PL220730B1

PL220730B1 - Sposób wytwarzania produkt mikronizacji krystalicznego bromku tiotropium, jego zastosowanie, lek i proszek do inhalacji, sposób wytwarzania proszku, oraz kapsułka

Info

Publication number: PL220730B1
Application number: PL371799A
Authority: PL
Inventors: Helmut Bender; Hagen Graebner; Konrad Schindler; Michael Josef Friedrich Trunk; Michael Walz
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2002-03-20
Filing date: 2003-03-10
Publication date: 2015-12-31
Also published as: CY1118855T1; EP1487832B1; PT1785422T; CA2479652C; KR20050008662A; JP4331619B2; NZ535808A; EP1487832B2; ZA200405636B; CN101220025A; MY139720A; BRPI0308513B1; HUE031876T2; PL371799A1; SI1487832T1; DK1785422T3; DE50307883D1; EP1785422A8; JP2005526776A; HK1078871A1

Abstract

Wynalazek dotyczy krystalicznego produktu mikronizacji bromku (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[ (hydroksydi-2-tienyloacetylo)oksy]-9,9-dimetylo-3-oksa-9-azoniatricyklo[3.3.1.0 <sup>2,4</sup>]nonanu, sposobu jego wytwarzania, jak również jego zastosowania w procesie wytwarzania leku, w szczególności w procesie wytwarzania leku o właściwościach antycholinergicznych.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania krystalicznego produktu mikronizacji bromku (1a,2e,4e,5a,7e)-7-[(hydroksydi-2-tienyloacetylo)oksy]-9,9-dimetylo-3-oksa-9-azoniatricyklo[3.3.1.0^2,4]nonanu i jego zastosowanie, jak również lek i proszek do inhalacji oraz sposób wytwarzania proszku, a także kapsułka zawierająca proszek.

Wymieniony wyżej związek, to jest bromek (1a,2e,4e,5a,7e)-7-[(hydroksydi-2-tienyloacetylo)oksy]-9,9-dimetylo-3-oksa-9-azoniatricyklo[3.3.1.0^2,4]nonanu, znany jest z europejskiego zgłoszenia patentowego nr EP 418 716 A1, przy czym charakteryzuje się on następującą budową chemiczną:

Związek ten wyróżniają cenne właściwości farmakologiczne, przy czym znany on jest pod nazwą bromku tiotropium (BA679). Bromek tiotropium stanowi bardzo skuteczny lek antycholinergiczny, który znajduje zastosowanie w leczeniu astmy oraz przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (ang. chronic obstructive pulmonary disease, w skrócie COPD).

Bromek tiotropium podawany jest korzystnie na drodze inhalacji. Zastosowanie znajdują tutaj proszki do inhalacji, które umieszczane są w odpowiednich kapsułkach i podawane z zastosowaniem inhalatorów proszkowych. Zgodnie z alternatywnym rozwiązaniem lek podawany jest z zastosowaniem aerozoli do inhalacji. Mowa tu między innymi o proszkowych aerozolach do inhalacji, które jako gaz napędowy zawierają przykładowo HFA134a, HFA227, lub ich mieszaninę.

Z uwagi na podawanie bromku tiotropium na drodze inhalacji wymagane jest przygotowanie substancji czynnej w postaci drobnocząsteczkowej (względnie mikronizowanej). Korzystnie substancja czynna odznacza się średnią wielkością cząstki od 0,5 do 10 nm, bardziej korzystnie od 1 do 6 μm, zaś szczególnie korzystnie od 1,5 do 5 μm.

Wymienione tu wielkości cząstek uzyskiwane są z reguły na drodze mielenia (tak zwanego mikronizowania) substancji czynnej. Jako że w możliwie znaczącym stopniu należy ograniczyć efekt uboczny procesu mikronizacji, jakim jest rozpad farmaceutycznej substancji czynnej, i to pomimo trudnych warunków towarzyszących temu procesowi, bezwzględnie konieczne jest zachowanie wysokiej stabilności substancji czynnej podczas procesu mielenia. Należy przy tym uwzględnić fakt, że podczas procesu mielenia dojść może w określonych warunkach do zmian właściwości substancji stałej tworzącej substancję czynną, co może mieć wpływ na właściwości farmakologiczne postaci leku podawanej na drodze inhalacji.

Sposób mikronizacji substancji czynnej zawartej w leku znany jest ze stanu techniki. W związku z powyższym celem niniejszego wynalazku jest przedstawienie sposobu pozwalającego na uzyskanie mikronizowanego bromku tiotropium w postaci odpowiadającej warunkom stawianym przed substancją czynną podawaną na drodze inhalacji, a zarazem uwzględniającej szczególne właściwości bromku tiotropium.

Stwierdzono, że bromek tiotropium występuje w różnych postaciach krystalicznych, tak zwanych polimorfach, w zależności od wyboru warunków, jakie stworzyć można w trakcie oczyszczania produktu surowego uzyskiwanego na skalę przemysłową.

Stwierdzono, że wspomniane wyżej różne postacie uzyskiwać można w sposób celowy poprzez wybór rozpuszczalnika stosowanego podczas krystalizacji, jak również poprzez odpowiedni dobór warunków towarzyszących procesowi krystalizacji.

PL 220 730 B1

Stwierdzono, że szczególnie przydatny dla potrzeb niniejszego wynalazku bromek tiotropium w postaci przeznaczonej do inhalacji stanowi krystaliczny produkt mikronizacji bromku tiotropium, jaki uzyskać można w postaci krystalicznej poprzez dobór odpowiednich warunków reakcji.

Sposób wytwarzania produktu mikronizacji krystalicznego bromku tiotropium, obejmujący etap mikronizacji bromku tiotropium i etap poddawania wytworzonego mikronizatu działaniu wodnej fazy gazowej, według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera etapy w których:

a) mikronizuje się krystaliczny monohydrat bromku tiotropium jako produkt wyjściowy, który w trakcie analizy DSC wykazuje pik endotermiczny przy 230 ± 5°C przy prędkości ogrzewania 10 K/min, oraz który charakteryzuje się widmem IR obejmującym między innymi pasma długości fal 3570, 3410, -1

3105, 1730, 1260, 1035 i 720 cm^-1, i który wyróżnia komórka elementarna jednoskośna o następujących wymiarach: a = 0774 A, b = 11,9711 A, c = 9, 9321 A, (p = 102,691 V = 2096, 96 A 3, przy czy otrzymany w ten sposób mikronizat bromku tiotropium charakteryzuje się wielkością cząstek X50 w zakresie pomiędzy 1,0 μm i 3,5 μm przy wartości Q (5,8) wynoszącej więcej niż 60%, wartością powierzchni właściwej w zakresie pomiędzy 2 m²/g i 5 m²/g, ciepłem właściwym rozpuszczania większym od 65 Ws/g, oraz zawartością wody w zakresie od 1% do 4,5%, oraz

b) produkt uzyskany w etapie a) poddaje się działaniu pary wodnej w temperaturze 20-35°C, przy wilgotności względnej 50-95% i w czasie od 12 do 48 godzin.

Dla sposobu według wynalazku korzystne jest, gdy w celu przeprowadzenia etapu a), mikronizację przeprowadza się w obecności gazu obojętnego, korzystnie azotu.

Dla sposobu według wynalazku korzystne jest, gdy do przeprowadzenia etapu a) stosuje się młyn strumieniowy, z użyciem następujących parametrów mielenia:

ciśnienie mielenia: około 2-8 bar;

ciśnienie zasilania: około 2-8 bar;

gaz roboczy/gaz zasilający: azot;

dostarczanie produktu: 5-35 g/min.

W sposobie według wynalazku krystaliczny monohydrat bromku tiotropium, stanowiący produkt wyjściowy, uzyskuje się w następujący sposób:

a) nasącza się bromek tiotropium wodą;

b) podgrzewa się uzyskaną mieszaninę;

c) dodaje się węgiel aktywny;

d) po usunięciu węgla aktywnego, powoli krystalizuje się monohydrat bromku tiotropium przez powolne schładzanie roztworu wodnego.

Bardziej szczegółowo, krystaliczny monohydrat bromku tiotropium użyty w wynalazku jako produkt wyjściowy, uzyskuje się w następujących etapach:

a) używa się od 0,4 do 1,5 kg wody na 1 mol użytego bromku tiotropium;

b) uzyskaną mieszaninę podgrzewa się do temperatury powyżej 50°C;

c) używa się od 10 do 50 g węgla aktywnego na 1 mol bromku tiotropium, a po dodaniu węgla całość miesza się dalej przez okres od 5 do 60 minut;

d) uzyskaną mieszaninę filtruje się, po czym uzyskany filtrat schładza do temperatury 20-25°C, stosując prędkość schładzania od 1 do 10°C w ciągu 10 do 30 minut, przy czym następuje krystalizacja monohydratu bromku tiotropium.

