FR2497098A1 - Composition polymere servant a proteger une partie lesee de la muqueuse orale - Google Patents
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Abstract
COMPOSITION SERVANT DE MATIERE DE PROTECTION PAR APPLICATION A DES PARTIES LESEES DE LA MUQUEUSE BUCCALE. CETTE COMPOSITION CONSISTE ESSENTIELLEMENT EN UN ETHER ALKYLIQUE INFERIEUR DE LA CELLULOSE ET DE L'ACIDE POLYACRYLIQUE OU UN SEL D'UN TEL ACIDE ACCEPTABLE POUR L'USAGE PHARMACEUTIQUE.
Description
La présente invention se rapporte à une composition polymère perfectionnée
conçue pour protéger une partie lésée de
la muqueuse orale contre les irritations extrinsèques.
Plus particulièrement, l'invention concerne une com-
position polymère servant à protéger une partie lésée de là muqueuse orale et dont on se sert, en'applîcation sur la muqueuse orale,
dans des endroits atteints par des aphtes, des blessures, une éro-
sion, un ulcère, pour protéger la partie lésée contre les irrita-
tions extrinsèques provoquées par la langue, les dents, les ali-
menés, ctc.; la composition selon l'invention adhère pendant des
durées prolongées à la muqueuse buccale, en gonflant et se ramollis-
sant peu à peu par absorption de salive ou d'autres sécrétions.
Jusqu'à maintenant, on connaissait peu de chose en matière de composition de protection conçue plus particulièrement pour protéger la muqueuse buccale lésée, par exemple par des aphtes, etc., contre les irritation extrinsèqges, à l'exception de bases pour pommades comme la vaseline, etc. Toutefois, ces bases pour pommades comme la vaseline, etc. ne peuvent être considérées comme donnant satisfaction dans le but recherché, à savoir la protection d'une partie lésée de la muqueuse buccale contre les irritations extrinsèques, car, du fait qu'elles n'adhèrent pas à la membrane
muqueuse, elles sont facilement éliminées; d'autre part, la sensa-
tion ressentie par le patient dans la bouche, une sensation de
matière onctueuse, est désagréable.
Dans la demande de brevet japonais publiée sous no 384Uh/76, on décrit une composition pour l'usage buccal composée d'un médicament, d'un excipient (à savoir la cellulose cristalline, du mannitol, du lactose, du sorbitol, du phosphate de calcium
anhydre, de l'amylose) et un sel de sodium d'un polyacrylate possé-
dans la propriété d'adhérer à une partie malade de la cavité buc-
cale et également la propriété de gonfler; toutefois, une étude
conduite par la demanderesse a mené à la conclusion que la composi-
tion consistant en un polyacrylate de sodium, un excipient et un mécidement ne donne pas toujours satisfaction en tant que matière
de protection pour la muqueuse orale lésée, car elle manque fré-
quemment d'adhérence, gonfle par trop, prenant une forme irrégulière, et donne au patient une sensation désagréable, un mauvais goût, stimulant sa sécrétion de salive; finalement, cette composition
est facilement éliminée.
Par ailleurs, dans la demande de brevet japonais publiée sous n 41320/79, on décrit une composition m-dicinale h libération lente qu'za administre par adhésion à la muqueuse orale, composition qui comprend de lhydro:ypropylcellulose, de l'acide polyaerylique ou un sel de cet acide acceptable pour lAsage pharmaceut-ique, et un Adicameuto Dans la demrande de brevet japonais publiée sous n 620i2/g0, on décrit une composition médicinaea libération lente administrée par adhdsion à la surface huîidz
d'une;muqeuse, composition qui comprend une couche adhésive cons-
tituée d'un -o!lymère andhrant la surle humide de la mugnueose (à savoi de lydro:ypropyVe!ulose, %e 1'acide podyacryliquSe, Qu un sel de cet cide acc.eptable pour lusage pharmaceutique) et une iM couche non adhîi Va constituée de lactose, deamidon, etc.- *aVec un mèdic&ment heas 'Vune au moins de ces couches adhe(sive -t no adhésive. Trutefois, dans les deuz te-ands de brevets japonais qu'on tient de citer, on ne mentionne xi ne zugS4re a aucun endroit tit 'un ccmoposition consistant essentiellement -n un éther alkylique infrieur de la cellulose et un acide polyacrylique ou un sel de lVacide polyacrylique acceptable pour l'usage pharmraceutique, ea iabsence de édicamen, pourrait être utilisée pouw protéger une partie lésée de la muqueuse orale et était capable de provoquer la guérison de la partie lésée souffrant, par exemple, d'aphtes, d'une blessure, d'êrosion, etc. A la suite de recherches approfondies, la demanderesse a trouvé que, lorsou'une membrane úruqueuse orale était lésée, on pouvait provoquer la guérision de la partie iésée plus rapidement sous l'action de la capacité naturelle d'auto-guérison inhérente &
- un organisme vivant en protégeant cette partie lésée par une compo-
sition consistant eésentiellement en un ëther alkylique inférteur de ia cellulose et un acide polyacrylique ou un sel acceptable
pour l'usage pharmaceutique d'un tel acide.
L'invention concerne en conséquence une composition permettant d'accélérer la guérison d'une partie lésée de la muqueuse
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oÀrale, onpos:tion dont on se sert pour protéger la partie lésée et quî consiste Essent:ellement en un éther alkylique inférieur de la celiulose et un acide polyacrylique ou un sel acceptable pour
u;sage rhn:-maceutiqu- d'un tel acide.
