UA78295C2 - Micronized crystalline thiopropium bromide - Google Patents
Micronized crystalline thiopropium bromide Download PDFInfo
- Publication number
- UA78295C2 UA78295C2 UA20041008391A UA20041008391A UA78295C2 UA 78295 C2 UA78295 C2 UA 78295C2 UA 20041008391 A UA20041008391 A UA 20041008391A UA 20041008391 A UA20041008391 A UA 20041008391A UA 78295 C2 UA78295 C2 UA 78295C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- tiotropium bromide
- particles
- differs
- micronized
- auxiliary substance
- Prior art date
Links
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 62
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 claims abstract description 3
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 68
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 68
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 59
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 53
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 39
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 23
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 claims description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 9
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 2
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 18
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 12
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 11
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 4
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 4
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- 238000011022 operating instruction Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- LCOBNBPKWCKAKF-UHFFFAOYSA-N 1-[3,6-dihydroxy-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound OC1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)C)=C(O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 LCOBNBPKWCKAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004438 BET method Methods 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007561 laser diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hybrid Cells (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується мікронізованого кристалічного 9 (То,28,4Д8,ба7 В)-7-Кгідроксиди-2-тієнілацетил)окси)|-9,9-диметил-3-окса-9-азоніатрицикло|3.3.1.0 24
Інонанброміду, способу його одержання, а також його застосування для одержання лікарського засобу, насамперед для одержання лікарського засобу, який має антихолінергічну дію.
Сполука 70 (То,28,4Д8,ба7 В)-7-Кгідроксиди-2-тієнілацетил)окси)|-9,9-диметил-3-окса-9-азоніатрицикло|3.3.1.0 24|Інонанбромід відома із заявки ЕР 418716 А1 і має наступну хімічну структуру: т- ме
Ме-ф а о Нв,
З 8) | р Он
ОВ кв (х сч
Ця сполука має цінні фармакологічні властивості й відома під найменуванням тіотропійбромід (ВАб79).
Тіотропійбромід являє собою високоефективний антихолінергічний засіб і тому може виявляти ефективну і) терапевтичну дію при лікуванні астми або хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ).
Тіотропійбромід вводять в організм переважно шляхом інгаляції. При цьому можуть використовуватися відповідні інгаляційні порошки, які розфасовані в придатні для цієї мети капсули (інгалетки) і які вводять із ю
Зр допомогою відповідних інгаляторів для порошків. Альтернативно до цього для інгаляційного введення діючої речовини в організм можуть також використовуватися відповідні інгаляційні аерозолі. До подібних аерозолів б» належать також порошкові інгаляційні аерозолі, які як пропелент містять, наприклад, НЕА1З4а, НЕА227 або їх с суміш.
Одна з основних вимог, якими визначається можливість введення тіотропійброміду в організм шляхом со
Зв інгаляції, полягає в одержанні цієї діючої речовини у високодисперсній (відповідно мікронізованій) формі. При ч- цьому середня величина частинок діючої речовини переважно повинна становити від 0,5 до 1Омкм, більш переважно від 1 до бмкм, найбільш переважно від 1,5 до 5мкм. Діючу речовину із частинками вказаної вище величини звичайно одержують її подрібненням або розмелюванням (так званою мікронізацією). Оскільки незважаючи на наявність жорстких умов, які переважають у технологічному процесі, у ході цього процесу « необхідно практично повністю виключити деструкцію лікарської діючої речовини, яка супроводжує (Її шщ с мікронізацію, обов'язковою вимогою, якій повинна задовольняти діюча речовина, є її висока стабільність, яка забезпечує збереження нею своїх властивостей у процесі розмелювання. При цьому необхідно враховувати той ;» факт, що в процесі розмелювання діючої речовини за певних умов можуть відбуватися певні зміни її твердофазних властивостей, які можуть вплинути на фармакологічні властивості лікарської діючої речовини, призначеної для введення в організм шляхом інгаляції. -і Як такі методи мікронізації лікарських діючих речовин відомі з рівня техніки. В основу ж даного винаходу була покладена задача розробити спосіб, який дозволяв би одержувати мікронізованій тіотропійбромід у формі, со яка задовольняє високим вимогам, які пред'являються до призначеної для введення в організм шляхом інгаляції ко діючій речовині, і який одночасно із цим дозволяв би врахувати особливі властивості тіотропійброміду.
Відповідно до винаходу було встановлено, що тіотропійбромід залежно від вибору умов, які можна іс, використати для очищення отриманого в промисловому масштабі сирого продукту, утворюється в різних с кристалічних модифікаціях, так званих поліморфних модифікаціях.
Так, зокрема, було встановлено, що можливість цілеспрямованого одержання подібних різних модифікацій значною мірою визначається вибором використовуваних для кристалізації розчинників, а також вибором дв технологічних умов проведення процесу кристалізації.
Для вирішення поставленої у винаході задачі з одержання тіотропійброміду в придатній для його введення в (Ф, організм шляхом інгаляції мікронізованій формі найбільш доцільно використовувати, як було встановлено, ка кристалічний моногідрат тіотропійброміду, який можна одержувати в кристалічній формі за рахунок вибору особливих умов проведення реакції. 60 Для одержання подібного кристалічного моногідрату тіотропійбромід, отриманий, наприклад, за методом, описаним в ЕР 418716 А1, необхідно розчинити у воді, нагріти отриманий розчин, піддати його очищенню з використанням активованого вугілля й після відділення активованого вугілля повільно кристалізувати моногідрат тіотропійброміду при повільному охолодженні. Відповідно до винаходу переважно працюють у такий спосіб.
Спочатку в реакторі прийнятних розмірів тіотропійбромід, отриманий, наприклад, за описаним в ЕР 418716 А1 бв Методом, змішують із розчинником. Як такий розчинник використовують воду в кількості від 0,4 до 1,5кг, переважно від 0,6 до їкг, найбільш переважно приблизно О,8кг, на моль використовуваного тіотропійброміду.
Отриману суміш нагрівають при перемішуванні, переважно до температури вище 502С, найбільш переважно до температури вище 602С. Вибір максимального значення температури визначається температурою кипіння використовуваного розчинника, тобто води. Суміш при цьому переважно нагрівати до температури порядку 580-909. Потім у цей розчин додають сухе або зволожене водою активоване вугілля. Активоване вугілля переважно використовувати в кількості від 10 до 50г, більш переважно від 15 до З5г, найбільш переважно приблизно 25г, на моль використовуваного тіотропійброміду. При необхідності активоване вугілля до його додавання до розчину, який містить тіотропійбромід, каламутять у воді. Для подібного каламучення активованого вугілля воду використовують у кількості від 70 до 200г, переважно від 100 до 160г, найбільш переважно 70 приблизно 135г, на моль використовуваного тіотропійброміду. Якщо активоване вугілля до його додавання до розчину, який містить тіотропійбромід, попередньо каламутять у воді, то його доцільно потім промивати тією ж кількістю води. Після додавання активованого вугілля розчин продовжують перемішувати при постійній температурі протягом 5-60хв, переважно протягом 10-30хв, найбільш переважно протягом приблизно 15хв, після чого отриману суміш фільтрують для відділення від неї активованого вугілля. Потім фільтр додатково 75 промивають водою. Із цією метою воду використовують у кількості від 140 до 400г, переважно від 200 до З320Гг, найбільш переважно приблизно 270г, на моль використовуваного тіотропійброміду. Далі фільтрат повільно охолоджують, переважно до температури 20-25. Фільтрат при цьому переважно охолоджувати зі швидкістю, що становить від 1 до 102С кожні 10-3Охв, більш переважно від 2 до 82С кожні 10-30хв, найбільш переважно від
З до 59С кожні 10-20хв, особливо переважно від З до 59С приблизно кожні 20хв. Після охолодження до температури 20-25 фільтрат при необхідності можна додатково охолодити до температури нижче 202С, найбільш переважно до температури порядку 10-1592С75. Після охолодження суміш для повного завершення процесу кристалізації перемішують протягом проміжку часу, що становить від 20хв до Згод, переважно від 40хв до 2год, найбільш переважно приблизно одну годину. Утворені кристали потім відокремлюють від розчинника шляхом звичайної фільтрації або вакуум-фільтрації. Якщо отримані кристали потрібно піддати додатковій стадії с 29 промивання, то як промивний розчинник доцільно використати воду або ацетон. Такий розчинник для Го) промивання отриманих кристалів моногідрату тіотропійброміду можна використати в кількості від 0,1 до 1,0л, переважно від 0,2 до 0,Бл, найбільш переважно приблизно О,Зл, на моль використовуваного тіотропійброміду.
