PT1487832E

PT1487832E - Micronizado cristalino de brometo de tiotrópio.

Info

Publication number: PT1487832E
Application number: PT03708206T
Authority: PT
Inventors: Michael Walz; Helmut Bender; Konrad Schindler; Michael Josef Friedrich Trunk; Hagen Graebner
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2002-03-20
Filing date: 2003-03-10
Publication date: 2007-08-27
Also published as: KR101021430B1; TWI345975B; BRPI0308513B8; MXPA04009056A; CN100368410C; AU2003212327A1; EP1785422A8; PL220730B1; RS57551B1; PL371799A1; NZ535808A; NO20190824A1; KR101094091B1; EA007064B1; KR20050008662A; WO2003078429A1; DK1487832T3; AU2003212327B2; CO5611105A2; MEP46708A

Description

DESCRIÇÃO "MICRONIZADO CRISTALINO DE BROMETO DE TIOTRÓPIO" A invenção refere-se a um micronizado cristalino de brometo de (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(hidroxidi-2-tienilacetil)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.02'4]nonano, a processos para a sua preparação, bem como à sua utilização para a preparação de um medicamento, em especial para a preparação de um medicamento com efeito anticolinérgico.

Antecedentes da invenção 0 composto brometo de (Ια,2β,4β,5a,7β)-7-[(hidroxidi-2-tienilacetil)oxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniat ri ciclo [ 3 . 3 . 1 . O2'4 ] nonano é conhecido do pedido de patente europeia EP 418716 Al e apresenta a seguinte estrutura quimica:

1 0 composto possui valiosas propriedades farmacológicas e é conhecido pelo nome brometo de tiotrópio (BA679). 0 brometo de tiotrópio representa um anticolinérgico altamente eficaz e pode por isso ter uma utilidade terapêutica na terapia da asma ou da COPD (doença pulmonar obstrutiva crónica). A aplicação de brometo de tiotrópio efectua-se de um modo preferido por via inalativa. Podem neste caso empregar-se pós para inalação adequados, contidos em cápsulas apropriadas (INHALET), que se aplicam por meio de inaladores de pós adequados. Em alternativa, pode também efectuar-se uma utilização inalativa por aplicação de aerossóis para inalação adequados. Entre estes contam-se também aerossóis para inalação em forma de pó, que contêm por exemplo HFA134a, HFA227 ou sua mistura como gás de arrastamento.

No que respeita à aplicação inalativa de brometo de tiotrópio é necessário disponibilizar o ingrediente activo numa forma finamente dividida (ou micronizada). De um modo preferido o ingrediente activo apresenta neste caso um tamanho médio de partícula de 0,5 a 10 pm, de um modo preferido de 1 a 6 pm, de um modo preferido em particular de 1,5 a 5 pm.

Os tamanhos de partícula acima referidos obtêm-se em regra por moagem (a chamada micronização) do ingrediente activo. Uma vez que tem que se evitar tanto quanto possível uma degradação do ingrediente activo medicamentos, como consequência secundária da micronização, apesar das condições drásticas necessárias no decurso do processo, é uma necessidade incontornável uma elevada estabilidade do ingrediente activo face ao processo de moagem. Neste caso deve ter-se em atenção que, no decurso do processo de moagem, em condições adversas podem ocorrer alterações das 2 propriedades do estado sólido do ingrediente activo, que podem ter uma influência sobre as propriedades farmacológicas da forma medicamentosa a aplicar por via inalativa.

Os processos para a micronização de ingredientes activos medicamentosos são conhecidos como tais no estado da técnica. Por exemplo, refere-se a este propósito no documento FR 2779347, que descreve um processo para a micronização do ingrediente activo de aplicação oral Fenofibrato. É agora objectivo da presente invenção disponibilizar um processo que torne acessível o brometo de tiotrópio numa forma que corresponda as elevadas exigências a atingir num ingrediente activo de aplicação inalativa e que tenha em conta as propriedades específicas do brometo de tiotrópio.

Descrição detalhada da invenção

Verificou-se que o brometo de tiotrópio, conforme a escolha das condições que se podem empregar na purificação do produto bruto obtido após a preparação à escala técnica, existe em diferentes modificações cristalinas, chamadas polimórficas.

Verificou-se ainda que estas diferentes modificações podem ser obtidas especificamente por escolha dos solventes utilizados para a cristalização, bem como por escolha das condições processuais escolhidas no processo de cristalização.

Para o objectivo da presente invenção, de disponibilizar brometo de tiotrópio em forma micronizada adequada para a inalação, divulgou-se especialmente adequado o mono-hidrato 3 cristalino do brometo de tiotrópio, que se pode obter na forma cristalina pela escolha de condições reaccionais especificas.

Para a preparação deste mono-hidrato cristalino é necessário tomar em água o brometo de tiotrópio, que se obteve por exemplo de acordo com o processo de preparação divulgado no documento EP 418716 Al, aquecer, efectuar uma purificação com carvão activado e, após separação do carvão activado, cristalizar lentamente o mono-hidrato de brometo de tiotrópio por arrefecimento lento. De acordo com a invenção, procede-se de um modo preferido como a seguir se descreve. Num recipiente reaccional adequadamente dimensionado mistura-se o solvente com brometo de tiotrópio, que se obteve por exemplo de acordo com o processo de preparação divulgado na EP 418 716 Al. Por Mole de brometo de tiotrópio utilizado empregam-se 0,4 a 1,5 kg, de um modo preferido 0,6 a 1 kg, de um modo preferido em particular cerca de 0,8 kg de água. A mistura obtida aquece-se sob agitação, de um modo preferido a mais de 50 °C, de um modo preferido em particular a mais de 60 °C. A temperatura máxima utilizável depende do ponto de ebulição do solvente água utilizado. De um modo preferido, aquece-se a mistura a uma gama de temperaturas de 80 a 90 °C.

Nesta solução introduz-se carvão activado, seco ou humedecido com água. De um modo preferido, por Mole de brometo de tiotrópio utilizado empregam-se 10 a 50 g, de um modo preferido em particular 15 a 35 g, mais preferencialmente ainda cerca de 25 g de carvão activado. Conforme o caso, empapa-se o carvão activado em água antes da introdução na solução contendo o brometo de tiotrópio. Por Mole de brometo de tiotrópio utilizado empregam-se para empapar o carvão activado 70 a 200 g, 4 de um modo preferido 100 a 160 g, de um modo preferido em particular cerca de 135 g de água. Se o carvão activado, antes da introdução na solução contendo o brometo de tiotrópio, se empapar previamente em água, é aconselhável arrastá-lo com igual quantidade de água. A temperatura constante, após efectuada a adição de carvão activado, agita-se durante 5 a 60 minutos, de um modo preferido entre 10 a 30 minutos, de um modo preferido em particular durante cerca de 15 minutos, e filtra-se a mistura obtida para remover o carvão activado. Lava-se em seguida o filtro com água. Para tal, por Mole de brometo de tiotrópio utilizado utilizam-se 140 a 400 g, de um modo preferido 200 a 320 g, de um modo muito preferido em particular cerca de 270 g de água. 0 filtrado é em seguida arrefecido lentamente, de um modo preferido a uma temperatura de 20 a 25 °C. O arrefecimento efectua-se de um modo preferido a uma taxa de arrefecimento de 1 a 10 °C por 10 a 30 minutos, de um modo preferido de 2 a 8 °C por 10 a 30 minutos, de um modo preferido em particular de 3 a 5 °C por 10 a 20 minutos, de um modo mais preferido ainda de 3 a 5 °C por cerca de 20 minutos. Conforme o caso, ao arrefecimento a 20 a 25 °C pode seguir-se um outro arrefecimento abaixo de 20 °C, de um modo preferido em particular a 10 a 15 °C.