Zgodnie z kolejnym aspektem wynalazku, jego przedmiotem jest zastosowanie produktu mikronizacji bromku tiotropium do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej a korzystnie kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do inhalacji.

Zgodnie z kolejnym aspektem wynalazku, jego przedmiotem jest zastosowanie produktu mikronizacji krystalicznego bromku tiotropium uzyskanego wyżej opisanym sposobem, do wytwarzania leku do leczenia chorób, w których podawanie antycholinergiku daje terapeutyczny efekt. Dla wymienionego zastosowania szczególnie korzystne jest, gdy chorobą jest astma lub przewlekła obturacyjna choroba płuc (ang. skrót COPD).

Zgodnie z kolejnym aspektem wynalazku, jego przedmiotem jest lek, który charakteryzuje się tym, że zawiera produkt mikronizacji krystalicznego bromku tiotropium uzyskany wyżej opisanym sposobem. Korzystne jest, gdy lek stanowi proszek do inhalacji.

Wymieniony proszek do inhalacji charakteryzuje się tym, że zawiera przynajmniej około 0,03% produktu mikronizacji bromku tiotropium uzyskanego opisanym wyżej sposobem, w połączeniu z dopuszczalną farmaceutycznie substancją pomocniczą, gdzie substancję pomocniczą jest mieszanina gruboziarnistej substancji pomocniczej o średniej wielkości cząstek od 15 do 80 μm i drobnoziarnistej

PL 220 730 B1 substancji pomocniczej o średniej wielkości cząstek od 1 do 9 μm, przy czym zawartość drobnoziarnistej substancji pomocniczej w całkowitej ilości substancji pomocniczej wynosi od 1 do 20%. Korzystnie, gdy w skład proszku do inhalacji wchodzi od 0,05 do 1%, a korzystniej od 0,1 do 0,8% produktu mikronizacji bromku tiotropium uzyskanego opisanym powyżej sposobem według wynalazku.

Dla proszku do inhalacji korzystne jest, gdy substancję pomocniczą stanowi mieszanina gruboziarnistej substancji pomocniczej o średniej wielkości cząstek od 17 do 50 μm oraz drobnoziarnistej substancji pomocniczej o średniej wielkości cząstek od 2 do 8 μm. Korzystne jest też, gdy zawartość drobnoziarnistej substancji pomocniczej w łącznej objętości substancji pomocniczej wynosi od 3 do 15%.

W proszku do inhalacji, jako substancje pomocnicze korzystnie stosuje się monosacharydy, disacharydy, oligo- i polisacharydy, polialkohole, sole lub mieszaniny wymienionych substancji pomocniczych. Szczególnie korzystnie, gdy jako substancje pomocnicze stosuje się glukozę, arabinozę, laktozę, sacharozę, maltozę oraz trehalozę, dekstran, sorbit, mannit, ksylit, chlorek sodu, węglan wapnia, lub mieszaniny wymienionych substancji pomocniczych. A najkorzystniej, gdy jako substancje pomocnicze stosuje się glukozę lub laktozę, lub mieszaniny tych substancji pomocniczych.

Zgodnie z kolejnym aspektem wynalazku, jego przedmiotem jest sposób wytwarzania określonego powyżej proszku do inhalacji. Sposób wytwarzania proszku do inhalacji charakteryzuje się tym, że w pierwszym etapie miesza się gruboziarniste i drobnoziarniste substancje pomocnicze, zaś w kolejnym etapie uzyskaną w ten sposób mieszaninę substancji pomocniczych miesza się z produktem mikronizacji bromku tiotropium, uzyskanym poprzednio opisanym sposobem według wynalazku.

Zgodnie z kolejnym aspektem wynalazku, jego przedmiotem jest kapsułka. Kapsułka (inhaletka) charakteryzuje się tym, że zawiera opisany powyżej proszek do inhalacji.

W procesie wytwarzania krystalicznego produktu mikronizacji konieczne jest nasączenie bromku tiotropium, jaki uzyskano przykładowo w sposób podany w EP 418 716 A1, wodą, a następnie jego ogrzanie, poddanie oczyszczaniu z zastosowaniem węgla aktywnego, zaś po usunięciu węgla aktywnego powolne schładzanie monohydratu bromku tiotropium w celu powolnej krystalizacji. Zgodnie z wynalazkiem postępowanie prowadzone jest korzystnie w sposób opisany poniżej. W zbiorniku reakcyjnym odpowiedniej wielkości mieszany jest rozpuszczalnik z bromkiem tiotropium, jaki uzyskiwany jest przykładowo w sposób opisany w EP 418 716 A1.

Na jeden mol bromku tiotropium przypada 0,4 do 1,5 kg, korzystnie 0,6 do 1 kg, zaś szczególnie korzystnie około 0,8 kg wody (rozpuszczalnik).

Uzyskana w ten sposób mieszanina jest podgrzewana przy jednoczesnym mieszaniu, korzystnie do temperatury powyżej 50°C, a szczególnie korzystnie do temperatury powyżej 60°C. Maksymalną dopuszczalną temperaturę wyznacza temperatura wrzenia zastosowanego rozpuszczalnika (wody). Korzystnie mieszanina podgrzewana jest do temperatury w zakresie 80-90°C.

Do roztworu dodawany jest następnie - suchy lub wilgotny - węgiel aktywny. Korzystnie na jeden mol bromku tiotropium przypada 10 do 50 g, bardziej korzystnie 15 do 35 g, zaś w szczególności 25 g węgla aktywnego. Przed wprowadzeniem węgla aktywnego do roztworu zawierającego bromek tiotropium sporządzana jest zawiesina węgla aktywnego w wodzie. W procesie sporządzania zawiesiny węgla aktywnego na jeden mol bromku tiotropium stosowane jest 70 do 200 g, korzystnie 100 do 160 g, zaś szczególnie korzystnie około 135 g wody. Wówczas, gdy przed podaniem węgla aktywnego do roztworu zawierającego bromek tiotropium wytwarzana jest zawiesina węgla w wodzie, zaleca się późniejsze płukanie z zastosowaniem tej samej ilości wody.

Przy zachowaniu temperatury na stałym poziomie po dodaniu węgla aktywnego zawartość zbiornika jest dalej mieszana przez 5 do 60 minut, korzystnie między 10 a 30 minut, zaś szczególnie korzystnie około 15 minut, po czym uzyskana mieszanina jest filtrowana w celu usunięcia węgla aktywnego. Następnie filtr płukany jest wodą. Na jeden mol zastosowanego bromku tiotropium przypada 140 do 400 g, korzystnie 200 do 320 g, zaś szczególnie korzystnie około 270 g wody.

Przefiltrowany produkt jest następnie powoli schładzany, korzystnie do temperatury na poziomie 20-25°C. Proces schładzania odbywa się korzystnie w tempie 1 do 10°C w ciągu 10 do 30 minut, korzystnie 2 do 8°C w ciągu 10 do 30 minut, bardziej korzystnie 3 do 5°C w ciągu 10 do 20 minut, zaś szczególnie korzystnie 3 do 5°C w ciągu około 20 minut. Ewentualnie po schłodzeniu do temperatury 20-25°C przeprowadzić można kolejny proces schładzania do temperatury poniżej 20°C, a szczególnie korzystnie 10 do 15°C.

Po przeprowadzeniu schładzania zawartość zbiornika mieszano dalej przez 20 minut do 3 godzin, korzystnie od 40 minut do 2 godzin, zaś szczególnie korzystnie około 1 godziny do chwili zakończenia procesu krystalizacji.

PL 220 730 B1

Uzyskane kryształy wyizolowano następnie poprzez odfiltrowanie lub poprzez odciągnięcie rozpuszczalnika. W razie potrzeby uzyskane kryształy można poddać oczyszczaniu, przy czym jako rozpuszczalnik zaleca się zastosować wodę lub aceton. Na jeden mol bromku tiotropium można zastosować - w celu oczyszczenia uzyskanych kryształów monohydratu bromku tiotropium - 0,1 do 1,0 1, korzystnie 0,2 do 0,5 l, zaś szczególnie korzystnie około 0,3 l rozpuszczalnika. Etap oczyszczania można ewentualnie przeprowadzić wielokrotnie. Uzyskany w ten sposób produkt poddawany jest suszeniu w próżni lub z zastosowaniem ogrzanego powietrza obiegowego w celu uzyskania zawartości wody na poziomie 2,5 - 4,0%.

