞ れ の 疾 患 に 対す る 有効量 であ る

本発 明 に お い て必 要 に応 じ 用 い ら れ る 滑沢剤 と し て は、 例 え ば、 タ ノレ ク ， ス テ ァ リ ン 酸 お よ びそ の塩， ヮ ッ ク ス 類等 が 、 結合 剤 と し て は、 例 え ば、 デ ン プ ン， デ キ ス ト リ ン， ト ラ ガ ン ト ， ゼ ラ チ ン ， ボ リ ビ ニ ノレ ピ 口 リ ド ン ， ボ リ ビ ニ ノレ ア ノレ n ― ノレ , ヒ ド P キ シ プ 口 ビ ノレ セ ノレ ロ ー ス ， 結 s¾ セ ノレ ロ ー ス ， ヒ ド ロ キ シ プ 口 ビ ノレ メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス , ェ チ ノレ セ ノレ — ス ， カ ノレ ポ' キ シメ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス 等 が 、 崩 壊剤 と し て は 、 デ ン プ ン ， 結 晶 セ ノレ ロ ー ス ， カ ノレ ボ キ シ メ チ ノレ セ ノレ 口 ー ス カ ノレ シ.ゥ ム 等 が、 賦形剤 と し て は 、 デ ン プ ン ， 結 晶 セ ノレ 口 一 ス, デ キ ス ト リ ン， 乳糖， マ ン ニ ト 一 ノレ ， ソ ノレ ビ ト ー ノレ ， 無水 リ ン酸 カ ノレ シゥ ム 等 力 * 、 矯味矯 臭剤 と し て は、 ク ユ ン酸， フ マ 一 ノレ酸， 酒 石酸， メ ン ト 一 ノレ ， カ ン キ ッ

τ、- ι:-ο i.AT 香料等 が あ げ ら れ る 。

以下実 施例 を あ げ 、 本発 明 を 更 に説 明 す る 。 実 施例 中 、 部 は重量部 を 意味す る 。 施例 1 接着性 層用 基 剤 と し て 、 ボ リ ァ ク リ ル 酸共 重合体 ( ァ ク リ ノレ 酸 と ァ リ ノレ シュ ク 口 一 ス を 主 体 と す る 共重 合 体， B.F. Go od r i c h Ch emi ca l C o .製 , C a r b o p o 934 ) 5 0 部， ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ノレ ロ ー ス 5 0 部， ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ウ ム 0. 5 部 を と り 、 更 に 薬物 と し て 抗 炎 症剤 ト リ ア ム シ ノ ロ ン ァ セ ト ニ ド 0. 1 2 5 部 を と り 、 薬物 を 基剤 に 混合 し 、 緊 密 な 接着性 層 用 粉体 を得 た。 他方 、 非接 着性層 用 基剤 と し て 、 乳 糖 8 1 部， ヒ

4.

ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ノレ ロ ー ス 9 部， 力 ノレ ボ キ シ メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス カ ノレ シ ゥ 厶 1 0 部 ， ス テ ア リ ン 酸 マ グ ネ シ ゥ ム 0. 5 部 を と り 、 緊密 に 混合 し て 非 接着性 層 用 粉体 を得 た。

接 着性層 用 粉 体 を 下 層 原 料 と し 、 非 接 着性 層用 粉体 を 上層 原 料 と し 、 通 常 の 多 層 錠用 打錠 機 を 用 い て 、 下 層 重 量 約 4 0 n , 厚 さ 約 1. 1 «， 上層 重 量約 2 0 n₉ ,. 厚 さ 約 0. 4 の 直径 約 7 の二層錠 を 得 た。 ほ ぼ同 様 の 操作 に よ り 、 下記第 1 表 の如 き 組成 組合せ のほ ぼ同 様 の 重'量 ， 厚 さ 及び薬物含 量 の二層 錠 を 得た 。 ¹

( )内数値は部を示す

Να 接 看 往 眉 非接 7ff 性層

ボ'リアク yル酸（50)

1

メチノ /レロース ( 50) ヒ卜ロ =f 7口 ノレロース 5 ) ヒドロキ、: 7°口 レメチノレ 結晶 *ロース（50)

