MXPA04009056A - Bromuro de tiotropio cristalino micronizado. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a un material micronizado cristalino de bromuro de (1a. 2??. 4??. 5a. 7??) -7-[(hidroxi- di-2-tienil -acetil) oxi] -9.9 -dimetil- 3-oxa-9 -azonia -triciclo-[3.3.1.02.4] nonano, a procedimientos para su preparacion asi como a su utilizacion para la preparacion de un medicamento, en particular para la preparacion de un medicamento con efecto anticolinergico.

Description

BROMURO DE TIOTROPIO CRISTALINO MICRONIZADO Campo de la Invención La invención se refiere a un material micronizado (es decir, reducido a tamaño de micrómetros ) cristalino de bromuro de ( 1a, 2ß, 4ß, 5a, 7ß) -7- [ (hidroxi-di-2-tienil-acetil) oxi] -9, 9-dimetil-3-oxa-9-azonia-triciclo [3.3.1. O2'4] nonano, a procedimientos para su preparación, asi como a su utilización para la preparación de un medicamento, en particular para la preparación de un medicamento con efecto anticolinérgico . Antecedentes de la invención El compuesto bromuro de (1a, 2ß, 4ß, 5a, 7ß) -7- [ (hidroxi-di-2-tienil-acetil) oxi] -9, 9-dimetil-3-oxa-9-azonia-triciclo [3.3.1. O2'4] nonano, es conocido por la solicitud de patente europea EP 418 716 Al y presenta la siguiente estructura química: REF: 157315 El compuesto posee valiosas propiedades farmacológicas y es conocido por el nombre de bromuro de tiotropio (BA679) . El bromuro de tiotropio constituye un agente anticolinérgico muy activo y por lo tanto puede desarrollar una utilidad terapéutica en la terapia del asma o de la COPD (de Chronic Obstructive Pulmonary Disease = enfermedad pulmonar obstructiva crónica) . La aplicación del bromuro de tiotropio se efectúa preferiblemente por la vía de inhalación. En este caso, pueden pasar a emplearse apropiados polvos para inhalación que, envasados en cápsulas (inhaletas) apropiadas, se aplican mediante correspondientes aparatos inhaladores de polvos . Alternativamente a ello, una utilización por inhalación puede efectuarse también mediante aplicación de apropiados aerosoles para inhalación. Entre ellos, se cuentan también aerosoles para inhalación en forma de polvos, que contienen por ejemplo HFA134a, HFA227 o una de sus mezclas como gas propulsor . En lo que se refiere a la aplicación por inhalación de bromuro de tiotropio, es necesario poner a disposición la sustancia activa en una forma finamente dividida (o micronizada) . Preferiblemente, la sustancia activa tiene en tal caso un tamaño medio de partículas de 0.5 a 10 µt?, de modo preferido de 1 a 6 µt?, de modo especialmente preferido de 1.5 a 5 µ?a .

Los tamaños de partículas precedentemente mencionados se consiguen por regla general mediante una molienda (la denominada micronización) de la sustancia activa. Puesto que como fenómeno acompañante de la micronización, a pesar de las duras condiciones que se necesitan en el transcurso del procedimiento, tiene que evitarse de modo muy amplio una descomposición de la sustancia activa medicamentosa, una alta estabilidad de la sustancia activa frente al proceso de molienda constituye una necesidad indispensable. En tal caso, se debe tomar en consideración el hecho de que en el transcurso del proceso de molienda pueden aparecer en ciertas circunstancias alteraciones de las propiedades como materiales sólidos de la sustancia activa, que pueden tener una cierta influencia sobre las propiedades farmacológicas de la forma medicamentosa que se ha de aplicar por inhalación. Procedimientos para la micronización de sustancias activas medicamentosas se conocen como tales en el estado de la técnica. Por consiguiente, es misión de la presente invención poner a disposición un procedimiento que haga accesible al bromuro de tiotropio micronizado en una forma que satisfaga los altos requisitos que se han de establecer para una sustancia activa aplicada por inhalación, y que tenga en cuenta en tal contexto a las propiedades específicas del bromuro de tiotropio.