La compocsiticn seon l'invention apporte de nombreux avantages: (I) Sans faire appel à ur. m.édicament, on peut provoquer la gurison rapide d'une partie lésée de la muqueuse orale en la
prot-.eant simplement à l'aide de la composition selon l'invention.
(2 La cop osition Se'on l'invention adhère à la partie bSsée par absorption de la salive -;u des sécrétions et po:sède:mre en:cellente adhérence 5 la partie lésée, m.ete lorsqu'elle a gonflé
sous l'action de l'humidité.
(3) Quniqu'elle gonfle peu à peu et se ramollisse en
absorba:-t la salive ou les sécrétions la composition selon l'inven-
tion reste insoltble et n'est pas éliminée, conservant un excellent
effet de protection sur la partie lésée minme à l'état gonflé.
(A) La composition selon I'invention protège la partie
l'.s'c pendant de longues durées après avoir été gonflée et ramollie.
(5) La composition gonflée et ramollie n'irrite prati-
quedcent pas la partie lésée et la protège contre les irritations phys:iqas et chimiques extrinsèques provoquées par la langue, les
dents e les aliments.
(6) On peut agir sur l'adhérence à la partie lésée et
la durée efficace de protection en modifiant les proportions rela-
tives eutie l'éther alkylique inférieur de la cellulose et l'acide
poiyacrylique ou son sel acceptable pour l'usage pharmaceutique.
La composition selon l'invention contient nécessai-
rement A la lois un éther alkylique inférieur de la cellulose et de l'acide pclyacryliaue ou un sel de cet ac!de accepitable pour i'usage pharmaceutique et seule cette utilisation combinée permet
de à.-vtw r à une imat-ire de protection qui possède les caraztéris-
t tque5 *.entiennées ci-dessus.
Les éthers alkyliques inférieures de la cellulose
et 'ac de polyacrylique ou ses sels acceptables pour l'usage phar-
c=utiq-,v s.nt chacur des polynè'res solubles dans l'eau. Par consé-
quo.,:t iorsoqo. 'es t:t iist.solément. Jis ne conviennent pas en tant que matière de protection pour une muqueuse rale lésée, car
ils se dissolvent et sont éliminés sous l'action des sécrétions.
Toutefois, la matière de protection contenant les deux constituants poised- la propri.té avantageuse ce gonfler mrais sans se dissoudre ni a re éliminée et elle conserve son excellente adhérence sur la partie affectée; même à l'dtat gonflé, en conservant sa forme; elle continue de protéger la partie lésée efficacement pendant de
longues durées.
L'éther aikylique inférOlur de la cellulose qu'on utilise dans l'invention est un composé dans lequel plusieurs des groupes hydroxy de la cellulose sont substitués en partie au moins
par des groupes éther alkylique inférieur identiques ou différents.
Un groupe alkyle inférieur d'un groupe éther alkylique inférieur peut porter un substituant. Parmi ces substituants, on citera des groupes hydroxy ou des groupes carboxylate de métal alcalin, par exemple carboxylate de sodium. Parmi les groupes alkyle inférieur
substitués, on citera les groupes méthyle; les groupes hydroxy-
alkyle inférieur en C2-C3 et les groupes carboxylate'formés entre des métaux et des groupes carboxyalkyle inférieur en C2-C3 Parmi les groupes alkyle inférieur qui peuvent être substitués, on citera les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle; ou encore e-hydroxyéthyle ou hydroxypropyle; ou encore carboxyméthyle, a-carboxyéthyle et 1carboxyéthyle formant
des carboxylates avec les métaux alcalins.
Parmi les éthers alkyliques inférieurs de la cellu-
lose, on peut citer la méthylceilulose, l'hydroxyethylcellu]ose,
l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, la carboxy-
méthylhydroxyéthylcellulose, la ca-b xyMéhylcelulose sodique, etc. Parmi les comoses mensó,nnés cL-dessts, on utilise de préférence la méthylce l-; lose, l 'hroxypropylcellulose et
l'hydroxypropylméthylcellul!.se; du poirlt de vue de l'effet de protec-
tion sur la partie 1é:ée de iaruqur e. orail,,j;droxproprl-
cellulose est particulièLerement apprcie.
On peut utiliser dans i' invention un éther alkylique inférieur de la cellulose ou un n:é]ane de deux ou ptusieurs éthers
alkyvliques Inférieurs de la cellulose.
On peut également utiliser dans l'invention des éthers alkyliques inférieurs de la cellulose à un poids moléculaire quelconque; toutefois, pour parvenir à une matière de protection possédant les caractéristiques avantageuses mentionnées ci-dessus, il est préférable d'utiliser les éthers alkyliques inférieurs de la cellulose qui ont une viscosité de 3 A 10 000 cF en solution aqueuse à 2% en poids à 200C et mieux encore une viscosité de
1 000 a 4 000 cP.
On peut aussi utiliser l'acide polyacrylique ou ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique à un poids moléculaire quelconque; toutefois> il est préférable d'utiliser ceux qui ont des viscosités de 360 a 165 000 cP, et mieux encore de 3 600 à 16 500 cP, la mesure étant faite à une température de 25,0 + 0,5 C sur une solution aqueuse du sel de sodium à un pH de 7 A 7,5 et
e une concentration de 02% en poids, exprimé en acide acrylique.
