JPS6346701B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、口腔内粘膜に生じた損傷部を外部刺
激から保護するために用いる口腔内粘膜損傷部被
覆剤に関する。更に詳しくは、唾液または分泌液
を吸収して口腔内粘膜損傷部に対着し、次第に膨
潤して柔らかくなるが、長時間に亘つて口腔内の
アフタ、創傷、糜爛または潰瘍などの粘膜損傷部
を舌、歯牙、食物などによる外部刺激から被覆保
護し、かつ口腔内投与が容易で確実に行なうこと
ができる二層からなる口腔内粘膜損傷部被覆剤に
関する。 従来、口腔粘膜に生じたアフター等の損傷部を
外部刺激から保護するための被覆剤は殆んど知ら
れておらず、わずかにワセリン等の軟膏基剤が用
いられているにすぎない。しかしワセリン等の軟
膏基剤は粘膜損傷部への付着性があるわけではな
く、塗布後わずかな時間内にとれるか流れるかし
てしまい、更に口中が油脂類でべたべたする不快
感もあり、口腔内粘膜損傷部を外部刺激から保護
するための被覆剤としては全く不十分なものにす
ぎない。 一方、本発明者は先にヒドロキシプロピルセル
ロースとポリアクリル酸またはその薬学的に許容
される塩と薬物とからなる口腔粘膜に付着させて
用いる徐放性製剤（特開昭54−41320号公報）、あ
るいはヒドロキシプロピルセルロース、ポリアク
リル酸またはその薬学的に許容される塩などから
なる湿潤面に接着性を有する接着性ポリマー層と
湿潤面に接着性を有さない乳糖、デンプンなどか
らなる非接着性層の二層からなり、該接着性ポリ
マー層と該非接着性層の少なくともいずれか一層
に、薬物が存在する口腔粘膜に付着させて用いる
徐放性製剤（特開昭55−62012号公報）を見出し
た（特開昭54−41320）が、種々研究した結果、
口腔内粘膜が損傷している場合には、損傷部を単
に被覆保護しておくのみでも本来生体が持つ治癒
力により、かなり速やかに損傷部が回復されるこ
と、そしてヒドロキシプロビルセルロースとポリ
アクリル酸又はその薬学的に許容しうる塩からな
る接着性層と、非接着性層とよりなる二層状のも
のが、口腔内損傷部に付着せしめたときその付着
性、被覆性が著しくすぐれ、かつ口腔内投与が容
易で確実に行なうことができ、口腔内粘膜の損傷
部位の被覆剤として極めて優れていることを見出
し本発明に到達したものである。 すなわち、本発明はセルロース低級アルキルエ
ーテル類とポリアクリル酸類又はその薬学的に許
容しうる塩からなる口腔内湿潤面に接着性を有す
る接着性層と、口腔内湿潤面に接着性を有さない
非接着性層とよりなる口腔内粘膜被覆剤である。 口腔内粘膜の損傷部の治癒を遅らせている大き
な原因は、口腔が、食物を取り入れ咀嚼する器官
であり、発声する器官であることに起因してい
る。すなわち、口腔内粘膜の損傷部は、飲食物中
の酸、塩などの刺激、固形物の接触、歯牙、舌等
の接触、発声に伴う粘膜の変形などの外部からの
多様な刺激にさらされており、従つて生体が本来
有している治癒力が極度に減弱せしめられるが故
に口腔内粘膜の治癒回復が遅れるものと考えられ
る。しかるに本発明の被覆剤は、局所に投与後膨
潤し皮膜状物を形成して酸、塩などの局所への浸
透を防ぎ、かつ固形物、歯牙、舌などの直接的接
触を防ぎ、更に変形も可能で自体の刺激性も低い
ことから、損傷部を相当長時間被覆保護すること
が可能であり、本来生体が持つ治癒力の発揮が積
極的に助長され、かなり速やかに損傷部が治癒回
復されるものと考えられる。 しかして、本発明で提供される上記被覆剤の特
徴としては、 (1) 唾液あるいは分泌液を吸収して損傷部に付着
し、やがて膨潤した際にも損傷部付着性が著し
くすぐれている。 (2) 唾液あるいは分泌液を吸収して膨潤が徐々に
起り軟らかくはなるが、溶解して流れ出すこと
はなく、しかも膨潤した状態においても著しい
形くずれを起さず損傷部の被覆性がきわめて秀
れている。 (3) 膨潤して軟らかくなり、損傷部を被覆した状
態が長時間にわたつて持続される。 (4) 膨潤して軟らかくなつた製剤は損傷部に対し
てきわめて刺激性が少ないばかりでなく、舌、
歯牙、食物など外部からの物理的、化学的刺激
を遮断して損傷部を保護する機能を有する。 (5) 接着性層と非接着性層の二層から成るため、
口腔内へ投与する際に、所望しない他の部位へ
意に反して接着せしめたりする不便さが改善さ
れる。 (6) 非接着性層およびセルロース低級アルキルエ
