JPS62707B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、口腔内粘膜に生じた損傷部を外部刺
激から保護するために用いる口腔内粘膜損傷部被
覆剤に関する。更に詳しくは、唾液または分泌液
を吸収して口腔内粘膜損傷部に付着し、次第に膨
潤して柔らかくはなるが、長時間に亘つて口腔内
のアフタ、創傷、摩爛または潰瘍などの粘膜損傷
部を舌、歯牙、食物などによる外部刺激から被覆
保護することを特徴とする口腔内粘膜損傷部被覆
剤に関する。 従来、口腔粘膜に生じたアフター等の損傷部を
外部刺激から保護するための被覆剤は殆んど知ら
れておらず、わずかにワセリン等の軟膏基剤が用
いられているにすぎない。しかしワセリン等の軟
膏基剤は粘膜損傷部への付着性があるわけではな
く、塗布後かずかな時間内にとれるか流れるかし
てしまい、更に口中が油脂類でべたべたする不快
感もあり、口腔内粘膜損傷部を外部刺激から保護
するための被覆剤としては全く不十分なものにす
ぎない。 一方、本発明者等は先にヒドロキシプロピルセ
ルロースとポリアクリル酸またはその薬学的に許
容される塩と薬物とからなる口腔粘膜に付着させ
て用いる徐放性製剤を見出した（特開昭54−
41320）が、種々研究した結果、口腔内粘膜が損
傷している場合には、損傷部を単に被覆保護して
おくのみでも本来生体が持つ治癒力により、かな
り速やかに損傷部が回復されることを見出し本発
明に到達したものである。 すなわち、本発明で提供する製剤は、セルロー
ス低級アルキルエーテルおよびポリアクリル酸ま
たはその薬学的に許容しうる塩からなる口腔内粘
膜損傷部に付着させて用いる口腔内粘膜損傷部被
覆剤である。口腔内粘膜の損傷部の治癒を遅らせ
ている大きな原因は、口腔が、食物を取り入れ、
嚼する器官であり、発声する器官であることに起
因している。すなわち、口腔内粘膜の損傷部は、
飲食物中の酸、塩などの刺激、固形物の接触、歯
牙、舌等の接触、発声に伴う粘膜の変形などの外
部からの多様な刺激にさらされており、従つて生
体が本来有している治癒力が極度に減弱せしめら
れるが故に口腔内粘膜の治癒回復が遅れるものと
考えられる。しかるに本発明の被覆剤は、局所に
投与後膨潤し皮膜状物を形成して酸、塩などの局
所への浸透を防ぎ、かつ固形物、歯牙、舌などの
直接的接触を防ぎ、更に変形も可能で自体の刺激
性も低いことから、損傷部を相当長時間被覆保護
することが可能であり、本来生体が持つ治癒力の
発揮が積極的に助長され、かなり速やかに損傷部
が治癒回復されるものと考えられる。 しかして、本発明で提供される上記被覆剤の特
徴としては、 １ 唾液あるいは分泌液を吸収して損傷部に付着
し、やがて膨潤した際にも損傷部付着性が著し
くすぐれている。 ２ 唾液あるいは分泌液を吸収して膨潤が徐々に
起り軟らかくはなるが、溶解して流れ出すこと
はなく、しかも膨潤した状態においても著しい
形くずれを起さず損傷部の被覆性がきわめて秀
れている。 ３ 膨潤して軟らかくなり、損傷部を被覆した状
態が長時間にわたつて持続される。 ４ 膨潤して軟らかくなつた製剤は損傷部に対し
てきわめて刺激性が少ないばかりでなく、舌、
歯牙、食物など外部からの物理的、化学的刺激
を遮断して損傷部を保護する機能を有する。 ５ セルロース低級アルキルエーテルとポリアク
リル酸またはその薬学的に許容し得る塩との量
比を変えることにより、損傷部への付着力、被
覆保持時間を調節することができる。 などがあげられる。 特開昭51−33412号公報には、口腔内の局所に
付着する性質および膨潤する性質を有するポリア
クリル酸ソーダを含有する口腔製剤が開示されて
いるが、後述する如く、本発明者の研究によれ
ば、ポリアクリル酸ソーダと賦形剤および薬物か
ら成る製剤では、付着性が必らずしも十分でな