On peut utiliser dans l'invention un acide poly-
acrylique pur mais en peut également utiliser les acides poly-
acryliques existant sur le marché et qui contiennent d'autres poly-
mères solubles, etc. (en proportions en général de 20% en poids ou
moins).
Lorsqu'on parle dans l'invention d'acide polyacrylique, l'expression s'applique non seulement à un homopolymère de l'acide acrylique mais également à un copolymère de l'acide acrylique et de l'acide méthacrylique, d'un éther vinylique monomère, etc., mais
dans ce cas les proportions de mélange observées à la copolyméri-
sation doivent naturellement être limitées à un intervalle tel que
l'on parvienne au but recherché dans l'invention.
De même, lorsqu'on parle de sel acceptable pour l'usage pour l'usage pharmaceutique d'acide polyacrylique, il s'agit de sels
des acides polyacryliques, tels que décrits ci-dessus.
Les proportions relatives entre l'éther alkylique
inférieur de la cellulose et l'acide polyacrylique ou son sel accep-
table pour l'usage pharmaceutique dans la composition selon l'inven-
tion diffèrent selon le poids moléculaire des constituants respectifs et également du fait qu'on utilise l'acide polyacrylique ou un sel de cet acide; toutefois, il est en général conseillé d'utiliser de 0,1 e 10 parties en poids d'acide polyacrylique ou d'un sel d'acide polyacrylique acceptable pour l'usage pharmaceutique pour 10 parties
en pbids de l'éther alkylique inférieur de la cellulose. Plus pro-
cisêment, il est conseillé d'utiliser de 0,1 330 parties en poids d'acide polyacryiique pour 10 parties en poids d'éther alkylique inférieur de la cellulose et de 0,5 à 3,0 parties en poids de sel acceptable pour Jusage pharmaceuciaue dacde pGiyacrylique ptur
parties en poids de l'4ther alkylique infz.rieur ie la cellulose.
La différence ci-dessus e6ire les pmn portions souhaitables d'aci-de pol1acrylique et de sel.cc-pt&ble potr l'usage 1O pharmaceuttilue est due ae fait que les ae.s acceptab-ie3 pour t'usage
phaSrmazeuticue c. une ré sistance mêcariquà un peu inferlure.
celle de.'acida po!yacrylique crsque la e s. o est a L4t4az
tonf 14.
arîi cs sels a ept1abis pour 1 usege pharraec-
tique de 1' c.e polyecrylique o utilisera dZ preference les sele de mrtaS ac-i.eazs comme les sels 1 e soeiumn da potassium, etc.
ou les sels da ionium et il mny a pas de limite a degré& de -
lisation. On prdpare la uositilis de prro tiî tlisev par adhésio-a la p.. "tie sé - la czlc CEs.^t à = l'invention en prccéd&-tt k un au-e jusq5 hm egn, i td de l'6ther alkylique inf-rieur ek IL cellu!cse. de l'acide p qy!aórsaieu ou de son sel azceptabka pour l'usae ahrmcuoqiua et lorsqic eCest nécessaire, d'u oS plu iCens oCres constinzaUts Choiz3s 23 parmi les lubrifiants, lus liants, 1es exci ieuts les Co!orantS et les correcteurs servant à a=liorer 'aspcete, ir g3o!t et 'o5eur; après avoir formé une masse humide, cn trarnforme en grrulléls ou bien on met la masse humide ou les graulds srus la forme voulue
par compression à l'aide dun poinçon, d'une filière ou d'uae presse.
Lorsqu'on parle d'un mdlauge homogène, on veut dire
par 1l que les constituants respectifs de la composition sont unt-
formêment mëlaugs entre euc, sans répartition locale différente
de l'un ou l'autre des constituants respectifs.
I1 est en général comode de mélanger les constituants respectifs à l'état de poudre fine. Outre la forme de table:tes, la composition peut prendre une forme quelconque appropriée à l'état de la partie lésée. Ainsi, pe. exemple: la composition peut prendre
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la forme de granules ou de canes dentaires. On peut mettre la compo-
sition à l'état granuleux à partir de la masse humide formée a la pression. Les lubrifiants qu'on peut utiliser selon les besoins sont ent:re autres le talc, l'acide stéarique et ses sels, les cires, etc.; parmi les liants, on citera lVamidon, la dextrine,
la gomme adragante, la gélatine, la polyvinylpyrrolidone, l'hydroxy-
propylcellulose, l'alcool polyvinylique, etc.; parmi les excipients, on citera l'amidon, la cellulose cristalline, la dextrine, le lactose, le mannitol, le sorbitol, le phosphate de calcium anhydre, etc.; et parmi les correcteurs on citera l'acide citrique, l'acide fumarique, l'acide tartrique, le menthol, l'arbme de citrus, etc.
En plus de l'excellente efficacité décrite ci-
dessus de la composition selon l'invention, on indiquera encore que la composition recouvre la partie lésée de la muqueuse orale en conservant l'état gonflé pendant des durées relativement longues sans se dissoudre ni être éliminée, elle ne donne pas de sensation désagréable au patient, elle ne donne pas au patient l'envie de l'écraser par les dents ou de la déchirer à la langue, elle ne provoque pas de difficultésde la vie quotidienne telles que des difficultés de parler, de manger, de boire, de dormir, etc., et elle peut être éliminée facilement à un moment quelconque lorsque
c'est nécessaire, facilitant ainsi les soins médicaux.
