Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MICRONIZA DO CRISTALINO DE BROMETO DE TIOTRÓPIO, PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO, USO DO MESMO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, PÓ PARA INALAÇÃO, PROCESSO PARA SUA PREPARAÇÃO E CÁPSULA QUE O CONTÉM". A presente invenção refere-se a um micronizado cristalino de brometo de (1a,2p,4p,5a,7P)-7-[(hidroxidi-2-tienilacetil)óxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.02,4]nonano, ao processo para sua preparação, bem como ao seu uso para preparação de um medicamento, particularmente para preparação de um medicamento com efeito anticolinérgico.
Antecedentes da Invenção O composto brometo de (1α,2β,4β,5α,7β)-7-[(ΝόΓοχίόΐ-2-tienilacetil)óxi]-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1,02,4]nonano é conhecido a partir do pedido de patente européia EP 418 716 A1 e apresenta a estrutura química a seguir: O O composto possui valiosas propriedades farmacológicas e é conhecido pelo nome brometo de tiotrópio (BA679). O brometo de tiotrópio representa um anticolinérgico altamente ativo e pode, por isso, ter utilidade terapêutica na terapia de asma ou COPD ("chronic obstructive pulmonary disease" = doença pulmonar obstrutiva crônica). A aplicação de brometo de tiotrópio ocorre, de preferência, por inalação. Com isto, podem ser empregados pós para inalação apropriados, colocados em cápsulas apropriadas (Inhaletten) e aplicados com inaladores para pó correspondentes. De modo alternativo, pode ocorrer também um uso inalante pela aplicação de aerossóis de inalação apropriados. A estes somam-se também aerossóis de inalação em forma de pó, que contêm, por exemplo, HFA134a, HFA227 ou sua mistura como gás propelente.
Considerando-se a aplicação inalante de brometo de tiotrópio, é necessário preparar a substância ativa em forma finamente dividida (ou mi-cronizada). A substância ativa apresenta, de preferência, um tamanho médio de partícula de 0,5 até 10 pm, de modo preferido de 1 até 6 pm, particularmente preferido de 1,5 até 5 pm.
Os tamanhos de partículas mencionados acima são obtidos, via de regra, por moagem (chamada micronização) da substância ativa. Uma vez que como conseqüência da micronização, apesar das duras condições necessárias no decurso do processo, precisa ser evitada a decomposição da substância ativa do medicamento, uma elevada estabilidade da substância ativa em relação à etapa de moagem representa uma necessidade imprescindível. Com isto, é preciso considerar que no decurso da etapa de moagem podem aparecer, sob determinadas condições, modificações das propriedades sólidas da substância ativa, que podem influenciar nas propriedades farmacológicas da forma de aplicação por inalação.
Processos para micronização de substâncias ativas de medicamentos são aqueles conhecidos do estado da técnica. É, pois, tarefa da presente invenção, prover um processo que tome brometo de tiotrópio microni-zado acessível, em uma forma que atenda as elevadas exigências a serem feitas à substância ativa aplicada por inalação e que também tenha em conta as propriedades específicas do brometo de tiotrópio.
Descrição detalhada da invenção Verificou-se que, dependendo da escolha das condições que podem ser empregadas na purificação do produto bruto obtido após a preparação em escala industrial, obtêm-se o brometo de tiotrópio em diferentes modificações cristalinas, os chamados polimorfos.
Verificou-se, também, que estas diferentes modificações podem ser objetivadamente obtidas em grande escala pela escolha do solvente a ser empregado para a cristalização bem como pela escolha das condições processuais escolhidas no processo de cristalização.
Para a finalidade da presente invenção, de prover brometo de tiotrópio em forma micronizada, apropriada para inalação, mostrou-se parti- cularmente apropriado o monohidrato do brometo de tiotrópio cristalino, que pode ser obtido em forma cristalina pela escolha de condições reacionais específicas.
Para a preparação deste monohidrato cristalino é necessário retomar em água o brometo de tiotrópio, que foi obtido, por exemplo, pela etapa de preparação publicada na patente EP 418 716 A1, aquecer, efetuar . - > uma purificação com carvão ativo e, após separação do carvão ativo, cristalizar vagarosamente o monohidrato de brometo de tiotrópio sob resfriamento lento. De acordo com a invenção, é preferido proceder do modo descrito a seguir. Em um recipiente reacional dimensionado de modo apropriado, o solvente é misturado com brometo de tiotrópio, que foi obtido, por exemplo, segundo a etapa de preparação publicada na patente EP 418 716 A1. Por mol de brometo de tiotrópio empregado são empregados 0,4 até 1,5 kg, de preferência 0,6 até 1 kg, particularmente preferido aproximadamente 0,8 kg de água como solvente. A mistura obtida é aquecida sob agitação, de preferência, acima de 50°C, particularmente preferido acima de 60°C. A temperatura máxima a ser escolhida é determinada pelo ponto de ebulição do solvente água empregado. A mistura é aquecida, de preferência, em uma faixa de 80-90°C. Nesta solução é introduzido carvão ativo seco ou umedecido com água. De preferência, por mol de brometo de tiotrópio empregado, são empregados 10 até 50 g, particularmente preferido, 15 até 35 g, de modo mais preferido, aproximadamente 25 g de carvão ativo. Eventualmente o carvão ativo é suspenso em água antes da introdução na solução contendo brometo de tiotrópio. Para suspensão do carvão ativo, são empregados, por mol de brometo de tiotrópio empregado, 70 até 200 g, de preferência, 100 até 160 g, particularmente preferido aproximadamente 135 g de água. Se o carvão ativo é suspendido em água antes de ser introduzido na solução contendo brometo de tiotrópio, é conveniente enxaguar-se com a mesma quantidade de água.