Descripción detallada de la invención Se encontró que el bromuro de tiotropio, dependiendo de la elección de las condiciones, que se pueden aplicar al efectuar la limpieza y la purificación del producto bruto obtenido de acuerdo con la preparación a escala técnica, resulta en forma de diferentes modificaciones cristalinas, las denominadas polimorfas. Se encontró, además, que estas diferentes modificaciones se pueden obtener de modo deliberado decisivamente por elección de los disolventes empleados para la cristalización, así como por elección de las condiciones de procedimiento que se escogen en el proceso de cristalización . Para la finalidad de la presente invención, de poner a disposición el bromuro de tiotropio en una forma micronizada, apropiada para la inhalación, se manifestó como especialmente apropiado el monohidrato cristalino del bromuro de tiotropio, que se puede obtener en forma cristalina mediante la elección de condiciones específicas de reacción. Para la preparación de este monohidrato cristalino, es necesario recoger en agua el bromuro de tiotropio, que se ha obtenido por ejemplo de acuerdo con la prescripción de preparación divulgada en el documento de Solicitud de Patente Europea EP 418.716 Al, calentarlo, llevar a cabo una purificación con carbón activo y, después de haber separado el carbón activo, cristalizar lentamente el monohidrato de bromuro de tiotropio mediando lento enfriamiento. Conforme a la invención se procede de modo preferido tal como se describe a continuación. En un recipiente de reacción apropiadamente dimensionado, el disolvente se mezcla con un bromuro de tiotropio, que se ha obtenido de acuerdo con la descripción de preparación divulgada en el mencionado documento EP 418.716 Al. Por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se utilizan como disolvente de 0.4 a 1.5 kg, de modo preferido de 0.6 a 1 kg, de modo especialmente preferido alrededor de 0.8 kg de agua . La mezcla obtenida se calienta mediando agitación, de modo preferido a m s de 50 °C, de modo especialmente preferido a más de 60°C. La máxima temperatura elegible se determina mediante el punto de ebullición del disolvente utilizado, agua. Preferiblemente, la mezcla se calienta a un intervalo de 80-90°C. En esta solución se incorpora carbón activo, seco o húmedo con agua. De modo preferido, por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se emplean de 10 a 50 g, de modo especialmente preferido de 15 a 35 g, de modo sumamente preferido alrededor de 25 g de carbón activo. Eventualmente , el carbón activo, antes de su incorporación en la solución que contiene bromuro de tiotropio, se suspende en agua. Por cada mol de bromuro de tiotropio empleado, se utilizan para suspender el carbón activo de 70 a 200 g, de modo preferido de 100 a 160 g, de modo especialmente preferido alrededor de 135 g de agua. Si el carbón activo, antes de su incorporación en la solución que contiene bromuro de tiotropio, es suspendido previamente en agua, se recomienda enjuagar posteriormente con la misma cantidad de agua. A una temperatura constante, después de haberse efectuado la adición del carbón activo, se sigue agitando durante entre 5 y 60 minutos, de modo preferido entre 10 y 30 minutos, de modo especialmente preferido alrededor de 15 minutos, y la mezcla obtenida se filtra, a fin de eliminar el carbón activo. A continuación, el filtro se enjuaga posteriormente con agua. Para ello, por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se utilizan de 140 a 400 g, de modo preferido de 200 a 320 g, de modo sumamente preferido alrededor de 270 g de agua. El material filtrado, a continuación, se enfría lentamente, de modo preferido a una temperatura de 20-25°C. El enfriamiento se lleva a cabo de modo preferido a un régimen de enfriamiento de 1 a 10°C por 10 a 30 minutos, de modo preferido de 2 a 8°C por 10 a 30 minutos, de modo especialmente preferido de 3 a 5°C por 10 a 20 minutos, de modo sumamente preferido de 3 a 5°C por alrededor de 20 minutos. Eventualmente , después del enfriamiento a 20 hasta 25 °C puede seguir un enfriamiento adicional hasta por debajo de 20 °C, de modo especialmente preferido a 10 hasta 15 °C. Después de haberse efectuado el enfriamiento, se sigue agitando durante un período de tiempo comprendido entre 20 minutos y 3 horas, de modo preferido entre 40 minutos y 2 horas, de modo especialmente preferido durante aproximadamente 1 hora, a fin de completar la cristalización.