D'autre part, la cause principale du retard de la guérison des lésions de la muqueuse orale réside en ce-que la cavité
orale est un organe qui absorbe et mastique les aliments et égale-
ment un organe qui sert à parler. On suppose que la guérison retar-
dée d'une lésion de la muqueuse orale est due à la capacité natu-
rellement très affaiblie d'autoguérison inhérente à un organique vivant, cet affaiblissement résultant d'irritations extrinsèques variées auxquelles la muqueuse orale est exposée, y compris les substances irritantes acides ou salines contenues dans les aliments,es contactsavec une matière solide, avec les dents, la langue, etc., et les déformations de la muqueuse lésée résultant de l'usage de la uarl)e. Une matière de protection selon l'invention gonfle et recouvre la partie affectée empêchant l'infiltration d'acides et de se!s et interromptant le contact direct avec les matières solides, h:s dt-nas, La langue, etc.; en outre, la composition est déformable et peu irritante par elle-même. Par conséquent, on peut conclure que la protection apportée à la partie lésée pendant une durée prolongée contribue à activer la capa2ité naturelle d'autoguérison inhérente à l'organisme vivant, permettant une guérison beaucoup plus rapide. La composition selon l'invention est une excellente
composition, comme on l'a indiqué ci-dessus; toutefois, elle pré-
sente encore plus d'avantages-et peut être administrée plus faci-
lement dans la cavité orale avec une grande exactitude, même à demeure, lorsqu'elle est préparée sous la forme d'une tablette à deux couches comprenant une matière de protection qui consiste en éther alkylique inférieur de la cellulose et acide polyacrylique ou sel acceptable pour l'usage pharmaceutique de l'acide polyacrylique et une couche non adhésive, c'est-A-dire une couche qui n'adhère par a la muqueuse orale humide. Par conséquent, dans un mode de
réalisation particulier, la composition selon l'invention pour pro-
téger une partie lésée de la muqueuse buccale consiste en une
coiche adhésive comprenant essentiellement un éther alkylique infé-
rieur de la cellulose et un acide polyacrylique ou un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique de l'acide polyacrylique et une couche non adhésive qui n'adhère pas à la muqueuse orale humide,
et ladite matière de protection.
En Effet, une telle tablette à deux couches compor-
tant une couche non adhésive permet d'éviter des incidents due
à l'adhérence involontaire de la composition à un endroit non prévu.
La composition consistant en deux couches présente un autre avantage l'épaisseur de la couche adhésive est plus mince; en effet, la
couche non adhésive et la couche adhésive comprenant l'éther alky-
lique inférieur de la cellulose et l'acide polyacrylique ou son
sel acceptable pour l'usage pharmaceutique se renforcent mutuelle-
ment. La préparation mince évite la sensation désagréable au toucher
et permet une application sur l.es parties courbes par flexion.
L'éther alkylique inférieur de la cellulose et
l'acide polyacrylique ou son sel acceptable pour l'usage pharma-
ceutique, qu'on utilise à la préparation de la tablette à deux couches décrite ci-dessus sont les mêmes que ceux qu'on utilise pour la préparation de la me.ière de protection décrite auparavant, et la composition est préparée de la même manière et aux mêmes
proportions de mélange.
Pour ce qui concerne les constituants de la couche non adhésive, il est recommandé d'utiliser des substances solubles ou désintégrables dans l'eau, car ces substances évitent la sensa-
tion de toucher désagréable.
Parmi les constituants possibles pour la préparation de la couche non adhésive, on citera le lactose, le glucose, le
saccharose, l'amidon, la cellulose cristalline, la carboxyméthyl-
cellulose calcique, la dextrine, la cyclodextrine, la silice, les J silicates d'aluminium, le talc, le stdarate de calcium, le stdarate
de magnésium, la cire d'abeilles, le polyéthylèneglycol, les poly-
phosphates, le phosphate de calcium anhydre, l'hydroxypropylcellu-
lose, etc. Un ou plusieurs de ces corps peuvent *tre utilisés en tant que constituants de la couche non adhésive et cette couche
peut également contenir les autres constituants mentionnés ci-
dessus, tels que les excipients, liants, agents désagrégeants,
colorants, correcteurs et lubrifiants de types connus.
- La composition selon l'invention possède les excel-
lentes caractéristiques décrites ci-dessus et peut être préparée
par exemple par le mode opératoire suivant.
On peut opérer commodément en préparant d'abord un mélange homogène d'un polymère en poudre qui sert de composant adhésif et de l'autre constituant nécessaire; après avoir mis le mélange sous forme de masse, on transforme en granulés, on presse la quantité voulue de la masse ou des granulés à l'aide d'un poinçon, d'une filière ou d'une presse, on place sur l'article obtenu les
constituants servant à former une couche non adhésive et, finale-
ment, on presse tous les constituants sous forme d'une tablette à deux couches. Si la pression appliquée au second stade pour former la couche non adhésive sur la couche adhésive est plus forte que la pression appliquée au premier stade pour former la couche adhésive, les deux couches sont étroitement liées ensemble et ne risquent
pas de se séparer, ce qui accrott le rendement. La pression néces-
saire pour chacune des opérations peut être déterminée de mamière appropriée. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée; dans ces exemples, les indications de parties et de pourcentages s'entendent @n poids sauf mention eontraire.