ーテル類とポリアクリル酸類からなる接着性層
が互いに他の層を補強するため接着性層の厚さ
をより薄くすることが可能となり、このように
厚さの薄いものにあつては、使用時の異物感が
極力抑えられ、更に接着面が彎曲面に沿つて接
着しうる利点を有している。 (7) セルロース低級アルキルエーテルとポリアク
リル酸またはその薬学的に許容し得る塩との量
比を変えることにより、損傷部への付着力、被
覆保持時間を調節することができる。 などがあげられる。 特開昭51−33412号公報には、口腔内の局所に
付着する性質および膨潤する性質を有するポリア
クリル酸ソーダを含有する口腔製剤が開示されて
いるが、後述する如く、本発明者の研究によれ
ば、ポリアクリル酸ソーダと賦形剤および薬物か
ら成る製剤では、付着性が必らずしも十分でな
く、唾液等を吸収したとき膨潤しすぎて不定形に
膨れあがりその感触が不快であり、味がわるく唾
液分泌を刺激しかつ剥れるかまたは流れ易くなる
為、口腔内損傷部の被覆には必ずしも十分でな
い。さらに、本発明ではセルロース低級アルキル
エーテルとポリアクリル酸の両者を用いることに
より、損傷部の付着力、被奮保持時間のコントロ
ールをすることが可能であるが、前記公開公報記
載の製剤では、ポリアクリル酸ソーダ単味しか使
用しておらずこれらのコントロールはむずかし
い。また前記公開公報では製剤を口腔粘膜に付着
させて口腔内疾患治療および口腔内から薬物を吸
収させるべく用いることしか開示されていない。
又、特開昭49−133519号公報に記載されている如
くヒドロキシプロピルセルローズを単独で用いた
場合にあつても、後述する通り、上記の例と同様
に、口腔内に付着させて用いる口腔内損傷部被覆
剤としては不適切なことがわかつた。 本発明で提供される口腔内に付着させて用いる
被覆剤は、これらとは異なり、その接着性層にお
いては、セルロース低級アルキルエーテルとポリ
アクリル酸又はその薬学的に許容しうる塩とを共
に含有する必要があり、これにより初めて、上記
の如き特徴を有する被覆剤となる。 また、特開昭54−41320号公報には、ヒドロサ
シプロピルセルロースとポリアクリル酸またはそ
の薬学的に許容される、塩とからなり、薬物を含
まないデイスクを製造しその接着性、溶解性を試
験した例が開示されているが、薬物を含まない、
ヒドロキシプロピルセルロースとポリアクリル酸
またはその薬学的に許容される塩とからなる製
剤、及び該製剤が口腔内粘膜の被覆剤として使用
し得、アフタ等の治療効果を有することに関して
は何んら開示されていない。 特開昭55−62012号公報においても、接着性層
と非接着性層の二層からなり、該二層の少なくと
もいずれか一方に薬物を含む製剤は開示されてい
るが、接着性層と非接着性層の二層からなり薬物
を含まない製剤に関しては何んら記載されていな
い。 本発明の被覆剤の接着性層においてセルロース
低級アルキルエーテルとポリアクリル酸又はその
薬学的に許容し得る塩とは、それぞれ水可溶性の
ポリマーであり、それ故それぞれを単独で用いた
場合には、上記の通り分泌液により崩壊又は溶解
して流出するため口腔内損傷部に付着させて用い
る被覆剤としては適当でない。しかしながら、上
記の通り、両者を共に含有するものにあつては、
膨潤する好ましい性質は有するが、溶解して流出
することなく、膨濡時においても示す良好な局所
付着性とあいまつて形を保ち損傷部位に対して効
果的に被覆しつづける。 それ故、使用時の被覆剤中においてセルロース
低級アルキルエーテルとポリアクリル酸又はその
薬学的に許容しうる塩とが、それぞれ演ずる役割
は必ずしも明確になし難いが、推察し得る限りに
おいて、ポリアクリル酸又はその薬学的に許容し
うる塩は、製剤中に緊密に混合された成分マトリ
ツクス中において、保水性と同時に口腔粘膜への
強力な付着性を分担し、セルロース低級アルキル
エーテルは単なる賦形剤として作用するだけでは
なく、ポリアクリル酸と同様に、被覆剤中のマト
リツクス中において保水性と付着力の調節をして
いるものと考えられる。しかしながらそれぞれ単
独では溶解、分散し得るポリマーであるにもかか
わらず、両者の混合された形態において、何故、
例えば、21時間の如き長時間に亘つて溶解、分散
せずに、膨潤した望ましい形態を保持しうるのか
については、必ずしも明らかでない。 本発明の被覆剤の接着性層において用いられる
セルロース低級アルキルエーテルは、セルロース
の複数個のヒドロキシル基が少くとも部分的に同