Após efectuado o arrefecimento, continua a agitar-se entre 20 minutos e 3 horas, de um modo preferido entre 40 minutos e 2 horas, de um modo preferido em particular durante cerca de uma hora até a cristalização estar completa.

Os cristais obtidos isolam-se em seguida por filtração ou aspiração do solvente. Caso seja necessário submeter os cristais 5 obtidos a um novo passo de lavagem, é aconselhável utilizar como solvente de lavagem água ou acetona. Por Mole de brometo de tiotrópio utilizado podem utilizar-se para a lavagem dos cristais de mono-hidrato de brometo de tiotrópio obtidos 0,1 a 1,0 L, de um modo preferido 0,2 a 0,5 L, de um modo preferido em particular cerca de 0,3 L de solvente. Conforme o caso, pode repetir-se o passo de lavagem. O produto obtido seca-se em vácuo ou por meio de ar de circulação aquecido até se atingir um teor em água de 2,5 a 4,0%. O mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino assim obtido emprega-se no processo de moagem (micronização) a seguir divulgado. Para a execução deste processo podem empregar-se moinhos usuais. Efectua-se de um modo preferido a micronização ao abrigo da humidade, de um modo preferido em particular empregando um gás inerte adequado, como por exemplo azoto. Como particularmente referido divulgou-se a utilização de moinhos de irradiação de ar, nos quais a pulverização da massa a moer ocorre por choque mútuo das partículas umas com as outras, bem como por choque das partículas com as paredes do recipiente de moagem. Como gás de moagem emprega-se de um modo preferido, de acordo com a invenção, azoto. A massa a moer é alimentada por meio do gás de moagem sob pressões específicas (pressão de moagem). No âmbito da presente invenção ajusta-se normalmente a pressão de moagem a um valor entre 2 e 8 bar, de um modo preferido entre 3 e 7 bar, de um modo preferido em particular entre 3,5 e 6,5 bar. A introdução da massa a moer no moinho de irradiação de ar efectua-se por meio do gás de alimentação sob pressões específicas (pressão de alimentação) . No âmbito da presente invenção divulgou-se como conveniente uma pressão de alimentação entre 2 e 8 bar, de um modo preferido entre 3 e 7 bar, de um modo preferido em particular entre 3,5 e 6 bar. Como 6 gás de alimentação emprega-se também de um modo preferido um gás inerte, de um modo preferido em particular também azoto. A introdução da massa a moer (mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino) pode efectuar-se neste caso com um caudal de 5-35 g/min, de um modo preferido de 10-30 g/min.

Por exemplo, e sem a isso limitar o objectivo da invenção, divulgou-se conveniente como forma de realização possível de um moinho de irradiação de ar, o seguinte aparelho: micronizador de 2 polegadas com anel de moagem de 0,8 mm de perfuração, firma Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, EUA. Utilizando este aparelho efectua-se o processo de moagem de um modo preferido com os seguintes parâmetros de moagem: pressão de moagem: 4,5-6,5 bar; pressão de alimentação: 4,5-6,5 bar; alimentação da massa a moer: 17-21 g/min. A massa a moer assim obtida processa-se em seguida sob as condições específicas a seguir mencionadas. Para tal, submete-se o micronizado, a uma temperatura de 15-40 °C, de um modo preferido de 20-35 °C, de um modo preferido em particular de 25-30 °C de vapor de água, a uma humidade relativa de pelo menos 40%. De um modo preferido, ajusta-se a humidade a um valor de 50-90% de h.r., de um modo preferido de 60-90% de h.r., de um modo preferido em particular de 70-80% de h.r.

Por humidade relativa entende-se, no âmbito da presente invenção, o quociente da pressão parcial do vapor de água e da pressão de vapor da água à temperatura em questão. De um modo preferido, submete-se o micronizado obtido pelo processo de moagem acima divulgado às condições ambientais acima mencionadas, durante pelo menos um período de tempo de 6 horas. De um modo preferido, submete-se contudo o micronizado às 7 condições ambientais mencionadas durante 12 a 48 horas, de um modo preferido 18 a 36 horas, de um modo preferido em particular durante 20 a 28 horas.

Um aspecto da presente invenção refere-se a micronizado de brometo de tiotrópio, que se obtém de acordo com o processo acima referido. O micronizado de brometo de tiotrópio que se obtém, de acordo com a invenção, segundo o processo anterior, apresenta um tamanho de partícula característico X50 entre 1,0 μι e 3,5 pm, de um modo preferido entre 1,1 μιι e 3,3 pm, de um modo preferido em particular entre 1,2 pm e 3,0 pm e Q<5.8> superior a 60%, de um modo preferido superior a 70%, de um modo preferido em particular superior a 80%. O símbolo X50 significa neste caso o valor mediano do tamanho de partícula abaixo do qual se situam 50% da quantidade de partículas em relação à distribuição de volumes das partículas individuais. O símbolo Q<5.e> corresponde à quantidade de partículas que, em relação à distribuição de volumes das partículas, se situam abaixo de 5,8 pm. Os tamanhos de partículas determinaram-se, no âmbito da presente invenção, por meio de difracção laser (difracção de Fraunhafer). Encontram-se dados detalhados nas descrições experimentais da invenção. muito

Também características do micronizado de tiotrópio de acordo com a invenção, preparado de acordo com o processo acima, são os valores de área específica na gama entre 2 m2/g e 5 m2/g, especialmente valores entre 2,5 m2/g e 4,5 m2/g e especialmente entre 3,0 m2/g e 4,0 m2/g. A execução do processo de acordo com a invenção conduz ao micronizado de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção, que se caracteriza por calores de dissolução específicos. Estes apresentam de um modo preferido um valor superior a 65 Ws/g, de um modo preferido superior a 71 Ws/g. De um modo preferido em particular, o valor do calor de dissolução do micronizado de acordo com a invenção excede 74 Ws/g. Dados detalhados para a determinação das entalpias de dissolução encontram-se nas descrições experimentais da invenção. 0 micronizado de brometo de tiotrópio, que se pode preparar por meio do processo acima, distingue-se ainda por o teor em água do micronizado se situar entre 1% e 4,5%, de um modo preferido entre 1,4% e 4,2%, de um modo preferido em particular entre 2,4% e 4,1%. De acordo com a invenção, o micronizado de brometo de tiotrópio caracteriza-se de um modo preferido em particular por o teor em água do micronizado se situar entre 2,6% e 4,0%, de um modo preferido entre 2,8% e 3,9%, de um modo preferido em particular entre 2,9% e 3,8%.