Sob temperatura constante, terminada a adição de carvão ativo, continua-se a agitação entre 5 até 60 minutos, de preferência entre 10 e 30 minutos, particularmente preferido aproximadamente 15 minutos e a mistura obtida é filtrada a fim de retirar o carvão ativo. O filtro é a seguir lavado com água. Para isto, por mol de brometo de tiotrópio empregado, são empregados 140 até 400 g, de preferência 200 até 320 g, mais preferido aproximadamente 270 g de água. O filtrado é, a seguir, lentamente resfriado, de preferência, até uma temperatura de 20-25°C. O resfriamento é efetuado, de preferência, com uma taxa de resfriamento de 1 até 10°C por 10 até 30 minutos, de modo preferido de 2 até 8°C por 10 até 30 minutos, particularmente preferido de 3 até 5°C por 10 até 20 minutos, mais preferido de 3 até 5°C por aproximadamente 20 minutos. Eventualmente, após o resfriamento para 20 até 25°C pode seguir-se outro resfriamento até menos de 20°C, particularmente preferido até 10 a 15°C.
Terminado o resfriamento, é agitado entre 20 minutos e 3 horas, de preferência entre 40 minutos e 2 horas, particularmente preferido aproximadamente uma hora, para completar a cristalização.
Os cristais resultantes são, a seguir, isolados por meio de filtra-ção ou separação por sucção do solvente. Caso seja necessário submeter os cristais obtidos a uma outra etapa de lavagem, então é conveniente empregar água ou acetona como solvente de lavagem. Por mol de brometo de tiotrópio empregado podem ser empregados, para lavagem dos cristais de monohidrato de brometo de tiotrópio obtidos, 0,1 até 1,0 I, de preferência 0,2 até 0,5 I, particularmente preferido aproximadamente 0,3 I de solvente. A etapa de lavagem pode, eventualmente, ser efetuada repetidamente. O produto obtido é secado a vácuo ou por meio de ar circulante aquecido até obtenção de um teor de água de 2,5 - 4,0 %. O monohidrato de brometo de tiotrópio cristalino assim obtido é empregado no processo de moagem (micronização) descrito a seguir. Para execução deste processo podem ser empregados moinhos usuais. A micronização é efetuada, de preferência, sob exclusão de umidade do ar, particularmente preferido sob emprego de um gás inerte correspondente, como, por exemplo, nitrogênio. Mostrou-se particularmente preferido o uso de moinhos de jato de ar, nos quais a fragmentação do material de moagem ocorre pela colisão das partículas entre si bem como colisão da partícula nas paredes do recipiente de moagem. Como gás de moagem é empregado, de acordo com a invenção, de preferência, nitrogênio. O material de moagem é transportado por meio do gás de moagem sob pressões específicas (pressão de moagem). No âmbito da presente invenção, a pressão de moagem é usualmente ajustada em um valor entre aproximadamente 2 e aproximadamente 8 bar, de preferência entre aproximadamente 3 e aproximadamente 7 bar, particularmente preferido entre aproximadamente 3,5 e aproximadamente 6,5 bar. A introdução do material de moagem no moinho de jato de ar ocorre por meio do gás de alimentação sob pressões específicas (pressão de alimentação). No âmbito da presente invenção, apresentou resultado satisfatório uma pressão de alimentação entre aproximadamente 2 e aproximadamente 8 bar, de preferência entre aproximadamente 3 e aproximadamente 7 bar, particularmente preferido entre aproximadamente 3,5 e aproximadamente 6 bar. Como gás de alimentação é empregado, de preferência, igualmente um gás inerte, particularmente preferido igualmente nitrogênio. O transporte do material de moagem (monohidrato de brometo de tiotrópio cristalino) pode ocorrer em uma taxa de alimentação de aproximadamente 5-35 g/min, de preferência, aproximadamente 10-30 g/min.
Como exemplo e sem limitar o objeto da invenção, como forma de execução possível de um moinho de jato de ar, deu bom resultado o aparelho a seguir: micronizador de 5,1 cm (2 polegadas) com anel de moagem com orifício de 0,8 mm, firma Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, EUA. Com uso deste aparelho, o processo de moagem é efetuado, de preferência, com os parâmetros de moagem a seguir: pressão de moagem: aproximadamente 4,5 - 6,5 bar; pressão de alimentação: aproximadamente 4,5 - 6,5 bar; introdução do material de moagem: aproximadamente 17-21 g/min. O material de moagem assim obtido é, a seguir, processado sob as condições específicas mencionadas a seguir. Para isto, o micronizado é submetido a uma temperatura de 15 - 40°C, de preferência 20-35°C, particularmente preferido a 25 - 30°C de vapor d'água de umidade relativa de pelo menos 40%. A umidade é ajustada, de preferência, em um valor de 50 - 95% de umidade relativa, de modo preferido em 60 - 90% de umidade relativa, particularmente preferido 70 - 80% de umidade relativa.
Sob umidade relativa (u.r.), no âmbito da presente invenção, deve-se entender o cociente da pressão parcial do vapor d’água e da pressão do vapor d'água na temperatura em questão. O micronizado obtido pelo processo de moagem descrito acima é submetido, de preferência, às condições ambientais mencionadas acima por pelo menos um período de 6 horas. De modo preferido, o micronizado é, entretanto, submetido às condições ambientais mencionadas por aproximadamente 12 até aproximadamente 48 horas, de preferência aproximadamente 18 até aproximadamente 36 horas, particularmente preferido aproximadamente 20 até aproximadamente 28 horas.
Um aspecto da presente invenção refere-se ao micronizado de brometo de tiotrópio, que é obtenível segundo o processo mencionado acima. O micronizado de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção, obtenível de acordo com o método de procedimento acima, apresenta um tamanho de partícula característico X5o entre 1,0 pm e 3,5 pm, de preferência entre 1,1 pm e 3,3 pm, particularmente preferido entre 1,2 pm e 3,0 pm e Q{5.8) maior que 60%, de preferência maior que 70%, particularmente preferido maior que 80%. Aqui, o valor característico X50 indica 0 valor médio do tamanho de partículas, no qual encontram-se 50% da quantidade de partículas em relação à distribuição de volume das partículas isoladas. O valor característico Q(5.8) corresponde à quantidade de partículas da partícula, que situa-se abaixo de 5,8 pm em relação à distribuição em volume das partículas. Os tamanhos de partícula foram determinados, no âmbito da presente invenção, por difração laser (difração de Fraunhofer). Indicações mais detalhadas a este respeito podem ser vistas na descrição das experiências da invenção.