Uzyskany w ten sposób krystaliczny monohydrat bromku tiotropium poddawany jest następnie procesowi mielenia (mikronizacji) w opisany niżej sposób. W procesie tym zastosować można typowe młyny. Korzystnie proces mikronizacji przeprowadzany jest po usunięciu wilgoci, korzystnie przy zastosowaniu odpowiedniego gazu obojętnego, przykładowo azotu. Wykazano, że szczególnie korzystne jest tutaj zastosowanie młyna strumieniowego, w przypadku którego rozdrabnianie materiału przeprowadzane jest na drodze zderzania się cząstek ze sobą, jak również zderzania cząstek ze ściankami zbiornika do mielenia. Gaz, jaki znajduje zastosowanie w procesie mielenia, stanowi korzystnie azot. Materiał przeznaczony do mielenia przenoszony jest z zastosowaniem gazu pod określonym ciśnieniem (ciśnienie mielenia). Zgodnie z niniejszym wynalazkiem ciśnienie mielenia wynosi korzystnie między około 2 a około 8 bar, bardziej korzystnie między około 3 a około 7 bar, zaś szczególnie korzystnie między około 3,5 a około 6,5 bar. Podawanie materiału przeznaczonego do mielenia do wnętrza młyna strumieniowego odbywa się z zastosowaniem gazu zasilającego w określonym ciśnieniu (ciśnienie zasilania). Stwierdzono, że na potrzeby niniejszego wynalazku ciśnienie zasilania powinno wynosić między około 2 a około 8 bar, korzystnie między około 3 a około 7 bar, zaś szczególnie korzystnie między około 3,5 a około 6 bar. Korzystnie jako gaz zasilający stosowany jest gaz bierny, w tym szczególnie korzystnie azot. Materiał przeznaczony do mielenia (krystaliczny monohydrat bromku tiotropium) może być przy tym podawany z prędkością około 5-35 g/min, a korzystnie około 10-30 g/min.

Zgodnie z przykładowym rozwiązaniem, nie stanowiącym zarazem ograniczenia dla niniejszego wynalazku, jako młyn strumieniowy zastosować można następujące urządzenie: 2-calowy mikronizer z pierścieniem, otwór 0,8 mm, producent Messrs Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA. Z pomocą urządzenia tego rodzaju przeprowadzany jest proces mielenia z zachowaniem następujących parametrów: ciśnienie mielenia: około 4,5-6,5 bar, ciśnienie zasilania: około 4,5-6,5 bar, doprowadzanie materiału przeznaczonego do mielenia: około 17-21 g/min.

Uzyskany w ten sposób produkt mielenia poddawany jest dalszej obróbce w warunkach omówionych poniżej. Produkt mikronizacji poddawany jest działaniu pary wodnej przy wilgotności względnej na poziomie przynajmniej 40% w temperaturze 15-40°C, korzystnie 20-35°C, zaś szczególnie korzystnie 25-30°C. Korzystnie poziom wilgotności względnej wynosi 50-95%, bardziej korzystnie 60-90%, zaś szczególnie korzystnie 70-80%.

Wilgotność względna w rozumieniu niniejszego wynalazku oznacza stosunek ciśnienia cząstkowego pary wodnej do maksymalnego ciśnienia pary wodnej dla danej temperatury. Korzystnie produkt mikronizacji uzyskany na drodze mielenia, co opisano powyżej, pozostawiany jest w przedstawionych tu warunkach na przynajmniej 6 godzin. Niemniej, zgodnie z bardziej korzystnym rozwiązaniem, produkt mikronizacji pozostawiany jest w przedstawionych tu warunkach na około 12 do około 48 godzin, bardziej korzystnie na około 18 do około 36 godzin, zaś szczególnie korzystnie na około 20 do około 28 godzin.

Produkt mikronizacji, uzyskiwany w sposób opisany poniżej, posiada wielkości cząstek X50 między 1,0 μm a 3,5 μm, zwłaszcza między 1,1 μm a 3,3 μm, a szczególnie między 1,2 μm a 3,0 μm, a ponadto Q (5,8) powyżej 60%, bardziej powyżej 70%, a szczególnie powyżej 80%. Wartość X50 oznacza przy tym medianę wielkości cząsteczki, poniżej której znajduje się 50% ilości cząstek z całkowitej objętości. Wartość Q (₅,₈) odpowiada natomiast ilości cząstek o wielkości poniżej 5,8 μm. Dla potrzeb niniejszego wynalazku wielkość cząstek ustalono z zastosowaniem dyfrakcji laserowej (dyfrakcji Fraunhofera). Szczegółowe dane na ten temat przedstawiono w części poświęconej opisowi doświadczeń.

Cecha charakterystyczną produktu mikronizacji tiotropium, jaki uzyskuje się w sposób opisany powyżej, jest wartość powierzchni właściwej w zakresie między 2 nr/g a 5 m/g, zwłaszcza między 2,5 2 2 2 2 m²/g a 4,5 m²/g, a szczególnie miedzy 3,0 m²/g a 4,0 m²/g.

PL 220 730 B1

W wyniku przeprowadzenia procesu według wynalazku uzyskiwany jest produkt mikronizacji bromku tiotropium, który odznacza się szczególnymi wartościami ciepła rozpuszczania. Wynoszą one powyżej 65 Ws/g, a szczególnie powyżej 71 Ws/g. Szczególnie wartość ciepła rozpuszczania dla produktu mikronizacji przekracza 74 Ws/g. Szczegółowe dane na temat ustalania entalpii rozpuszczania przedstawiono w części poświęconej opisowi doświadczeń.

Produkt mikronizacji bromku tiotropium, jaki uzyskać można w sposób opisany powyżej, odznacza się ponadto tym, że zwartość wody w produkcie mikronizacji wynosi między około 1% a około 4,5%, zwłaszcza między 1,4% a 4,2%, a szczególnie między 2,4% a 4,1%. Szczególnie produkt mikronizacji bromku tiotropium odznacza się zawartością wody między około 2,6% a około 4,0%, zwłaszcza między 2,8% a 3,9%, a szczególnie między 2,9% a 3,8%.

Podane powyżej wartości procentowe oznaczają procenty wagowe.

Proszki do inhalacji zawierające produkt mikronizacji, zawierają substancję pomocniczą, którą stanowi mieszanina gruboziarnistej substancji pomocniczej o średniej wielkości cząstek od 17 do 50 μm, a szczególnie od 20 do 30 μm, z drobnoziarnistą substancją pomocniczą o średniej wielkości cząstek od 2 do 8 μm, a szczególnie od 3 do 7 μm. Średnia wielkość cząstki oznacza tu wartość 50% na podstawie rozmieszczenia objętościowego, zmierzoną na drodze dyfrakcji laserowej z zastosowaniem metody suchej dyspersji. Stosowane są proszki do inhalacji, w przypadku których zawartość drobnoziarnistej substancji pomocniczej w całkowitej ilości substancji pomocniczej wynosi 3 do 15%, a szczególnie 5 do 10%.

W rozumieniu niniejszego wynalazku termin „mieszanina” odnosi się do materiału uzyskanego w wyniku zmieszania ściśle określonych składników. Przykładowo mieszaniny substancji czynnych obejmujące składnik gruboziarnisty i drobnoziarnisty stanowią tylko te mieszaniny, jakie uzyskiwane są na drodze mieszania składnika gruboziarnistego i składnika drobnoziarnistego.

Gruboziarniste i drobnoziarniste substancje czynne stanowić mogą takie same lub różne substancje chemiczne, przy czym korzystnie stosowane są proszki do inhalacji, w przypadku których składnik gruboziarnisty i składnik drobnoziarnisty stanowi ta sama substancja chemiczna.

Przykładowe substancje czynne dopuszczalne farmaceutycznie, jakie można stosować w procesie wytwarzania proszków do inhalacji zawierających produkt mikronizacji bromku tiotropium, obejmują przykładowo monosacharydy (przykładowo glukozę oraz arabinozę), disacharydy (przykładowo laktozę, sacharozę, maltozę oraz trehalozę), oligo- i polisacharydy (przykładowo dekstran), polialkohole (przykładowo sorbit, mannit, ksylit), sole (przykładowo chlorek sodu, węglan wapnia) lub mieszaniny wymienionych substancji pomocniczych. Korzystnie stosowane są mono- i disacharydy, przy czym preferowane jest zastosowanie laktozy, glukozy i trehalozy, bardziej korzystnie laktozy i glukozy, a w szczególności - choć nie wyłącznie - w postaci hydratów. Szczególnie korzystnie jako substancja pomocnicza stosowana jest laktoza, zaś w szczególności monohydrat laktozy.