EXEMPLE 1
Danrs cet exemple, ozn montre qu'un mîlangc- clon l'in-
vention consistant en un éther alkylique inférieur de la cellulose et l'acide polyacrylique ne prserite pas une solubilit- marqude, qu'il poss de d'excellentes propriét- - de m t, retient sa forme et adhère à la meribrane muqueuse qu'îl iirrite pratiquement pas. (1-i) 0i ml!ange avec soin dans un mêlanmur un éther
alkylique iferieur de la ccUt2lose et un at!X po aary! e sn-
poudre fine ao ncmément inventicn aux proportio indiques dans le tebleau 5 ai-après, uis on ajoute du stéeate de memmsium en quantit4 de, 5% du poids totala du mTlange. Oa trsnsforme ce mélange homog.ne en disques d'e- viron 2 nm d'6paisscur et 7 M de diamètre pesarnt chacun onvirort 90 mg et presentent une dureté
Monsanto d'enviroan 5 à 10 kg.
Les disques obtenus sont pla.s au repos sur,an gel d'agar-agar a 37"C; on observe les vari-atinas e dieètre et te poids des d.stquas, en tant qu'indice des propriét4s de gonflement,
et galemna% pour observer les modificaticns; Ie fre ventuelles -
et use désagrégation deo disques, s'-oppogast à la wonservation de la f!3rme. Les résultats obtenus sent rapGotYs damsns le tableau 1 ci-après.
On procède aux mâmes essais avec des disques pré-
parés de manière analogue à par-ir de m.éthylceilotse, d'hydroxy-
propylcellulose et d'acide polyacrylitque, chaceun d'entre eux isolé-
ment, et à partir d'un milange 5 partiez égales d'acide polyacrylique et de lactose. Les résultats obtenus sont dgalement rapportés dans le tableau 1 ci-apraès,
(1-2): On prepare des disques pesant environ 40 mg, d'envi-
ron 1 r. d'épaisseur et 7 mr de diamère, dureté Monsanto 3 à 7 kg,
à partir d'un mélange d'un éthar allylique inférieur de la cellu-
lose et d'acide polyacrylique (proportiornsrelatives85:15) coG.e décrit ci-dessus en (1-1). Oni mesure les vitesses de désintégration des disques par détermination de la période dans laquelle ils perdent la moitié de leur poids selon la méthode d'essai de désintégration de la pharmacopée japonaise dans laquelle les disques
sont fi:zés sur une plaque en matière plastique et agités dans l'eau.
Les résultats obtenus sont rapportés dans le tableau 2 ci-après; ces résultats montrent clairement que les tablettes selon l'invention
conservent très bien leur forme.
(1-3): Pour mettre en évidence les propriétés de la matière de protection selon l'invention, on soumet les disques pesant 90 mg et mesurant environ 2 mm d'épaisseur et 7 mm de diamètre préparés comme décrit ci-dessus en (1-1) à des essais effectués sur cinq sujets qui font adhérer les disques à plusieurs endroits de leur cavité buccale afin d'observer l'adhérence à la muqueuse buccale et la vitesse de désintégration dans cette cavité. Les résultats
obtenus sont rapportés dans le tableau 3 ci-après.
On procède aux mêmes essais avec des disques cons-
titués respectivement d'hydroxypropylcellulose seule, d'acide poly-
acrylique seul et d'un mélange de polyacrylate de sodium et de lactose en parties égales; les résultats obtenus sont également
rapportés dans le tableau 3 ci-après.
Il est clair que la matière de protection selon
l'invention possède d'excellentes propriétés d'adhérence et de protec-
tion et une excellente résistance à la désintégration; elle ne gene pas les patients et ne les empêche pas de parler,de fumer, de manger, de boire et de dormir, à quelque endroit qu'elle soit appliquée,
à l'exceotion des lèvres qui, naturellement, sont l'objet de mouve-
ments énergiques. Un examen effectué après les essais montre l'absence d'état anormal aux endroits o les disques ont adhéré
à la membrane muqueuse.
D'autre part, on a pu constater que les disques constitués d'hydroxypropylcellulose étaient peu adhérents et se
désintégraient rapidement. Les disques constitués d'acide polyacry-
lique seul ont une forte adhérence, mais ils perdent une partie de leur résistance mécanique lorsqu'ils ont gonflé et ils commencent à se désagréger à partir des surfaces dans une durée relativement courte. Aux endroits o ils ont adhéré sur la membrane muqueuse, on constate des taches blanches et même des cloques. Les disques contenant l'acide polyacrylique et le lactose gonflent à un volume représentant plusieurs fois leur volume initial, puis se brisent dans une durée relativement courte avec une sensation désagréable dans toute la bouche. On a également pu confirmer que des cachets disponibles sur le marché se dissolvaient en 20 min environ dans la bouche, (1-4): On prépare également des disques pesant environ 40 mg et mesurant environ 1,1 mm d'épaisseur et 7 mm de diamètre à une dureté Monsanto d'environ 5 à 6 kg. On étudie leurs propriétés d'adhérence en les fixant sur la membrane muqueuse à l'intérieur des lèvres inférieures de cinq sujets. Après les avoir laissés adhérer à la membrane muqueuse pendant 4 h, on les retire. 5 min et 30 min respectivement après avoir retiré les disques, on examine
à l'oeil nu la muqueuse à l'endroit o ils ont adhéré afin de cons-
tater une irritation éventuelle de la muqueuse. Les résultats
obtenus sont rapportés dans le.tableau 4.