Igualmente característico para 0 micronizado de tiotrópio de acordo com a invenção, que foi representado segundo 0 processo acima, são valores específicos de superfície na faixa entre 2 m2/g e 5 m2/g, em particular proporção valores entre 2,5 m2/g e 4,5 m2/g e em proporção particularmente distinta entre 3,0 m2/g e 4,0 m2/g. A execução do processo de acordo com a invenção leva ao mi-cronizado de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção, que é caracterizado por calores específicos de solução. Estes apresentam, de preferência, um valor maior que 65 Ws/g, de modo preferido maior que 71 Ws/g. De modo particularmente preferido, o valor do calor de solução do micronizado de acordo com a invenção ultrapassa o valor de 74 Ws/g.
Indicações detalhadas para determinação das entalpias de solução podem ser vistas nas descrições das experiências da invenção. O micronizado de brometo de tiotrópio, que pode ser obtido com auxílio do processo acima, caracteriza-se, também, por um teor de água do micronizado entre aproximadamente 1 % e aproximadamente 4,5%, preferido entre aproximadamente 1,4% e 4,2%, particularmente preferido entre aproximadamente 2,4% e 4,1%. De modo particularmente preferido de acordo com a invenção, o micronizado de brometo de tiotrópio é caracterizado pelo fato de que o teor de água do micronizado situa-se entre 2,6% e aproximadamente 4,0%, particularmente preferido entre aproximadamente 2,8% e 3,9%, particularmente preferido entre aproximadamente 2,9% e 3,8%.
Um aspecto da presente invenção refere-se, de modo correspondente, ao micronizado de brometo de tiotrópio, que apresenta as características mencionadas acima.
No âmbito da presente invenção, desde que não seja mencionado de modo diferente, referência ao micronizado de brometo de tiotrópio deve ser entendido como referência a qualquer micronizado cristalino do brometo de tiotrópio, que apresente as características mencionadas acima e que seja obtenível de acordo com o processo de acordo com a invenção mencionado acima (micronização e subseqüente transformação de acordo com os parâmetros descritos anteriormente).
Um outro aspecto da presente invenção refere-se, em virtude da eficácia farmacêutica do micronizado de acordo com a invenção, ao uso do micronizado de tiotrópio de acordo com a invenção como medicamento.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se ao pó para inalação, caracterizado por um teor de micronizado de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção.
Em virtude do efeito anticolinérgico de brometo de tiotrópio, um outro aspecto da presente invenção visa o uso do micronizado de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças, nas quais a aplicação de um anticolinérgico pode desenvolver uma utilidade terapêutica. Preferido é o uso correspondente para preparação de um medicamento para o tratamento de asma ou COPD. O micronizado de brometo de tiotrópio acessível de acordo com o processo de acordo com a invenção é apropriado de modo excelente para preparar formulações farmacêuticas. De modo particularmente preferido ele pode ser empregado para preparação de pós para inalação. De modo correspondente, a presente invenção visa pós para inalação contendo pelo menos aproximadamente 0,03%, de preferência, menos que 5%, particularmente preferido menos que 3% do micronizado de brometo de tiotrópio obtenível pelo processo descrito acima em mistura com uma substância auxiliar fisiologicamente inofensiva, caracterizados pelo fato de que a substância auxiliar consiste em uma mistura de substância auxiliares mais grossas com tamanhos médios de partícula de 15 até 80 pm e substâncias auxiliares mais finas com tamanho médio de partícula de 1 até 9 pm, sendo que a fração de substâncias auxiliares na quantidade total de substâncias auxiliares perfaz 1 até 20%.
Nas indicações percentuais mencionadas acima, trata-se de porcento em peso.
Preferidos de acordo com a invenção são pós para inalação contendo aproximadamente 0,05 até aproximadamente 1%, de preferência aproximadamente 0,1 até aproximadamente 0,8%, particularmente preferido aproximadamente 0,2 até aproximadamente 0,5% de micronizado de brometo de tiotrópio, que é obtenível pelo processo descrito acima e que apre- senta as características marcantes do micronizado obtenível de acordo com a invenção.
Os pós para inalação contendo o micronizado de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção são, de preferência, caracterizados pelo fato de que a substância auxiliar consiste em uma mistura de substâncias auxiliares mais grossas com tamanho médio de partícula de 17 até 50 pm, particularmente preferido de 20 até 30 pm e substâncias auxiliares mais finas com tamanho médio de partícula de 2 até 8 pm, particularmente preferido de 3 até 7 pm. Sob tamanho médio de partícula entende-se, no sentido aqui empregado, 50% do valor da distribuição em volume medida por difra-ção laser segundo o método de dispersão seca. São preferidos pós para inalação nos quais a fração de substância auxiliar mais fina na quantidade total de substância auxiliar perfaz 3 até 15%, particularmente preferido 5 até 10%.
Quando refere-se, no âmbito da presente invenção, ao termo mistura, deve sempre estender-se por uma mistura que foi obtida pela mistu-ração de componentes previamente definida claramente. De modo correspondente, por exemplo, como mistura de substâncias auxiliares de frações de substância auxiliar mais grossas e mais finas deve-se entender somente aquelas misturas que são obtidas pela misturação de um componente de substância auxiliar mais grosso com um componente de substância auxiliar mais fino.
As frações de substâncias auxiliares mais grossas e mais finas podem consistir nas mesmas substâncias químicas ou em substâncias químicas diferentes, sendo que são preferidos pós para inalação nos quais a fração de substância auxiliar mais grossa e a fração de substância auxiliar mais fina consistem no mesmo composto químico.
Como substâncias auxiliares fisiologicamente inofensivas, que podem ser empregadas para a preparação do pó para inalação contendo o micronizado de acordo com a invenção, são mencionados, por exemplo: monossacarídeos (por exemplo, glicose ou arabinose), dissacarídeos (por exemplo, lactose, sacarose, maltose ou trealose), oligo- e polissacarídeos (por exemplo, dextranos), poliálcoois (por exemplo, sorbita, manita e xilita), sais (por exemplo, cloreto de sódio, carbonato de cálcio) ou misturas destas substâncias auxiliares entre si. De modo preferido são empregados mono-ou dissacarídeos, sendo preferido o uso de lactose, glicose ou trealose, de 5 preferência lactose ou glicose, particularmente porém não exclusivamente em forma de seus hidratos. Como particularmente preferido no sentido da invenção é empregada lactose, mais preferido monohidrato de lactose, como substância auxiliar.