一もしくは異なる低級アルキルエーテル基により
置換されたものである。低級アルキルエーテル基
の低級アルキル基は置換基によつて置換されてい
てもよい。かかる置換基としては例えばヒドロキ
シル基、あるいはナトリウムガルボキシレート基
の如きアルカリ金属カルボキシレート基を好まし
いものとしてあげることができる。置換されても
よい低級アルキル基としては、例えばメチル基、
炭素数２〜３のヒドロキシ低級アルキル基あるい
は炭素数２〜３のカルボキシ低級アルキル基のカ
ルボキシル基の水素原子がアルカリ金属で置換さ
れたものに相当するそのカルボキシレート基等を
好ましいものとしてあげることができる。 かかる置換されていてもよい低級アルキル基と
しては、例えば、メチル、エチル、ｎ―プロピ
ル、iso―プロピル又はβ―ヒドロキシエチル、
β―ヒドロキシプロピル又はカルボキシメチル、
α―カルボキシエチルもしくはβ―カルボキシエ
チルのアルカリ金属とのカルボキシレート等をあ
げることができる。 セルロース低級アルキルエーテルとしては、例
えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチ
ルヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム等をあげることができ
る。 これらのうち、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメ
チルセルロースが好ましく用いられ、口腔内粘膜
損傷部を被覆する効果においてヒドロキシプロピ
ルセルロースが特に好ましく用いられる。 本発明において、これらのセルロース低級アル
キルエーテルは、１種又は２種以上混合して用い
ることもできる。 本発明において、セルロース低級アルキルエー
テルとは、如何なる分子量のものでも使用しうる
が、上記の如き好ましい特徴を与える本発明の被
覆剤の一成分としては、20℃における２％水溶液
の粘度が３〜10000センチポイズ更に好ましくは
1000〜4000センチポイズを示するものが好ましく
用いられる。 また、ポリアクリル酸又はその薬学的に許容し
うる塩も同様に如何なる分子量のものでも使用し
うるが、望ましくは、ポリアクリル酸が、ポリア
クリル酸としての濃度が0.2％で、且つ、PH＝７
〜7.5を示すそのナトリウム塩の水溶液で、25.0
±0.5℃において測定した場合、360〜165000セン
チポイズ、好ましくは3600〜16500センチポイズ
の粘度を示すものが好ましく用いられる。 本発明でいうポリアクリル酸としては、ポリア
クリル酸単品はもちろんのこと、例えば、市販品
にあるようにポリアクリル酸に若干の（通常、20
重量％以下の）他の水溶性ポリマー等を含有して
いるもの等も用いうる。 更に、ポリアクリル酸とは、ポリアクリル酸ホ
モポリマーはもちろんのこと、例えば、メタアク
リル酸、スチレンあるいはビニル形エーテルモノ
マー等をアクリル酸と共重合したコポリマー等を
意味している。そして、この共重合割合は、本発
明の目的が達成しうる共重合割合に限定されるべ
きことは当然である。 又、本発明でいうポリアクリル酸の薬学的に許
容し得る塩とは、上記の如きポリアクリル酸の相
当する塩であると理解される。 製剤中に含まれるセルロース低級アルキルエー
テルとポリアクリル酸又はその薬学的に許容し得
る塩との割合は、それぞれの分子量あるいはポリ
アクリル酸又はその塩のいずれであるかによつて
異なるが通常、セルロース低級アルキルエーテル
を基準にして示せば、セルロース低級アルキルエ
ーテル10重量部に対し、ポリアクリル酸又はその
薬学的に許容し得る塩を0.1〜10重量部とするの
が好ましい。又、セルロース低級アルキルエーテ
ル10重量部に対し、ポリアクリル酸の場合には、
これを0.1〜3.0重量部とするのがより好ましく、
ポリアクリル酸の薬学的に許容し得る塩の場合に
は、これを0.5〜3.0重量部とするのが好ましい。 ポリアクリル酸とその薬学的に許容し得る塩と
の場合で好ましい範囲が異なつているのは、ポリ
アクリル酸に比してその薬学的に許容し得る塩を
用いた場合には、製剤の膨潤時における強度が
やゝ低下することによる。ポリアクリル酸の薬学
的に許容し得る塩としては、そのNa塩、Ｋ塩等
のアルカリ金属塩あるいはアンモニウム塩等が好
ましく、その中和の度合は、如何なるものであつ
ても良い。 本発明で提供される口腔内損傷部に付着させて