Um aspecto da presente invenção refere-se por isso a micronizado de brometo de tiotrópio que apresente as características acima mencionadas.

No âmbito da presente invenção entende-se, salvo indicação em contrário, uma referência a micronizado de brometo de tiotrópio como uma referência aquele micronizado cristalino de brometo de tiotrópio, que apresente as características acima mencionadas e que se possa obter de acordo com o processo de acordo com a invenção anteriormente divulgado (micronização e tratamento subsequente de acordo com os parâmetros anteriormente divulgados). 9

Um outro aspecto da presente invenção refere-se a pós para inalação caracterizados por um teor em micronizado de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção.

Devido à acção anticolinérgica do brometo de tiotrópio, um outro aspecto da presente invenção é a utilização do micronizado de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças em que a aplicação de um anticolinérgico possa ter um beneficio terapêutico. É preferida a correspondente utilização para a preparação de um medicamento para o tratamento da asma ou da COPD. 0 micronizado de brometo de tiotrópio que se obtém de acordo com o processo de acordo com a invenção é extraordinariamente adequado para a preparação de formulações farmacêuticas. Pode empregar-se de um modo preferido em particular para a preparação de pós para inalação.

Por isso, a presente invenção tem como objectivo pós para inalação contendo pelo menos cerca de 0,03%, de um modo preferido abaixo de 5%, de um modo preferido em particular abaixo de 3% do micronizado de brometo de tiotrópio que se obtém segundo o processo acima divulgado, em mistura com um aditivo fisiologicamente inofensivo, caracterizados por o aditivo ser constituído por uma mistura de aditivo mais grosseiro com um tamanho médio de partículas de 15 a 80 pm e um aditivo mais fino com um tamanho médio de partículas de 1 a 9 μηι, sendo o teor do aditivo mais fino na quantidade total de aditivo de 1 a 20%.

Os dados percentuais acima mencionados são percentagens ponderais. 10

Preferidos de acordo com a invenção são pós para inalação que contêm cerca de 0,05 a cerca de 1%, de um modo preferido cerca de 0,1 a 0,8%, de um modo preferido em particular cerca de 0,2 a cerca de 0,5% de micronizado de brometo de tiotrópio, que se obtém de segundo o processo acima divulgado e que apresenta as caracteristicas especificas do micronizado que se obtém de acordo com a invenção.

Os pós para inalação contendo o micronizado de acordo com a invenção caracterizam-se de um modo preferido por o aditivo ser constituído por uma mistura de aditivo mais grosseiro com um tamanho médio de partículas de 17 a 50 pm, de um modo preferido em particular de 20 a 30 pm, e de aditivo mais fino com um tamanho médio de partículas de 2 a 8 pm, de um modo preferido em particular de 3 a 7 pm. Entende-se neste caso por tamanho médio de partículas, no sentido aqui empregue, o valor de 50% da distribuição de volumes médio por meio de difracção laser segundo o método de dispersão seca. São preferidos pós para inalação nos quais o teor de aditivo mais fino na quantidade total de aditivo é de 3 a 15%, muito de um modo preferido de 5 a 10%.

Quando se refere no âmbito da presente invenção à designação mistura entende-se sempre uma mistura que se obteve por mistura de componentes antes claramente definidos. Assim, entendem-se por exemplo como misturas de aditivos de componentes aditivos mais grosseiros e mais finos apenas as misturas que se obtêm por mistura de um componente aditivo mais grosseiro com um componente aditivo mais fino.

Os componentes aditivos mais grosseiros e mais finos podem ser constituídos por substâncias quimicamente iguais ou 11 quimicamente diferentes, sendo preferidos os pós para inalação nos quais o componente aditivo mais grosseiro e o componente aditivo mais fino são constituídos pelo mesmo composto químico.

Como aditivos fisiologicamente inofensivos que se podem empregar para a preparação dos pós para inalação contendo o micronizado de acordo com a invenção referem-se por exemplo: monossacáridos (por exemplo glucose ou arabinose), dissacáridos (por exemplo lactose, sacarose, maltose ou tre-halose), oligo- e poli-sacáridos (por exemplo dextrano), poliálcoois (por exemplo sorbite, manite, xilite), sais (por exemplo cloreto de sódio, carbonato de cálcio) ou misturas destes aditivos entre si. Empregam-se de um modo preferido mono- ou di-sacáridos, sendo preferencial a utilização de lactose, glucose ou tre-halose, de um modo preferido lactose ou glucose, em especial mas não exclusivamente na forma dos seus hidratos. Especialmente preferido no sentido da invenção é o emprego de lactose, de um modo preferido em particular de mono-hidrato de lactose como aditivo.

Os pós para inalação contendo o micronizado de acordo com a invenção podem aplicar-se por exemplo por meio de inaladores, que doseiam uma dose unitária a partir de um reservatório através de uma câmara de medição (por exemplo de acordo com o documento US 4570630A) ou através de outros dispositivos operacionais (por exemplo de acordo com o documento DE 36685 A).

De um modo preferido, colocam-se contudo os pós para inalação em cápsulas (para os chamados INHALET), que se empregam em inaladores como por exemplo divulgados no documento WO 94/28958. 12

Caso os pós para inalação de acordo com a invenção, no sentido da aplicação preferida acima mencionada, devem ser colocadas em cápsulas (INHALET) ou em outras formas de embalagem que oferecem doses unitárias, utilizam-se quantidades de enchimento de 1 a 15 mg, de um modo preferido de 3 a 10 mg, de um modo preferido em particular de 4 a 6 mg de pó para inalação por cápsula.

Os pós para inalação contendo o micronizado de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção caracterizam-se em larga medida pela homogeneidade no sentido da exactidão da dosagem unitária. Esta situa-se numa gama de < 8%, de um modo preferido < 6%, de um modo preferido em particular < 4%.

Os pós para inalação contendo o micronizado de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção obtêm-se de acordo com o processo a seguir divulgado.

Após pesagem dos materiais de partida efectua-se primeiro o acabamento da mistura de aditivos a partir das fracções definidas do aditivo mais grosseiro e do aditivo mais fino. Em seguida efectua-se a preparação dos pós para inalação de acordo com a invenção a partir da mistura de aditivos e do ingrediente activo. Caso o pó para inalação deva ser aplicado por meio de INHALET em inaladores para tal adequados, segue-se à preparação dos pós para inalação o acabamento das cápsulas contendo os pós.

Nos processos de preparação a seguir divulgados empregam-se os componentes mencionados nas partes ponderais tal como foram descritas nas composições anteriormente descritas dos pós para inalação de acordo com a invenção. 13 A preparação dos pós para inalação de acordo com a invenção efectua-se por mistura dos componentes aditivos mais grosseiros com os componentes aditivos mais finos e subsequente mistura da mistura de aditivos assim obtidos com o ingrediente activo.