При необхідності таку стадію промивання можна провести повторно. На завершення отриманий продукт сушать у вакуумі або в потоці нагрітого циркулюючого повітря до залишкового вмісту води, що дорівнює 2,5-4,0905. о 30 Отриманий таким шляхом кристалічний моногідрат тіотропійброміду піддають потім розмелюванню Ге»! (мікронізації) його переробкою в описаному нижче процесі. Для проведення цього процесу можна використати традиційні млини. Мікронізаційю переважно при цьому проводити в умовах, які виключають доступ вологи, сч найбільш переважно з використанням відповідного інертного газу, наприклад азоту. Пневматичні струминні с млини, у яких подрібнення розмелювального матеріалу відбувається в результаті співударяння частинок між 35 собою, а також у результаті їх удару об стінку помольної камери, зарекомендували себе як особливо переважні в для застосування в вказані вище цілях. Як робочий газ у подібного типу млинах відповідно до винаходу переважно використовувати азот. Розмелювальний матеріал переміщується/транспортується робочим газом при особливих значеннях тиску (робочого тиску). Відповідно до даного винаходу такий робочий тиск звичайно « встановлюють на значення в інтервалі від приблизно 2 до приблизно 8бар, переважно від приблизно З до З 50 приблизно 7бар, найбільш переважно від приблизно 3,5 до приблизно б,5бари. Розмелювальний матеріал с подається в пневматичний струминний млин за допомогою транспортуючого газу при особливих значеннях тиску
Із» (тиску подачі). Згідно із даним винаходом оптимальний тиск подачі становить від приблизно 2 до приблизно 8бар, переважно від приблизно З до приблизно 7бар, найбільш переважно від приблизно 3,5 до приблизно ббар.
Як транспортуючий газ також переважно використати інертний газ, як який також найбільш переважно 45 застосовувати азот. Розмелювальний матеріал (кристалічний моногідрат тіотропійброміду) можна при цьому це. подавати в млин зі швидкістю або витратою приблизно від 5 до З5г/хв, переважно приблизно від 10 до ЗОг/хв. Як о приклад пневматичного струминного млина, що не обмежує обсяг винаходу, який можна використати в передбачених винаходом цілях, можна назвати 2-дюймовий мікронний колоїдний млин, обладнаний робочим о кільцем з отвором О0,8мм, фірми 5ішпемапі Іпс., розташованої за адресою: 348 Сігсий 5ігевеї, Напомег, МА (Те) 20 02239, БА. При використанні цього млина процес розмелювання переважно проводять при наступних параметрах: сл робочий тиск: приблизно 4,5-6,5бари, тиск подачі: приблизно 4,5-6,5бари, швидкість подачі розмелювального матеріалу: приблизно 17-21г/хв.
Отриманий таким шляхом розмелений продукт після цього піддають подальшій переробці при вказаних
ГФ) нижче особливих умовах. Із цією метою отриманий мікронізований продукт витримують в атмосфері водяної юю пари з температурою від 15 до 402С, переважно від 20 до 352С, найбільш переважно від 25 до 302С, при відносній вологості, яка дорівнює принаймні 4095. Більш переважно витримувати мікронізований продукт при відносній вологості, яка становить від 50 до 9595, більш переважно від 60 до 9095, найбільш переважно від 70 до 60 воор, Під відносною вологістю (ВВ) у контексті даного винаходу мається на увазі відношення пружності водяної пари (парціального тиску водної пари) до пружності насиченої водяної пари при тій же температурі. Отриманий у результаті описаного вище процесу розмелювання мікронізований продукт переважно витримувати при вказаних вище умовах протягом принаймні бгод. Більш переважно, однак, витримувати мікронізований продукт при описаних вище умовах протягом періоду часу, що становить від приблизно 12 до 48год, більш переважно від бо приблизно 18 до приблизно Збгод, найбільш переважно від приблизно 20 до приблизно 28год.
Ще одним об'єктом даного винаходу є відповідно до цього мікронізований кристалічний моногідрат тіотропійброміду, отриманий описаним вище способом.
Частинки одержуваного описаним вище способом запропонованого у винаході мікронізованого тіотропійброміду мають характерну величину Х5о у межах від 1,0 до З,5мкм, переважно від 1,1 до З3,Змкм, найбільш переважно від 1,2 до З,Омкм, при значенні СХ5 8) більше 6095, переважно більше 70905, найбільш переважно більше 8095. Показник Хо при цьому являє собою середнє значення величини частинок, менше якого знаходиться розмір 5095 частинок від усієї їх кількості в перерахунку на об'ємний розподіл окремих частинок.
Показник СХва) відповідає кількості частинок, розмір яких у перерахунку на об'ємний розподіл частинок /0 бтановить менш 5,8мкм. Величину частинок згідно із даним винаходом визначали методом лазерної дифракції (дифракція Фраунгофера). Більш докладна інформація відносно методу визначення величини частинок наведена в наступному описі в розділі, присвяченому експериментальній частині.
Іншим характерним показником запропонованого у винаході мікронізованого тіотропію, отриманого описаним вище способом, є значення його питомої поверхні, яка знаходиться у межах від 2 до 5м ?/г, переважно від 2,5 75. до 4,5м7/г, найбільш переважно від 3,0 до 4,0м?/г.
Запропонований у винаході мікронізований тіотропійбромід при його одержанні запропонованим у винаході способом відрізняється далі особливими значеннями питомої теплоти розчинення. Питома теплота розчинення в запропонованого у винаході мікронізованого тіотропійброміду переважно перевищує 65Вт-с/г, переважно перевищує 71Вт-с/г. Значення питомої теплоти розчинення в запропонованого у винаході мікронізованого продукту найбільш переважно перевищує 74Вт-с/г. Більш докладна інформація відносно визначення ентальпії розчинення наведена в наступному описі в розділі, присвяченому експериментальній частині.
Мікронізований тіотропійбромід, який можна одержувати описаним вище способом, відрізняється далі тим, що його вологовміст становить від приблизно 1 до приблизно 4,595, переважно від приблизно 1,4 до 4,295, найбільш переважно від приблизно 2,4 до 4,195. Найбільш переважний відповідно до винаходу мікронізований «М тіотропійбромід відрізняється тим, що його вологовміст становить від приблизно 2,6 до приблизно 4,095, більш о переважно приблизно від 2,8 до 3,995, найбільш переважно приблизно від 2,9 до 3,895.
Ще одним об'єктом даного винаходу є відповідно до цього мікронізований тіотропійброміду, який має описані вище характеристики.
При згадуванні в описі даного винаходу мікронізованого тіотропійброміду у всіх випадках, якщо не вказане ІС о) інше, мається на увазі мікронізований кристалічний тіотропійбромід, якому властиві вказані вище характеристики і який отриманий описаним вище запропонованим у винаході способом (шляхом мікронізації з Ф наступною переробкою відповідно до вищеописаних параметрів). Ге
Оскільки запропонований у винаході мікронізований продукт має фармацевтичну ефективність, ще одним об'єктом даного винаходу є також застосування запропонованого в ньому мікронізованого тіотропійброміду як со лікарського засобу. -
Наступним об'єктом даного винаходу є інгаляційний порошок, який відрізняється тим, що він містить запропонований у винаході мікронізований тіотропійбромід.
Враховуючи наявність у тіотропійброміду антихолінергічної дії, ще одним об'єктом даного винаходу є « застосування запропонованого в ньому мікронізованого тіотропійброміду для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань, при яких застосування антихолінергічного засобу може виявляти - с ефективну терапевтичну дію. Запропонований у винаході мікронізований тіотропійбромід переважно при цьому а застосовувати для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування астми або ХОЗЛ. "» Одержуваний запропонованим у винаході способом мікронізований тіотропійбромід найбільш придатний для одержання на його основі фармацевтичних препаратів. Найбільш переважно використовувати його для одержання на його основі інгаляційних порошків. Відповідно до цього в даному винаході пропонується також -і інгаляційний порошок, який містить принаймні приблизно 0,03956, переважно менше 595, найбільш переважно со менше 395, одержуваного описаним вище способом мікронізованого тіотропійброміду в суміші з фізіологічно нешкідливою допоміжною речовиною і який відрізняється тим, що допоміжна речовина являє собою суміш із ко допоміжної речовини, представленої у вигляді частинок більшої величини із середнім розміром від 15 до вОмкм, со 50 і допоміжної речовини, представленої у вигляді частинок меншої величини із середнім розміром від 1 до У9мкм, при цьому на частку допоміжної речовини, представленої у вигляді частинок меншої величини, припадає від 1 до сл 2090 від усієї кількості допоміжної речовини.