く、唾液等を吸収したとき膨潤しすぎて不定形に
膨れあがりその感触が不快であり、味がわるく唾
液分泌を刺激しかつ剥れるかまたは流れ易くなる
為、口腔内損傷部の被覆には必ずしも十分でな
い。さらに、本発明ではセルロース低級アルキル
エーテルとポリアクリル酸の両者を用いることに
より、損傷部の付着力、被奮保持時間のコントロ
ールをすることが可能であるが、前記公開公報で
は、ポリアクリル酸ソーダ単味しか使用しておら
ずこれらのコントロールはむずかしい。また前記
公開公報では製剤を口腔粘膜に付着させて口腔内
疾患治療および口腔内から薬物を吸収させるべく
用いることしか開示されていない。又、前記特開
昭49−133519号公報に記載されている例ればヒド
ロキシプロピルセルローズを用いた場合にあつて
も、後述する通り、上記の例と同様に、口腔内に
付着させて用いる口腔内損傷部被覆剤としては不
適切なことがわかつた。 本発明で提供される口腔内に付着させて用いる
被覆剤は、これらとは異なり、セルロース低級ア
ルキルエーテルとポリアクリル酸又はその薬学的
に許容しうる塩とを共に含有する必要があり、こ
れにより初めて、上記の如き特徴を有する被覆剤
となる。 セルロース低級アルキルエーテルとポリアクリ
ル酸又はその薬学的に許容し得る塩とは、それぞ
れ水可溶性のポリマーであり、それ故それぞれを
単独で用いた場合には、上記の通り分泌液により
崩壊又は溶解して流出するため口腔内損傷部に付
着させて用いる被覆剤としては適当でない。しか
しながら、上記の通り、両者を共に含有するもの
にあつては、膨潤する好ましい性質は有するが、
溶解して流出することはなく、膨濡時においても
示す良好な局所付着性とあいまつて形を保ち損傷
部位に対して効果的に被覆しつづける。 それ故、使用時の被覆剤中においてセルロース
低級アルキルエーテルとポリアクリル酸又はその
薬学的に許容しうる塩とが、それぞれ演ずる役割
は必ずしも明確になし難いが、推察し得る限りに
おいて、ポリアクリル酸又はその薬学的に許容し
うる塩は、製剤中の緊密に混合された成分マトリ
ツクス中において、保水性と同時に口腔粘膜への
強力な付着性を分担し、セルロース低級アルキル
エーテルは単なる賦形剤として作用するだけでは
なく、ポリアクリル酸素と同様に、被覆剤中のマ
トリツクス中において保水性と付着力の調節をし
ているものと考えられる。しかしながらそれぞれ
単独では溶解、分散し得るポリマーであるにもか
かわらず、両者の混合された形態において、何
故、例えば、21時間の如き長時間に亘つて溶解、
分散せずに、膨潤した望ましい形態を保持しうる
のかについては、必ずしも明らかでない。 本発明において用いられるセルロース低級アル
キルエーテルは、セルロースの複数個のヒドロキ
シル基が少くとも部分的に同一もしくは異なる低
級アルキルエーテル基により置換されたものであ
る。低級アルキルエーテル基の低級アルキル基は
置換基によつて置換されていてもよい。かかる置
換基としては例えばヒドロキシル基、あるいにナ
トリウムカルボキシレート基の如きアルカリ金属
カルボキシレート基を好ましいものとしてあげる
ことができる。置換されてもよい低級アルキル基
としては、例えばメチル基、炭素数２〜３のヒド
ロキシ低級アルキル基あるいは炭素数２〜３のカ
ルボキシ低級アルキル基のカルボキシル基の水素
原子がアルカリ金属で置換されたものに相当する
そのカルボキシレート基等を好ましいものとして
あげることができる。 かかる置換されていてもよい低級アルキル基と
しては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、iso−プロピル又はβ−ヒドロキシエチル、
β−ヒドロキシプロピル又はカルボキシメチル、
α−カルボキシエチルもしくはβ−カルボキシエ
チルのアルカリ金属とのカルボキシレート等をあ