Os pós para inalação contendo micronizado de acordo com a 0 invenção podem ser aplicados, por exemplo, por meio de inaladores, que dosam uma única dose a partir de um reservatório por meio de uma câmara de medição (por exemplo, de acordo com US 4570630A) ou por meio de outros dispositivos industriais (por exemplo, de acordo com DE 36 25 685 A). Os pós para inalação são, no entanto, de preferência, colocados em cápsu-5 Ias (para os chamados "Inhaletten"), que são empregados em inaladores como descritos, por exemplo, na patente WO 94/28958.
Caso os pós para inalação de acordo com a invenção sejam colocados em cápsulas ("Inhaletten"), no sentido do uso preferido mencionado acima, bem como outras embalagens de dose única, são oferecidas quanti-3 dades de enchimento de 1 até 15 mg, de preferência 3 até 10 mg, mais preferido de 4 até 6 mg de pó para inalação por cápsula.
Os pós para inalação contendo o micronizado de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção são caracterizados por uma enorme homogeneidade no sentido da precisão da dosagem única. Esta situa-se em 5 uma faixa de < 8%, de preferência < 6%, particularmente preferido < 4%.
Os pós para inalação contendo o micronizado de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção podem ser obtidos de acordo com as etapas de processamento descritas a seguir.
Após pesagem dos materiais de partida é, primeiro, efetuada a ) preparação da mistura de substâncias auxiliares das frações definidas da substância auxiliar mais grossa e da mais fina. A seguir, é efetuada a preparação dos pós para inalação de acordo com a invenção a partir da mistura de substâncias auxiliares e substância ativa. Caso os pós para inalação sejam aplicados por meio de "Inhaletten" nos inaladores para isto apropriados, então a preparação dos pós para pulverização é associada ao preparado das cápsulas contendo pó.
Nos processos de preparação descritos a seguir, os componentes mencionados são empregados nas frações em peso, tal como foram descritas nas composições dos pós para inalação de acordo com a invenção, descritas acima. A preparação dos pós para inalação de acordo com a invenção ocorre por meio de misturação das frações de substâncias auxiliares mais grossas com as frações de substâncias auxiliares mais finas e, a seguir, misturação da mistura de substâncias auxiliares assim obtida com a substância ativa. Para preparação da mistura de substâncias auxiliares, as frações de substâncias auxiliares mais grossas e mais finas são introduzidas em um recipiente de misturação apropriado. A adição dos dois componentes ocorre, de preferência, por um granulador de peneira com malha de 0,1 até 2 mm, particularmente preferido 0,3 até 1 mm, mais preferido 0,3 até 0,6 mm. De preferência, é colocada substância auxiliar mais grossa e, a seguir, a fração de substância auxiliar mais fina é introduzida no recipiente de misturação. De preferência, neste processo de mistura, a adição dos dois componentes ocorre em porções, sendo que é colocada primeiramente uma parte da substância auxiliar mais grossa e, a seguir, é adicionada, alternadamente, a substância auxiliar mais fina e a mais grossa. Particularmente preferido na preparação da mistura de substâncias auxiliares é a peneiração em camada, alternada, dos dois componentes. A peneiração dos dois componentes ocorre, de preferência, alternadamente em cada 15 até 45, particularmente preferido em cada 20 até 40 camadas. A etapa de mistura das duas substâncias auxiliares pode ocorrer já durante a adição dos dois componentes. No entanto, os dois componentes são, de preferência, misturados somente após a peneiração em camadas.
Após a preparação da mistura de substâncias auxiliares, esta e a substância ativa, o micronizado de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção, são colocadas em um recipiente de misturação apropriado. A substância ativa empregada apresenta um tamanho médio de partículas de 0,5 até 10 pm, de preferência de 1 até 6 pm, particularmente preferido de 1,5 até 5 pm. A adição dos dois componentes ocorre, de preferência, por meio de um granulador de peneira com malha de 0,1 até 2 mm, particularmente preferido 0,3 até 1 mm, mais preferido 0,3 até 0,6 mm. De preferência, é colocada a mistura de substância auxiliar e, a seguir, a substância ativa é introduzida no recipiente de misturação. Neste processo de mistura, a adição dos dois componentes ocorre, de preferência, em porções. Particularmente preferido na preparação da mistura de substâncias auxiliares é a peneiração em camadas, alternadas, dos dois componentes. A peneiração dos dois componentes ocorre, de preferência, alternadamente a cada 25 até 65, particularmente preferido em cada 30 até 60 camadas. A etapa de misturação da mistura de substâncias auxiliares com a substância ativa pode ocorrer já durante a adição dos dois componentes. No entanto, é preferido misturar somente após a peneiração em camadas dos dois componentes. A mistura em pó assim obtida pode eventualmente ser novamente passada pelo granulador de peneira uma ou mais vezes e em cada caso ser submetida, a seguir, a uma outra etapa de misturação.
Um outro aspecto da presente invenção refere-se a um pó para inalação, que contém o micronizado de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção e é obtenível de acordo com o modo de processamento descrito acima.
As execuções experimentais detalhadas a seguir servem para melhor elucidar a presente invenção, sem, no entanto, limitar sua extensão às formas de execução mencionadas a seguir, como exemplo.
Parte experimental A) Preparação de monohidrato cristalino de brometo de tiotrópio Em um recipiente reacional apropriado são introduzidos, em 25,7 kg de água, 15,0 kg de brometo de tiotrópio, obtido, por exemplo, de acordo com método de procedimento experimental descrito no pedido de patente européia EP 418 716 A1. A mistura é aquecida até 80 - 90°C e agitada sob temperatura constante até que resulte uma solução clara. Carvão ativo (0,8 kg), umedecido com água, é suspenso em 4,4 kg de água; esta mistura é introduzida na solução contendo brometo de tiotrópio e enxaguada com 4,3 kg de água. A mistura assim obtida é agitada por pelo menos 15 minutos a 80 - 90°C e, a seguir, filtrada por um filtro aquecido em um aparelho pré-aquecido à temperatura de camisa de 70°C. O filtro é enxaguado com 8,6 kg de água. O conteúdo do aparelho é resfriado a 3-5°C por 20 minutos até uma temperatura de 20 - 25°C. Com resfriamento por água fria, o aparelho é resfriado até 10 - 15°C e a cristalização é completada por agitação durante pelo menos uma hora. O cristalizado é isolado por meio de um secador com filtro de sucção, a massa de cristais isolada é lavada com 9 I de água fria (10-15°C) e acetona fria (10-15°C). Os cristais obtidos são secados a 25°C durante 2 horas na corrente de nitrogênio.