2

レロ一ス( 100 J 丁 ソ、 50)

'ボリァクリノレ酸ソ一ダ（ 50) 乳糖 ( 75)

3

ヒドロキ、 チノ Hz;レロース( 50) デ ン（25) カルボキシメチノ Hi /レロース（ 50) （75)，テ'ンプン（20)

4

ヒドロキ、;7°口 t^^tyレロース（50) ヒドロキ、 。口 1 ·¾/レロース（ 5 )

, ， ， - 、 、 ，

ヒトロ = 、 7口 fcVレメチノレ ¾ C 75 )

5 レ pr—ス（ 75) テ 7。ン（25)

ヒドロキ 口!^レスタ （ 25) ボリピ ルピロリ ドン（ 50) ヒドロキ 。口 (5)

'6 カルボキシメチノ feZレロ一ス (50) 結晶 レロース（ 85)

■7Ί酸 ^レ ニゥム (10 アラビアゴム（ 30) 乳糖（95)

7

メチノ Mr/レロース( 70) ヒドロキ、 7°口 レロース（ 5 ) ゼ ン（ 40 ) 同 上

8

ボリァクリノレ酸 C 50) ，乳糖 (10) 力ノレ 4^· チノ!^レロ—スナトリウム «(75)

9 (40) ， ヒドロキ、: 7°口 t^W;レ デ ン（ 25)

ロース（ 50 ) ,クルコース (10) ァノ ン酸ナトリウム（40) 同 上

0

メチノ レロース ( 60) トラ力 *ント力、 （40) ，ヒドロキシ 同 上

11 プロ レメチノ Hi/レロ—ス( 40)

メチノ レロ一ス( 20)

'?1 こ れ ら の二層 錠は すべ て 、 口 腔 内 の 粘膜 に 対 し て十 分 な 接着 力 を 有 し 、 非接着性層 が 口 腔 内'で溶解又 は崩 壊 し た後 に 接着 性層 が徐 々 に 膨潤'す る と い う 性質 を 有 し て いた 。 施例 2

本実 施 例 は 、 本発 明 の 製剤 か ら の薬物 の 放 出 が徐 々 に 行 な わ れ る こ と を 明 ら か に す る も の であ る 。

下 記第 2 表 に示すセ ノレ ロ ー ス ェ ー テ ノレ と ボ リ ァ ク リ ル 酸 と の 所定量 お よ び 約 2 0 0 の 錠 剤 当 り 色 素 （ ァ マ ラ ン ス ） 4 7 ^ と ス テ ア リ ン酸 マ グ ネ シ ゥ ム 1 を 混 合機 中 で混 合 し 、 得 ら れた 緊 密な 混合 物 か ら 、 重 量約

2 0 0 ng- , 厚 さ 約 1· 4 m , 直径 1 0. 0 mm の デ ィ ス ク を 加圧成形 し て 得 た。 こ の デ ィ ス ク を 3 ァ °C に お け る 寒 天 ザ ル 上 に 静置 し て 、 時 間 と 共 に 寒天 中 に 放 出 さ れ た 色 素量 を 波 5 2 0 m の 吸光 度を 測定す る こ と に よ り 定量 し 、 色 素 放 出 率 （ ） を 測定 し た。 結果 を 第 2 表 に 示 し た

尚 、 比較 と し て上記 と 同 様 に し て 成 形 し た 庶糖 お よ び乳 糖 を 用 い た デ ィ ス ク に つ い て も 同 様 の 試験 を 行.い 結果 を 第 2 表 に 併せ て 示 し た。

上記結果 か ら 明 ら か な通 リ 、' 本発 明 の製剤 は通 常 の ト ロ - チ剤 に相 当 す る 庶糖お よ び乳糖 を 用 いた デ イ ス ク に 比べ て極 め て 色 素 の 放 出 が一定 し て ゆ る や か で徐 放ィヒ さ れ て い る こ と が わ か る 。 実 施例 3