Вказані вище у відсотках дані про вміст компонентів в інгаляційному порошку являють собою масові відсотки (мас.9б).
Відповідно до винаходу переважні інгаляційні порошки, які містять від приблизно 0,05 до приблизно 195, переважно від приблизно 0,1 до приблизно 0,895, найбільш переважно від приблизно 0,2 до приблизно 0,595, о мікронізованого тіотропійброміду, одержуваного описаним вище способом й який має відрізняючі характеристики іме) одержуваного відповідно до винаходу мікронізованого продукту.
Інгаляційні порошки, які містять запропонований у винаході мікронізований продукт, в переважному варіанті 60 відрізняються тим, що допоміжна речовина являє собою суміш із допоміжної речовини, представленої у вигляді частинок більшої величини із середнім розміром від 17 до 5Омкм, найбільш переважно від 20 до ЗОмкм, і допоміжної речовини, представленої у вигляді частинок меншої величини із середнім розміром від 2 до 8мкм, найбільш переважно від З до 7мкм. При цьому під середнім розміром, відповідно середньою величиною частинок у контексті даного винаходу мається на увазі розмір 5095 всіх частинок, об'ємний розподіл яких за величиною 65 вимірювали за допомогою лазерної дифракції за методом сухого диспергування. Переважні інгаляційні порошки, у яких на частку допоміжної речовини, представленої у вигляді частинок меншої величини, припадає від З до
1595, найбільш переважно від 5 до 1095, від загальної кількості суміші допоміжних речовин.
Під поняттям, яке згадує в даному описі, "суміш" у контексті даного винаходу у всіх випадках мається на увазі суміш, отримана змішуванням між собою заздалегідь точно визначених компонентів. Відповідно до цього під сумішшю, наприклад, допоміжних речовин, одна з яких представлена у вигляді частинок більшої величини, а інша - у вигляді частинок меншої величини, маються на увазі тільки такі суміші, які одержують змішуванням допоміжної речовини, яка є компонентом із частинками більшої величини, з допоміжною речовиною, яка є компонентом із частинками меншої величини.
При використанні як допоміжної речовини компонентів, представлених у вигляді частинок більшої й меншої 7/0 Величини, такі компоненти можуть являти собою хімічно ідентичні або хімічно різні речовини, при цьому переважні інгаляційні порошки, у яких допоміжна речовина, представлена у вигляді частинок більшої величини, і допоміжна речовина, представлена у вигляді частинок меншої величини, є тією самою хімічною сполукою.
Як приклад фізіологічно сумісних допоміжних речовин, які можуть використовуватися для одержання інгаляційних порошків, які містять запропонований у винаході мікронізований продукт, можна назвати /5 Моносахариди (наприклад глюкозу або арабінозу), дисахариди (наприклад лактозу, сахарозу, мальтозу або трегалозу), оліго- і полісахариди (наприклад декстрани), поліспирти (наприклад сорбіт, маніт, ксиліт), солі (наприклад хлорид натрію, карбонат кальцію) або суміші цих допоміжних речовин між собою. Переважно застосовувати моно- або дисахариди, при цьому особливо переважно застосування лактози, глюкози або трегалози, переважно лактози або глюкози, насамперед, але не винятково, у формі їх гідратів. Особливо 2о переважним відповідно до винаходу є застосування як допоміжної речовини лактози, найбільш переважно у вигляді її моногідрату.
Інгаляційні порошки, які містять запропонований у винаході мікронізований продукт, можна вводити в організм, наприклад, за допомогою інгаляторів, у яких разова доза з видаткової ємності видається за допомогою дозувальної камери (наприклад згідно із 5 4570630) або за допомогою інших пристроїв (наприклад згідно із ОЕ сч ов 3625685 А). Очевидно, що подібні інгаляційні порошки переважно розфасовувати в капсули (з одержанням так званих інгалеток), які застосовуються в інгаляторах, описаних, наприклад, в УУО 94/28958. Якщо запропоновані у і) винаході інгаляційні порошки з урахуванням вищевказаного переважного їх застосування передбачається розфасовувати в капсули (з одержанням інгалеток), а також в упаковки інших типів, розраховані на разову дозу препарату, то кожну капсулу доцільно заповнювати інгаляційним порошком у кількості від З до 10мг, найбільш ю зо переважно від 4 до бмг.
Одна з відрізняючих рис інгаляційних порошків, які містять запропонований у винаході мікронізований Ме тіотропійбромід, полягає в можливості їх введення в організм із стабільно високою точністю однократного с дозування. При цьому коливання кількостей інгаляційного порошку, які вводять за один раз, становлять менше 895, переважно менше 695, найбільш переважно менше 495. со
Інгаляційні порошки, які містять запропонований у винаході мікронізований тіотропійбромід, одержують ї- описаним нижче методом. Після відмірювання зважуванням необхідних порцій вихідних матеріалів спочатку з певних фракцій допоміжної речовини, одна з яких представлена у вигляді частинок більшої величини, а інша - у вигляді частинок меншої величини, готують суміш допоміжних речовин. Потім із суміші допоміжних речовин і діючої речовини одержують інгаляційний порошок. Якщо інгаляційний порошок передбачається вводити в « організм за допомогою інгалеток з використанням придатних для цієї мети інгаляторів, то після одержання з с інгаляційного порошку виготовляють капсули, які його містять.
У розглянуті нижче методах одержання інгаляційних порошків вказані компоненти застосовують у масових з кількостях, які відповідають кількостям, вказаним вище при описі складів запропонованих у винаході інгаляційних порошків.
Запропоновані у винаході інгаляційні порошки одержують змішуванням відповідних кількостей допоміжної -І речовини, представленої у вигляді частинок більшої величини, з відповідними кількостями допоміжної речовини, представленої у вигляді частинок меншої величини, і наступного змішування отриманої таким шляхом суміші со допоміжних речовин з діючою речовиною. Для приготування суміші допоміжних речовин ці допоміжні речовини, ко представлені у вигляді частинок більшої й меншої величини, завантажують у відповідний змішувач. Обидва ці 5р Компоненти переважно подавати в змішувач через ситовий гранулятор з розміром отворів сита від 0,1 до 2мм, се) більш переважно від 0,3 до 1їмм, найбільш переважно від 0,3 до 0,бмм. При цьому в змішувач переважно с спочатку завантажувати допоміжну речовину, представлену у вигляді частинок більшої величини, а потім подавати в нього допоміжну речовину, представлену у вигляді частинок меншої величини. При такій технології змішування обидва компоненти суміші переважно подавати окремими порціями, завантажуючи в змішувач в бпочатку частину допоміжної речовини, представленої у вигляді частинок більшої величини, а потім почергово додаючи в нього допоміжні речовини, представлені у вигляді частинок меншої й більшої величини. При
Ф) одержанні суміші допоміжних речовин найбільш переважним є почергове, пошарове просіювання обох ка компонентів. У цьому випадку обидва компоненти переважно просіювати по черзі шарами, кількість яких для кожного компонента становить по 15-45 шарів, переважно по 20-40 шарів. Обидві допоміжні речовини можна бо Змішувати між собою вже в процесі подачі обох цих компонентів у змішувач. Більш переважно, однак, починати змішування обох компонентів суміші тільки після їх пошарового просіювання.
Після приготування суміші допоміжних речовин її й діючу речовину, тобто запропонований у винаході мікронізований тіотропійбромід, завантажують у відповідний змішувач. Середня величина частинок використовуваної діючої речовини становлять від 0,5 до 1Омкм, переважно від 1 до бмкм, найбільш переважно 65 від 1,5 до 5мкм. Обидва ці компоненти переважно подавати в змішувач через ситовий гранулятор з розміром отворів сита від 0,1 до 2мм, більш переважно від 0,3 до мм, найбільш переважно від 0,3 до О,бмм. При цьому в змішувач переважно спочатку завантажувати суміш допоміжних речовин, а потім подавати в нього діючу речовину. При такій технології змішування обидва компоненти суміші переважно подавати окремими порціями.
При цьому найбільш переважним є їх почергове, пошарове просіювання. У цьому випадку обидва компоненти переважно просіювати по черзі шарами, кількість яких для кожного компонента становить по 25-65 шарів, переважно по 30-60 шарів. Суміш допоміжних речовин можна змішувати з діючою речовиною вже в процесі подачі обох цих компонентів у змішувач. Більш переважно, однак, починати змішування обох компонентів тільки після їх пошарового просіювання. Отриману таким шляхом порошкову суміш при необхідності можна повторно одно- або багаторазово пропускати через ситовий гранулятор і потім кожного разу після чергового просіювання 7/о піддавати її подальшому процесу змішування.
Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є інгаляційний порошок, який містить запропонований у винаході мікронізований тіотропійбромід й одержуваний описаним вище способом.
Наведене нижче детальний опис експериментів служить для більш докладного пояснення даного винаходу, обсяг якого, однак, не обмежений розглянутими нижче як приклад конкретними варіантами його здійснення.
А) Одержання кристалічного моногідрату тіотропійброміду
У відповідний реактор в 25,7кКг води завантажують 15,0кг тіотропійброміду, який можна одержувати, наприклад, відповідно до експериментального методу, описаного в ЕР 418716 Ат. Суміш нагрівають до температури 80-90 і перемішують при цій температурі до утворення прозорого розчину. В 4,4кг води суспендують зволожене водою активоване вугілля (0,8кг), цю суміш додають до розчину, який містить тіотропійбромід, й додатково промивають 4,3кг води. Отриману таким шляхом суміш перемішують принаймні протягом 15хв при 80-90 922 і потім подають через фільтр, який обігрівається, в апарат із оболонкою, попередньо нагрітою до температури 709С. Фільтр додатково промивають 8,бкг води. Потім вміст апарата охолоджують зі швидкістю 3-59С2 кожні 20хв до температури 20-252С. Далі апарат охолоджують до 10-1590; за допомогою холодної води й завершують кристалізацію шляхом наступного перемішування принаймні протягом Ге! однієї години. Кристалізат відокремлюють пропусканням через сушарку з нутч-фільтром і потім відділену (5) суспензію кристалів промивають Ул холодної води (110-152) і холодним ацетоном (10-15). Отримані кристали сушать при 259 впродовж 2год у потоці азоту.
Вихід: 13,4кг моногідрату тіотропійброміду (8695 від теорії).
Б) Визначення характеристик кристалічного моногідрату тіотропійброміду Щео,
Отриманий описаним вище способом моногідрат тіотропійброміду досліджували за допомогою ДСК Ф (диференціальна сканувальна калориметрія). На отриманій для моногідрату тіотропійброміду ДСК-діаграмі є два характерні сигнали. Перший з них, порівняно широкий ендотермічний сигнал, який знаходиться у діапазоні від 50 с до 1202С, зумовлений зневодненням моногідрату тіотропійброміду до безводної форми. Другий, порівняно со вузький ендотермічний пік, який припадає на температуру 230 -52С, зв'язаний з розплавленням речовини. Ці дані були отримані за допомогою приладу Мешег ОС 821, а для обробки використовували пакет програм ЗТАК в фірми Мейег. Дані одержували при швидкості нагрівання 1ОК/хв.
Оскільки плавлення речовини супроводжується її розкладанням (інконгруентний процес плавлення), виявлена температура плавлення значно залежить від швидкості нагрівання. При менших швидкостях « нагрівання процес плавлення/розкладання спостерігається при значно більш низьких температурах; так, З наприклад, при швидкості нагрівання ЗК/хв вказаний процес спостерігається при температурі 220 -590. Крім с цього в деяких випадках може спостерігатися розщеплення піка плавлення. При цьому подібне розщеплення "з піка плавлення стає тим більш виражене, чим менша швидкість нагрівання при проведенні ДСК-дослідження.
Характеристики кристалічного моногідрату тіотропійброміду визначали також за допомогою ІЧ-спектроскопії.
Експериментальні дані одержували за допомогою ІЧ-спектрометра з фур'є-перетворенням (ІЧФП-спектрометр) -І 15 фірми Місоіеї, а для їх обробки використали розроблений фірмою МісоЇе( пакет програм ОММІС, версія 3.1.
Вимірювання проводили з використанням 2,5мкмолів моногідрату тіотропійброміду в ЗООмг КВг. Дані для (ее) основних смуг отриманого ІЧ-спектра наведені нижче в таблиці 1. й
Фо сл
Ф. юю
Характеристики кристалічного моногідрату тіотропійброміду визначали також рентгеноструктурним аналізом. 60 Інтенсивність дифракції рентгенівських променів вимірювали за допомогою 4-кругового дифрактометра типу
АРС7К (Кідаки) з використанням монохроматичного КА-випромінювання міді. Для уточнення структурних особливостей і деталізації кристалічної структури використали прямі методи (програма ЗНЕЇ! Х586) і
ЕМ О-деталізацію (програма ТеХвап). Експериментальні дані щодо кристалічної структури, уточнення її вв особливостей й її деталізацій представлені нижче в таблиці 2.
структурного аналізу кристалів моногідрату тіотропійброміду
Хохараюериєтики Фитль 00000010 й о і хімічній формулі речовини
БоВимірювання інтенсивності 00000010 сч 2 Ким ледаюам денти темними 00000 о ій » Ф сч со зв м : руйнування кристалів, 10,4795 відходів 1 Водеталеецястуєуви 00000000 -; с з - За результатами проведеного рентгеноструктурного аналізу було встановлено, що кристалічний гідрат оо тіотропійброміду має просту моноклінну комірку наступних розмірів: а-18,0774Е, р-11,9711Е, с-9,9321А, р-102,6912, М-2096,96Е3. о За результатами рентгеноструктурного аналізу були визначені наведені нижче в таблиці З координати атомів. о 50 сп о з 70 65 с(3) О,3004(5) 0,7672(8) 0,2296(8) 0,046(3)
о і см 5 о й зо Ф см со з щ « ю З с з і В) Одержання запропонованого у винаході мікронізованого тіотропійброміду
Ге | Отриманий описаним вище способом моногідрат тіотропійброміду мікронізують у пневматичному струминному млині, як який використовують 2-дюймовий мікронний колоїдний млин, обладнаний робочим о кільцем з отвором О0,8мм, фірми 5ішпемапі Іпс., розташованої за адресою: 348 Сігсий 5ігевеї, Напомег, МА (Те) 20 02239, ОА. При використанні азоту як робочого газу розмелювання при цьому проводять, наприклад, при наступних параметрах: сл робочий тиск: 5,5бари, тиск подачі: 5,5бари, подача (кристалічного моногідрату), 52 відповідно швидкість потоку: 19Уг/хв.
ГФ) Отриманий розмелений матеріал потім розподіляють по листах шаром товщиною приблизно 1см і протягом юю 24-24,5год витримують в атмосфері з температурою 25-302С і відносною вологістю 70-80905.
Г) Вимірювальна техніка для визначення характеристик запропонованого у винаході мікронізованого тіотропійброміду 60 Для визначення розглянутих у наведеному вище описі параметрів, які характеризують запропонований у винаході мікронізований тіотропійбромід, використовували описані нижче вимірювальну техніку й методи вимірювань.
Г.1) Визначення вологовмісту за методом Карла Фишера (тіотропійбромід)
Титратор: тип МешШег 0. 18 бо Калібрувальна речовина: дигідрат динатрійтартрату
Титрант: Нуагапа!-Тігапі 5 (фірма Кіеде!І-деНаеп)
Розчинник: Нуагапа! ЗоїЇмепі (фірма Кіеде!І-ЗеНаеп)
Метод вимірювань
Маса зразка: 50-100мг
Тривалість попереднього перемішування: бос.
Ціль попереднього перемішування перед початком титрування полягає в тому, щоб забезпечити повне розчинення зразка.
Вміст вологи в зразку розраховується вимірювальним приладом і видається на пристрій висновку даних у 70 відсотках.
Г.2) Визначення гранулометричного складу методом лазерної дифракції (дифракція Фраунгофера)
Метод вимірювань
Порошок для визначення величини його частинок подають за допомогою диспергатора в лазерний дифракційний спектрометр.
Вимірювальний прилад: лазерний дифракційний спектрометр типу НЕГО5, фірма Зутрайес
Програмне забезпечення: УМІМООХ, версія 3.3З/КЕЇ. 1
Диспергатор: КОБО5, тиск диспергування Збари.