げることができる。 セルロース低級アルキルエーテルとしては、例
えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチ
ルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム等をあげることができ
る。 これらのうち、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメ
チルセルロースが好ましく用いられ、口腔内粘膜
損傷部を被覆する効果においてヒドロキシプロピ
ルセルロースが特に好ましく用いられる。 本発明において、これらのセルロース低級アル
キルエーテルは、１種又は２種以上混合して用い
ることもできる。 本発明において、セルロース低級アルキルエー
テルとは、如何なる分子量のものでも使用しうる
が、上記の如き好ましい特徴を与える本発明の被
覆剤の一成分としては、20℃における２％水溶液
の粘度が３〜10000センチポイズ更に好ましくは
1000〜4000センチポイズを示するものが好ましく
用いられる。 また、ポリアクリル酸又はその薬学的に許容し
うる塩も同様に如何なる分子量のものでも使用し
うるが、望ましくは、ポリアクリル酸が、ポリア
クリル酸としての濃度が0.2％で、且つ、PH＝７
〜7.5を示すそのナトリウム塩の水溶液で、25.0
±0.5℃において測定した場合、360〜165000セン
チポイズ、好ましくは3600〜16500センチポイズ
の粘度を示すものが好ましく用いられる。 本発明でいうポリアクリル酸としては、ポリア
クリル酸単品はもちろんのこと、例えば、市販品
にあるようにポリアクリル酸に若干の（通常、20
重量％以下の）他の水溶性ポリマー等を含有して
いるもの等も用いうる。 更に、ポリアクリル酸とは、ポリアクリル酸ホ
モポリマーはもちろんのこと、例えば、メタアク
リル酸、スチレンあるいはビニル形エーテルモノ
マー等をアクリル酸と共重合したコポリマー等を
意味している。そして、この共重合割合は、本発
明の目的が達成しうる共重合割合に限定されるべ
きことは当然である。 又、本発明でいうポリアクリル酸の薬学的に許
容し得る塩とは、上記の如きポリアクリル酸の相
当する塩であると理解される。 製剤中に含まれるセルロース低級アルキルエー
テルとポリアクリル酸又はその薬学的に許容し得
る塩との割合は、それぞれの分子量あるいはポリ
アクリル酸又はその塩のいずれであるかによつて
異なるが、通常、セルロース低級アルキルエーテ
ルを基準にして示せば、セルロース低級アルキル
エーテル10重量部に対し、ポリアクリル酸又はそ
の薬学的に許容し得る塩を0.1〜10重量部とする
のが好ましい。又、セルロース低級アルキルエー
テル10重量部に対し、ポリアクリル酸の場合に
は、これを0.1〜3.0重量部とするのがより好まし
く、ポリアクリル酸の薬学的に許容し得る塩の場
合には、これを0.5〜3.0重量部とするのが好まし
い。 ポリアクリル酸とその薬学的に許容し得る塩と
の場合で好ましい範囲が異つているのは、ポリア
クリル酸に比してその薬学的に許容し得る塩を用
いた場合には、製剤の膨潤時における強度がやゝ
低下することによる。ポリアクリル酸の薬学的に
許容し得る塩としては、そのNa塩、Ｋ塩等のア
ルカリ金属塩あるいはアンモニウム塩等が好まし
く、その中和の度合は、如何なるものであつても
良い。 本発明で提供される口腔内損傷部に付着させて
用いる被覆剤は、セルロース低級アルキルエーテ
ル、ポリアクリル酸又はその薬学的に許容しうる
塩更には必要に応じ、外観あるいは臭味を良くす
るためなどのため、滑沢剤、結合剤、賦形剤、着
色剤、矯味矯臭剤の１種又は２種以上とを、十分
に混合して緊密なこれらの混合物を形成し、必要
に応じスラツグにしこれを粒化するか、あるいは