Rendimento: 13,4 kg de monohidrato de brometo de tiotrópio (86% da teoria) BI Caracterização do monohidrato cristalino de brometo de tiotrópio O monohidrato de brometo de tiotrópio obtenível de acordo com o método de processamento descrito acima foi submetido a uma análise por meio de DSC ("Differencial Scanning Calorimetry" - calorimetria por escane-amento diferencial). O diagrama DSC apresenta dois sinais característicos. O primeiro sinal endotérmico, relativamente amplo, entre 50 - 120°C pode ser atribuído à deflegmação do monohidrato de brometo de tiotrópio para a forma anidra. A segunda máxima endotérmica, reiativamente forte, a 230 ± 5°C pode ser atribuída à massa fundida da substância. Estes dados foram obtidos por meio de um Mettler DSC 821 e avaliados com o pacote de software STAR do Mettler. Os dados foram levantados com uma taxa de aquecimento de 10 K/min. Uma vez que a substância funde sob decomposição (= etapa de fusão incongruente), o ponto de fusão observado depende muito da taxa de aquecimento. Com taxas de aquecimento mais reduzidas, a etapa de fusão/decomposição é observada sob temperaturas nitidamente mais reduzidas, por exemplo, com uma taxa de aquecimento de 3 K/min a 220 + 5°C. Além disso, pode ocorrer que o pico de fusão esteja presente em forma dissociada. A dissociação ocorre tanto mais forte quanto mais reduzi- da for a taxa de aquecimento no experimento DSC. O monohidrato cristalino de brometo de tiotrópio foi caracterizado por espectroscopia de IV. Os dados foram obtidos por meio de um es-pectrômetro Nicolet FTIR e avaliados com pacote de software Nicolet OM-NIC, versão 3.1. A medição foi efetuada com 2,5 pmol de monohidrato de tiotrópio em 300 mg de KBr. A tabela 1 reúne algumas bandas essenciais do espectro de IV. ______________Tabela 1: Atribuição de bandas específicas_______________ N° de ondas (cm'1) Atribuição Tipo de oscilação 3570,3410 O-H Oscilação alongada 3105 Arila C-H Oscilação alongada 1730 C=0 Oscilação alongada 1260 EpóxidoC-0 Oscilação alongada 1035 ÉsterC-OC Oscilação alongada 720 Tiofeno Oscilação em anel O monohidrato cristalino de brometo de tiotrópio foi caracterizado por análise da estrutura com raio X. As medições da intensidade de difra-ção de raios X foram efetuadas em um difratômetro circular AFC7R-4 (Ri-gaku) com emprego de radiação-Κα de cobre monocromatizado. A solução estrutural e melhoramento da estrutura cristalina ocorreram por meio de métodos diretos (programa SHELXS86) e melhoramento FMLQ (programa TeXsan). Detalhes experimentais para estrutura cristalina, solução estrutural e melhoramento estrutural estão reunidos na tabela 2.
Tabela 2: Dados experimentais para análise da estrutura cristalina de monohidrato de brometo de tiotrópio. A. Dados do cristal Fórmula empírica [CigH22N04S2]Br. H2O
Peso da fórmula 472.43 + 18.00 Cor e forma do cristal Incolor, prismático Medidas do cristal 0,2 x 0,3 x 0,3 mm Sistema do cristal monoclínico Tipo de ligação cristalina primitiva Grupo espacial P 2-i/n Constantes reticulares a = 18.0774 Á, b = 11.9711 Á c = 9.9321 Á β = 102.691° V = 2096.96 Á3 Unidades de fórmula por célula elementar 4 B. Medições de intensidade Difractômetro Rigaku AFC7R
Gerador de raios X Rigaku RU200 Comprimento de ondas A = 1.54178Ã (radiação Ka de co- bre monocromatizado) Corrente, tensão 50 kV, 100 mA Ângulo de arranque (Take-off) 6o Montagem do cristal Capilar saturado com vapor d'água Distância de detecção do cristal 235 mm Abertura do detector 3,0 mm vertical e horizontal Temperatura 18° Determinação das constantes reticulares 25 reflexos (50,8° < 2e < 56,2°) Tipo de escaneamento ω - 2e Velocidade de escaneamento 8,0 32,0°/min em ω Largura de escaneamento (0.58 + 0,30 tan e)° 2emax 120° Medições 5193 Reflexos independentes 3281 (Rint = 0,051) Correções Polarização Lorentz Adsorção (fatores de transmissão 0,56 -1,00) redução de cristais 10,47% de queda C. Melhoramento Reflexos (I > 3ol) 1978 Variáveis 254 Proporção reflexos/ parâmetro 7,8 Valores R: R, Rw 0,062, 0,066 A análise estrutural com raios-X efetuada resultou que monohi-drato cristalino de brometo de tiotrópio apresenta uma célula monoclínica simples com as dimensões a seguir: a = 18.0774 Á, b = 11.9711 Á, c = 9.9321 Á, β = 102.691 °, V = 2096.96 Á3.
Pela análise estrutural com raios-X mencionada acima foram determinadas as coordenadas de átomo descritas na tabela 3.