Параметри вимірювального приладу
Детектор: багатоелементний детектор (31 напівкругле кільце)
Метод: пневматичне диспергування
Фокусна відстань: 100мм
Діапазон виміру: К5 0,5/0,9-175мМкмМ
Режим обробки: режим НЕО (лазерна дифракція високого розділення)
Диспергатор Кодоз для сухого диспергування сч
Інжектор: 4мм
Тиск: Збари і)
Розрідження в інжекторі: максимальне («1ООмбар)
Відсмоктування: МІіМівК (попередній прогін протягом 5с)
Дозатор: Мібгі ю зо Швидкість подачі: 4095 (збільшення вручну до 10090)
Висота шару: 2мм Ме
Частота обертання: 0 с
Г.3) Визначення питомої поверхні (1-точковий БЕТ-метод)
Метод вимірювання со
Для визначення питомої поверхні зразок порошку витримують в атмосфері із суміші азоту з гелієм при різних ї- значеннях тиску. У результаті охолодження зразка відбувається конденсація молекул азоту на поверхні частинок. Кількість азоту, який сконденсувався, визначають за зміною теплопровідності суміші азоту з гелієм, а площу поверхні зразка розраховують на основі потрібної для конденсації азоту площі поверхні. На основі цього значення й зваженої кількості зразка розраховують його питому поверхню. «
Вимірювальні апаратури й матеріали з с Вимірювальний прилад: Мопозогр, фірма Оцапіаспготе
Нагрівач: Мопоїеког, фірма Оцапіаспготе ;» Аналізований і сухий газ: азот (5,0)/гелій (4,6) у співвідношенні 70:30, фірма Меззег Ссгіезпеіїт
Адсорбат: азот, З095-ний у гелії
Холодоагент: рідкий азот -І Вимірювальна комірка: з капілярною трубкою, фірма МУ. Рарізспи Отьн є Со. КО
Калібрований шприц: 100Омкл, фірма Ргесівіоп Затріїпу Согр. со Аналітичні ваги: К 160 Р, фірма Зайгіив ко Розрахунок питомої поверхні
Виміряні значення виводяться на індикатор вимірювального приладу в |м 7| і звичайно перераховуються в ї-о Ісм2/г| у перерахунку на наважку (суха речовина) за наступною формулою: од В3х10000. пит Тер де (Ф, Апит означає питому поверхню в |см/г|, ко ВЗ означає вимірюване значення в (м,
Тер означає масу сухої речовини в |г|, 60 10000 являє собою коефіцієнт перерахунку в |см ?/м21.
Г.4) Визначення теплоти розчинення (ентальпії розчинення) Ес
Ентальпію розчинення визначають за допомогою калориметра розчинення типу 2225 Ргесівіоп БоіІшіоп
Саогітейфег фірми Тпегтотеїйгіс. Теплоту розчинення розраховують на основі зміни температури, яка відбувається в результаті процесу розчинення й на основі розрахованої зміни температури, виходячи з базової 65 лінії, обумовленої особливостями системи. До й після розкриття ампул виконують електричне калібрування за допомогою вбудованого нагрівального елемента опору точно відомої потужності. При цьому в систему протягом строго заданого проміжку часу віддається певна кількість тепла й виміряється стрибок температури.
Метод вимірювання й параметри вимірювального приладу
Калориметр розчинення: 2225 Ргесівіоп ЗоЇшіоп Саогітей(ег, фірма Тегтотейгіс
Реакційна комірка: 100мл
Опір терморезистора: ЗО0,0кОм (при 2520)
Швидкість обертання мішалки: бОбоб/хв
Термостат: термостат із пристрою 2277 Тпептаї Асіїміу Мопіюг ТАМ, фірма Тпегтотеїйгіс
Температура: 25-0,00012С (протягом 24год)
Аналітичні ампули: ампули з кінчиком, який відламується, об'ємом Тмл, фірма Тнегтотеїгіс
Ущільнення: силіконові пробки й бджолиний віск, фірма Тпепгтотейгіс
Навішення: від 40 до 50мг
Розчинник: вода, хімічно чиста
Об'єм розчинника: 100мл
Температура бані: 259
Розділення за температурою: високе
Початкова температура: корекція температури -40мК (-10мК)
Інтерфейс: 2280-002 ТАМ ассеззогу іпіепасе, 50ОГц, фірма Тнегтотейїгіс
Програмне забезпечення: ЗоіСаї, версія 1.1, для операційної системи УУІМООМУ5
Обробка: автоматична обробка за вибором у меню пункту "СА СО АТІОМ/АМАЇ ЗЕ ЕХРЕКІМЕМТ" (динаміка базової лінії, калібрування після розкриття ампули)
Електричне калібрування
Електричне калібрування виконують у процесі вимірювання один раз до й один раз після розкриття ампули.
Для обробки результатів вимірювання калібрування використовують після розкриття ампули. Ге!
Кількість тепла: 2,5Вт-с (5)
Потужність, яка витрачає на нагрівання: 250мВт
Тривалість нагрівання: 10с
Тривалість базових ліній: 5хв (до й після нагрівання)
Аналіз мікронізованого тіотропійброміду ІФ)
У зв'язку з необхідністю коректування маси зваженого мікронізованого тіотропійброміду на вміст вологи в Ф матеріалі незакриті ампули разом із приблизно 1г аналізованої речовини принаймні на 4год залишають стояти у відкритому стані. Після закінчення цього часу, необхідного для приведення системи в рівноважний стан, ампули с закупорюють силіконовими пробками й титруванням за методом Карла Фишера визначають зміст вологи в со сипкому зразку. Заповнену аналізованим матеріалом закупорену ампулу повторно зважують на вагах. Масу зразка коректують відповідно до наступної формули: - т. - 10095-х хіт ' й 1005; " о « де ші с тро означає скоректовану масу, ту, означає зважену масу зразка в ампулі, :з» х означає вологовміст у відсотках (паралельно визначене титруванням за методом Карла Фишера).
Визначену в результаті цього обчислення скоректовану масу то використовують як вихідне значення, яке
Вводять В обчислювальну систему, (відповідає наважці) для розрахунку вимірюваної ентальпії розчинення. -1 Д) Одержання порошкового препарату, який містить запропонований у винаході мікронізований тіотропійбромід (ее) У наведені нижче прикладах як допоміжну речовину, представлену у вигляді частинок більшої величини,
Ге використовують моногідрат лактози (200М). Як таку можна використовувати, наприклад, продукт, який 5р Випускається фірмою ОММ Іпіегпайопаї!, 5460 Вегель, Нідерланди, під торговельним найменуванням РІагтаїйозе ік 200М. с Як допоміжну речовину, представлену у вигляді частинок меншої величини, у наведені нижче прикладах використовують моногідрат лактози (5мкм). Його можна одержувати традиційними методами (мікронізацією) з моногідрату лактози 200М. Як моногідрат лактози 200М також можна використати, наприклад, продукт, який
Випускається фірмою ОММ Іпіегпайопаї, 5460, Вегель, Нідерланди, під торговельним найменуванням РІагтайзе 200мМ. (Ф) Устаткування ко Для одержання інгаляційних порошків, які містять запропонований у винаході мікронізований тіотропійбромід, можна використати, наприклад, вказані нижче машини й апарати. во Змішувач, відповідно змішувач для порошків: змішувач об'ємом 200л з ренським колесом, тип ОЕМУВОМ-4, виробник: фірма Епдеізтапп, О-67059 Людвігсхафен.
Ситовий сгранулятор: Оцадгоо Сотії, тип 197-5, виробник: фірма Моіївеп 5 КеЧепрацт, 0-51429
Бергиш-Гладбах.
Д.1) Приготування суміші допоміжних речовин 65 Як допоміжну речовину, представлену у вигляді частинок більшої величини, використовують призначений для використання в інгаляційних цілях моногідрат лактози (200М) у кількості 31,82кг. Як допоміжну речовину,
представлену у вигляді частинок меншої величини, використовують моногідрат лактози (мкм) у кількості 1,68Ккг.
В отриманій із вказаних компонентів суміші допоміжних речовин у кількості З33,Бкг на частку допоміжної речовини, представленої у вигляді частинок меншої величини, припадає 5905.
У відповідний змішувач спочатку Через відповідний ситовий гранулятор з розміром отворів сита 0,5мм завантажують приблизно від 0,8 до 1,2кг призначеного для використання в інгаляційних цілях моногідрату лактози (200М). Після цього поперемінно просіюванням через сито в змішувач пошарово подають моногідрат лактози (бмкм) порціями приблизно по 0,05-0,07кг і призначений для використання в інгаляційних цілях моногідрат лактози (200М) порціями по 0,8-1,2кг. Кількість шарів, якими у змішувач подають призначений для 7/0 використання в інгаляційних цілях моногідрат лактози (200М) і моногідрат лактози (5мкм), становить 31 й 30 шарів відповідно (допуск: 46 шарів).