Proszki do inhalacji, w skład których wchodzi produkt mikronizacji bromku tiotropium, można podawać przykładowo z zastosowaniem inhalatorów, jakie dozują pojedynczą dawkę ze zbiornika z zapasem z zastosowaniem komory pomiarowej (przykładowo zgodnie z US 4570630A) lub z zastosowaniem innego urządzenia (przykładowo zgodnie z DE 36 25 685 A) Proszki do inhalacji można umieszczać w kapsułkach, jakie stosowane są z kolei w inhalatorach, o jakich mowa przykładowo w publikacji WO 94/28958.

Gdy proszki do inhalacji umieszczane są w kapsułkach, względnie innych zbiorniczkach zawierających pojedyncze dawki, to na jedną kapsułkę przypada od 1 do 15 mg, korzystnie 3 do 10 mg, zaś szczególnie korzystnie 4 do 6 mg proszku do inhalacji.

Proszki do inhalacji, w skład których wchodzi produkt mikronizacji bromku tiotropium, charakteryzują się wysoką jednorodnością odnośnie dokładnej zawartości pojedynczej dawki. Wynosi ona w zakresie < 8%, korzystnie < 6% , zaś szczególnie korzystnie < 4%.

Proszki do inhalacji, w skład których wchodzi produkt mikronizacji bromku tiotropium, wytwarzane są w opisany niżej sposób. Po odważeniu materiałów wyjściowych sporządzana jest najpierw mieszanina substancji pomocniczej z zastosowaniem określonych części drobnoziarnistej i gruboziarnistej substancji pomocniczej. Następnie przeprowadzany jest proces wytwarzania proszku do inhalacji, z wykorzystaniem mieszaniny substancji pomocniczych oraz substancji czynnej. W sytuacji, gdy proszek do inhalacji podawany jest z pomocą kapsułek, po sporządzeniu proszku do inhalacji przygotowywane są kapsułki zawierające proszek.

W przypadku opisanego niżej sposobu wytwarzania wymienione składniki stosowane są w proporcjach wagowych, jakie podano wyżej przy okazji omawiania składu proszków do inhalacji.

PL 220 730 B1

Proces wytwarzania proszków do inhalacji według wynalazku odbywa się na drodze mieszania składnika gruboziarnistego substancji pomocniczej i składnika drobnoziarnistego substancji pomocniczej, a następnie poprzez zmieszanie uzyskanej mieszaniny substancji pomocniczych z substancją czynną.

W celu uzyskania mieszaniny substancji pomocniczych składnik drobno- i gruboziarnisty umieszczany jest we właściwym zbiorniku mieszalnika. Poszczególne składniki podawane są korzystnie z zastosowaniem sita granulacyjnego o wielkości oczka od 0,1 do 2 mm, bardziej korzystnie 0,3 do 1 mm, zaś szczególnie korzystnie 0,3 do 0,6 mm. Najpierw do wnętrza zbiornika mieszalnika podawana jest korzystnie gruboziarnista substancja pomocnicza, a następnie drobnoziarnista substancja pomocnicza. Korzystnie proces mieszania odbywa się poprzez podawanie obydwu składników porcjami, przy czym najpierw podawana jest porcja gruboziarnistej substancji pomocniczej, a następnie na przemian porcja drobnoziarnistej i porcja gruboziarnistej substancji pomocniczej. Szczególnie korzystnie proces wytwarzania mieszaniny substancji pomocniczych odbywa się poprzez naprzemienne przesiewanie warstwami obydwu składników. Korzystnie proces naprzemiennego przesiewania obydwu składników przewiduje zastosowanie po 15 do 45 warstw, a szczególnie korzystnie po 20 do 40 warstw. Proces mieszania obydwu substancji pomocniczych może się odbywać już w trakcie podawania obydwu składników. Jednakże korzystnie oba składniki mieszane są dopiero po ich przesianiu warstwami.

Po uzyskaniu mieszaniny substancji pomocniczych mieszanina ta wraz z substancją czynną, produktem mikronizacji bromku tiotropium, umieszczana jest w przystosowanym do tego celu zbiorniku mieszającym. Zastosowana substancja czynna charakteryzuje się średnią wielkością cząstek 0,5 do 10 μm, korzystnie 1 do 6 μm, zaś szczególnie korzystnie 1,5 do 5 μm. Oba składniki podawane są korzystnie z zastosowaniem sita granulacyjnego o wielkości oczka 0,1 do 2 mm, bardziej korzystnie 0,3 do 1 mm, zaś szczególnie korzystnie 0,3 do 0,6 mm. Najpierw do wnętrza zbiornika mieszającego podawana jest korzystnie mieszanina substancji pomocniczych, a następnie substancja czynna. Korzystnie proces mieszania odbywa się poprzez podawanie obydwu składników porcjami. Szczególnie korzystnie proces wytwarzania mieszaniny substancji pomocniczych odbywa się poprzez naprzemienne przesiewanie warstwami obydwu składników. Korzystnie proces naprzemiennego przesiewania obydwu składników przewiduje zastosowanie po 25 do 65 warstw, a szczególnie korzystnie po 30 do 60 warstw. Proces mieszania mieszaniny substancji pomocniczych z substancją czynną może się odbywać już w trakcie podawania obydwu składników. Jednakże korzystnie oba składniki mieszane są dopiero po ich przesianiu warstwami.

Uzyskana w ten sposób mieszanina proszków może być ewentualnie ponownie lub wielokrotnie przesiewana z zastosowaniem sita granulacyjnego, a następnie poddawana kolejnemu procesowi mieszania.

Zgodnie z kolejnym aspektem wynalazku jego przedmiotem jest proszek do inhalacji, w skład którego wchodzi produkt mikronizacji bromku tiotropium uzyskany sposobem według wynalazku, a który wytwarzany jest w opisany wyżej sposób.

Przedstawione niżej szczegółowe sposoby wykonania wynalazku stanowią jego ilustrację, nie ograniczając zarazem zakresu niniejszego wynalazku.

Część doświadczalna

A) wytwarzanie krystalicznego monohydratu bromku tiotropium

W odpowiednim zbiorniku reakcyjnym w 27,5 kg wody umieszczono 15,0 kg bromku tiotropium, jaki wytwarzany jest przykładowo w sposób ujawniony w europejskim zgłoszeniu patentowym EP 418 716 A1. Mieszaninę podgrzano do temperatury 80-90°C, po czym mieszano przy zachowaniu temperatury na stałym poziomie do chwili uzyskania przejrzystego roztworu. Sporządzono zawiesinę węgla aktywnego (0,8 kg), zwilżonego wodą, w 4,4 kg wody, a uzyskaną mieszaninę dodano do roztworu zawierającego bromek tiotropium, po czym przemywano 4,3 kg wody. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez przynajmniej 15 min w temperaturze 80-90°C, po czym filtrowano przez podgrzany filtr do wnętrza urządzenia, uprzednio podgrzanego do temperatury zewnętrznej 70°C. Filtr przemywano 8,6 kg wody. Zawartość urządzenia schładzano w tempie 3-5°C na każde 20 minut do temperatury na poziomie 20-25°C. Urządzenie schładzano dalej do temperatury 10-15°C przy użyciu zimnej wody, po czym dokończono proces krystalizacji, mieszając całość przez przynajmniej godzinę. Kryształy wyizolowano z pomocą suszarki z filtrem ssącym, wyizolowaną zawiesinę kryształów przemywano z zastosowaniem 9 litrów zimnej wody (10-15°C) oraz zimnego acetonu (10-15°C). Uzyskane kryształy suszono w strumieniu azotu w temperaturze 25°C przez ponad 2 godziny w strumieniu azotu.

PL 220 730 B1

Uzysk: 13,4 kg monohydratu bromku tiotropium (86% wzorca)

B) Analiza krystalicznego monohydratu bromku tiotropium

Uzyskany w powyższy sposób krystaliczny monohydrat bromku tiotropium poddano analizie z wykorzystaniem różnicowej kalorymetrii skaningowej (ang. Differential Scanning Calorimetry, w skrócie DSC). Schemat DSC prezentuje dwa charakterystyczne sygnały. Pierwszy z nich, stosunkowo szeroki, sygnał endotermiczny w zakresie 50-120°C przypisać można dehydratacji monohydratu bromku tiotropium z uzyskaniem postaci bezwodnej. Drugi, stosunkowo gwałtowny, pik endotermiczny na poziomie 230 ± 5°C przypisać można stapianiu substancji. Dane te uzyskano z pomocą Mettler

DSC 821, a przeanalizowano z zastosowaniem oprogramowania Mettler STAR. Dane te uzyskano przy prędkości podgrzewania 10 K/min.