Los cristales resultantes se aislan finalmente por filtración en general o por filtración con succión del disolvente. Si fuese necesario someter los cristales obtenidos a una etapa de lavado adicional, se recomienda utilizar agua o acetona como disolvente para lavado. Por cada mol de bromuro de tiotropio empleado, pueden encontrar utilización para lavar los cristales obtenidos de monohidrato de bromuro de tiotropio de 0.1 a 1.0 1, de modo preferido de 0.2 a 0.5 1, de modo especialmente preferido alrededor de 0.3 1 del disolvente. Eventualmente , la etapa de lavado se puede llevar a cabo repetidas veces. El producto obtenido se seca en vacío o mediante circulante caliente hasta que se alcance un contenido de agua de 2.5 - 4.0%. El monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino así obtenido se emplea en el subsiguiente proceso de molienda (micronización) seguidamente descrito. Para la realización de este proceso pueden pasar a emplearse molinos corrientes. De modo preferido, la micronización se lleva a cabo en tal caso mediando exclusión de la humedad, de modo especialmente preferido mediando empleo de un correspondiente gas inerte, tal como por ejemplo nitrógeno. Como especialmente preferida se ha manifestado la utilización de molinos de chorros de aire, en los que el desmenuzamiento del material de molienda se efectúa por choque recíproco de las partículas unas con otras así como por choque de las partículas sobre las paredes del recipiente de molienda. Como gas de molienda pasa a utilizarse conforme a la invención de modo preferido nitrógeno. El material molido se transporta mediante el gas de molienda bajo presiones específicas (a la presión de molienda) . Dentro del marco de la presente invención, la presión de molienda se ajusta usualmente a un valor comprendido entre alrededor de 2 y alrededor de 8 bar, de modo preferido entre alrededor de 3 y alrededor de 7 bar, de modo especialmente preferido entre alrededor de 3.5 y alrededor de 6.5 bar. La incorporación del material a moler en el molino de chorros de aire se efectúa por medio del gas de alimentación bajo presiones específicas (presión de alimentación) . Dentro del marco de la presente invención se ha acreditado una presión de alimentación comprendida entre aproximadamente 2 y aproximadamente 8 bar, de modo preferido entre aproximadamente 3 y aproximadamente 7 bar, de modo especialmente preferido entre aproximadamente 3.5 y aproximadamente 6 bar. Como gas de alimentación pasa a utilizarse de modo preferido asimismo un gas inerte, de modo especialmente preferido asimismo nitrógeno. La aportación del material de molienda (monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino) se puede efectuar en tal caso en un régimen de transporte de aproximadamente 5-35 g/min, de modo preferido con alrededor de 10-30 g/min. Por ejemplo y sin limitar a ello el objeto de la invención, se ha acreditado como una posible forma de realización de un molino de chorros de aire el siguiente aparato: un micronizador de 2 pulgadas (5.08 cm) con un anillo de molienda que tiene un ánima de 0.8 mm, de la entidad Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, EE.UU. Mediando utilización de este aparato, el proceso de molienda se lleva a cabo de modo preferido con los siguientes parámetros de molienda: Presión de molienda: alrededor de 4.5 - 6.5 bar; presión de alimentación: alrededor de 4.5 - 6.5 bar; aportación del material de molienda alrededor de 17 - 21 g/min. El material de molienda así obtenido se trata ulteriormente a continuación en las condiciones específicas que seguidamente se mencionan. Para ello, el material micronizado se somete a una temperatura de 15 - 40 °C, de modo preferido de 20 - 35°C, de modo especialmente preferido de 25 - 30 °C, a un vapor de agua con una humedad relativa de por lo menos 40%. De modo preferido, la humedad se ajusta a un valor de H.R. de 50 - 95%, de modo preferido a una H.R. de 60 - 90%, de modo