これらの適当量をパンチ、ダイスおよびプレスを
用いて加圧成形することにより製造される。 ここで、緊密な混合とは、製剤中に含まれる各
成分がお互いに出来るだけ均一に混合している状
態であり、部分的にある成分が局在化していない
ことをいうと理解すべきである。 通常、微粉末同志で混合するのが簡便である。
剤形は、錠剤の他に疾患部位の状態により適宜変
えて用いることもできる。例えば、顆粒剤、散
剤、デンタルコーンなどの剤形があげられる。顆
粒剤は加圧成形したスラツグを粒化することによ
り、又散剤は更に粉砕することにより製造され
る。又使用上の便に供するため二層錠とすること
もできる。 又、必要に応じ用いられる滑沢剤としては、例
えば、タルク、ステアリン酸およびその塩、ワツ
クス類等が、結合剤としては、例えばデンプン、
デキストリン、トラガント、ゼラチン、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルアルコール等が、賦形
剤としては、デンプン、結晶セルロース、デキス
トリン、乳糖、マンニトール、ソルビトール、無
水リン酸カルシウム等が、矯味矯臭剤としては、
クエン酸、フマール酸、酒石酸、メントール、カ
ンキツ香料等があげられる。 以上の通り、本発明で提供される製剤は極めて
すぐれた効果を有するが、口腔内において特に溶
解して流出せずに、膨潤した形態を比較的長時間
に亘り保持して粘膜損傷部を被覆し、また、異物
感もなく、噛砕いたり、舌で剥し取ろうとする衝
動にも充分抵抗し、会話、食事、睡眠などの日常
生活に何ら障害となることもなく、緊急時には取
り去ることもできるといつた医療を簡便に行いう
る利点もある。 以下、実験例および実施例により本発明を詳述
するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。実験例は、本発明の被覆剤が示す特徴的
性質をモデル的に示す実験である。 実施例 １ 本実施例は、本発明のセルロース低級アルキル
エーテルとポリアクリル酸とからなる混合物が、
著しい溶解性を示さず、優れた膨潤性、形態保持
性および粘膜付着性を有し、かつ粘膜刺激性が少
ないことを明らかにするものである。 (1‐1) 下記第１表に示す本発明のセルロース低
級アルキルエーテルとポリアクリル酸との微粉
末の所定量を混合機中で十分混合し、更にステ
アリン酸マグネシウムを全重量の0.5％添加
し、得られた緊密な混合物から重量約90mg、厚
さ約２mm、直径７mm、モンサント硬度約５〜10
Kgのデイスクを得た。 このデイスクを37℃において寒天ゲル上に静
置して、膨潤性の指標としてデイスクの直径変
化および重量変化を観察し、また形態保持性の
指標としてデイスクの形の変化および流動化を
観察した。結果を第１表に示した。 尚、対照として上記と同様にして成形したメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス単独のもの、ポリアクリル酸単独のもの、ポ
リアクリル酸ソーダと乳糖の割合が１対１のも
のについても同様の試験を行つた。結果を第１
表に併せて示した。

【表】

【表】

【表】 (1‐2) セルロース低級アルキルエーテルとポリ
アクリル酸との混合物（重量比85：15）を用
い、上記と同様にして調製した重量約40mg、厚
さ約１mm、直径７mm、モンサント硬度３〜７Kg
のデイスクを、日本薬局方記載の崩壊度試験法
に準じ、プラスチツク補助盤に付着せしめて、
水中で振盪し、重量半減時間を求めることによ
り、その崩壊性を調べた。本発明の錠剤はすべ
て形態保持性が良好なことがわかる。

【表】 (1‐3) 上記（１−１）と同様にして作成した重
量90mg、厚さ約２mm、直径７mmの本発明品の口
腔粘膜への付着性および口腔内での崩壊性を知
る為に５人の被検者の口腔内各所にデイスクを