Tabela 3: Coordenadas Átomo__________x_____________Ί____________z_____________u(eq)__________ Br(1) 0,63938(7) 0,0490(1) 0,2651(1) 0,0696(4) S(1) 0,2807(2) 0,8774(3) 0,1219(3) 0,086(1) S(2) 0,4555(3) 0,6370(4) 0,4214(5) 0,141(2) 0(1) 0,2185(4) 0,7372(6) 0,4365(8) 0,079(3) 0(2) 0,3162(4) 0,6363(8) 0,5349(9) 0,106(3) 0(3) 0,3188(4) 0,9012(5) 0,4097(6) 0,058(2) 0(4) 0,0416(4) 0,9429(6) 0,3390(8) 0,085(3) 0(5) 0,8185(5) 0,0004(8) 0,2629(9) 0,106(3) N(1) 0,0111(4) 0,7607(6) 0,4752(7) 0,052(2) C(1) 0,2895(5) 0,7107(9) 0,4632(9) 0,048(3) C(2) 0,3330(5) 0,7876(8) 0,3826(8) 0,048(3) C(3) 0,3004(5) 0,7672(8) 0,2296(8) 0,046(3) C(4) 0,4173(5) 0,7650(8) 0,4148(8) 0,052(3) C(5) 0,1635(5) 0,6746(9) 0,497(1) 0,062(3) C(6) 0,1435(5) 0,7488(9) 0,6085(9) 0,057(3) C(7) 0,0989(6) 0,6415(8) 0,378(1) 0,059(3) C(8) 0,0382(5) 0,7325(9) 0,3439(9) 0,056(3) C(9) 0,0761(6) 0,840(1) 0,315(1) 0,064(3) C(10) 0,1014(6) 0,8974(8) 0,443(1) 0,060(3) C(11) 0,0785(5) 0,8286(8) 0,5540(9) 0,053(3) C(12) -0,0632(6) 0,826(1) 0,444(1) 0,086(4) C(13) -0,0063(6) 0,6595(9) 0,554(1) 0,062(3) C(14) 0,4747(4) 0,8652(9) 0,430(1) 0,030(2) C(15) 0,2839(5) 0,6644(9) 0,1629(9) 0,055(3) C(16) 0,528(2) 0,818(2) 0,445(2) 0,22(1) Continuação... Átomo__________x_____________y______________z_____________u(eq)__________ C(17) 0,5445(5) 0,702(2) 0,441(1) 0,144(6) C(18) 0,2552(6) 0,684(1) 0,019(1) 0,079(4) C(19) 0,2507(6) 0,792(1) -0,016(1) 0,080(4) H(1) -0,0767 0,8453 0,5286 0,102 H(2) -0,0572 0,8919 0,3949 0,102 H(3) -0,1021 0,7810 0,3906 0,102 H(4) -0,0210 0,6826 0,6359 0,073 H(5) -0,0463 0,6178 0,4982 0,073 H(6) 0,0377 0,6134 0,5781 0,073 H(7) 0,1300 0,7026 0,6770 0,069 H(8) 0,1873 0,7915 0,6490 0,069 H(9) 0,1190 0,6284 0,2985 0,069 1-1(10) 0,0762 0,5750 0,4016 0,069 1-1(11) 0,1873 0,6082 0,5393 0,073 H(12) -0,0025 0,7116 0,2699 0,066 H(13) 0,1084 0,8383 0,2506 0,075 H(14) 0,1498 0,9329 0,4626 0,071 H(15) 0,0658 0,8734 0,6250 0,063 H(16) 0,2906 0,5927 0,2065 0,065 H(17) 0,2406 0,6258 -0,0469 0,094 1-1(18) 0,2328 0,8191 -0,1075 0,097 H(19) 0,4649 0,9443 0,4254 0,037 H(20) 0,5729 0,8656 0,4660 0,268 H(21) 0,5930 0,6651 0,4477 0,165 H(22) 0,8192 -0,0610 0,1619 0,084 H (23) 0,7603 0,0105 0,2412 0,084 x, y, z: coordenadas fracionárias; U(eq) amplitude quadrada média de movimentação atômica no cristal; C) Preparação do micronizado de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção O monohidrato de brometo de tiotrópio obtenível de acordo com o método de processamento descrito acima é micronizado com um moinho de jato de ar do tipo micronizador de 5,1 cm (2 polegadas com anel) de mo-agem com orifício de 0,8 mm, firma Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hano-ver, MA 02239 EUA. Sob emprego de nitrogênio como gás de moagem são ajustados, aqui, por exemplo, os parâmetros de moagem a seguir: Pressão de moagem: 5,5 bar; pressão de alimentação: 5,5 bar; introdução (do monohidrato cristalino) ou velocidade de fluxo: 19 g/min. O material de moagem é, a seguir, espalhado em bandejas de secagem em camadas de aproximadamente 1 cm de espessura e submetido durante 24 -24,5 horas às condições climáticas a seguir: temperatura: 25 -30°C; umidade relativa: 70 - 80%. D) Técnicas de medição para caracterização do micronizado de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção Os parâmetros que caracterizam o micronizado de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção, mencionados na descrição, foram obtidos de acordo com as técnicas de medição e métodos descritos a seguir: D.1) Determinação do teor de água segundo Karl-Fischer (brometo de tiotrópio): Titulador tipo Mettler DL 18 com Substância de calibragem: dihidrato de tartarato de dissódio Titulador: titulador hidranal 5 (Riedel-deHaen) solvente: solvente hidranal (Riedel-deHaen) Método de medição: Quantidade de amostra: 50-100 mg Tempo de descanso: 60 s O tempo de descanso antes do início da titulação serve para garantir a total dissolução das amostras. O teor de água da amostra é calculado em porcento e retirado do aparelho. D.2) Determinação do tamanho de partícula por meio de difração laser (difração Fraunhofer) Método de medição: Para determinar o tamanho de partículas, o pó é alimentado em um espectrômetro de difração laser por unidades de dispersão.