especialmente preferido a una H.R. de 70 - 80%. Por humedad relativa (H.R.) se entiende, dentro del marco de la presente invención, el cociente entre la presión parcial del vapor de agua y la presión de vapor del agua a la correspondiente temperatura. De modo preferido, el material micronizado obtenible a partir del proceso de molienda precedentemente descrito se somete a las condiciones del recinto que antes se mencionan, por lo menos durante un período de tiempo de 6 horas. De modo preferido, el material micronizado se somete a las mencionadas condiciones del recinto, no obstante,- durante alrededor de 12 hasta alrededor de 48 horas, de modo preferido durante alrededor de 18 hasta alrededor de 36 horas, de modo especialmente preferido durante alrededor de 20 hasta alrededor de 28 horas. Un aspecto de la presente invención se refiere a un bromuro de tiotropio cristalino micronizado, que se obtiene de acuerdo con el procedimiento precedentemente mencionado. El material micronizado del bromuro de tiotropio conforme a la invención, obtenible de acuerdo con el precedente modo de proceder, presenta un tamaño característico de partículas X50 comprendido entre 1.0 µp? y 3.5 µtt?, de modo preferido entre 1.1 µp? y 3.3 µ??, de modo especialmente preferido entre 1.2 µ?? y 3.0 µt? y un valor de Q(5.8) mayor que 60%, de modo preferido mayor que 70%, de modo especialmente preferido mayor que 80%. En este caso el valor característico X50 designa al valor de la mediana del tamaño de partículas, por debajo del que se encuentra un 50% de la cantidad de partículas, referida a la distribución en volumen de las partículas individuales. El valor característico de Q(s.s) corresponde a la cantidad de las partículas que se encuentran por debajo de 5.8 µt? referido a la distribución en volumen de las partículas. Los tamaños de partículas se determinaron dentro del marco de la presente invención mediante difracción de rayos láser (difracción de Fraunhofer) . Datos más detallados acerca de ello pueden obtenerse de las descripciones experimentales de la invención. Son asimismo característicos para el material micronizado de tiotropio conforme a la invención, que se había preparado según el proceso anterior, unos valores de la superficie específica situados en el intervalo comprendido entre 2 m2/g y 5 m2/g, en grado especial unos valores comprendidos entre 2.5 m2/g y 4.5 m2/g y en grado especialmente sobresaliente comprendidos entre 3.0 m2/g y 4.0 m2/g. La realización del proceso conforme a la invención conduce al material micronizado del bromuro de tiotropio conforme a la invención, que está caracterizado por los siguientes calores específicos de disolución. Éstos presentan de modo preferido un valor mayor que 65 s/g, de modo preferido mayor que 71 Ws/g. De modo especialmente preferido, el valor del calor de disolución del material micronizado conforme a la invención supera la magnitud de 74 Ws/g. Datos más detallados acerca de la determinación de las entalpias de disolución se pueden obtener a partir de las descripciones experimentales de la invención. El bromuro de tiotropio cristalino micronizado, que se puede obtener con ayuda del procedimiento anterior, se distingue además por el hecho de que el contenido en agua del material micronizado está situado entre alrededor de 1% y alrededor de 4.5%, de modo preferido entre alrededor de 1.4% y 4.2%, de modo especialmente preferido entre alrededor de 2.4% y 4.1%. De modo especialmente preferido conforme a la invención, el bromuro de tiotropio cristalino micronizado está caracterizado porque el contenido en agua del material micronizado está situado entre alrededor de 2.6% y alrededor de 4.0%, de modo preferido entre alrededor de 2.8% y 3.9%, de modo especialmente preferido entre alrededor de 2.9% y 3.8%. Un aspecto de la presente invención se refiere correspondientemente a un bromuro de tiotropio cristalino micronizado, que presenta las características precedentemente mencionadas .