実 施例 1 に お け る ト リ ア ム シ ノ ロ ン ァ セ ト ニ ド に代 え て 、 口 内 殺菌剤塩ィヒ メ チ ル ピ リ ジ ニ ゥ ム 5 部 を 非接 着性 層 に 加 え 、 か つ接着性層 であ る 下層重量 を 約 2 0 , 厚 さ 約 0. 5 露 ， 非接着性 層 で あ る 上層 重量を 約

4 0 ， 厚 さ 約 0. 7 麟 と し て 、 実 施 例 1 と 同 様 の 成， 組合せ の 二層 錠 を得 た。 ' こ の二層錠 も 口 腔内 の 粘膜に 対 し て 十分 な 接着力 を 示 し 、 非 接着 ·性層 が 口 腔内 で溶解す る につれ徐 々 に薬 物 を 放出す る 性質 を示 し た。 施例 4

接着性層 用基剤 と し て ボ リ ア タ リ ノレ 酸 2 0 部， ヒ ド ロ キ シ プ ロ ビ ノレ セ ノレ ロ ー ス 8 0 部， ス テ ア リ ン酸 マ グ ネ.シ ゥ 厶 0. 5 部 ， 接着性層 に含有 さ れ る 薬物 と し て 、 抗炎症薬 と し て の デ キ サ メ タ ゾ ン 0. 1 2 5 部 ま た は 0. 3 3 部 を と り 、 薬物 を基剤 に緊密 に 混合 、 接着性 層用粉体 と し た。 他 方、 非接'着性層 と し て 乳糖 9 0 部， ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ ス タ ー チ 1 0 部， ス テ ア リ ン 酸マ グネ シ ゥ ム 0. 5 部を 均一 に混合 し 、 非接着性層用 粉体 と し た

接着性層用 粉体を 下層原料 と し 、 非接着性 層用 粉体 を上層原料 と し て、 通常 の多 層錠用 打錠機 で二層 錠 と す る が、 こ の と き 、 デキサ メ タ ゾ ン 0. 1 2 5 部を 含有 す る 接着性 層用 粉体 では 1 錠当 り の接着性層 重量 を

4 0 5!¾？ ， 8 0 ng- , 1 2 0 mgt と し 、 デ キ サ メ タ ゾ ン 0.3 3 部 を含有す る 接着性層 用粉体では 1 錠当 り の接着性.層 重量 を 1 5 7 お よ び 1 0 ^ と し 、 非接着性層重量 を

3 0 m ( 厚 さ 約 0. 5 « ) と し て、 直径 ⁷ 鸸 の ニ層 錠を 製 し た

こ う し て で き た二層 錠の湿潤面への接着保持性 （ 下 一 OMPI― v. ?o~ 、 -ΑΤΙΟ ノ 口 唇内 側 お よ び舌先 ） お よ び接着周 辺部位 に 対す る異 物感 の 有無 を 3 0 名 の パ ネ ラ ー に よ り 試験 し た。 二層 錠 の接着保持性 が 良好 で異物感 も 無 い と し た パ ネ ラ - が、 3 0 2 5 名 の 場合 を 「優」 ， 2 4 1 5 名 の場 合 を 「 良」 ， 1 4 5 名 の場合 を 「可」 と し て結 果を 第 3 表 に 示 し た。

接着保持 性

接着性層 接着性層

異物感

重量 W 厚さ 下口唇内側 舌 先

1 2 0 2.9 優 可 可

8 0 2.0 優 可 良

*

4 0 1.0 優 良 優

1 5 0.4 優 — ： 優 優

1 0 0.2 5 優 優

第 3 表 か ら 明 ら か な如 く 、 本発 明 の徐放性 製剤 は接 着性 層 の 厚 さ を 薄 く す る こ と に よ っ て 、 異物 感 を 少な く し 、 か つ、 舌先 の 如 く 動 き の 激 し い部位 に 対 し て も 十分 な接着 性 を 有す る よ う に す る こ と が で き る 。 .