Aparelho de medição: espectrômetro de difração laser Software: WINDOX versão 3.3/ REL 1 Unidade de dispersão: RODOS / pressão de dispersão: 3 bar Parâmetros do aparelho: Detetor: detetor de multi-elementos (31 anéis em forma de semi-círculo) Método: dispersão de ar Distância focal: 100 mm Faixa de medição: RS 0,5/ 0,9-175 μιτι Modo de avaliação: modo HRLD
Dispersor seco Rodos: Injetor: 4 mm Pressão: 3 bar Baixa pressão do injetor: máxima (~100 mbar) Sucção: Nilfilsk (decurso 5 s) Dosador: Vibri Taxa de transporte: 40% (aumento manual até 100%) Altura do leito: 2 mm Rotação: 0 D.3) Determinação da superfície específica (método B.E.T. de 1 feixe): Método de medição: A determinação da superfície específica ocorre submetendo-se a amostra em pó a uma atmosfera de nitrogênio/ hélio sob diferentes pressões. Pelo resfriamento da amostra ocorre uma condensação das moléculas de nitrogênio na superfície da molécula. A quantidade de nitrogênio condensada é determinada pela modificação da condutibilidade térmica da mistura de nitrogênio/ hélio e a superfície da amostra é determinada pela superfície necessária de nitrogênio. A superfície específica é calculada por meio deste valor e do peso da amostra.
Aparelhos e materiais: Aparelho de medição: Monosorb, firma Quantachrome Aparelho de aquecimetno: Monotektor, firma Quantachrome Gás de medição e de secagem: nitrogênio (5.0)/ Hélio (4,6) 70/30, firma Messer Griesheim Adsorbato: nitrogênio a 30% em Hélio Agente de resfriamento: nitrogênio líquido Célula de medição: com tubo capilar, firma W. Pabisch GmbH&Co.KG
Bomba de calibragem: 1000 μΙ, firma Precision Sampling Corp.
Pesagem de análise: R 160 P, firma Satorius Cálculo da superfície específica: Os valores de medição são mostrados no aparelho em [m2] e são convertidos, via de regra em [cm2/g] da porção medida (massa seca): Aspez = superfície específica [cmz/g] MW = valor de medição [m2] mtr= massa seca [g] 10000 = fator de conversão [cm2/m2] D.4) Determinação do calor da solução (entalpia da solução) Er: A determinação da entalpia da solução ocorre por meio de um calorímetro de solução "2225 Precision Solution Calorimeter" da firma Ther-mometric. O calor da solução é calculado pela modificação da temperatura ocorrente - em consequência do processo de dissolução - e da modificação de temperatura condicionada ao sistema, calculado da linha de base.
Antes e após a ruptura da ampola é, de cada vez, efetuada uma calibragem elétrica com uma resistência térmica integrada de carga conhecida com exatidão. Aqui, é colocada no sistema, por um determinado tempo, uma resistência térmica conhecida e é pesquisado o salto da temperatura. Parâmetros dos métodos e dos aparelhos: Calorímetro de dissolução: 2225 Precision Solution Calorimeter, firma Thermometric Células reacionais: 100 ml Resistência termistor: 30,0 kfí (a 25°C) Velocidade de agitação: 600 rpm Termostato: termostato do 2277 Thermal Activity Monitor TAM, firma Thermometric Temperatura: 25°C + 0,0001 °C (por 24 horas) Ampola de medição: Crushing ampoules 1 ml, firma Thermometric Vedação: tampões de silicone e cera de abelha, firma Thermometric Peso: 40 até 50 mg Solvente: água quimicamente pura Volume de solvente: 100 ml Temperatura de banho: 25°C
Temperatura de dissolução: alta Temperatura de início: -40mK (+ 10 mK) temperatura offset Interface: 2280-002 TAM acessório interface 50 Hz, fir- ma Thermometric Software: SolCal V 1.1 para WINDOWS
Avaliação: avaliação automática com ponto de menu CALCULATION/ ANALYSE EXPERIMENT. (dinâmica da linha de base; calibragem após a ruptura da ampola).
Calibragem elétrica: A calibragem elétrica ocorre durante a medição, uma vez antes e uma depois da ruptura da ampola. Para avaliação, é considerada a calibragem após a ruptura da ampola.
Quantidade de calor: 2,5 Ws Carga de aquecimento: 250 mW
Duração do aquecimento: 10 s Duração das linhas de base: 5 min (antes e após aquecimento) Avaliação para micronizado de brometo de tiotrópio: Uma vez que a massa do micronizado de brometo de tiotrópio pesado precisa ser corrigida no teor de água da massa, as ampolas não-lacradas são deixadas abertas junto com aproximadamente 1 g da substância de teste por pelo menos 4 h. Após este tempo de equilíbrio, as ampolas são fechadas com os tampões de silicone e o teor de água da amostra de massa é determinado por meio de titulação Karl-Fischer. A ampola cheia e fechada é novamente colocada na balança. A correção da massa de amostra ocorre segundo a fórmula a seguir: na qual significam: mc massa corrigida mw massa de amostra pesada na ampola x teor de água em porcento (determinado paralelamente por titula- ção Karl-Fischer) A massa corrigida mc determinada por este cálculo é empregada como valor inicial (= quantidade pesada) para o cálculo da entalpia de solução medida. E) Preparação da formulação em pó contendo o micronizado de brometo de tiotrópio Nos exemplos a seguir é empregado monohidrato de lactose (200 M) como substância auxiliar mais grossa. Este pode ser obtido, por exemplo, da firma DMV International, 5460 Veghel/NL sob a marca Phar-matose 200 M.
Nos exemplos a seguir é empregado monohidrato de lactose (5μ) como substância auxiliar mais fina. Esta pode ser obtida por processo usual (micronização) de monohidrato de lactose 200M. Monohidrato de lactose 200M pode ser obtido, por exemplo, da firma DMV International, 5460 Veghel/NL sob a marca Pharmatose 200 M.
Aparelhagens Para preparação do pó para inalação contendo o micronizado de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção podem ser empregados as máquinas e os aparelhos a seguir: Recipiente de misturação ou misturador de pó: Misturador Rhõnrad 200 L; tipo: DFW80N-4; fabricante: firma Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen.
Granuladorde peneira: Quadro Comil; tipo: 197-S; fabricante: firma Joisten & Kettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach. Ε.Ή Preparação da mistura da substância auxiliar: Como componente de substância auxiliar mais grosso são empregados 31,82 kg de monohidrato de lactose para fins de inalação (200M). Como componente de substância auxiliar mais fino são empregados 1,68 kg de monohidrato de lactose (5pm). Nos 33,5 kg de mistura de substância auxiliar assim obtida, a fração do componente de substância auxiliar mais fino perfaz 5%.