Dentro del marco de la presente invención, siempre y cuando no se indique otra cosa distinta, una referencia a un bromuro de tiotropio cristalino micronizado ha de entenderse como referencia al bromuro de tiotropio cristalino micronizado, que presenta las características precedentemente mencionadas, y que se puede obtener de acuerdo con el procedimiento conforme a la invención precedentemente descrita (micronización y subsiguiente tratamiento ulterior de acuerdo con los parámetros antes descritos) . Un aspecto adicional de la presente invención se refiere, a causa de la actividad farmacéutica del material micronizado conforme a la invención, a la utilización del material micronizado del bromuro de tiotropio conforme a la invención como medicamento. Un aspecto adicional al presente invento se refiere a polvos para inhalación que están caracterizados por un cierto contenido de un bromuro de tiotropio cristalino micronizado conforme a la invención. Por causa de la actividad anticolinérgica del bromuro de tiotropio, un aspecto adicional de la presente invención se refiere a la utilización del bromuro de tiotropio cristalino micronizado conforme a la invención para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades, en las que puede desarrollar una utilidad terapéutica la aplicación de un agente anticolinérgico . Es preferida la correspondiente utilización para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del asma o de la COPD. El bromuro de tiotropio cristalino micronizado obtenible de acuerdo con el procedimiento es apropiado de manera sobresaliente para la preparación de formulaciones farmacéuticas. De modo especialmente preferido, éste puede encontrar utilización para la preparación de polvos para inhalación . Correspondientemente, la presente invención tiene como meta polvos para inhalación que contienen por lo menos alrededor de 0.03%, de modo preferido debajo de 5%, de modo especialmente preferido debajo de 3% del bromuro de tiotropio cristalino micronizado obtenible de acuerdo con el procedimiento precedentemente descrito, en mezcla con un material auxiliar fisiológicamente inocuo, caracterizado porque el material auxiliar consta de una mezcla de un material auxiliar más grueso con un tamaño medio de partículas de 15 a 80 µt y un material auxiliar más fino con un tamaño medio de partículas de 1 a 9 µp?, siendo de 1 a 20% la proporción del material auxiliar más fino en la cantidad total de materiales auxiliares. En el caso de los datos porcentuales precedentemente mencionados, se trata de tantos por ciento en peso. Son preferidos conforme a la invención los polvos para inhalación, que contienen de alrededor de 0.05 a alrededor de 1%, de modo preferido de alrededor de 0.1 a alrededor de 0.8%, de modo especialmente preferido de alrededor de 0.2 a alrededor de 0.5% de un bromuro de tiotropio cristalino micronizado, que se obtiene de acuerdo con procedimientos precedentemente descritos y que presenta las características distintivas del material micronizado obtenible conforme a la invención . Los polvos para inhalación que contienen el material micronizado conforme a la invención están caracterizados de modo preferido porque el material auxiliar consta de una mezcla de un material auxiliar más grueso con un tamaño medio de partículas de 17 a 50 µ??, de modo especialmente preferido de 20 a 30 µ?t?, y de un material auxiliar más fino con un tamaño medio de partículas de 2 a 8 µp?, de modo especialmente preferido de 3 a 7 µp?. En tal caso, por el concepto de tamaño medio de partículas en el sentido aquí utilizado se entiende el valor de 50% a partir de la distribución en volumen, medida mediante difracción de rayos X conforme al método de dispersión en seco. Son preferidos los polvos para inhalación, en los que la proporción del material auxiliar más fino en la cantidad total de materiales auxiliares es de 3 a 15%, de modo especialmente preferido de 5 a 10%. Si, dentro del marco de la presente invención, se hace referencia a la denominación de mezcla, ha de entenderse en este caso siempre una mexcla que se había obtenido por el mezclado de componentes claramente definidos antes. De modo correspondiente, por ejemplo como una mezcla de materiales auxiliares a base de porciones de materiales auxiliares más gruesos y más finos, han de entenderse solamente las mezclas que se obtienen por el mezclado de un componente de material auxiliar más grueso con un componente de material auxiliar más fino. Las porciones de materiales auxiliares más gruesos y más finos pueden constar de una sustancia químicamente igual o de sustancias químicamente diferentes, siendo preferidos los polvos para inhalación en los que la porción de material auxiliar más grueso y la porción de material auxiliar más fino constan del mismo compuesto químico. Como materiales auxiliares fisiológicamente inocuos, que pueden pasar a utilizarse para la producción de los polvos para inhalación que contienen el material micronizado conforme a la invención, se han de mencionar por ejemplo: monosacáridos (por ejemplo glucosa o arabinosa) , disacáridos (por ejemplo lactosa, sacarosa, maltosa o trehalosa) , oligo-y poli -sacáridos (por ejemplo dextranos) , polialcoholes (por ejemplo sorbita, manita, xilita) , sales (por ejemplo cloruro de sodio, carbonato de calcio) , o mezclas de estos materiales auxiliares entre ellos. De modo preferido, pasan a utilizarse mono- o di-sacáridos, siendo preferida la utilización de lactosa, glucosa o trehalosa, de modo preferido lactosa o glucosa, en particular, pero no exclusivamente en forma de sus hidratos. Como especialmente preferido en el sentido de la invención pasa a utilizarse como material auxiliar lactosa, de modo sumamente preferido monohidrato de lactosa.