L'essai de fonction organique montre que l'adhérence des disques à la muqueuse à l'intérieur des lèvres inférieures des cinq sujets est plus forte au fur et à mesure que la teneur en polymère de l'acide acrylique est plus forte; les disques ne sont pas éliminés ni en partie ni totalement au cours de la période
de 4 h d'adhérence.
On a procédé à la même expérience avec des disques
constitués d'un mélange d'hydroxypropylcellulose et d'acide poly-
acrylique; on a obtenu des résultats analogues.
Les résultats rapportés dans les tableaux 1 à 3 montrent clairement que les compositions à base mélangée d'éther alkylique inférieur de la cellulose et d'acide polyacrylique selon l'invention et que les compositions à base d'acide polyacrylique seul ne se désagrègent pas bien qu'elles continuent de gonfler, même longtemps après l'administration; elles conservent parfaitement leur forme initiale et ne se brisent pas rapidement dans l'eau ni dans la cavité buccale humide; elles conviennent donc très bien à l'utilisation en tant que matière de protection àutiliser par adhérence à la partie lésée de la muqueuse orale. Au contraire, une base consistant uniquemenz en éther alkylique inférieur de la cellulose et une base mélangée consistant en polyacrylate de
sodium et lactose en parties égales commence à se dissoudre par-
tiellement immédiatement après l'application et se désagrège dans une courte duréede sorte qu'elle ne convient pas comme base pour une matière de protection à utiliser par adhérence à la muqueuse orale lésée. Une base consistant uniquement en un éther alkylique inférieur de la cellulose ne convient pas non plus pour l'usage pratique, car elle n'adhère pas suffisamment a la muqueuse et se détache facilement à l'essai d'application. D'autre part, l'essai de fonction organique effectué sur une base consistant en un éther alkylique inférieur de la cellulose et de l'acide polyacrylique conformément à l'invention montre que l'adhérence augmente lorsque la proportion d'acide polyacrylique augmente. Une étude collective des résultats rapportés dans lez tableaux 1 et 2 et des résultats de l'essai de fonction organique ci-dessus permet de tirer la conclusion qu'il y a avantage à utiliser un mélange consistant en un éther alkylique inférieur de la cellulose et de l'acide polyacrylique (ou son sel) avec les proportions de mélange les plus fortes pour l'acide polyacrylique (ou son sel). Cependant, si les proportions de mélange de l'acide polyacrylique dépassent 507%, il peuty avoir irritation de la muqueuse orale, de sorte que
la composition ne convient pas non plus à l'utilisation prévue.
Les résultats rapportés dans les tableaux 1 & 4 ci-
après montrent qu'une composition consistant-en environ 30 & 99% en poids d'éther alkylique inférieur de la cellulose et 50 a 1%
en poids d'acide polyacrylique ou sel d'acide polyacrylique accep-
table pour l'usage pharmaceutique convient très bien en tant que matière de protection à utiliser par adhérence à la partie lésée
de la muqueuse buccale.
EXEMPLE 2
On prépare une matière de protection (30,0 mg par tablette) consistant en 85 parties d'hydroxypropylcellulose,
parties d'acide polyacrylique et 0,5 partie de stéarate de magné-
sium. On utilise la composition sur 10 patients souffrant d'aphte stomatique récurrent selon prescription d'une tablette une à deux fois par jour; on surveille trois facteurs: degré de la douleur, dimension'de la partie affectée par l'aphte et degré d'inf!ammtion., Le jugement est exprim4 par cinq notes selon qu'il y a efficacité remarquable avec guérison complète de l'aphte et de l'inflanmmation en 1 a 4 jours après l'administratiol, gurisona effective en 5 5 7 jours, gudrison à peu près effective en 8 à 10 jours, pas de
modification, et aggravation.
Les résultats obtreus sont!es Suivants. i1 y a trois cas de "efficacitdearuabl" quare as de effi it
trois cas de "cf fcaci t rlativta", aucun ces de u:ssi amdifieatl3.n -
et aucun cas de "aggavation"; le total des cas de "efficaeit" remarquable" et =,icacó l repr'smene ea. purcenutage elfsetif de
%, et il rny a augun cas pathologique Qhen acs patients.
EXEMPLE 3
on prdpare un re ilege prai.en g c'O-s oheh 13 adh.sivee. portir de 50 parties d'uz ol.rè e Ici 'acie r-y!iq7a
(produt du ccssarce Carbopol 934)3 50 paretl=s d'hydroxypropy%'l.
cellulcna et 0, púart:e de stearate de mas u--E en prpare le?
ailleiur ur m4las.!e puVorlat lhomoA _ %?:ta dohehe norn hd-
sivea à partir de 81 partSe - de lactose, 9 parTies d'hydrowypropyl-
Celulo3te. 10 parties de car 1y.ycicllcle calique et 0,5 partie
de stdarate de mnagns3ium.