付着させ観察した。結果を表３に示した。 又、ヒドロキシプロピルセルローズのみを使
用したもの、ポリアクリル酸のみを使用したも
の、ポリアクリル酸ソーダと乳糖の割合が１対
１のものについても同様の試験を行い、結果を
表３に併せ示した。

【表】 上記の通り、本発明品の口腔内粘着への付着被
覆性および耐崩壊性は極めてすぐれ、唇の様な特
に動きの激しい部位以外では会話、喫煙、食事、
睡眠などに何ら支障をきたさないことが認められ
た。又、試験終了後のデイスク付着部位の粘膜に
は何ら異常が認められなかつた。 一方、ヒドロキシプロピルセルローズ単独のも
のは付着力がやや弱く、かつ短時間に溶解し流れ
出すことが認められた。又、ポリアクリル酸単独
のものは付着力は強いが、膨潤後の強度がやや弱
いため、比較的短時間に表面から崩壊し、付着部
位粘膜の白化およびときには水胞が生ずることが
認められた。又、ポリアクリル酸ソーダと乳糖か
ら成るデイスクは、不定形に膨潤し、数倍の大き
さとなり、べたべたし、比較的短時間に分散して
しまうことが認められた。更に市販トローチ剤は
口中で20分程度で溶解してしまうことが認められ
た。 (1‐4) 上記（１−１）と同様にして新たに調製
した重量約40mg、厚さ約1.1mm、直径７mm、モ
ンサント硬度約５〜６Kgのデイスクを、５人の
被検者の下唇内側の粘膜に付着させ、粘膜付着
性を観察し、付着状態が４時間経過した後、デ
イスクをはがし、はがしてから５分、30分後の
デイスクが付着していた粘膜の表面状態を肉眼
で観察し、本剤の粘膜刺激性を調べた。その結
果を第３表に示した。 尚、デイスクの５人の被検者の下唇内側粘膜
への付着性は、官能試験ではアクリル酸重合体
の含量が多いほど強いことがわかつたが、いず
れも４時間の接着中にはがれたり、ずれたりは
しなかつた。 又、ヒドロキシプロピルセルロースとポリア
クリル酸との混合物でも同様の試験を行い、同
様の結果を得た。

【表】

【表】 第１表、第２表および第３表から、本発明にお
いて用いられるセルロース低級アルキルエーテル
とポリアクリル酸の混合基剤の場合およびポリア
クリル酸単独基剤の場合には、長時間経過後にお
いても、デイスクの膨潤は続くが流動することは
なく、形体保持性が良好で元のデイスクの相似形
状を保ち、水中および口中に於いても著しく急速
には崩壊せず、従つて口腔粘膜損傷部に接着して
用いるための被覆剤として適していることがわか
る。これに対し、セルロース低級アルキルエーテ
ル単独の基剤およびポリアクリル酸ソーダと乳糖
の割合が１対１である混合基剤は、直ちに１部溶
け始め、短時間で流動化し、従つて口腔粘膜損傷
部に接着して用いるための基剤としては適さな
い。また、セルロース低級アルキルエーテル単独
の基剤は、粘膜への接着力が十分でなく、使用試
験では口腔粘膜からすぐ剥れるため、実用的でな
い。一方、本発明に於いて用いられるセルロース
低級アルキルエーテルとポリアクリル酸との混合
物の場合には、ポリアクリル酸の割合が多い程、
接着力が強いことが官能試験で明らかになつた。
第１表及び第２表の結果及びこの官能試験の結果
を総合すれば、口腔粘膜損傷部に接着して使用す
るための被覆剤として、セルロース低級アルキル
エーテルとポリアクリル酸（又はその塩）の混合
物であり、ポリアクリル酸（又はその塩）の割合
が多い程好ましいという結論が導びかれる。しか
しながら、一方、第４表に示す使用試験の結果か
ら明らかな如く、混合物中のポリアクリル酸の割
合が、50％を越えると、口腔粘膜への刺激が強く
なり、口腔粘膜損傷部へ接着する被覆剤として
は、不適当となるのである。 以上、第１表、第２表、第３表および第４表の
結果から、口腔粘膜損傷部に接着して使用するた
めの被覆剤としては、約50〜99重量％のセルロー
ス低級アルキルエーテルと約50〜１重量％のポリ