Просіяні таким шляхом компоненти потім перемішують у змішувачі (перемішування при 900 обертах).
Д.2) Одержання остаточної суміші
Для одержання остаточної суміші використовують 32,87кг суміші допоміжних речовин (зі стадії Д.1) і 0,1Зкг 7/5 запропонованого у винаході мікронізованого тіотропійброміду. В отриманому із вказаних компонентів інгаляційному порошку в кількості 33,Окг на частку діючої речовини припадає 0,496.
У відповідний змішувач спочатку Через відповідний ситовий гранулятор з розміром отворів сита 0,5мм завантажують приблизно 1,1-1,7кг суміші допоміжних речовин (зі стадії Д.1). Після цього почергово просіюванням через сито в змішувач пошарово подають мікронізований тіотропійбромід порціями приблизно по 0,00Зкг ії суміш допоміжних речовин (зі стадії Д.1) порціями по 0,6-0,8кг. Кількість шарів, якими у змішувач подають суміш допоміжних речовин і діючу речовину, становить 46 й 45 шарів відповідно (допуск: 49 шарів).
Просіяні в такий спосіб компоненти інгаляційного порошку потім перемішують у змішувачі (перемішування при 900 обертах). Отриману таким шляхом остаточну суміш ще двічі пропускають через ситовий гранулятор і після кожного просіювання перемішують (перемішування при 900 обертах). Га
Д.3) Капсули для інгаляції
З використанням суміші, приготовленої на стадії Д.2, виготовляють капсули для інгаляції (інгалетки) і) наступного складу:
Ликроніюваний. тотропійбромія (рогом ю зо Іменопідват лекюзи 00МУ Б2оБм, /монопдрат лактози мк) оотвом Ф вердожелетинова капсула лесмг сч
Всьою 111111110оБавм с
З використанням суміші, приготовленої аналогічно до стадії Д.2, виготовляють також капсули для інгаляції їм (інгалетки) наступного складу:
ПТ» мкоонований тотропійврома (о огавн /менопдрет лаки ФО0МУ (потом, « й Ммонопдрет лектози мкю) 0 оворми З вердожелатинова капсула. ом - Всю 00000000 ав ї» в) міфроніюваний. тотрогійбромая (о 2оем, /менопдрет лакюзи ФО0МУ (Блогвмг, 4 "Ммонопідват пекти вмкму 0 (отв - телотиленога алла 00 обом
Всю 11111110 ЛоБемо (ее) 7 Е) Вимірювальна техніка для визначення гранулометричного складу компонентів, які використовуються як допоміжні речовини в п. Д) се) Нижче розглянута можлива методика визначення середньої величини частинок компонентів, які сп використовуються як допоміжні речовини в складі препарату, який містить запропонований у винаході мікронізований тіотропійбромід й який одержують відповідно до п. Д).
Е.1) Визначення гранулометричного складу тонко дисперсної лактози 5 Вимірювальний прилад і настроювальні параметри
З вимірювальними апаратурами працюють відповідно до розробленої виробником інструкцією з експлуатації. (Ф) Вимірювальний прилад: лазерний дифракційний спектрометр типу НЕГО5 (фірма ЗутратТес)
Ге Диспергатор: диспергатор типу КОБО5 для сухого диспергування з нутч-фільтром (фірма ЗутратТес)
Маса зразка: починаючи з 100мг во Подача продукту: віброжолоб типу Мібгі (фірма ЗутратТес)
Частота вібрацій віброжолоба: із зростанням від 40 до 10090
Тривалість подачі продукту: 1-15 с (при масі зразка 10Омг)
Фокусна відстань: 100мм (діапазон вимірювань від 0,9 до 175мМкм)
Тривалість вимірювань: приблизно 15 с (при масі зразка 100мг)
Тривалість циклу: 20мс б5 й
Пуск/зупинка при: 190 на каналі 28
Диспергувальний газ: стиснене повітря
Тиск: Збари
Розрідження: максимальне
Режим обробки: НК О (лазерна дифракція високого розділення)
Підготовка зразків/подача продукту
Принаймні 7ООмг аналізованої речовини насипають на гральну карту. Ребром іншої гральної карти подрібнюють всі порівняно великі агломерати. Потім порошок рівномірним тонким шаром розподіляють по передній половині віброжолоба (починаючи з відстані приблизно їсм від переднього краю). Після початку 7/0 Вимірювань частоту вібрацій віброжолоба змінюють від приблизно 4095 до 10095 (до кінця процесу вимірювань).
Тривалість подачі всього зразка становить 10-15с.
Е.2) Визначення гранулометричного складу лактози 200М
Вимірювальний прилад і настроювальні параметри
З вимірювальними апаратурами працюють відповідно до розробленої виробником інструкцією з експлуатації.
Вимірювальний прилад: лазерний дифракційний спектрометр типу НЕГО5 (фірма ЗутратТес)
Диспергатор: диспергатор типу КОБО5 для сухого диспергування з нутч-фільтром (фірма ЗутратТес)
Маса зразка: 500мг
Подача продукту: віброжолоб типу Мібгі (фірма ЗутратТес)
Частота вібрацій віброжолоба: зі зростанням від 18 до 10090
Фокусна відстань (1): 200мм (діапазон вимірювань від 1,8 до З5Омкм)
Фокусна відстань (2): 500мм (діапазон вимірювань від 4,5 до 875мМкм)
Тривалість вимірювання/гривалість інтервалу між операціями: 10с
Тривалість циклу: 10мс
Пуск/зупинка при: 1905 на каналі 19 с
Тиск: Збари
Розрідження: максимальне і)
Режим обробки: НК О
Підготовка зразків/подача продукту
Приблизно 5О0Омг аналізованої речовини насипають на гральну карту. Ребром іншої гральної карти ю зо подрібнюють всі порівняно великі агломерати. Потім порошок переносять у нутч-фільтр віброжолоба. При цьому нутч-фільтр розташовують на відстані 1,2-1,4мм від віброжолоба. Після початку вимірювань амплітуду вібрацій Ме віброжолоба збільшують із 0 до 4095 до досягнення безперервності руху потоку продукту. Після цього амплітуду с вібрацій віброжолоба знижують приблизно до 1895. До кінця вимірювання амплітуду вібрацій віброжолоба підвищують до 100905. со і -
Claims (1)
- Формула винаходу1. Мікронізований кристалічний тіотропійбромід, який відрізняється величиною частинок Хо від 1,0 до 3,5 « МКМ при значенні Ов в) більше 60 95, значенням питомої поверхні від 2 до 5 мг/г, питомою теплотою розчинення шщ с більше 65 Вт-с/г, а також вологовмістом від 1 до 4,5 95. . 2. Мікронізований кристалічний тіотропійбромід за п. 71, який відрізняється тим, що величина його ит частинок Хоо становить від 1,1 до 3,3 мкм при значенні Ов в) більше 70 95.З. Мікронізований кристалічний тіотропійбромід за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що значення його питомої поверхні становить від 2,5 до 4,5 мог.- 4. Мікронізований кристалічний тіотропійбромід за будь-яким з пп. 1, 2 або 3, який відрізняється питомою теплотою розчинення більше 71 Вт-с/г. Ме 5. Мікронізований кристалічний тіотропійбромід за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється вологовмістом від ко 14 до4,2 905.6. Спосіб одержання мікронізованого тіотропію за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що ї-о а) кристалічний моногідрат тіотропійброміду, у якого при його термічному аналізі шляхом диференціальної сл сканувальної калориметрії при швидкості нагрівання 10 К/хв. проявляється максимум, що припадає на температуру 230-592 і який характеризується наявністю в його ІЧ-спектрі смуг, які відповідають, зокрема, хвильовим числам 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 й 720 см", і який також характеризується наявністю простої моноклінної комірки наступних Ф) ка розмірів: о ; о , о ; В - 102 691 о ; а-150774А р-119711А с-99321А бо о , піддають мікронізації й потім М - 2096,96 АЗ б) протягом принаймні б год витримують в атмосфері водяної пари з температурою від 15 до 40 С при відносній вологості, що дорівнює принаймні 40 95. бо 7. Спосіб за п. б, який відрізняється тим, що на стадії а) мікронізацію проводять в атмосфері інертного газу, переважно азоту.8. Спосіб за п. 6 або 7, який відрізняється тим, що на стадії а) використовують пневматичний струминний млин, проводячи розмелювання при наступних параметрах: робочий тиск 2-8 бар, тиск подачі 2-8 бар, робочий газ/транспортуючий газ азот, швидкість подачі розмелюваного матеріалу 5-35 г/хв.