On fore des tnblettes à &cu:K *tcuçhes a un d.a:tre d^-.jJIro & i ii, vez ure U c eà úf ur "ct environ 4Y- mg _et
une ocuche sup.rieu paesaut ealrort 20:.g ï. es ide duN,-Alanges -
ci-dessus on se ecrt J" c Cet d 'une m'acihie Grdiiaire à comprimas à couches multiples,
EXMPLE 4
Oa soumet les tablettes à dEux couches3 dScrites dans
l'exempie 3 L trente sujets ean ue de re 're en vdn&ce lea fuci-
litds d'application à la membra-%e muqueuse humida: et l'adhérence Eventuelle des tablette (ou leur limainatioa> sur la muqueuse
* oppose (genrivoy). Crhacuna des tgblettes est placée doucement.
il'endzcit prescrit de la.rîuqueue, A l'intdrieur de la lèvre infe-
rieure a l'aide d'une pince et en pressant l4gârement à l'endroit voulu sur la partie antrieure du palais avec le bout du doigt
propre, Les rdsultats obtenus sont rapportis dans le tableau 5 ci-
après, 249709l
EXEMPLE 5
On prépare une matière de protection à deux couches (55,0 mg par tablette) comprenant une couche adhésive consistant
en 85 parties d'hydroxypropylcellulose, 15 parties d'acide poly-
acrylique et 0,5 partie de stéarate de magnésium, et une couche
de support consistant en 90 parties de lactose, 7 parties de carboxy-
méthylcellulose calcique et 3 parties d'hydroxypropylcellulose. On
utilise cette composition sur 89 patients souffrant d'aphte stoma-
tique récurrent à qui on prescrit une tablette une fois et deux fois par jour; on fait observer et juger les résultats par des médecins
concernant trois facteurs, à savoir le degré de douleur, la dimen-
sion de la partie affectée par l'aphte et le degré d'inflammation.
Le jugement est exprimé dans cinq catégories: efficacité remar-
quable, l'aphte et l'inflammation ayant entièrement disparu en 1 à 4 jours après administration, efficacité lorsqu'il y a guérison en 5 à 7 jours, efficacité limitée lorsqu'il y a guérison en 8 à
jours, pas de modification et aggravation.
Les résultats sont les suivants: 45 cas de "effica-
cité remarquable, 26 cas de "efficacité", 13 cas de "efficacité relative", 4 cas de "sans modification" et un cas de "aggravation";
le total des cas de "efficacité remarquable" et "efficacité" repré-
sente un pourcentage effectif de 79,8% et il n'y a pas de cas patho-
logique chez aucun des patients.
o, CD r- ON (%J *[ flV31lia TABLEAU 1 (suite) | Hydroxyprary? - MthylAcide Polyalcrylate de cellu]oe cellulose *3 polyacrylique x2 sodiu 6/lactose 01/50 | 3 P j | D P r D P F! P 9,l+i dissous 0,2 ih,- j dissous di s s9, bonne 3f, dissous %41 ipartiellementpartiellenen! Irtiellementi 13,7 -iie5 - 8,9 E 4 5i
désa- désa- l désa -
28, - grège 57,6 d2 " 74;1 t- grdg | Crg-- - --" 97 _ t _,} it _. úEj _ i -;: 1 i1 -* 1 - 1 ___ ';....i -L97>n {i; 6I l, -.!............... _.1 Nota *1 D = augrmentation de diam(tre, 7; P = augmentation de poids, %; F conservation de la forme *2 viscosité en solution aqucuse à 0,2% (pH 7,3) 3 25 0,5 C = 11.500 cl'o *3 viscosité en solution aqueuse à 2'% à 20 C = 1.335 cPo *4:viscorité en solution aqueuse à 2 % è 20 C = 5.140 cPo *5 viscosité en solution aqueuse à 2% à 20'C = 143 cPo *6 degré de polymérisation = 15.000 à 20.000 - r-J %O
---j -
C> 1
1 Z6 7 9 1 Z 8t Sf" Xg <3f:: hS 9S OS 0 G aS 8SU SS hS 9h 9h3 9 I C potXEcd).c L UT SP1 ap 4.oi 1, e'î ú' 5 E f 1 i ï,1 ti r r a c 1L 9')
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() C zi7 c.' ', 2ill O E i (1z F f 0 31 1 i SE ci l qL C 1z8E I 6óci Le1 6 ' e ? 1,/ I4 (od-)j e2 1 sciog f QO fcg as o[11la) -ld o. d/( xo:zp,<Hl aso[n[ [laa li Kxol p'i t | as'[.tood j |-I q /;.t! asol[fl lTo [.4 q: a adA,L ll ? 4 c ua;1oîqv4 Sap TABLEAU 2 ('uite) Ether de cellulse Type V'i sc.i té (cPo) *1 Pro,?ril'tés physiques des tablettes I. Poids (mg) Epaisseur Dureté, I (mm) j kg
Prupriété dle dsin-
tégration (période de demi-poids), min ! CarboxymTnéthyl- it cellulose 1' Carboxyméthyl - 2. 420 40,6 0,91 5 16 cellulose sodique i Carboxvméthylgonflée 39,3! -90 i0 _ S-lJUlos e calcique -_ _______ Hydroxypropyl-,5 38. 9| ,97 5,5 25 -i ' 114,3 40,2 1,01 4 3 28 m;thylcellulose 8,v q 39v0 l, 05! 2 29 n.j_ *l: mesurée en solution aqueuse à 2,% *2: mesurée en solution à 5% dans un
à 20 C
mélange toluène-méthanol à 25 C j-. "o -M "o F_ - i
TABLEAU 3
Consti-.-..