用いる被覆剤の接着性層においては、セルロース
低級アルキルエーテル、ポリアクリル酸又はその
薬学的に許容しうる塩更には必要に応じ、外観あ
るいは臭味をよくするためなどのため、滑沢剤、
結合剤、賦形剤、着色剤、矯味矯臭剤の１種又は
２種以上を含有してもよい。 必要に応じ用いられる滑沢剤としては、例え
ば、タルク、ステアリン酸およびその塩、ワツク
ス類等が、結合剤としては、例えばデンプン、デ
キストリン、トラガント、ゼラチン、ポリビニル
ピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポ
リビニルアルコール等が、賦形剤としては、デン
プン、結晶セルロース、デキストリン、乳糖、マ
ンニトール、ソルビトール、無水リン酸カルシウ
ム等が、矯味矯臭剤としては、クエン酸、フマー
ル酸、酒石酸、メントール、カンキツ香料等があ
げられる。 本発明の被覆剤の非接着性層を構成する成分
は、水可溶性もしくは水崩壊性を有する成分が、
異物感を抑えるので好ましい。 かかる非接着性層を形成する成分としては、乳
糖、グルコース、庶糖、デンプン、結晶性セルロ
ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、
ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、
サイクロデキストリン、無水ケイ酸、ケイ酸アル
ミニウム、タルク、ステアリン酸カルシウム、ス
テアリン酸マグネシウム、ビースワツクス、ポリ
エチレングリコール、ポリリン酸塩などがあげる
ことができる。これらの成分は非接着性層に１種
又は２種以上混合して用いてもよく、また、非接
着性層には前述の如く、他の成分、例えば公知の
賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、
滑沢剤等を包含せしめてもよい。 本発明の製剤は、上記の如き優れた特徴を有す
るものであり、例えば次のようにして製造するこ
とができる。 接着性成分としてのポリマー粉末と必要に応じ
加えられる他の成分とを十分に混合して緊密なこ
れらの混合物を形成し、必要に応じスラツグにし
これを粒化するか、あるいはこれらの適当量をパ
ンチ、ダイスおよびプレスを用いて加圧し、次い
で、非接着性層を形成する成分をその上に載せ更
に加圧することにより容易に製造することができ
る。このとき後の加圧を前の加圧より強く印加す
る方法によれば、一般に接着性層と非接着性層と
の層間における剥離は起り難く、製品歩留りも良
好となる。印加する圧力は適宜選択して決定すれ
ばよい。 以下本発明を実施例により詳述するが、本発明
はこれらに限定されるものではない。 実施例 １ 接着性層用基剤として、ポリアクリル酸共重合
体（カルボポール934）50部、ヒドロキシプロ
ピルセルロース50部、ステアリン酸マグネシウム
0.5部をとり混合し、緊密な接着性層用粉体を得
た。他方、非接着性層用基剤として、乳糖81部、
ヒドロキシプロピルセルロース９部、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム10部、ステアリン酸
マグネシウム0.5部をとり、緊密に混合して非接
着性層用粉体を得た。 接着性層用粉体を下層原料とし、非接着性層用
粉体を上層原料とし、通常の多層錠用打錠機を用
いて、下層重量約40mg、上層重量約20mgの直径約
７mmの二層錠を得た。 実施例 ２ 実施例１に記載した二層錠の湿潤面への投与の
難易および投与後の錠剤の対向粘膜（歯ぐき）へ
の付着（移動）程度を30名のパネラーを用いて試
験した。下口唇内側粘膜へはそれぞれの錠剤をピ
ンセツトでつまんで局部へ軽く置くようにして投
与し、上口蓋前部へはそれぞれの錠剤を清浄な指
先に載めて運び、軽く圧しつけるようにして局部
に投与した。結果を第(1)表に示した。

【表】 実施例 ３ ヒドロキシプロピルセルロース85部、ポリアク
リル酸15部、ステアリン酸マグネシウム0.5部か
らなる接着層と乳糖90部、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム７部、ヒドロキシプロピルセル
ロース３部からなる支持層とからなる２層性の被
覆剤（55.0mg）を製した。本剤を再発性アフタを
生じている患者89名に１回１錠、１日２回投与
し、痛みの程度、アフタの大きさ、発赤の程度の