й я... - У ш9. Спосіб за будь-яким з пп. 6, 7 або 8, який відрізняється тим, що на стадії б) отриманий на стадії а) продукт витримують в атмосфері водяної пари з температурою від 20 до 3592 при відносній вологості від 50 до 95 95 протягом періоду часу, що становить від 12 до 48 год.10. Спосіб за будь-яким з пп. 6-9, який відрізняється тим, що використовуваний як вихідний продукт кристалічний моногідрат тіотропійброміду одержують наступним шляхом: а) тіотропійбромід розчиняють у воді, б) отриману суміш нагрівають, в) додають активоване вугілля й г) після відділення активованого вугілля повільно кристалізують моногідрат тіотропійброміду при повільному охолодженні водного розчину.11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що а) на моль використовуваного тіотропійброміду воду використовують у кількості від 0,4 до 1,5 кг, б) отриману суміш нагрівають до температури вище 509С, в) на моль використовуваного тіотропійброміду активоване вугілля використовують у кількості від 10 до 50 сч РУ і після завершення його додавання перемішування продовжують протягом 5-60 хв., г) отриману суміш фільтрують й отриманий фільтрат охолоджують до температури 20-259С зі швидкістю (о) охолодження 1-102С кожні 10-30 хв., кристалізуючи при цьому моногідрат тіотропійброміду.12. Мікронізований кристалічний тіотропійбромід, який одержують способом за будь-яким з пп. 6-11.13. Застосування мікронізованого кристалічного тіотропійброміду за будь-яким з пп. 1-5 або за п. 12 для ю зо одержання лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань, при яких використання антихолінергічного засобу може виявляти ефективну терапевтичну дію. іа14. Застосування за п. 13, яке відрізняється тим, що вказаними захворюваннями є астма або хронічне с обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ).15. Лікарський засіб, який відрізняється тим, що він містить мікронізований кристалічний тіотропійбромід за со З5 будь-яким з пп. 1-5 або за п. 12. ч-16. Лікарський засіб за п. 15, який відрізняється тим, що він являє собою інгаляційний порошок.17. Лікарський засіб за п. 16, який відрізняється тим, що інгаляційний порошок містить принаймні 0,03 95 мікронізованого кристалічного тіотропійброміду за будь-яким з пп. 1-5 або за п. 12 у суміші з фізіологічно нешкідливою допоміжною речовиною, яка являє собою суміш із допоміжної речовини, представленої у вигляді « частинок більшої величини із середнім розміром від 15 до 80 мкм, і допоміжної речовини, представленої у п-) с вигляді частинок меншої величини із середнім розміром від 1 до 9 мкм, при цьому на частку допоміжної й речовини, представленої у вигляді частинок меншої величини, припадає від 1 до 20 95 від усієї кількості и? допоміжної речовини.18. Лікарський засіб за п. 17, який відрізняється тим, що інгаляційний порошок містить від 0,05 до 1 95, переважно від 0,1 до 0,8 95, мікронізованого кристалічного тіотропійброміду за будь-яким з пп. 1-5 або за п. 12. -І 19. Лікарський засіб за п. 17 або 18, який відрізняється тим, що допоміжна речовина являє собою суміш із допоміжної речовини, представленої у вигляді більших частинок із середнім розміром від 17 до 50 мкм, і со допоміжної речовини, представленої у вигляді дрібніших частинок із середнім розміром від 2 до 8 мкм. ко 20. Лікарський засіб за будь-яким з пп. 17, 18 або 19, який відрізняється тим, що на частку допоміжної со 5р речовини, представленої у вигляді більш дрібних частинок, припадає від З до 15 95 від усієї кількості допоміжної речовини. сл 21. Лікарський засіб за будь-яким з пп. 17-20, який відрізняється тим, що допоміжними речовинами є моносахариди, дисахариди, оліго- і полісахариди, поліспирти, солі або суміші цих допоміжних речовин.22. Лікарський засіб за п. 21, який відрізняється тим, що допоміжними речовинами є глюкоза, арабіноза, лактоза, сахароза, мальтоза, трегалоза, декстрани, сорбіт, маніт, ксиліт, хлорид натрію, карбонат кальцію або суміші цих допоміжних речовин. Ф) 23. Лікарський засіб за п. 22, який відрізняється тим, що допоміжними речовинами є глюкоза або лактоза або ко суміші цих допоміжних речовин. во Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М З, 15.03.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10212264A DE10212264A1 (de) | 2002-03-20 | 2002-03-20 | Kristallines Mikronisat, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels |
PCT/EP2003/002422 WO2003078429A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-03-10 | Kristallines mikronisat des tiotropiumbromids |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA78295C2 true UA78295C2 (en) | 2007-03-15 |
Family
ID=27797948
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA20041008391A UA78295C2 (en) | 2002-03-20 | 2003-10-03 | Micronized crystalline thiopropium bromide |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP3053921A1 (uk) |
JP (1) | JP4331619B2 (uk) |
KR (2) | KR101021430B1 (uk) |
CN (2) | CN100368410C (uk) |
AR (1) | AR039017A1 (uk) |
AT (1) | ATE369365T1 (uk) |
AU (1) | AU2003212327B2 (uk) |
BR (1) | BRPI0308513B8 (uk) |
CA (1) | CA2479652C (uk) |
CO (1) | CO5611105A2 (uk) |
CY (2) | CY1106923T1 (uk) |
DE (2) | DE10212264A1 (uk) |
DK (2) | DK1785422T3 (uk) |
EA (1) | EA007064B1 (uk) |
EC (1) | ECSP045310A (uk) |
ES (2) | ES2291619T5 (uk) |
HK (1) | HK1078871A1 (uk) |
HR (1) | HRP20040855B1 (uk) |
HU (1) | HUE031876T2 (uk) |
IL (2) | IL163841A0 (uk) |
LT (1) | LT1785422T (uk) |
ME (1) | ME02764B (uk) |
MX (1) | MXPA04009056A (uk) |
MY (1) | MY139720A (uk) |
NO (2) | NO346754B1 (uk) |
NZ (1) | NZ535808A (uk) |
PE (1) | PE20030838A1 (uk) |
PL (1) | PL220730B1 (uk) |
PT (2) | PT1487832E (uk) |
RS (1) | RS57551B1 (uk) |
SA (1) | SA03240098B1 (uk) |
SI (1) | SI1487832T2 (uk) |
TW (1) | TWI345975B (uk) |
UA (1) | UA78295C2 (uk) |
UY (1) | UY27725A1 (uk) |
WO (1) | WO2003078429A1 (uk) |
ZA (1) | ZA200405636B (uk) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7056916B2 (en) | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
AU2004285683C1 (en) | 2003-11-03 | 2011-09-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for producing tiotropium salts, tiotropium salts and pharmaceutical formulations, containing the same |
CN101648950B (zh) | 2003-11-03 | 2014-05-07 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 噻托铵盐、其医药制剂及其用途 |
DE102004024451A1 (de) | 2004-05-14 | 2005-12-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pulverformulierungen für die Inhalation, die Enantiomerenreine Betaagonisten enthalten |
US7220742B2 (en) | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
RU2417224C2 (ru) | 2005-05-02 | 2011-04-27 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Новые кристаллические формы тиотропийбромида |
MX2007013691A (es) * | 2005-05-02 | 2008-01-21 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevas formas cristalinas de bromuro de tiotropio. |
EP1917253B1 (de) | 2005-08-15 | 2015-01-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Verfahren zur herstellung von betamimetika |
US20070086957A1 (en) * | 2005-10-10 | 2007-04-19 | Thierry Bouyssou | Combination of medicaments for the treatment of respiratory diseases |
DE102005059602A1 (de) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Mikronisierung |
BRPI0608427A2 (pt) | 2005-12-19 | 2009-12-29 | Sicor Inc | novas formas de brometo de tiotrópio e processos para seu preparo |
US9108962B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-08-18 | Sicor, Inc. | Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
CN100999521B (zh) * | 2006-01-13 | 2010-12-08 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | 结晶性抗胆碱药噻托溴铵 |
GB0716026D0 (en) | 2007-08-16 | 2007-09-26 | Norton Healthcare Ltd | An inhalable medicament |
WO2011093815A2 (en) * | 2010-01-29 | 2011-08-04 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical compositions comprising formoterol and mometasone |
GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
PT106142B (pt) * | 2012-02-10 | 2014-07-18 | Hovione Farmaci Ncia S A | Processo para a preparação de brometo de tiotrópio |
GEP201706672B (en) | 2012-07-05 | 2017-05-25 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As | Dry powder inhaler compositions comprising long acting muscorinic antagonists |
EP2705838A1 (en) * | 2012-09-06 | 2014-03-12 | Xspray Microparticles Ab | Tiotropium preparations |
WO2014042605A1 (en) * | 2012-09-11 | 2014-03-20 | Mahmut Bilgic | New tiotropium bromide crystalline form |
US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
CA2960694C (en) | 2014-09-09 | 2021-05-04 | Vectura Limited | Formulation comprising glycopyrrolate, method and apparatus |
WO2017068119A1 (en) * | 2015-10-23 | 2017-04-27 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Blister for tiotropium bromide inhalable formulation |