Para a preparação da mistura de aditivos colocam-se os componentes aditivos mais grosseiros e mais finos num recipiente de mistura adequado. A adição dos dois componentes efectua-se de um modo preferido através de um peneiro granulador com uma dimensão de malha de 0,1 a 2 mm, de um modo preferido em particular 0,3 a 1 mm, mais preferencialmente ainda 0,3 a 0,6 mm. De um modo preferido, coloca-se primeiro o aditivo mais grosseiro e introduz-se em seguida o componente aditivo mais fino no recipiente de mistura. De um modo preferido, efectua-se a adição dos dois componentes, neste processo de mistura, pouco a pouco, colocando-se primeiro uma parte do aditivo mais grosseiro e introduzindo-se em seguida e alternadamente o aditivo mais fino e o mais grosseiro.

Especialmente preferida, na preparação da mistura de aditivos é a peneiração alternada, camada a camada, dos dois componentes. De um modo preferido, efectua-se a peneiração dos dois componentes alternadamente a cada 15 a 45 camadas, de um modo preferido em particular a cada 20 a 40 camadas. O processo de mistura dos dois aditivos pode efectuar-se logo durante a adição dos dois componentes. De um modo preferido, contudo, procede-se à mistura apenas após a peneiração em camadas dos dois componentes.

Após preparação da mistura de aditivos colocam-se esta e o ingrediente activo, o micronizado de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção, num recipiente de mistura adequado. 0 14 ingrediente activo utilizado apresenta um tamanho médio de partícula de 0,5 a 10 pm, de um modo preferido de 1 a 6 pm, de um modo preferido em particular de 1,5 a 5 pm. A adição dos dois componentes efectua-se de um modo preferido através de um peneiro granulador com uma dimensão de malha de 0,1 a 2 mm, de um modo preferido em particular 0,3 a 1 mm, mais preferencialmente ainda 0,3 a 0,6 mm. De um modo preferido, coloca-se primeiro a mistura de aditivos e introduz-se em seguida o ingrediente activo no recipiente de mistura. De um modo preferido, efectua-se a adição dos dois componentes, neste processo de mistura, pouco a pouco. Especialmente preferida na preparação da mistura de aditivos é a peneiração alternada, camada a camada, dos dois componentes. De um modo preferido, efectua-se a peneiração dos dois componentes alternadamente a cada 25 a 65 camadas, de um modo preferido em particular a cada 30 a 60 camadas. 0 processo de mistura da mistura de aditivos com o ingrediente activo pode efectuar-se logo durante a adição dos dois componentes. De um modo preferido, contudo, procede-se à mistura apenas após a peneiração em camadas dos dois componentes. A mistura pulverulenta assim obtida pode passar-se eventualmente, novamente uma ou mais vezes através de um peneiro granulador e submeter-se em seguida, de cada vez, a um novo processo de mistura.

Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um pó para inalação que contém o micronizado de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção, que se obtém de acordo com os processos acima descritos. 15

As execuções experimentais detalhadas que se seguem destinam-se a continuar a ilustrar a presente invenção, sem contudo limitarem o âmbito da invenção às formas de execução a seguir apresentadas a titulo de exemplo.

Parte Experimental A) Preparação de mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino

Num recipiente reaccional apropriado colocam-se, em 25,7 kg de água, 15,0 kg de brometo de tiotrópio preparado por exemplo de acordo com o processo experimental publicado no pedido de patente europeia EP 418716 AI. Aquece-se a mistura a 80 a 90 °C e agita-se à temperatura constante até se formar uma solução limpida. Empapa-se carvão activado (0,8 kg), humedecido em água, em 4,4 kg de água, introduz-se esta mistura na solução contendo o brometo de tiotrópio e arrasta-se com 4,3 kg de água. Agita-se a mistura assim obtida pelo menos durante 15 minutos a 80 a 90 °C e filtra-se em seguida através de um filtro aquecido num recipiente pré-aquecido a uma temperatura de manta de 70 °C. Lava-se o filtro com 8,6 kg de água. Arrefece-se o conteúdo do recipiente a uma temperatura de 20 a 25 °C a uma velocidade de arrefecimento de 3 a 5 °C por 20 minutos. Arrefece-se de novo o recipiente em água fria a 10 a 15 °C e completa-se a cristalização por agitação pelo menos durante uma hora. Isola-se o cristalizado através de um secador de filtro e lavam-se os cristais isolados com 9 L de água fria (10 a 15 °C) e acetona fria (10 a 15 °C). Os cristais obtidos secam-se a cerca de 25 °C durante 2 horas em corrente de azoto. 16

Rendimento: 13,4 kg de mono-hidrato de brometo de tiotrópio (86 do teórico) . B) Caracterização do mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino 0 mono-hidrato de brometo de tiotrópio que se obtém de acordo com o processo acima divulgado submeteu-se a um ensaio por meio de DSC (Alonimetria Diferencial de Varrimento) . 0 diagrama DSC apresenta dois sinais caracteristicos. 0 primeiro, relativamente largo, sinal endotérmico entre 50 e 120 °C é atribuível à desidratação do mono-hidrato do brometo de tiotrópio à forma anidra. O segundo, relativamente estreito, máximo endotérmico a 230 ± 5 °C é atribuível à fusão da substância. Estes dados foram obtidos por meio de um Mettler DSC 821 e convertidos com o Mettler Software Paket STAR. Os dados foram recolhidos com uma taxa de aquecimento de 10 K/min. Uma vez que a substância funde com decomposição (= processo de fusão incongruente), o ponto de fusão observado depende muito da taxa de aquecimento. A velocidade de aquecimento baixa observa-se o processo de fusão/decomposição a temperaturas claramente mais baixas, assim por exemplo com uma taxa de aquecimento de 3 K/min a 220 ±5 °C. Pode além disso acontecer que o pico de fusão apareça dividido. A divisão é tanto maior quanto mais baixa for a taxa de aquecimento na experiência de DSC.

O mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino caracterizou-se por meio de espectroscopia de IV. Os dados foram recolhidos por meio de um espectrómetro Nicolet FTIR e convertidos com o Nicolet Softwarepaket OMNIC, versão 3.1. A 17 medição efectuou-se com 2,5 μ mol de mono-hidrato de brometo de tiotrópio em 300 mg de KBr. A Tabela 1 resume algumas das bandas características do espectro de IV.