３項目について、医師による観察および判定を行
つた。投与後１〜４日で痛み、アフタ、発赤が完
治した場合を著効、５〜７日の場合を有効、８〜
10日の場合をやゝ効とし、不変、悪化を加えて５
段階で判定を行つた。 その結果、著効45例、有効26例、やや効13例、
不変４例、悪化１例となり、著効及び有効を合せ
た有効率は79.8％となり、全例とも副作用は認め
られなかつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ セルロース低級アルキルエーテル類とポリア
   クリル酸類又はその薬学的に許容しうる塩からな
   る口腔内湿潤面に接着性を有する接着性層と、口
   腔内湿潤面に接着性を有さない非接着性層とより
   なる口腔内粘膜損傷部被覆剤。 ２ 接着性層がセルロース低級アルキルエーテル
   10重量部に対し、ポリアクリル酸類またはその薬
   学的に許容しうる塩を0.1〜10重量部の割合で含
   有する特許請求の範囲第１項記載の口腔内粘膜損
   傷部被覆剤。 ３ 接着性層におけるセルロース低級アルキルエ
   ーテルがメチル基、炭素数２〜３のヒドロキシ低
   級アルキル基および炭素数２〜３のカルボキシ低
   級アルキル基のアルカリ金属とのカルボキシレー
   ト基の少くとも１種を低級アルキル基として有す
   る特許請求範囲第１項又は第２項のいずれかに記
   載の口腔内粘膜損傷部被覆剤。 ４ 接着性層におけるセルロース低級アルキルエ
   ーテルがメチルセルロース、ヒドロキシエチルセ
   ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
   ロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメ
   チルヒドロキシエチルセルロース又はカルボキシ
   メチルセルロースナトリウムである特許請求の範
   囲第１項〜第３項のいずれか１項に記載の口腔内
   粘膜損傷部被覆剤。 ５ 接着性層におけるセルロース低級アルキルエ
   ーテルがメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
   セルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロ
   ースである特許請求の範囲第１項〜第３項のいず
   れか１項に記載の口腔内粘膜損傷部被覆剤。 ６ 接着性層におけるセルロース低級アルキルエ
   ーテルがヒドロキシプロピルセルロースである特
   許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記
   載の口腔内粘膜損傷部被覆剤。 ７ 接着性層におけるセルロース低級アルキルエ
   ーテルが、20℃における２％水溶液で、３〜
   10000センチポイズの粘度を示すものである特許
   請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載
   の口腔内粘膜損傷部被覆剤。 ８ 接着性層におけるポリアクリル酸が、ポリア
   クリル酸としての濃度が0.2％で、且つPHが７〜
   7.5を示すナトリウム塩の水溶液で、25.0±0.5℃
   において測定した場合、360〜165000センチポイ
   ズの粘度を示すものである特許請求の範囲第１項
   〜第７項のいずれか１項に記載の口腔内粘膜損傷
   部被覆剤。 ９ 非接着性層が、水可溶性もしくは水崩壊性を
   有する成分からなる特許請求の範囲第１項〜第８
   項のいずれか１項に記載の口腔内粘膜損傷部被覆
   剤。 １０ 非接着性層が、乳糖、グルコース、庶糖、
   デンプン、結晶性セルロース、カルボキシナチル
   セルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセル
   ロース、デキストリン、サイクロデキストリン、
   無水ケイ酸、ケイ酸アルミニウム、タルク、ステ
   アリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
   ム、ビースワツクス、ポリエチレングリコール及
   びポリリン酸塩からなる群より選ばれた１種又は
   ２種以上の成分からなる特許請求の範囲第１項〜
   第９項のいずれか１項に記載の口腔内粘膜損傷部
   被覆剤。