Jako że substancja ulega stopieniu pod wpływem rozkładu (niekongruentny proces topienia), temperatura topnienia uzależniona jest w znacznym stopniu od prędkości podgrzewania. W przypadku niskiej prędkości podgrzewania proces topienia/rozkładu obserwowany jest przy znacznie niższych temperaturach, przykładowo dla prędkości podgrzewania 3K/min przy temperaturze 220 ± 5°C. Możliwe jest również wystąpienie rozszczepionego piku procesu topnienia. Rozszczepienie widoczne jest tym wyraźniej, im niższa jest prędkość podgrzewania w trakcie doświadczenia przeprowadzanego z DSC.

Krystaliczny monohydrat bromku tiotropium badano z zastosowaniem spektroskopii IR. Dane uzyskano z pomocą spektrometru Nicolet FTIR oraz przeanalizowano z zastosowaniem oprogramowania Nicolet OMNIC, wersja 3.1. Pomiarów dokonano przy użyciu 2,5 μmol monohydratu bromku tiotropium w 300 mg KBr.

T a b e l a 1 prezentuje wybrane istotne pasma widma IR.

Tabela 1: Przypisanie pasm

Liczba fal (cm-¹)	Przypisanie	Typ drgań
3570, 3410	O-H	drgania wydłużone
3105	aryl C-H	drgania wydłużone
1730	C=0	drgania wydłużone
1260	epoksyd C-0	drgania wydłużone
1035	ester C-OC	drgania wydłużone
720	tiofen	drgania okresowe

Krystaliczny monohydrat bromku tiotropium scharakteryzowano w oparciu o rentgenowską analizę strukturalną. Pomiary dyfrakcji rentgenowskiej przeprowadzono przy pomocy dyfraktometru czterokołowego AFC7R (Rigaku) z zastosowaniem promieniowana monochromatycznego Co K-alfa. Rozwiązanie oraz udokładnienie struktury krystalicznej uzyskano z zastosowaniem metod bezpośrednich (SHELXS86 Program) oraz udokładnienia FMLQ (TeXsan Program). Dane na temat budowy krystalicznej, rozwiązania oraz udokładnienia struktury krystalicznej zestawiono w tabeli 2.

T a b e l a 2: Dane doświadczalne dotyczące analizy struktury krystalicznej monohydratu bromku tiotropium

A. Dane na temat kryształów

Wzór empiryczny

Ciężar cząsteczkowy (odpowiadający wzorowi chemicznemu)

Barwa i kształt kryształów

Wymiary kryształów

Układ krystalograficzny

Typ centrowań sieci

Grupa przestrzenna

Stałe sieci

Jednostki ze wzoru w komórce sieciowej:

B. Pomiary intensywności

[C19H22NO4S2] Br · H2O 472,43 + 18,00 bezbarwne, pryzmatyczne 0,2 x 0,3 x 0,3 mm

Jednoskośny

Prymitywny

P 21/n a = 18,0774 A b = 11,9711 A c = 9,9321 A β = 102,691°

V = 2096,96 A³4

PL 220 730 B1

Dyfraktometr

Generator rentgenowski Długość fal Prąd, napięcie

Kąt padania promieni X na powierzchnię

Zespół dla kryształu

Odległość kryształ-detektor

Otwór w detektorze

Temperatura

Ustalenie stałych sieci

Typ skanowania

Szybkość skanowania

Szerokość skanowania

2@max

Pomiary

Niezależne odbicia

Korekta

C. Udokładnienie

Odbicia (I > 3σΙ)

Zmienna

Stosunek odbicia/parametry Wartości R: R, Rw

Rigaku AFC7R

Rigaku RU200 λ = 1,54178A (promieniowanie monochromatyczne Co K-alfa)

50kV, 100 mA 6° kapilara nasycona parą wodną

235 mm

3,0 mm w pionie i w poziomie

18° odbić (50,8° < 2Θ < 56,2° ω - 2Θ

8,0 32,0°/min w ω (0,58 + 0,30 tan Θ) °

120°

5193

3281 (Rint = 0,051)

Polaryzacja Lorentza

Absorpcja (współczynniki przepuszczalności

0,56 - 1,00

Rozkład kryształu 10,47%

1978

254

7,8

0,062, 0,066

Przeprowadzona rentgenowska analiza strukturalna wykazała, że krystaliczny hydrat bromku tiotropium charakteryzuje się komórką elementarną jednoskośną o następujących wymiarach:

a = 18, 0774 A, b = 11,9711 A, c = 9, 9321 A, β = 102, 691 V = 2096, 96 A³.

Na podstawie rentgenowskiej analizy strukturalnej wyznaczono współrzędne atomowe przedstawione w tabeli 3:

Tabela	3: Współrzędne
Atom	X	y	Z	u (eq)
Br (1)	0_f 63938 (7)	0,0490 (1)	0,2651 (1)	0,0696(4)
S(l)	0,2807 (2)	0,8774(3)	0,1219(3)	0,086(1)
S (2)	0, 4555 (3)	0, 6370 (4)	0,4214 (5)	0,141 (2)
0(1)	0,2185 (4)	0,7372(6)	0,4365 (8)	0,079(3)
0(2)	0,3162 (4)	0,6363 (8)	0,5349(9}	0,106(3)
0(3)	0,3188 (4)	0,9012(5)	0,4097{6}	0,058(2)
0(4)	0,0416(4)	0,9429(6)	0,3390(8)	0,085(3)
0(5)	0,8185(5)	0,0004(8)	0,2629(9)	0,106(3)

PL 220 730 B1

N(l)	0,0111(4)	0,7607(6)	0,4752(7)	0, 052 (2)
Cd)	0,2895(5)	0,7107(9)	0, 4632 (9)	0,048(3)
C(2)	0,3330 (5)	0,7876(8)	0,3826 (8)	0,048(3)
C(3)	0,3004(5)	0,7672(8)	0,2296 (8)	0,046(3)
C(4)	0,4173 (5)	0,7650(8)	0,4148 (8)	0,052(3)
C(5)	0,1635(5)	0,6746 (9)	0,497 (1)	0, 062 (3)
C(6)	0,1435(5)	0,7488(9)	0,6085(9)	0,057(3)
C(7)	0,0989(6)	0,6415(8)	0,378 (1)	0,059(3)
C (8)	0,0382(5)	0,7325(9)	0,3439(9)	0,056(3)
C(9)	0,0761(6)	0,840 (1)	0,315 (1)	0,064(3)
CdO)	0,1014(6)	0,8974(8)	0,443 (1)	0,060(3)
Cdi)	0,0785(5)	0,8286(8)	0,5540(9)	0,053(3)
cd2)	-0,0632(6)	0,826(1)	0,444 (1)	0,086(4)
C<13)	-0,0063(6)	0,6595(9)	0,554 (1)	0,062 (3)
C(14)	0,4747 (4)	0,8652(9)	0,430(1)	0,030(2)
C(15)	0,2839(5)	0, 6644 (9)	0,1629(9)	0,055(3)
C (16)	0, 528 (2)	0,818 (2)	0,445(2)	0,22 (1)
C(17)	0,5445(5)	0, 702 (2)	0,441(1)	0,144(6)
C (18)	0,2552(6)	0,684(1)	0,019(1)	0,079(4)
C{19)	0,2507(6}	0, 792 (1)	-0,016(1)	0,080(4)
H{1)	-0,0767	0,8453	0,5286	0,102
H{2)	-0,0572	0,8919	0,3949	0,102
H{3)	-0,1021	0,7810	0,3906	0,102
H{4)	-0,0210	0,6826	0,6359	0,073
H(5)	-0,0463	0,6178	0,4982	0,073
H(6)	0,0377	0,6134	0,5781	0,073
H(7)	0,1300	0,7026	0,6770	0,069
H (8)	0,1873	0,7915	0,6490	0,069
H(9)	0,1190	0,6284	0,2985	0,069