tuantsHvdrnxypropylcellul e +,Hydroxy- Acide poly- Acide poly-
tuants j Hydroxypropyl cel lul1ose+ ciepolvacrylciqulsepropyl- acrylique acrylv ique + Endro i L,_. _ __acide polyacryeliue ci iatOse ".... cellulose 1Z n;
d'appli-
ca t i onr, Durée,
À.,.........._..
i J Oj]erva t i ns5 dentier L.vre Gencive Cencive (surface (surface extdrieure)l extérieure)
__. _,,.__._,_........... _........._.. _
t,..'d , i: !, i t: I i' _ I i_ _ i.indique' le. disques a pris deux qu'un tombent au repas et a repas a cours d'un, dormi ét rpris repas i....
....._.......... Gencive ' ecncive! Gencive i (surface( (surface ((surface (surface A 1_._..._ - N. e_.... __. _._. _ exterieure) exteriecure) erxtereure)..DTD: H I!
j I,!
L i i -
o ro C0 CO
TABLEAU 4
\-.. Moment de "i"'._l'examen Au bout de 5 main Au bout de 30 min
I ".. iCons: --....
Etat ittuats.
de la 5/5 0/10 75/25 5/35/ 5/7 10/ 95/ 90/07/25 65/35150/50 25/75 10/90 dela su'et.s;,, muqueuse - l
--.--.-- -.---- - _ _ - ++ I- -.....
A1 Taches blanches B - - l_ _ + +
1'-s '- 'i - ' + I + -I- I 1 -
observées 7 - - - - - 1 _, Al _ _ __ - __ -+ - + + n I..... t,f -,i Cloques B- - _+_ _ i i minuscules u- +___+ - - - I -7-!- L- ___
observées, - + i - - - -
z1 - 1 --.i- + +.: --|- --
*1 né- nant, - absence presque complète, + présence, ++ présence abondante *2 mééhylcellulose/acide polyacrylique (proportions relatives) No o -'j w
TABLEAU 5
Nombre d'échecs Nombre d'essais Adhérence à la membrane opposée A]. 'intérieur de la Partie antérieure A l'intérieur de la -livre inférieure du palais { lèvre inférieure Tablette I i deux couches f 0/90 1/90 0/90 i deux' couches t.', t', %0. Co
249709;
Claims (7)
1 - Matière de protection à appliquer sur une partie lésée de la muqueuse buccale, caractérisée en ce qu'elle consiste essentiellement en un éther alkylique inférieur de la cellulose et un acide polyacrylique ou un sel dtun tel acide acceptable pour
l'usage pharmaceutique.
2 - Composition selon la revendication 1, caractérisée
en ce qu'elle contient de 0,1 à 10 parties en poids d'acide poly-
acrylique ou sel d'acide polyacrylique accep3table pour l'usage phar-
maceunique, pour 10 parties en poids d'éther alkylique inférieur
de la cellulose.
3 - Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que le groupe alkyle inférieur de l'éther alkylique inférieur de la cellulose est choisi dans la classe formée par les groupes méthyle, les groupes hydroxyalkyle inférieur en C-C et les groupes
carboxylate formés entre des métaux alcalins et des groupes car-
boxyalkyle inférieur en C2-C3.
4 - Composition selon la revendication 3, caractérisée
en ce que l'éther alkylique inférieur de la cellulose est la mêthyl-
cellulose, I'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose.
1l'hydroxypropylméthylcellulose, la carboxyméthylhydroxyéthylcellul-
lose ou la carboxyméthylcellulose sadique.
- Composition selon la revendication I1, caractérisée en ce que l'éther alkylique inférieur de la cellulose présente une
viscosité de 3 à 10 000 cP en solution aqueuse & 2% en poids à 20 C.
b - Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'acide polyacrylique a une viscosité de 360 a 165 000 c(P la mesure étant faite à une température de 25,0 + 0,5 C sur une solution aqueuse du sel de sodium de l'acide à un pH de 7 à 7,5,
30. une oncentration de 0,2% en poids, exprimé en acide polyacry]icue.
7 - Composition selon la revendication 1, caractérisée
en ce qu'elle comprend une couche adhésive consistant essentielle-
ment enu éther alkylique inférieur de la cellulose et acide poly-
acrylique ou sel d'acide polyacrylique acceptable pour l'usage phar-
maceutique et une couche non adhésire qui n'adhère pas à la surface
humide de la muqueuse buccale.
8 - Composition selon la revendication 7, caracté-
risée en ce que la couche non adhésive comprend des composants
solubles ou désintégrables dans l'eau.
9 - Composition selon la revendication 8, caracté- risée en ce que la couche non adhésiva comprend un ou plusieurs composants choisis dans le groupe formé par le lactose, le glucose, le saccharose, l'amidon, la cellulose cristalline, la dextrine, la cyclodextrine, la silice, les silicates d'aluminium, le talc, le stéarate de calcium, le stearate de magnésium, la cire d'abeilles, les polyéthylèneglycols, les polyphosphates, les phosphates de
calcium anhydre et la carboxyméthylcellulose calcique.
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