施例 5 実 施例 1 に 記載 し た二層 錠お よ び当 該二層 錠 の接着 性 層 であ る 下層 か ら の み な る 単層 錠 の 、 下 口 唇内 側粘

_c:.:?i ' 膜及び上 口 蓋前 部へ の 投与 の難易 お よ び投与 後 の 錠剤 の対向 粘膜 （ 歯 ぐ き ） へ の付着 （ 移動 ） 程度 を 3 0 名 の パ ネ ラ ー を 用 い て 試験 し た。 下 口 唇内 側粘膜へはそ れ それの 錠剤 を ビ ン セ ッ ト でつ ま ん で局部へ輊 く 置 く よ う に し て 投与 し 、 上 口 蓋 前部へ は そ れ ぞ れ の 錠剤 を 清 浄な 指 先 に載 せ て運 び、 輊 く 圧 し つ け る よ う に し て 局 部 に 投与 し た。 結果 を第 4 表 に 示 し た。 表

第 4 表 か ら 、 本発 明 の 徐放性 製剤 （ 二層 錠 ） は従来 公知 の単 層 錠 に 比 べ 、 格段 に 取扱い性 に 優 れ 投与 が容 易 であ る こ と カ わ か る 。 施例 6

実施例 4 に 記載 し た接着 性 層 重量 が 1 5 5 で非接着 性層 重 量が 3 0 ^ の 二層 錠お よ び当 該二層 ^ の接 着性 層 で あ る 下層 か ら の み成 る 単層 錠 を 製 し 、 硬度 を 比 較 し 結果を 第 5 表 に示 し た。 -

，〜ο , 平均硬度土標準偏差（ ） 二 層 錠 3.5 土 0.5

(本発明） .

0.3 土 0.1

( 比較 ）

二層 錠 に す る こ と に よ り 錠剤 の硬 度が改善 さ れ 、 製 造， 包 装お よ び取 出 し 時 に 破壌 さ れ る こ と 力 な い こ と が確認 さ れ た。 な お 、 二層 錠 の非 接着性層 は徐 々 に-溶 解あ る いは 崩 壊す る の で、 そ の後 は 、 第 5 表 の 二層錠 と 単層 錠 の異物 感 は 同 一であ る 。

実施 例 7 本実 施例は 、 本発 明 の徐放性製剤 を 構成す る 接 着性 層 の 湿潤面へ の 接着 力 を示 す。 第 6 表 に示 し た如 き 接着性 かつ膨潤 性 の重 合体 を主 成分 と す る混合物 を 用 い て 、 重量 約 9 0 Tug- , 厚 さ 約 2 m , 直 径約 7 聽 の デ ィ ス ク を 加圧成形 し て得 た。 こ れ ら の ディ ス ク を 、 わ ずか に 水 で湿 ら せ た平 滑な木 片 に 置 き 1 0 0 の荷重 を かけ て片面 を 固 定す る 。 次 い で フ ッ ク の付い た鋼板 に裏 打ち さ れた ゴ ム 板 を 水 でわ ずか に 湿 ら せ て 上記 し た片 面 の 固定 さ れ た デ ィ ス ク に 重 ね、 1 0 0 の荷重 を 3 0 秒カゝ け て付着 さ せ る 。 次

OMPI

Wl?₀- いで木片 を上， ゴ ム 板を下 に し て木片 を 固定 し 、 木片 と ゴ ム 板 の間 に 水 を 満 し 、 ゴ ム 板 に付 し た フ ッ ク に荷 重 を か け 、 ゴ ム 板 と デ ィ ス ク と が剥れ る 荷重 を 測定 し. 湿潤状態 に おけ る 接着力 を 測定 し た。 結果を第 6 表に 示 し た。

第 6 表か ら 、 本発 明 の徐'放性製剤を 構成す る 接着性 層 は、 湿潤面 に 対 し て 十分 な 接着力を 有 し て い る こ と 力 ^¾ わ ：;^ る