PL 220 730 B1

Η(10) 0,0762

H(ll) 0,1873 H(12) -0,0025

H(13) 0,1084

H(14) 0,1498 H(15) O,0658 H(16) 0,2906

H(17) 0,2406

H(18) 0,2328

H{19) 0,4649

H(20) 0,5729

H{21) 0,5930 H(22) 0,8192

H(23) 0,7603

0,5750 O,6082 0,7116 O,8383 O,9329 0,8734 0,5927

O,6258 O,8191

O,9443 O,8656 O,6651 -0,0610 0,0105

0,4016 O,5393 0,2699 0,2506 O,4626 0,6250

0,2065

-0,0469 -0,1075 O,4254

O,4660

0,4477 O,1619 0,2412

0,069

0,073

0,066

0,075

0,071

0,063

0,065

0,094

0,097

0,037

0,268

0,165 O, 084

O, 084 x, y, z: współrzędne ułamkowe;

U(eq) amplituda średniej kwadratowej ruchu atomów w krysztale

C) Wytwarzanie produktu mikronizacji bromku tiotropium według wynalazku

Monohydrat bromku tiotropium uzyskiwany w opisany wyżej sposób poddano mikronizacji z zastosowaniem młyna strumieniowego (typ: 2-calowy mikronizer z pierścieniem, otwór 0,8 mm, producent Messrs Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA). Przy zastosowaniu azotu w roli gazu wykorzystywanego w procesie mielenia ustawiono następujące parametry procesu mielenia:

Ciśnienie mielenia: 5,5 bar; ciśnienie zasilania: 5,5 bar; zasilanie (doprowadzanie krystalicznego monohydratu), względnie prędkość przepływu: 19 g/min

Uzyskany w ten sposób zmielony materiał rozłożono następnie na półkach sitowych z uzyskaniem warstwy około 1 cm, po czym poddawano dalszej obróbce przez 24-24,5 godziny w następujących warunkach: temperatura 25-30°C, wilgotność względna 70-80%.

D. Techniki pomiarowe dla potrzeb analizy produktu mikronizacji bromku tiotropium

Wymienione w niniejszym opisie parametry charakteryzujące produkt mikronizacji bromku tiotropium uzyskano z zastosowaniem opisanych niżej technik pomiarowych:

D.1) Ustalenie zawartości wody metodą Karla-Fischera (bromek tiotropium):

Titrator

Substancja kalibrująca: Roztwór mianowany: Rozpuszczalnik: Sposób pomiaru:

Ilość próbki:

Czas mieszania:

typ: Mettler DL 18 dihydrat winianu disodowego Hydranal-Titrant 5 (RiedeldeHaen) Hydranal Solvent (RiedeldeHaen)

50-100 mg 60 s

Czas poświęcony na mieszanie przed przystąpieniem do miareczkowania ma zapewnić całkowite rozpuszczenie próbki.

Zawartość wody w próbce jest obliczana w procentach i podawana przez urządzenie.

D.2) Wyznaczanie wielkości cząstek z zastosowaniem dyfrakcji laserowej (dyfrakcja Fraunhofera) Metoda pomiarowa:

W celu wyznaczenia wielkości cząstek proszek przekazano z pomocą jednostki dyspergującej do spektrometru dyfrakcji laserowej.

Urządzenie pomiarowe: spektrometr dyfrakcji laserowej (HELOS), producent: Sympatec

PL 220 730 B1

Oprogramowanie: WINDOX, wersja 3.3/REL 1

Jednostka dyspergująca: RODOS/ciśnienie dyspergowania: 3 bar

Parametry aparatury:

Detektor: multidetektor (31 pierścieni półokrągłych)

Metoda: dyspergowanie w powietrzu

Ogniskowa: 100 mm

Zakres pomiaru: RS 0,5/0,9-175 μm

Moduł analizy: HRLD-Mode

Dyspergator Rodos (dyspergowanie na sucho):

Iniektor: 4 mm

Ciśnienie: 3 bar

Podciśnienie w iniektorze: max (~ 100 mbar)

Odciąganie: Nilfilsk (wyprzedzenie 5 s)

Urządzenie dozujące: Vibri

Prędkość zasilania: 40% (ręczna regulacja do 100%)

Wysokość złoża: 2 mm

Prędkość obrotowa: 0

D.3) Wyznaczenie powierzchni właściwej (metoda 1-punktowa B.E.T.)

Metoda pomiarowa:

Wyznaczanie powierzchni właściwej odbywa się na drodze poddawania próbki proszku działaniu atmosfery azotu/helu przy różnej wartości ciśnienia. W wyniku schładzania próbki dochodzi do zagęszczenia cząsteczek azotu na powierzchni cząstek. Ilość zagęszczonego w ten sposób azotu ustalana jest na podstawie zmiany przewodności cieplnej mieszaniny azotu/helu, zaś powierzchnia próbki wyznaczana jest na podstawie zapotrzebowania azotu na powierzchnię. Na tej podstawie oraz na podstawie ciężaru próbki obliczana jest powierzchnia właściwa.

Aparatura i materiały:

Aparatura pomiarowa: Monosorb, prod. Quantachrome

Urządzenie grzejne: Monotektor, prod. Quantachrome

Gaz pomiarowy i grzewczy: azot (5,0)/hel (4,6) 70/30, prod. Messer Griesheim

Adsorbat: azot 30% w helu

Chłodziwo: ciekły azot

Komórka pomiarowa: z rurką kapilarną, prod. W. Pabisch GmbH&Co.KG

Pik kalibracji: 1000 pl, prod. Precision Sampling Corp.

Waga analityczna: R 160 P, prod. Satorius

Obliczanie powierzchni właściwej:

₂

Wartości pomiarowe podawane są przez aparaturę w [m²], przy czym z reguły przeliczane są na ciężar (sucha masa):

MW*10000 ^mtr ^lspez ₂

Aspez = powierzchnia właściwa [cm²/g] ₂

MW = wartość zmierzona [m²] ^mtr = sucha masa [g]

10000 = przelicznik [cm²/m²]

D.4) Wyznaczanie ciepła rozpuszczania (entalpia rozpuszczania) Ec:

Entalpia rozpuszczania wyznaczana jest z zastosowaniem kalorymetru 2225 Precision Solution Calorimeter, prod. Thermometric.

Ciepło rozpuszczania obliczane jest na podstawie zmian temperatury towarzyszących procesowi rozpuszczania oraz zmian temperatury właściwych dla danego układu obliczonych z pomocą linii bazowej.

Przed i po rozbiciu ampułki przeprowadzana jest kalibracja elektryczna z zastosowaniem zintegrowanego opornika grzejnego o znanej dokładnej mocy. W ustalonym czasie do układu doprowadzana jest znana energia cieplna, po czym rejestrowany jest wzrost temperatury.

Parametry metody i aparatury:

Kalorymetr: 2225 Precision Solution Calorimeter, prod. Thermometric

Komora reakcyjna: 100 ml

Opór termistora: 30,0 kΩ (przy 25°C)

Prędkość mieszania: 600 U/min

PL 220 730 B1

Termostat: termostat 2277 Thermal Activity Monitor TAM, prod. Thermometric

Temperatura: 25°C ± 0,0001°C (w czasie 24 h)

Ampułki pomiarowe: ampułki łamane 1 ml, prod. Thermometric

Uszczelnienie: zatyczki silikonowe i wosk pszczeli, prod. Thermometric

Ciężar: 40 do 50 mg

Rozpuszczalnik: woda, chemicznie czysta

Objętość rozpuszczalnika: 100 ml

Temperatura kąpieli: 25°C

Rozdzielczość temperaturowa: wysoka

Temperatura początkowa: -40 mK (± 10 mK) (kalibracja temperatury)

Interfejs: 2280-002 TAM accessory interface 50 Hz, prod. Thermometric

Oprogramowanie: SolCal V 1.1 dla WINDOWS

Analiza: analiza automatyczna z pomocą opcji menu CALCULATION/ANALYSE EXPERIMENT. (Dynamika liii bazowej; kalibracja po rozbiciu ampułki).

Kalibracja elektryczna:

Kalibracja elektryczna przeprowadzana jest w trakcie pomiarów, raz przed, a raz po rozbiciu ampułki. Dla potrzeb analizy stosowana jest kalibracja po rozbiciu ampułki.

Ilość ciepła: 2,5 Ws

Moc ogrzewania: 250 mW

Okres ogrzewania: 10 s

Długość linii bazowych: 5 min (przed i po ogrzewaniu)

Analiza produktu mikronizacji bromku tiotropium:

Jako że masę odważonego produktu mikronizacji bromku tiotropium należy skorygować z uwzględnieniem zawartości wody w materiale, otwarte ampułki zawierające około 1 g substancji testowej pozostawia się na przynajmniej 4 godziny. Po tym okresie ampułki zamykane są z pomocą silikonowych zatyczek, zaś zawartość wody ustalana jest z pomocą dużej próbki metodą miareczkowania Karla-Fischera.