Tabela 1: Atribuição de bandas específicas Número de onda (cm x) Atribuição Tipo de vibração 3570, 3410 O-H vib. de distensão 3105 C-H arilico vib. de distensão 1730 C=0 vib. de distensão 1260 C-0 de epóxido vib. de distensão 1035 C-OC de éster vib. de distensão 720 tiofeno vib. de anel 0 mono-hidrato de brometo de tiotrópio caracterizou-se por meio de análise estrutural por raios X. As medições de intensidade de difracção de raios X efectuaram-se num difractómetro circular AFC7R-4 (Rigaku), utilizando a radiação monocromática KOC do cobre. A resolução da estrutura e a refinação da estrutura cristalina efectuou-se por meio de métodos directos (programa SHELXS68) e refinação FMLQ (programa TeXsan). Os detalhes experimentais para a estrutura cristalina, resolução da estrutura e refinação encontram-se resumidos na Tabela 2. 18

Tabela 2: Dados experimentais para a análise da estrutura cristalina do mono-hidrato de brometo de tiotrópio. A. Dados cristalinos Fórmula empírica Peso formal

Cor e estado cristalinos Medidas dos cristais Sistema cristalino Tipo de rede Grupo espacial Constantes de rede

Unidades formais por célula elementar B. Medições de intensidade Difractómetro Gerador de raios X Comprimento de onda

Corrente, tensão Ângulo de take-off Montagem do cristal

Distância cristal-detector

Abertura do detector [Ci9H22N04S2]Br:H20 472,42 + 18,00 incolor, prismático 0,2 x 0,3 x 0,3 mm monoclínico primitivo P 2Jn a = 18,0774 Â b = 11,9711 Â c = 9,9321 Â β = 102,691° V = 2096,96 Â3 4

Rigaku AFC7R Rigaku RU200 λ = 1,54178 Â (radiação monocromatizada Ka do cobre) 50 kV, 100 mA 6° capilares saturados em vapor de água 235 mm 3,0 mm vertical e horizontal 19

Temperatura

Determinação das constantes de rede

Tipo de scan Velocidade de scan Largura de scan 2Θ máximo Medições

Reflexos independentes Correcções 18 °C 25 reflexos (50,8° < 2Θ < 56,2°) ω - 2Θ 8,0 32,0°/min em ω (0,58 + tan Θ) 120 0 5193 3281 (Rint = 0,051) polarização de Lorentz absorção (factores de transmissão 0,56 - 1,00) decaimento do cristal 10,47% de decaimento C. Refinação 1978 254 7,8 0,062, 0,066

Reflexos (I > 3oI)

Variável

Relação reflexos/parâmetros Valores de R: R, Rw A análise de estrutura por raios X efectuada mostrou que o mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino apresenta uma célula monoclínica simples com as seguintes dimensões: a = 18, 0774 Â, b = 11,9711 Â, c = 9, 9321 Â, β = 102,691°, V = 2096, 96 Â3.

Através da análise estrutural de raios X anterior determinaram-se as coordenadas atómicas descritas na Tabela 3. 20

Tabela 3: Coordenadas Átomo X y z u (eq) Br (1) 0, 63938 (7) 0,0490 (1) 0,2651 (1) 0,0696 (4) S (1) 0,2807 (2) 0,8774 (3) 0,1219(3) 0,086 (1) s (2) 0,4555(3) 0,6370 (4) 0,4214 (5) 0,141 (2) 0(1) 0,2185 (4) 0,7372 (6) 0,4365 (8) 0,079(3) 0(2) 0,3162 (4) 0,6363(8) 0,5349(9) 0,106(3) 0(3) 0,3188 (4) 0,9012 (5) 0,4097 (6) 0,058 (2) 0(4) 0,0416 (4) 0,9429(6) 0,3390 (8) 0,085(3) 0(5) 0,8185(5) 0,0004 (8) 0,2629(9) 0,106(3) N (1) 0,0111 (4) 0,7607 (6) 0, 47528 (7) 0,052 (2) C (1) 0,2895(5) 0,7107 (9) 0,4632 (9) 0,048(3) C (2) 0,3330(5) 0,7876 (8) 0,3826 (8) 0,048 (3) C (3) 0,3004 (5) 0,7672 (8) 0,2296 (8) 0,046(3) C (4) 0,4173(5) 0,7650 (8) 0,4148 (8) 0,052(3) C (5) 0,1635(5) 0,6746(9) 0,497 (1) 0,062(3) C (6) 0,1435(5) 0,7488(9) 0,6085(9) 0,057 (3) C (7) 0,0989(6) 0,6415 (8) 0,378 (1) 0,059(3) C (8) 0,0382 (5) 0,7325(9) 0,3439(9) 0,056(3) C (9) 0,0761 (6) 0,840 (1) 0,315 (1) 0,064 (3) C (10) 0,1014 (6) 0,8974 (8) 0,443 (1) 0,060(3) C (11) 0,0785(5) 0,8286 (8) 0,5540(9) 0,053(3) C (12) -0,0632 (6) 0,826 (1) 0,444 (1) 0,086(4) C (13) -0,0063 (6) 0,6595(9) 0,554 (1) 0,062(3) c (14) 0,4747 (4) 0,8652 (9) 0,430 (1) 0,030 (2) C (15) 0,2839(5) 0,6644 (9) 0,1629(9) 0,055(3) C (16) 0,528 (2) 0,818 (2) 0,445 (2) 0,22 (1) C (17) 0,5445(5) 0,702 (2) 0,441 (1) 0,144 (6) c (18) 0,2552 (6) 0,684 (1) 0,019 (1) 0,079 (4) C (19) 0,2507 (6) 0,792 (1) -0,016(1) 0,080 (4) Η (1) -0,0767 0,8453 0,5286 0,102 H (2) -0,0572 0,8919 0,3949 0,102 H (3) -0,1021 0,7810 0,3906 0,102 H (4) -0,0210 0,6826 0,6359 0,073 H (5) -0,0463 0,6178 0,4982 0,073 21 H (6) 0,0377 0,6134 0,5781 0,073 H (7) 0,1300 0,7026 0,6770 0,069 H (8) 0,1873 0,7915 0,6490 0,069 H(9) 0,1190 0,6284 0,2985 0,069 H (10) 0,0762 0,5750 0,4016 0,069 H (11) 0,1873 0,6082 0,5393 0,073 H (12) -0,0025 0,7116 0,2699 0,066 H (13) 0,1084 0,8383 0,2506 0,075 H (14) 0,1498 0,9329 0,4626 0,071 H (15) 0,0658 0,8734 0,6250 0,063 H (16) 0,2906 0,5927 0,2065 0,065 H (17) 0,2406 0,6258 -0,0469 0,094 H (18) 0,2328 0,8191 -0,1075 0,097 H (19) 0,4649 0,9443 0,4254 0,037 H (20) 0,5729 0,8656 0,4660 0,268 H (21) 0,5930 0,6651 0,4477 0,165 H (22) 0,8192 -0,0610 0,1619 0,084 H (23) 0,7603 0,0105 0,2412 0,084 x, y, z: coordenadas fraccionais; u(eq): amplitude quadrática média do movimento atómico no cristal. C) Preparação do micronizado de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção 0 mono-hidrato de brometo de tiotrópio que se obtém de acordo com o processo acima descrito microniza-se com um moinho de irradiação de ar do tipo micronizador de 2 polegadas com anel de moagem de 0,8 mm de perfuração, firma Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, EUA. Utilizando azoto como 22 gás de moagem, ajustam-se neste caso, por exemplo, os seguintes parâmetros de moagem:

Pressão de moagem: 5,5 bar; pressão de alimentação: 5,5 bar; Alimentação (de mono-hidrato cristalino) ou velocidade de fluxo: 19 g/min. A massa a moer obtida espalha-se em seguida sobre chapas de Horden, numa espessura de camada de cerca de 1 cm, e submete-se durante 24-24,5 horas às seguintes condições climáticas: Temperatura: 25-30 °C; humidade relativa: 70-80%. D) Técnicas de medição para a caracterização do micronizado de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção

Os parâmetros referidos na descrição, que caracterizam o brometo de tiotrópio de acordo com a invenção, obtiveram-se de acordo com as técnicas de medição e métodos a seguir divulgados: D.l) Determinação do teor em água segundo Karl-Fischer (brometo de tiotrópio):

Titulador tipo Mettler DL 18 com

Substância de calibração: di-hidrato de tartarato dissódico

Titulante titulante 5 Hydranal (Riedel-de-

Haen)

Solvente: solvente Hydranal (Riedel-de-Haen) 23 Método de medição: 50-100 mg 60 s

Quantidade de amostra Tempo de agitação O tempo de agitação antes do inicio da titulação destina-se a garantir a dissolução completa da amostra. O teor em água da amostra é calculado e indicado em percentagem pelo aparelho. D. 2) Determinação do tamanho de partícula por meio de difracção Laser (difracção de Fraunhofer): Método de medição:

Para a determinação do tamanho de partícula introduz-se o pó por meio de uma unidade de dispersão num espectrómetro de difracção laser.

Aparelho de medição: espectrómetro de difracção laser

Software:

Unidade de dispersão: (HELOS), firma Sympatec WINDOX versão 3.3/REL 1 RODOS / pressão de dispersão: 3 bar

Parâmetros do aparelho:

Detector: Método:

Largura de queima: Gama de medição: Modo de cálculo: detector multi-elemento (31 anéis em forma de semicírculo) dispersão ao ar 100 mm RS 0,5/0,9-175 pm HRLD-Mode 24

Dispersor a seco Rodos:

Inj ector: Pressão: 4 mm 3 bar

Subpressão de injector:

Aspiração: Doseador: máxima (~ 100 mbar)

Nilfisk (pré-aspiração 5 s)

Vibri

Taxa de alimentação: Altura do leito: Número de rotação: 40% (subida manual até 100%) 2 mm 0 D.3) Determinação da área específica (método B.E.T. com 1 ponto): Método de medição: A determinação da área especifica efectua-se submetendo a mostra de pó a uma atmosfera de azoto/hélio a pressões variáveis. Por arrefecimento da amostra ocorre uma condensação das Moleéculas de azoto à superfície das partículas. A quantidade de azoto condensada determina-se através da variação da condutividade térmica da mistura de azoto/hélio e determina-se a área da amostra através da superfície necessária de azoto. Com este valor e com a pesagem da amostra calcula-se a área específica.

Aparelhos e materiais:

Aparelho de medição: Monosorb, firma Quantachrome

Aparelho de aquecimento: Monotektor, firma Quantachrome 25 Gás de medição e de secagem: azoto (5;0) / hélio (4; 6) 70/30,

Adsorbato: Meio de arrefecimento: Célula de medição: Agulha de calibração: Balança de análise:

Firma Messer Griesheim azoto a 30% em hélio azoto liquido

com tubo capilar, firma W. Pabisch GmbH & Co. KG 1000 pL, firma Precision Sampling Corp. R 160 P, firma Satorius Cálculo da área especifica:

Os valores medidos são indicados pelo aparelho em [m2] e são geralmente convertidos por cálculo em [cm2/g] após a pesagem (massa seca) : MW* 10000 ^espc — mtr

Aesp = área especifica [cm2/g] MW = valor medido [m2] mtr = massa seca {g] 10000 = factor de conversão [cm2/m2] D.4) Determinação do calor de dissolução (entalpia de dissolução) Ec: A determinação da entalpia de dissolução efectua-se por meio de um calorímetro de dissolução 2225 Precision Solution Calorimeter da firma Thermometric. 26 0 calor de dissolução calcula-se com base na variação de temperatura que ocorre - na sequência do processo de dissolução - e na variação de temperatura provocada pelo sistema, calculada a partir da linha de base.

Antes e depois da quebra da ampola efectua-se sempre uma calibração eléctrica com uma resistência de aquecimento integrada de capacidade bem conhecida. Com isto, fornece-se ao sistema uma quantidade de calor conhecida durante um período de tempo fixo e calcula-se o aumento de temperatura.

Parâmetros do método e do aparelho:

Calorímetro de dissolução: 2225 Precision Solution

Calorimeter, firma Thermometric Célula de reacção: Resistência térmica:

100 mL

Velocidade de agitação: Termostato:

Temperatura: Ampolas de medição: 30,0 kQ (a 25 °C) 600 U/min Termostato de 2277 Thermal Activity Monitor TAM, firma Thermometric 25 °C ± 0,0001 °C (durante 24 h) ampolas crushing de 1 mL, firma Thermometric

Vedação: rolha de silicone e cera de

Pesagem:

Solvente:

Volume de solvente:

abelhas, firma Thermometric 40 a 50 mg água, quimicamente pura 100 mL

Temperatura do banho: Resolução de temperatura:

25 °C alta 27

Temperatura de início: Interface: Software: Cálculo: -40 mK (± 10 mK) de offset de temperatura 2280-002 TAM accessory interface 50 Hz, firma Thermometric SolCal V 1.1 para WINDOWS Cálculo automático com ponto de menu CALCULATION / ANALYSE EXPERIMENT (dinâmica da linha de base; calibração após a quebra da ampola).

Calibração eléctrica: A calibração eléctrica efectua-se durante a medição, uma vez antes e uma vez depois a quebra da ampola. Para o cálculo utiliza-se a calibração após a quebra da ampola.

Quantidade de calor: Capacidade de aquecimento: Duração do aquecimento: Duração das linhas de base: 2,5 Ws 250 mW 10 s 5 min (antes e depois do aquecimento) Cálculo para o micronizado de brometo de tiotrópio:

Uma vez que a massa de micronizado de brometo de tiotrópio pesado tem de ser corrigida em relação ao teor em água do material, deixam-se as ampolas abertas em repouso juntamente com cerca de 1 g da substância a testar durante pelo menos 4 h. Após este tempo de equilíbrio fecham-se as ampolas com as tampas de silicone e determina-se o teor em água da amostra total por meio de titulação Karl-Fischer. 28 A ampola cheia e fechada volta a pesar-se na balança. A correcção da massa da amostra efectua-se de acordo com a fórmula seguinte: ,100%-*, . mc = - mw 100% em que são: mc massa corrigida m„ massa de amostra pesada na ampola X teor em água em percentagem (determinado paralelamente por meio de titulação Karl-

Fischer) A massa corrigida mc determinada por esta equação utiliza-se como valor inicial (= pesagem) para o cálculo da entalpia de dissolução medida. E) Preparação da formulação de pós contendo o micronizado de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção

Nos exemplos que se seguem utiliza-se como aditivo mais grosseiro mono-hidrato de lactose (200M). Este pode obter-se por exemplo da firma DMV International, 5460 Veghel/NL, com a designação comercial Pharmatose 200M.