Los polvos para inhalación que contienen el material micronizado conforme a la invención se pueden aplicar por ejemplo mediante inhaladores, que dosifican una dosis individual procedente de una reserva mediante una cámara de medición (por ejemplo de acuerdo con el documento de patente de los EE.UU. US 4570630A) o por medio de otras disposiciones de aparatos (por ejemplo de acuerdo con el documento de solicitud de patente alemana DE 36 25 685 A) . No obstante, de modo preferido, los polvos para inhalación se envasan en cápsulas (para formar las denominadas inhaletas) , que pasan a utilizarse en aparatos inhaladores tal como por ejemplo se describen en el documento de solicitud de patente internacional WO 94/28958. Si los polvos para inhalación conformes a la invención deben ser envasados en el sentido de la aplicación preferida precedentemente mencionada en cápsulas (inhaletas) así como otras formas de envases, que ofrecen dosis individuales, se recomiendan unas cantidades de carga de 1 a 15 mg, de modo preferido de 3 a 10 mg, de modo sumamente preferido de 4 a 6 mg de polvo para inhalación por cápsula.

Los polvos para inhalación que contienen el bromuro de tiotropio cristalino micronizado conforme a la invención están caracterizados por un alto grado de homogeneidad en el sentido de la exactitud de las dosificaciones individuales. Ésta se encuentra en un margen de < 8%, de modo preferido de < 6%, de modo especialmente preferido de < 4%. Los polvos para inhalación que contienen el bromuro de tiotropio cristalino micronizado conforme a la invención, se obtienen de acuerdo al procedimiento que a continuación se describe . Después de haber pesado e introducido los materiales de partida, se efectúa en primer lugar la producción de la mezcla de materiales auxiliares a partir de las fracciones definidas del material auxiliar más grueso y del material auxiliar más fino. A continuación, se efectúa la producción de los polvos para inhalación conformes a la invención a partir de la mezcla de materiales auxiliares y de la sustancia activa. Si el polvo para inhalación se debe aplicar mediante inhaletas en aparatos inhaladores apropiados para ello, a la producción de los polvos para inhalación le sigue la producción de las cápsulas que contienen polvos. En el caso de los procedimientos de preparación seguidamente descritos, los componentes mencionados se emplean en las proporciones en peso, que se habían descrito en las composiciones precedentemente descritas de los polvos para inhalación conformes a la invención. La producción de los polvos para inhalación conforme a la invención se efectúa por el mezclado de las proporciones de materiales auxiliares más gruesos con las proporciones de materiales auxiliares más finos y por subsiguiente el mezclado de las mezclas de materiales auxiliares así obtenidas con la sustancia activa. Para la preparación de la mezcla de materiales auxiliares, las proporciones de materiales auxiliares más gruesos y más finos se introducen en un recipiente mezclador apropiado. La adición de los dos componentes se efectúa de modo preferido a través de un granulador con tamiz que tiene una anchura de mallas de 0.1 a 2 mm, de modo especialmente preferido de 0.3 a 1 mm, de modo sumamente preferido de 0.3 a 0.6 mm. De modo preferido, se dispone previamente el material auxiliar más grueso y a continuación se introduce en el recipiente mezclador la porción de material auxiliar más fino. De modo preferido, en este procedimiento de mezclado la adición de los dos componentes se efectúa en porciones, siendo dispuesta previamente en primer lugar una parte del material auxiliar más grueso y añadiéndose a continuación de manera