Por meio de um granulador de peneira apropriado com uma peneira de malha de 0,5 mm, são colocados em um recipiente de misturação apropriado, cerca de 0,8 até 1,2 kg de monohidrato de lactose para fins de inalação (200M). A seguir, são peneirados em camadas, alternadamente, monohidrato de lactose (5 pm) em porções de aproximadamente 0,05 até 0,07 kg e monohidrato de lactose para fins de inalação (200M) em porções de 0,8 até 1,2 kg. Monohidrato de lactose para fins de inalação (200M) e monohidrato de lactose (5 pm) são adicionados em 31 ou 30 camadas (tolerância: + 6 camadas).
Os componentes peneirados são, a seguir, misturados (misturação: 900 rotações). E.2) Preparação da mistura final: Para preparação da mistura final são empregados 32,87 kg da mistura de substâncias auxiliares (1.1) e aproximadamente 0,13 kg do micronizado de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção. Nos 33,0 kg de pó para inalação assim obtidos, a fração de substância ativa perfaz 0,4%.
Por meio de um granulador de peneira apropriado, com peneira de malha de 0,5 mm, são colocados em um recipiente de misturação apropriado aproximadamente 1,1 até 1,7 kg de mistura de substância auxiliar (E.1). A seguir, são peneirados em camadas, alternadamente, micronizado de brometo de tiotrópio em porções de aproximadamente 0,003 kg e mistura de substância auxiliar (E.1) em porções de 0,6 até 0,8 kg. A adição da mistura de substâncias auxiliares e da substância ativa ocorre em 46 ou 45 camadas (tolerância: + 9 camadas).
Os componentes peneirados são, a seguir, misturados (misturação: 900 rotações). A mistura final é mais uma vez passada pelo granulador de peneira e a seguir, de cada vez, misturada (misturação: 900 rotações). E.3) Cápsulas para inalação: Com a mistura obtida segundo E.2 são obtidas cápsulas para inalação (Inhaletten) da composição a seguir: micronizado de brometo de tiotrópio: 0,0225 mg monohidrato de lactose (200M): 5,2025 mg monohidrato de lactose (5 pm): 0,2750 mg cápsula dura de gelatina:______________________________________49,0 mg Total: 54,5 mg Pelo uso análogo do método de procedimento descrito em E.2, além de cápsulas para inalação (Inhaletten), são obtidas as composições a seguir: a) micronizado de brometo de tiotrópio: 0,0225 mg monohidrato de lactose (200M): 4,9275 mg monohidrato de lactose (5 pm): 0,5500 mg cápsula dura de gelatina:______________________________________49.0 mg Total: 54,5 mg b) micronizado de brometo de tiotrópio: 0,0225 mg monohidrato de lactose (200M): 5,2025 mg monohidrato de lactose (5 pm): 0,2750 mg cápsula dura de gelatina:________________________________100,0 mg Total: 105,50 mg R Técnica de medição para determinação do tamanho de partícula dos componentes de substância auxiliar, empregados em EV. A seguir, é descrito como pode ser efetuada a determinação do tamanho médio de partícula dos diferentes componentes de substância auxiliar da formulação contendo o micronizado de brometo de tiotrópio de acordo com a invenção e preparada segundo E). F.1) Determinação do tamanho de partícula de lactose finamente dividida: Aparelhos de medição e aiustes: O manejo dos aparelhos ocorre de acordo com as instruções de manejo do fabricante.
Aparelho de medição: espectrômetro de difração laser HE- LOS (SympaTec) Unidade de dispersão: dispersor seco RODOS com funil de sucção (SympaTec) Quantidade de amostra: até 100 mg Alimentação do produto: calha vibratória Vibri, firma SympaTec Freqüência da calha vibratória: 40 até 100 % crescente Duração da alimentação do produto: 1 até 15 seg (no caso de 100 mg) Distância focal: 100 mm (faixa de medição: 0,9-175 pm) Tempo de medição: aproximadamente 15 s (no caso de 100 mg) Tempo do ciclo: 20 ms "Start/ Stop" a: 1 % no canal 28 Gás de dispersão: ar comprimido Pressão: 3 bar Baixa pressão: máxima Modo de avaliação: HRLD
Preparação da amostra/ alimentação do produto: Pelo menos 100 mg da substância de teste são pesados em um cartão. Com outro cartão todos os aglomerados maiores são triturados. O pó é, então, espalhado finamente triturado sobre a metade anterior da calha vibratória (a aproximadamente 1 cm da margem anterior). Após o início da medição, a frequência da calha vibratória varia de aproximadamente 40% até 100% (ao final da medição). O tempo no qual a amostra total é, em cada caso, introduzida perfaz 10 até 15 segundos. F.2) Determinação do tamanho de partícula de lactose 2Q0M: Aparelhos de medição e ajustes O manejo dos aparelhos ocorre de acordo com as instruções de manejo do fabricante.
Aparelho de medição: espectrômetro de difração laser (HE- LOS), SympaTec Unidade de dispersão: dispersor seco RODOS com funil de sucção, SympaTec Quantidade de amostra: 500 mg Alimentação do produto: calha vibratória tipo VIBRI, SympaTec Freqüência da calha vibratória: 18 até 100 % crescente Distância focal (1): 200 mm (faixa de medição: 1,8 - 350 pm) Distância focal (2): 500 mm (faixa de medição: 4,5 - 875 pm) Tempo de medição/ tempo de espera: 10 s Tempo do ciclo: 10 ms "Start/ Stop" a: 1 % no canal 19 Pressão: 3 bar Baixa pressão: máxima Modo de avaliação: HRLD
Preparação da amostra/ alimentação do produto: Aproximadamente 500 mg da substância de teste são pesados em um cartão. Com outro cartão todos os aglomerados maiores são triturados. O pó é, então, transferido para o funil da calha vibratória. É ajustada uma distância de 1,2 até 1,4 mm entre a calha vibratória e o funil. Após o início da medição, o ajuste de amplitude da calha vibratória aumenta de O até 40% até que se ajuste um fluxo contínuo de produto. A seguir, é reduzido para uma amplitude de aproximadamente 18%. Ao final da medição a amplitude é aumentada para 100%.