Ο

ノ, WI お 産業上 の利用 可能性

本発明 で提供 さ れ る 徐放性製剤は、 接着性層 と 非接 着性層 の二層 か ら な る 新規 な剤形 に 関 す る も のであ り. 取 り 扱い に便利 で所望部位へ確実 に接着 さ せ る こ と が で き 、 かつ特 に接着性層 の層厚 を 薄 く す る こ と が でき る た め使用 時 に おけ る異物 感 を極力避け る こ と が でき る な ど、 従来公知 の技術 と は全 く 異な る _優れた効果を 発揮す る も の であ る 。 そ し て 、 本発明 の徐放性製剤 は, 徐放化に よ り 従来 よ り 更 に治 療効果の 増大 が期待 さ れ る全身的 あ る いは局所 的 疾患治 療用 あ る いは予防 用薬 と し て 使用 さ れ る が、 特 に 口 腔， 鼻耳眼， 泌尿器， 生 殖器， 肛門 な ど の体腔あ る いは手術， 切 開， 損傷等 に よ る 湿潤面 に接着 し て 用 い ら れ る のであ る 。

OUFI V IPO

Claims

請求 の範 囲

潤面 に対 し て 接着性 を 有 し かつ湿潤 し て 膨潤性 を 示す重合体 か ら な る 接 着性 層 と 、 湿潤 面 に 対 し て 接着 性 を 有 さ ずか つ水可 溶性若 し く は水 崩 壊性 の 非接着性 層 と か ら な り 、 該接 着性層. お よ び該非接着性 層 の少 な く と も いずれか 一層 に 薬物 が.存在す る 、 湿潤面 に接着 し て 用 い ら れ る 徐放性 製剤。

2. 薬物 が接着 性層 ^ 緊 密 に 混 合 さ れ て 存 在す る 、 特許

BB の範 囲第 1 項記載 の湿 潤 面 に接着 し て用 い ら れ る 徐放性 製剤。

3. 接 着性 層 の層 厚 が約 0. 1 〜 2. 5 腿 で あ る 、 特許請求 の範 囲第 1 項記載 の 湿潤 面 に 接着 し て—用 い ら れ る 徐放 性製剤。

4- 接着性層 が約 4 0 . ( 接着面 ） 以上 の接着 力 を 有す - 、 4 ί" 求 の 範 囲第 1 項記載 の 湿 潤面 に接着 し て 用 い ら れ る 徐放性 製剤。

5. 剤 形 が二層 か ら な る 錠剤 で あ る 、 特 許請求 の 範 囲第 記載 の湿潤 面 に 接 着 し て用 い ら れ る 徐放性製 剤。

6. 接 着性層 の重合体 が 、 ボ リ ァ ク リ ル 酸又 は そ の 薬学 的 に 許容 さ れ る 非 毒性 塩， ア ク リ ル 酸共重合体又 は.そ の薬学的 に 許容 さ れ る 非 毒性 塩， ア ク リ ル酸 を 主成分 と し な い親 水性 ビ ニ ル共重合 体， 親 水 性 セ ル ロ ー ス 誘 導体 , 多 糖類 又 はそ の誘導体お よ び ゼ ラ チ ン も し く は コ ラ — ゲ ン又は こ れ ら の 膨潤 性 が改 良 さ れ た誘導 体か

( OMFI ら な る 群か ら 選 ばれ た少 く と も 1 種の 重合体 であ る 、 特許請求 の 範囲第 1 項記載 の 湿潤面 に 接着 し て用 い ら れ る 徐放性製剤 。

7. 接 着.性層 の 重合体 が 、 セ ノレ ロ ー ス エ ー テ ル と ボ リ ア ク リ ル 酸 （ 又 は そ の塩 ） 又 は ァ ク リ ル 酸共重 合体 （ 文 は そ の塩 ） と の 混合物 で あ る 、 特 ^請 求の 範 囲第 1 項 記載 の湿潤面 に 接着 し て用 い ら れ る 徐 放性 製剤。

8. 非接着 性 層 が 、 乳糖又 は グ ル コ - ス 又 は こ れ ら の混 合物 か ら な る 、 特 許請求 の範 囲第 1 項記載 の湿潤 面 に 接着 し て用 い ら れ る 徐放性 製剤。

9. セ ノレ ロ ー ス ェ 一 テ ノレ 力 メ チ ノレ セ ノレ ロ ー ス , ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ セ ノレ ロ ー ス ， ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ノレ メ チ ノレ セ ル ロ - ス 又は こ れ ら の 混合 物 であ る 、 特許請 求の範 囲 第 7 項記載 の湿 潤面 に 接着 し て 用 い ら れ る 徐 放性製剤 <