Nos exemplos que se seguem utiliza-se como aditivo mais fino mono-hidrato de lactose (5pm). Este pode obter-se por processos correntes (micronização) a partir de mono-hidrato de lactose 200M. O mono-hidrato de lactose 200M pode obter-se por exemplo da firma DMV International, 5460 Veghel/NL, com a designação comercial Pharmatose 200M. 29

Aparelhagem

Para a preparação dos pós para inalação contendo o micronizado de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção podem empregar-se por exemplo as seguintes máquinas e aparelhos:

Recipiente de mistura ou misturador de pós:

Misturador Rhõnrad 200 L; tipo: DFW80N-4; fabricante: firma Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen.

Peneiro granulador:

Quadro Comil; tipo: 197-S; fabricante: firma Joisten &

Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach. E.l) Preparação da mistura de aditivos:

Como componente aditivo mais grosseiro emprega-se 31,82 kg de mono-hidrato de lactose para fins de inalação (200M) . Como componente aditivo mais fino emprega-se 1,68 kg de mono-hidrato de lactose (5pm). Na mistura de aditivos de 33,5 kg assim obtida o teor do componente aditivo mais fino é de 5%.

Através de um peneiro granulador adequado com um peneiro de largura de malha de 0,5 mm, colocam-se num recipiente de mistura adequado cerca de 0,8 a 1,2 kg de mono-hidrato de lactose para fins de inalação (200M). Peneiram-se em seguida, camada a camada, alternadamente, mono-hidrato de lactose (5pm) em porções de cerca de 0,05 a 0,07 kg e mono-hidrato de lactose para fins de inalação (200M) em porções de 0,8 a 1,2 kg. O mono-hidrato de lactose para fins de inalação (200M) e o mono-hidrato de lactose 30 (5pm) adicionam-se em 31 e 30 camadas, respectivamente (tolerância: ± 6 camadas).

Os componentes peneirados são em seguida misturados (mistura: 900 rotações). E.2) Preparação da mistura final:

Para a preparação da mistura final empregam-se 32,87 kg da mistura de aditivos (1.1) e cerca de 0,13 kg do micronizado de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção. Nos 33,0 kg de pós para inalação dai obtidos o teor em ingrediente activo é de 0,4%.

Através de um peneiro granulador adequado com um peneiro de largura de malha de 0,5 mm, colocam-se num recipiente de mistura adequado cerca de 1,1 a 1,7 kg de mistura de aditivos (E.l). Peneiram-se em seguida, camada a camada, alternadamente, micronizado de brometo de tiotrópio em porções de cerca de 0,003 kg e mistura de aditivos (E.l) em porções de 0,6 a 0,8 kg. A adição da mistura de aditivos e do ingrediente activo efectua-se em 46 e 45 camadas, respectivamente (tolerância: ± 9 camadas).

Os componentes peneirados misturam-se em seguida (mistura: 900 rotações). A mistura final passa-se mais duas vezes por um peneiro granulador e mistura-se respectivamente em seguida mistura: 900 rotações). 31 Ε.3) Cápsulas para inalação:

Com a mistura obtida de acordo com E.2 obtêm-se cápsulas para inalação (INHALET) com a seguinte composição: 0,0225 mg 5,2025 mg 0,2750 mg 49,0 mg 54,5 mg micronizado de brometo de tiotrópio: mono-hidrato de lactose (200 M): mono-hidrato de lactose (5 pm): cápsula de gelatina dura:_

Total:

Utilizando-se de modo análogo o processo divulgado em E.2 obtêm-se ainda cápsulas para inalação (INHALET) com a seguinte composição: a) micronizado de brometo de tiotrópio: 0,0225 mg mono-hidrato de lactose (200 M) 4,9275 mg mono-hidrato de lactose (5 pm) 0,5500 mg cápsula de gelatina dura: 49, 0 mg Total: 54,5 mg b) micronizado de brometo de tiotrópio: 0,0225 mg mono-hidrato de lactose (200 M) 5,2025 mg mono-hidrato de lactose (5 pm) 0,2750 mg cápsula de gelatina dura: 100,0 mg

Total: 105,50 mg 32 F) Técnicas de medição para a determinação do tamanho de partícula dos componentes aditivos utilizados em E)

Descreve-se em seguida como se pode efectuar a determinação do tamanho médio de partículas dos vários componentes aditivos contendo micronizado de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção, e que se pode preparar de acordo com E). F.l) Determinação do tamanho de partícula da lactose finamente dividida:

Aparelho de medição e registos: A utilização dos aparelhos instruções de uso do fabricante.

Aparelho de medição:

Unidade de dispersão:

Quantidade de amostra:

Alimentação do produto:

Frequência da calha de vibração: Duração da alimentação de amostra:

Extensão de queima:

Tempo de medição: efectua-se de acordo com as espectrómetro de difracção laser HELOS (SympaTec) dispersor a seco RODOS com funil de aspiração (SympaTec) a partir de 100 mg calha basculante Vibri, firma Sympatec 40 a 100% ascendente 1 a 15 seg (no caso de 100 mg) 100 mm (gama de medição: 0,9-175 ]im) cerca de 15 seg (no caso de 100 mg) 33

Tempo do ciclo: Início/fim a: Gás de dispersão: Pressão: 20 ms 1% no canal 28 ar comprimido 3 bar

Subpressão: Modo de cálculo: máxima

HRLD

Preparação da amostra / introdução do produto:

Pesam-se pelo menos 100 mg da substância a testar sobre uma folha de cartão. Com uma outra folha de cartão pulverizam-se todos os aglomerados mais grosseiros. Coloca-se então o pó finamente dividido sobre a metade anterior da calha basculante (a partir de cerca de 1 cm do extremo anterior) . Após o inicio da medição varia-se a frequência da calha basculante de cerca de 40% a 100% (perto do fim da medição). O tempo, durante o qual se introduz respectivamente a amostra total, é de 10 a 15 seg. F.2) Determinação do tamanho de partícula da lactose 200M:

Aparelho de medição e registos: A utilização dos aparelhos efectuou-se de acordo com as instruções de uso do fabricante.

Aparelho de medição: espectrómetro de difracção

Unidade de dispersão:

Quantidade de amostra: laser (HELOS), Sympatec dispersor a seco RODOS com funil de aspiração, SympaTec 500 mg 34

calha de vibração tipo VIBRI, Sympatec 18 a 100% ascendente 200 mm (gama de medição: 1,8- 350 pm) 500 mm (gama de medição: 4,5-875 pm) 10 s 10 ms 1% no canal 19 3 bar máxima HRLD

Alimentação do produto:

Frequência da calha de vibração: Extensão de queima (1):

Extensão de queima (2):

Tempo de medição / tempo de espera Tempo do ciclo:

Inicio/fim a:

Pressão:

Subpressão:

Modo de cálculo:

Preparação da amostra / introdução do produto:

Pesam-se cerca de 500 mg da substância a testar sobre uma folha de cartão. Com uma outra folha de cartão pulverizam-se todos os aglomerados mais grosseiros. Transfere-se o pó para o funil da calha de vibração. Mantém-se uma distância de 1,2 a 1,4 mm entre a calha de vibração e o funil. Após o inicio da medição aumenta-se o registo de amplitude da calha basculante de 0 a 40% até se atingir um fluxo contínuo de produto. Reduz-se depois para uma amplitude de cerca de 18%. Perto do fim da medição aumenta-se a amplitude para 100%.