Wypełniona i zamknięta ampułka jest ponownie ważona. Korekta masy próbki odbywa się zgodnie ze wzorem:

/100% - χ\ ^mc ~ V 100% 7 ’ ^mw gdzie: mc = masa skorygowana mw = masa próbki w ampułce x = zawartość wody w procentach (wyznaczona równolegle metodą miareczkowania Karla-Fischera)

Wyznaczona ze wzoru masa skorygowana mc stanowi wartość wejściową (= ciężar) przy obliczaniu entalpii rozpuszczania.

E) Wytwarzanie kompozycji proszku, w skład której wchodzi produkt mikronizacji bromku tiotropium według wynalazku

W przedstawionych niżej przykładach jako gruboziarnistą substancję pomocniczą zastosowano monohydrat laktozy (200M). Jest on przykładowo wytwarzany przez DMV International, 5460 Veghel/NL (nazwa handlowa: Pharmatose 200M).

W przedstawionych niżej przykładach jako drobnoziarnistą substancję pomocniczą zastosowano monohydrat laktozy (5μ). Można go uzyskać w typowy sposób (na drodze mikronizacji) z monohydratu laktozy 200M. Monohydrat laktozy 200M jest przykładowo wytwarzany przez DMV International,

5460 Veghel/NL (nazwa handlowa: Pharmatose 200M).

Aparatura

W procesie wytwarzania proszku do inhalacji, w skład którego wchodzi produkt mikronizacji bromku tiotropium, zastosowanie znajdują następujące urządzenia:

Zbiornik mieszający lub mieszalnik proszku: Gyrowheel mixer 200 L; typ: DFW80N-4; producent: Messrs Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen.

Sito granulacyjne: Quadro Comil; typ: 197-S; producent: Messrs Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach.

E.1) Wytwarzanie mieszaniny substancji pomocniczych:

PL 220 730 B1

Jako gruboziarnisty składnik substancji pomocniczej zastosowano 31,82 kg monohydratu laktozy stosowanego dla celów inhalacji (200M). Jako drobnoziarnisty składnik substancji pomocniczej zastosowano 1,68 kg monohydratu laktozy (5pm). W uzyskanej w ten sposób mieszaninie substancji pomocniczych o łącznym ciężarze 33,5 kg zawartość składnika drobnoziarnistego wyniosła 5%.

Z pomocą sita granulacyjnego (rozmiar oczka 0,5 mm) do wnętrza odpowiedniego zbiornika mieszającego wprowadzono około 0,8 do 1,2 kg monohydratu laktozy stosowanego dla celów inhalacji (200M). Następnie przesiano na przemian do środka warstwami monohydrat laktozy (5 μm) w porcjach po około 0,05 do 0,07 kg oraz monohydrat laktozy stosowany dla celów inhalacji (200M) w porcjach po około 0,8 do 1,2 kg. Monohydrat laktozy stosowany dla celów inhalacji (200M) oraz monohydrat laktozy (5 μm) podano w 31, względnie 30 warstwach (tolerancja: ± 6 warstw).

Przesiane składniki następnie zmieszano (mieszanie: 900 obrotów/min).

E.2) Wytwarzanie mieszaniny końcowej:

W celu uzyskania mieszaniny końcowej zastosowano 32,87 kg mieszaniny substancji pomocniczych (1.1) oraz około 0,13 kg produktu mikronizacji bromku tiotropium według wynalazku.

W uzyskanym w ten sposób proszku do inhalacji (łączny ciężar: 33,0 kg) zawartość substancji czynnej wynosi 0,4%.

Z pomocą sita granulacyjnego (rozmiar oczka 0,5 mm) do wnętrza odpowiedniego zbiornika mieszającego wprowadzono około 1,1 do 1,7 kg mieszaniny substancji pomocniczych (E.1). Następnie przesiano na przemian do środka warstwami produkt mikronizacji bromku tiotropium w porcjach po około 0,003 kg oraz mieszaninę substancji pomocniczych (E.1) w porcjach po około 0,6 do 0,8 kg. Mieszaninę substancji pomocniczych oraz substancję czynną podano w 46, względnie 45 warstwach (tolerancja: ± 9 warstw).

Przesiane składniki następnie zmieszano (mieszanie: 900 obrotów/min). Mieszaninę końcową przeprowadzono jeszcze dwukrotnie przez sito granulacyjne, a następnie mieszano (mieszanie: 900 obrotów/min).

E.3) Kapsułki inhalacyjne:

Z zastosowaniem mieszaniny uzyskanej w punkcie E.2 uzyskano kapsułki inhalacyjne o następującym składzie:

Produkt mikronizacji bromku tiotropium: 0,0225 mg

Monohydrat laktozy (200M): 5,2025 mg

Monohydrat laktozy (5 μm): 0,2750 mg

Twarda kapsułka żelatynowa:_49,0 mg

Razem: 54,5 mg

Analogicznie, w oparciu o sposób postępowania przedstawiony w punkcie E.2, uzyskano kapsułki inhalacyjne o następującym składzie:

a)

Produkt mikronizacji bromku tiotropium: 0,0225 mg

Monohydrat laktozy (200M): 4,9275 mg

Monohydrat laktozy (5 μm): 0,5500 mg

Twarda kapsułka żelatynowa:_49,0 mg

Razem: 54,5 mg

b)

Produkt mikronizacji bromku tiotropium: 0,0225 mg

Monohydrat laktozy (200M): 5,2025 mg

Monohydrat laktozy (5 μm): 0,2750 mg

Kapsułka polietylenowa:_100,0 mg

Razem: 105,50 mg

F) Techniki pomiarowe stosowane przy wyznaczaniu wielkości cząstek poszczególnych składników substancji pomocniczej, wymienionych w punkcie E)

Poniżej opisano, w jaki sposób można wyznaczyć średnią wielkość cząstek poszczególnych składników substancji pomocniczej w kompozycji zawierającej produkt mikronizacji bromku tiotropium według wynalazku, a wytwarzanej w sposób opisany w punkcie E).

F.1) Wyznaczanie wielkości cząstek laktozy drobnoziarnistej:

Urządzenie pomiarowe i ustawienia:

Aparatura obsługiwana jest zgodnie z zaleceniami producenta.

PL 220 730 B1

Urządzenie pomiarowe: HELOS, spektrometr dyfrakcji laserowej (Sympatec)

Jednostka dyspergująca: RODOS, dyspergator (dyspergowanie na sucho) wraz z lejkiem ssącym (Sympatec)

Wielkość próbki: powyżej 100 mg

Doprowadzanie produktu: koryto wibracyjne Vibri, producent: Sympatec

Częstotliwość drgań koryta wibracyjnego: 40 do 100%, rosnąco

Czas zasilania: 1 do 15 s (dla 100 mg)

Ogniskowa: 100 mm (zakres pomiaru: 0,9- 175 μm)

Długość ogniskowej: 100 mm (zakres pomiaru: 0,9-175 μm)

Czas pomiaru: ok. 15 s (dla 200 mg)

Cykl: 20 ms

Start/Stop: 1 % dla kanału 28

Gaz dyspersyjny: sprężone powietrze

Ciśnienie: 3 bar

Podciśnienie: max

Sposób pomiaru: HRLD

Przygotowanie próbki/zasilanie:

Na kartonie odważono około 100 mg badanej substancji. Z pomocą kolejnego kawałka kartonu rozkruszono wszystkie większe grudki. Następnie drobny proszek rozsypano na przedniej połowie koryta wibracyjnego (rozpoczynając około 1 cm od przedniej krawędzi). Po rozpoczęciu pomiaru częstotliwość drgań koryta wibracyjnego zmieniano od około 40% do 100% (100% = wartość pod koniec pomiarów). Okres, w czasie którego doprowadzany jest materiał całej próbki, wynosi około 10 do 15 sekund.

F.2) Wyznaczanie wielkości cząstek laktozy gruboziarnistej 200M:

Urządzenie pomiarowe i ustawienia:

Aparatura obsługiwana jest zgodnie z zaleceniami producenta.