US20180236188A1 (en) * | 2015-10-23 | 2018-08-23 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Blister for inhalable formulation of tiotropium bromide |
CN115737610B (zh) * | 2021-12-13 | 2024-02-27 | 苏州欧米尼医药有限公司 | 一种噻托溴铵吸入粉雾剂及其活性成分的气流粉碎方法 |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4570630A (en) | 1983-08-03 | 1986-02-18 | Miles Laboratories, Inc. | Medicament inhalation device |
SE8603252L (sv) | 1985-07-30 | 1987-01-31 | Glaxo Group Ltd | Anordning for att tillfora lekemedel till patienter |
DE3931041C2 (de) * | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Ester von Thienylcarbonsäuren mit Aminoalkoholen, ihre Quaternierungsprodukte, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
US5610163A (en) | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
US5874063A (en) | 1991-04-11 | 1999-02-23 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical formulation |
SE9302777D0 (sv) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
DE4318455A1 (de) | 1993-06-03 | 1994-12-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Kapselhalterung |
DE19515625C2 (de) * | 1995-04-28 | 1998-02-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Tropasäureestern |
FR2779347A1 (fr) * | 1998-06-05 | 1999-12-03 | Arlette Guerry | Procede de micronisation de substances medicamenteuses |
ATE234604T1 (de) | 1998-08-04 | 2003-04-15 | Jago Res Ag | Medizinische aerosolformulierungen |
NZ511527A (en) * | 1998-11-13 | 2002-10-25 | Jago Res A | Dry powder for inhalation |
GB9902689D0 (en) * | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
DE19921693A1 (de) | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika |
WO2000064468A2 (en) † | 1999-04-23 | 2000-11-02 | Research Corporation Technologies | Therapeutic compositions and methods for enhancing angiogenesis |
US7022311B1 (en) | 1999-10-12 | 2006-04-04 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Powdery inhalational preparations and process for producing the same |
EP1468998A1 (de) | 2000-10-12 | 2004-10-20 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Kristallines Monohydrat von Tiotropiumbromid und Verfahren zu dessen Herstellung. |
CA2395653C (en) | 2000-10-12 | 2006-05-09 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | New inhalable powder containing tiotropium |
DE10126924A1 (de) | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalationskapseln |
ES2271280T3 (es) | 2001-06-22 | 2007-04-16 | BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH & CO.KG | Anticolinergico cristalino, procedimiento para su preparacion y su uso para la produccion de un medicamento. |
US7309707B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
WO2004046154A1 (en) | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd | Novel amorphous hydrate of a cephalosporin antibiotic |
DE102005059602A1 (de) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Mikronisierung |
CN102127069A (zh) | 2010-01-20 | 2011-07-20 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 噻托溴铵晶体 |
-
2002
- 2002-03-20 DE DE10212264A patent/DE10212264A1/de not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-03-10 EP EP16159836.2A patent/EP3053921A1/de not_active Withdrawn
- 2003-03-10 PL PL371799A patent/PL220730B1/pl unknown
- 2003-03-10 NZ NZ535808A patent/NZ535808A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-10 ES ES03708206.2T patent/ES2291619T5/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-10 DE DE50307883T patent/DE50307883D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-10 DK DK07102206.5T patent/DK1785422T3/en active
- 2003-03-10 KR KR1020047014831A patent/KR101021430B1/ko active IP Right Grant
- 2003-03-10 ES ES07102206.5T patent/ES2615460T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-10 KR KR1020107028543A patent/KR101094091B1/ko active IP Right Grant
- 2003-03-10 MX MXPA04009056A patent/MXPA04009056A/es active IP Right Grant
- 2003-03-10 EP EP07102206.5A patent/EP1785422B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-10 AU AU2003212327A patent/AU2003212327B2/en not_active Expired
- 2003-03-10 SI SI200330973T patent/SI1487832T2/sl unknown
- 2003-03-10 EP EP03708206.2A patent/EP1487832B9/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-10 IL IL16384103A patent/IL163841A0/xx unknown
- 2003-03-10 ME MEP-2008-467A patent/ME02764B/me unknown
- 2003-03-10 RS RS82604A patent/RS57551B1/sr unknown
- 2003-03-10 HU HUE07102206A patent/HUE031876T2/en unknown
- 2003-03-10 CN CNB038065169A patent/CN100368410C/zh not_active Ceased
- 2003-03-10 JP JP2003576434A patent/JP4331619B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-10 PT PT03708206T patent/PT1487832E/pt unknown
- 2003-03-10 DK DK03708206.2T patent/DK1487832T4/en active
- 2003-03-10 BR BRPI0308513A patent/BRPI0308513B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-03-10 PT PT71022065T patent/PT1785422T/pt unknown
- 2003-03-10 CA CA2479652A patent/CA2479652C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-10 AT AT03708206T patent/ATE369365T1/de active
- 2003-03-10 CN CNA2008100024354A patent/CN101220025A/zh active Pending
- 2003-03-10 WO PCT/EP2003/002422 patent/WO2003078429A1/de active IP Right Grant
- 2003-03-10 EA EA200401142A patent/EA007064B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-03-10 NO NO20190824A patent/NO346754B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-03-10 LT LTEP07102206.5T patent/LT1785422T/lt unknown
- 2003-03-18 UY UY27725A patent/UY27725A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-18 MY MYPI20030947A patent/MY139720A/en unknown
- 2003-03-18 PE PE2003000268A patent/PE20030838A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-03-18 TW TW092105919A patent/TWI345975B/zh not_active IP Right Cessation
- 2003-03-19 AR ARP030100957A patent/AR039017A1/es not_active Suspension/Interruption
- 2003-04-29 SA SA03240098A patent/SA03240098B1/ar unknown
- 2003-10-03 UA UA20041008391A patent/UA78295C2/uk unknown
-
2004
- 2004-07-15 ZA ZA2004/05636A patent/ZA200405636B/en unknown
- 2004-08-31 IL IL163841A patent/IL163841A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-17 HR HR20040855 patent/HRP20040855B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-09-23 EC EC2004005310A patent/ECSP045310A/es unknown
- 2004-09-23 NO NO20044003A patent/NO344427B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-10-15 CO CO04104123A patent/CO5611105A2/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-12-01 HK HK05110949A patent/HK1078871A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-10-10 CY CY20071101300T patent/CY1106923T1/el unknown
-
2017
- 2017-02-13 CY CY20171100194T patent/CY1118855T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA78295C2 (en) | Micronized crystalline thiopropium bromide | |
US7642268B2 (en) | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament | |
UA72014C2 (en) | Tiotropium-containing powdery preparations for inhalations intended for treating asthma and chronic obstructive pulmonary disease (variants), method for their production and capsule | |
EA010588B1 (ru) | Порошковые лекарственные средства, содержащие соль тиотропия и ксинафоат салметерола | |
NO332857B3 (no) | Inhalasjonskapsel samt anvendelse av slike | |
EA005813B1 (ru) | Безводный кристаллический тиотропийбромид, способ его получения и его применение для получения лекарственного средства | |
AU2021276912B2 (en) | Crystalline form of LNP023 | |
UA82909C2 (en) | Novel crystalline anhydride with anticholinergic effect | |
US11414374B2 (en) | Crystalline forms of vilanterol trifenatate and processes for their preparation | |
WO2021113694A1 (en) | Hdac inhibitor solid state forms | |
UA81930C2 (uk) | Порошковий препарат для інгаляції, що містить тіотропій | |
UA78557C2 (en) | Propellant gas formulation containing suspension of thiotropium bromide monohydrate | |
CN105078921A (zh) | 一种治疗恶心和呕吐的药物盐酸托烷司琼组合物胶囊 | |
CN105055369A (zh) | 一种血管扩张药物盐酸法舒地尔组合物胶囊 | |
UA75675C2 (en) | Crystalline water-free thiotropium bromide, method for its production and anticholinergic drug |