アクリル酸又はその薬学的に許容しうる塩とから
なるものが極めて適していることがわかる。 実施例 ２ ヒドロキシプロピルセルロース85部、ポリアク
リル酸15部、ステアリン酸マグネシウム0.5部か
らなる接着層と乳糖90部、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム７部、ヒドロキシプロピルセル
ロース３部からなる支持層とからなる２層性の被
覆剤（55.0mg）を製した。本剤を再発性アフタを
生じている患者89名に１回１錠、１日２回投与
し、痛みの程度、アフタの大きさ、発赤の程度の
３項目について、医師による観察および判定を行
つた。投与後１〜４日で痛み、アフタ、発赤が完
治した場合を著効、５〜７日の場合を有効、８〜
10日の場合をやゝ効とし、不変、悪化を加えて５
段階で判定を行つた。 その結果、著効45例、有効26例、やや効13例、
不変４例、悪化１例となり、著効及び有効を合せ
た有効率は79.8％となり、全例とも副作用は認め
られなかつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ セルロース低級アルキルエーテル類とポリア
   クリル酸類又はその薬学的に許容しうる塩とから
   なる口腔内粘膜損傷部被覆剤。 ２ セルロース低級アルキルエーテル10重量部に
   対し、ポリアクリル酸類またはその薬学的に許容
   しうる塩を0.1〜10重量部の割合で含有する特許
   請求の範囲第１項記載の口腔内粘膜損傷部被覆
   剤。 ３ セルロース低級アルキルエーテルがメチル
   基、炭素数２〜３のヒドロキシ低級アルキル基お
   よび炭素数２〜３のカルボキシ低級アルキル基の
   アルカリ金属とのカルボキシレート基の少くとも
   １種を低級アルキル基として有する特許請求範囲
   第１項又は第２項のいずれかに記載の口腔内粘膜
   損傷部被覆剤。 ４ セルロース低級アルキルエーテルがメチルセ
   ルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロ
   キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
   チルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエ
   チルセルロース又はカルボキシメチルセルロース
   ナトリウムである特許請求の範囲第１項〜第３項
   のいずれか１項に記載の口腔内粘膜損傷部被覆
   剤。 ５ セルロース低級アルキルエーテルがメチルセ
   ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はヒ
   ドロキシプロピルメチルセルロースである特許請
   求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の
   口腔内粘膜損傷部被覆剤。 ６ セルロース低級アルキルエーテルがヒドロキ
   シプロピルセルロースである特許請求の範囲第１
   項〜第３項のいずれか１項に記載の口腔内粘膜損
   傷部被覆剤。 ７ セルロース低級アルキルエーテルが、20℃に
   おける２％水溶液で、３〜10000センチポイズの
   粘度を示すものである特許請求の範囲第１項〜第
   ６項のいずれか１項に記載の口腔内粘膜損傷部被
   覆剤。 ８ ポリアクリル酸が、ポリアクリル酸としての
   濃度が0.2％で、且つPHが７〜7.5を示すナトリウ
   ム塩の水溶液で、25.0±0.5℃において測定した
   場合、360〜165000センチポイズの粘度を示すも
   のである特許請求の範囲第１項〜第７項のいずれ
   か１項に記載の口腔内粘膜損傷部被覆剤。