Urządzenie pomiarowe: spektrometr dyfrakcji laserowej (HELOS), Sympatec

Jednostka dyspergująca: RODOS, dyspergator (dyspergowanie na sucho) wraz z lejkiem ssącym, Sympatec

Wielkość próbki: 500 mg

Doprowadzanie produktu: koryto wibracyjne Vibri, Sympatec

Częstotliwość drgań koryta wibracyjnego: 18 do 100%, rosnąco

Długość ogniskowej (1): 200 mm (zakres pomiaru: 1,8-350 μm)

Długość ogniskowej (2): 500 mm (zakres pomiaru: 4,5-875 μm)

Czas pomiaru: 10 s

Cykl: 10 ms

Start/Stop: 1% dla kanału 19

Gaz dyspersyjny: sprężone powietrze

Ciśnienie: 3 bar

Podciśnienie: max

Sposób pomiaru: HRLD

Przygotowanie próbki / zasilanie:

Na kartonie odważono około 500 mg badanej substancji. Z pomocą kolejnego kawałka kartonu rozkruszono wszystkie większe grudki. Proszek umieszczono w lejku koryta wibracyjnego. Zapewniono odstęp 1,2 do 1,4 mm między korytem wibracyjnym a lejkiem. Po rozpoczęciu pomiaru częstotliwość drgań koryta wibracyjnego zmieniano od 0 do 40% do chwili, gdy uzyskano stały przepływ produktu. Następnie amplitudę ograniczono do około 18%, zaś pod koniec pomiarów amplitudę zwiększono do 100%.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania produktu mikronizacji krystalicznego bromku tiotropium, obejmujący etap mikronizacji bromku tiotropium i etap poddawania wytworzonego mikronizatu działaniu wodnej fazy gazowej, znamienny tym, że:

PL 220 730 B1

a) mikronizuje się krystaliczny monohydrat bromku tiotropium jako produkt wyjściowy, który w trakcie analizy DSC wykazuje pik endotermiczny przy 230 ± 5°C przy prędkości ogrzewania 10 K/min, oraz który charakteryzuje się widmem IR obejmującym między innymi pasma długości fal 3570, 3410,

3105, 1730, 1260, 1035 i 720 cm^-1 i który wyróżnia komórka elementarna jednoskośna o następujących wymiarach: a = 18,0774 A, b = 11,9711 A, c = 9, 9321 A, β = 102,691°, V = 2096, 96 A³, przy czy otrzymany w ten sposób mikronizat bromku tiotropium charakteryzuje się wielkością cząstek X₅₀ w zakresie pomiędzy 1,0 μm i 3,5 μm przy wartości Q(₅₈) wynoszącej więcej niż 60%, wartością powierzchni właściwej w zakresie pomiędzy 2 m²/g i 5 m²/g, ciepłem właściwym rozpuszczania większym od 65 Ws/g, oraz zawartością wody w zakresie od 1 % do 4,5%;

b) produkt uzyskany w etapie a) poddaje się działaniu pary wodnej w temperaturze 20-35°C, przy wilgotności względnej 50-95% i w czasie od 12 do 48 godzin.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w celu przeprowadzenia etapu a), mikronizację przeprowadza się w obecności gazu obojętnego, korzystnie azotu.
3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że do przeprowadzenia etapu a) stosuje się młyn strumieniowy, z użyciem następujących parametrów mielenia:

ciśnienie mielenia: około 2-8 bar;

ciśnienie zasilania: około 2-8 bar;

gaz roboczy/gaz zasilający: azot;

dostarczanie produktu: 5-35 g/min.
4. Sposób według jednego z zastrz. 1-3, znamienny tym, że krystaliczny monohydrat bromku tiotropium, stanowiący produkt wyjściowy, uzyskuje się w następujący sposób:

a) nasącza się bromek tiotropium wodą;

b) podgrzewa się uzyskaną mieszaninę;

c) dodaje się węgiel aktywny;

d) po usunięciu węgla aktywnego, powoli krystalizuje się monohydrat bromku tiotropium przez powolne schładzanie roztworu wodnego.
5. Sposób według zastrz. 1 do 3, znamienny tym, że krystaliczny monohydrat bromku tiotropium użyty jako produkt wyjściowy, uzyskuje się w następujących etapach:

a) używa się od 0,4 do 1,5 kg wody na 1 mol użytego bromku tiotropium;

b) uzyskaną mieszaninę podgrzewa się do temperatury powyżej 50°C;

c) używa się od 10 do 50 g węgla aktywnego na 1 mol bromku tiotropium, a po dodaniu węgla całość miesza się dalej przez okres od 5 do 6C minut;

d) uzyskaną mieszaninę filtruje się, po czym uzyskany filtrat schładza do temperatury 20-25°C, stosując prędkość schładzania od 1 do 10°C w ciągu 10 do 30 minut, przy czym następuje krystalizacja monohydratu bromku tiotropium.
6. Zastosowanie produktu mikronizacji krystalicznego bromku tiotropium uzyskanego sposobem określonym w jednym z zastrz. 1 do 5, do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej, a korzystnie kompozycji farmaceutycznej przeznaczonej do inhalacji.
7. Zastosowanie produktu mikronizacji krystalicznego bromku tiotropium uzyskanego sposobem określonym w jednym z zastrz. 1 do 5, do wytwarzania leku do leczenia chorób, w których podawanie antycholinergiku daje terapeutyczny efekt.
8. Zastosowanie według zastrz. 7, znamienne tym, że chorobą jest astma lub przewlekła obturacyjna choroba płuc :ang. skrót COPD).
9. Lek, znamienny tym, że zawiera produkt mikronizacji krystalicznego bromku tiotropium uzyskany sposobem określonym w jednym z zastrz. 1 do 5.
10. Lek według zastrz. 9, znamienny tym, że stanowi on proszek do inhalacji.
11. Proszek do inhalacji według zastrz. 10, znamienny tym, że zawiera przynajmniej około 0,03% produktu miKronizacji bromku tiotropium uzyskanego sposobem określonym w jednym z zastrz. 1 do 5, w połączeniu z substancją pomocniczą dopuszczalną farmaceutycznie, a ponadto tym, że substancję pomocniczą stanowi mieszanina gruboziarnistej substancji pomocniczej o średniej wielkości cząstek od 15 do 80 μm oraz drobnoziarnistej substancji pomocniczej o średniej wielkości cząstek od 1 do 9 μm, przy czym zawartość drobnoziarnistej substancji pomocniczej w całkowitej ilości substancji pomocniczej wynosi od 1 do 20%.
12. Proszek do inhalacji według zastrz. 11, znamienny tym, że w jego skład wchodzi od 0,05 do 1%, a korzystnie od 0,1 do 0,8% produktu mikronizacji bromku tiotropium uzyskanego sposobem określonym w jednym z zastrz. 1 do 5.

PL 220 730 B1
13. Proszek do inhalacji według zastrz. 11 albo 12, znamienny tym, że substancję pomocniczą stanowi mieszanina gruboziarnistej substancji pomocniczej o średniej wielkości cząstek od 17 do 50 μm oraz drobnoziarnistej substancji pomocniczej o średniej wielkości cząstek od 2 do 8 μm.
14. Proszek do inhalacji według zastrz. 11, albo 12, albo 13, znamienny tym, że zawartość drobnoziarnistej substancji pomocniczej w łącznej objętości substancji pomocniczej wynosi od 3 do 15%.
15. Proszek do inhalacji według jednego z zastrz. 11-14, znamienny tym, że jako substancje pomocnicze stosuje się monosacharydy, disacharydy, oligo- i polisacharydy, polialkohole, sole lub mieszaniny wymienionych substancji pomocniczych.
16. Proszek do inhalacji według zastrz. 15, znamienny tym, że jako substancje pomocnicze stosuje się glukozę, arabinozę, laktozę, sacharozę, maltozę oraz trehalozę, dekstran, sorbit, mannit, ksylit, chlorek sodu, węglan wapnia, lub mieszaniny wymienionych substancji pomocniczych.
17. Proszek do inhalacji według zastrz. 16, znamienny tym, że jako substancje pomocnicze stosuje się glukozę lub laktozę, lub mieszaniny tych substancji pomocniczych.
18. Sposób wytwarzania proszku do inhalacji określonego w jednym z zastrz. 11-17, znamienny tym, że w pierwszym etapie miesza się gruboziarniste i drobnoziarniste substancje pomocnicze, zaś w kolejnym etapie uzyskaną w ten sposób mieszaninę substancji pomocniczych miesza się z produktem mikronizacji bromku tiotropium, uzyskanym sposobem określonym w jednym z zastrz. 1 do 5.

18. Kapsułka (inhaletka), znamienna tym, że zawiera proszek do inhalacji określony w jednym z zastrz. 11 - 17.