Lisboa, 10 de Agosto 2007 35

Claims

REIVINDICAÇÕES Micronizado Fórmula (I) cristalino de brometo de tiotrópio, de + Me

H Br (0 caracterizado por um tamanho de partícula X50 entre 1,0 μιη e 3,5 μιη, a um valor Q(5,8) superior a 60%, por um valor de área específica na gama entre 2 m2/g e 5 m2/g, por um calor de dissolução específico superior a 65 Ws/g, bem como por um teor em água de 1% a 4,5%.
2. Micronizado de brometo de tiotrópio cristalino, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o tamanho de partícula X5o apresentar um valor de 1,1 pm a 3,3 pm, a um valor Q(5,8) superior a 70%.
3. Micronizado de brometo de tiotrópio cristalino, de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por apresentar um valor de área específica na gama de 2,5 m2/g a 4,5 m2/g. 1
4. Micronizado de brometo de tiotrópio cristalino, de acordo com uma das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado por um calor de dissolução especifico superior a 71 Ws/g.
5. Micronizado de brometo de tiotrópio cristalino, de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por um teor em água de 1,4% a 4,2%.
6. Processo para a preparação do micronizado de brometo de tiotrópio cristalino, de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por a) se micronizar mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino, que apresenta por análise térmica por meio de DSC um máximo endotérmico a 230 ± 5 °C, a uma velocidade de aquecimento de 10 K/min, que se caracteriza por um espectro de IV que, entre outras, apresenta bandas aos números de onda 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 e 720 cm-1, e que se caracteriza por uma célula monoclinica simples com as seguintes dimensões: a = 18,0774 Â, b = 11,9711 Â, c = 9, 9321 Â, β = 102,691°, V = 2096, 96 Â3, e b) se submeter em seguida, a uma temperatura de 15-40 °C de vapor de água, a uma humidade relativa de pelo menos 40%, durante um periodo de tempo de pelo menos 6 horas. 2
7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por, para a execução do passo a), se micronizar sob gás inerte, de um modo preferido azoto.
8. Processo de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado por, para a execução do passo a), se empregar um moinho de irradiação de ar utilizando os seguintes parâmetros de moagem: 2-8 bar; 2-8 bar; azoto; 5-35 g/min. Pressão de moagem: Pressão de alimentação: Gás de moagem / gás de alimentação: Alimentação de produto:
9. Processo de acordo com uma das reivindicações 6, 7 ou 8, caracterizado por, para a execução do passo b), se submeter o produto obtido no passo a), a uma temperatura de 20-35 °C de vapor de água, a uma humidade relativa de 50-95%, durante um periodo de tempo de 12 a 48 horas.
10. Processo de acordo com uma das reivindicações 6 a 9, caracterizado por o mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino, que se emprega como produto de partida, se obter através dos seguintes passos: a) tomada de brometo de tiotrópio em água; b) aquecimento da mistura obtida; c) adição de carvão activado e d) após separação do carvão activado, cristalização lenta do mono-hidrato de brometo de tiotrópio por arrefecimento lento da solução aquosa. 3
11. Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a) por Mole de brometo de tiotrópio utilizado se empregar 0,4 a 1,5 kg de água, b) se aquecer a mistura obtida acima de 50 °C, c) por Mole de brometo de tiotrópio utilizado se empregar 10 a 50 g de carvão activado e se continuar a agitar, após efectuada a adição de carvão activado, durante 5 a 60 minutos, d) se filtrar a solução obtida, se arrefecer o filtrado obtido, com uma velocidade de arrefecimento de 1 a 10 °C por 10 a 30 minutos, até uma temperatura de 20-25 °C, cristalizando assim o mono-hidrato de brometo de tiotrópio.
12. Micronizado de brometo de tiotrópio cristalino que se obtém segundo um processo de acordo com uma das reivindicações 6 a 11.
13. Utilização do micronizado de brometo de tiotrópio cristalino, de acordo com uma das reivindicações 1-5 ou 12, para a preparação de uma composição farmacêutica, de um modo preferido uma composição farmacêutica inalável.
14. Utilização do micronizado de brometo de tiotrópio cristalino, de acordo com uma das reivindicações 1-5 ou 12, para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças nas quais a aplicação de um anticolinérgico pode ter um beneficio terapêutico. 4
15. Utilização de acordo com a reivindicação 14, caracterizada por se tratar das doenças asma e COPD.
16. Medicamento caracterizado por um teor em micronizado de brometo de tiotrópio cristalino, de acordo com uma das reivindicações 1-5 ou 12.
17. Medicamento de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por se tratar de um pó para inalação.
18. Pó para inalação de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por conter pelo menos cerca de 0,03% de micronizado de brometo de tiotrópio, de acordo com uma das reivindicações 1-5 ou 12, em mistura com um aditivo fisiologicamente aceitável, e caracterizado ainda por o aditivo ser constituído por uma mistura de aditivo mais grosseiro, com um tamanho médio de partícula de 15 a 80 pm, e aditivo mais fino, com um tamanho médio de partícula de 1 a 9 pm, em que o teor do aditivo mais fino na quantidade total de aditivo é de 1 a 20%.
19. Pó para inalação de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por conter entre 0,05 e 1%, de um modo preferido entre 0,1 e 0,8% de micronizado de brometo de tiotrópio, de acordo com uma das reivindicações 1-5 ou 12.
20. Pó para inalação de acordo com uma das reivindicações 18 ou 19, caracterizado por o aditivo ser constituído por uma mistura de aditivo mais grosseiro, com um tamanho médio de partícula de 17 a 50 pm, e aditivo mais fino, com um tamanho médio de partícula de 2 a 8 pm. 5
21. Pó para inalação de acordo com uma das reivindicações 18, 19 ou 20, caracterizado por o teor de aditivo mais fino na quantidade total de aditivo ser de 3 a 15%.
22. Pó para inalação de acordo com uma das reivindicações 18 a 21, caracterizado por se empregarem como aditivos monossacáridos, dissacáridos, oligo- e poli-sacáridos, poliálcoois, sais ou misturas destes aditivos entre si.
23. Pó para inalação de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por se empregarem como aditivos glucose, arabinose, lactose, sacarose, maltose, trealose, dextrano, sorbite, manite, xilite, cloreto de sódio, carbonato de cálcio ou misturas destes aditivos entre si.
24. Pó para inalação de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por se empregarem como aditivos glucose ou lactose ou misturas destes aditivos entre si.
25. Processo para a preparação dos pós para inalação, de acordo com uma das reivindicações 18 a 24, caracterizado por se misturarem num primeiro passo os componentes aditivos mais grosseiros com os componentes aditivos mais finos e, num passo seguinte, se misturar a mistura de aditivos assim obtida com o micronizado de brometo de tiotrópio, de acordo com uma das reivindicações 1-5 ou 12.
26. Cápsula (INHALET) , caracterizada por um teor num pó para inalação de acordo com uma das reivindicações 17-24. Lisboa, 10 de Agosto de 2007 6