alternada el material más fino y el material auxiliar más grueso. Es especialmente preferida en la producción de la mezcla de materiales auxiliares la introducción con tamizado por capas, alternada, de los dos componentes. De modo preferido, el tamizado de los dos componentes se efectúa alternadamente cada vez en 15 a 45, de modo especialmente preferido cada vez en 20 a 40 capas. El proceso de mezclado de los dos materiales auxiliares se puede efectuar ya durante la adición de los dos componentes. De modo preferido, sin embargo se mezcla tan sólo después de haber introducido con tamizado por capas los dos constituyentes. Después de haber preparado la mezcla de materiales auxiliares, ésta y la sustancia activa, es decir el bromuro de tiotropio cristalino micronizado conforme a la invención, se introducen en un recipiente mezclador apropiado. La sustancia activa utilizada presenta un tamaño medio de partículas de 0.5 a 10 µt, de modo preferido de 1 a 6 µp?, de modo especialmente preferido de 1.5 a 5 /xm. La adición de los dos componentes se efectúa de modo preferido a través de un granulador de tamiz que tiene una anchura de mallas de 0.1 a 2 mm, de modo especialmente preferido de 0.3 a 1 mm, de modo sumamente preferido de 0.3 a 0.6 mm. De modo preferido, la mezcla de materiales auxiliares se dispone previamente y a continuación la sustancia activa se introduce en el recipiente mezclador. De modo preferido, en este procedimiento de el mezclado, la adición de los dos componentes se efectúa en porciones. Es especialmente preferida en el caso de la preparación de la mezcla de materiales auxiliares la introducción con tamizado por capas, alternada, de los dos componentes. De modo preferido la introducción con tamizado de los dos componentes se efectúa alternadamente cada vez en 25 a 65, de modo especialmente preferido cada vez en 30 a 60 capas. El proceso de el mezclado de la mezcla de materiales auxiliares con la sustancia activa se puede efectuar durante la adición de los dos componentes. No obstante, de modo preferido se mezcla después de haber introducido con tamizado por capas los dos constituyentes . La mezcla de polvos, que así se ha obtenido, se puede hacer pasar de nuevo una vez o múltiples veces a través de un granulador de tamiz y se puede someter en cada caso a continuación a un proceso ulterior de mezclado. Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un polvo para inhalación, que contiene el bromuro de tiotropio cristalino micronizado conforme a la invención y que se obtiene de acuerdo con los modos de proceder precedentemente descritos. Las siguientes realizaciones experimentales detalladas sirven para una explicación más amplia de la presente invención, pero sin limitar la extensión de la invención, no obstante, a las formas de realización dadas a modo de ejemplo que se presentan seguidamente .

Parte experimental A) Preparación de un monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino En un apropiado recipiente de reacción, en 25.7 kg de agua se introducen 15.0 kg de bromuro de tiotropio, que se obtiene por ejemplo conforme al modo de proceder experimental divulgado en el documento de Solicitud de Patente Europea EP-418.716 Al. La mezcla se calienta de 80-90°C y se agita a una temperatura constante durante tanto tiempo, hasta que resulta una solución transparente. Carbón activo (0.8 kg) , húmedo con agua, se suspende en 4.4 g de agua, esta mezcla se introduce en la solución que contiene bromuro de tiotropio y se enjuaga posteriormente con 4.3 kg de agua. La mezcla así obtenida se agita durante por lo menos 15 min a 80-90°C y a continuación se filtra a través de un filtro calentado en un aparato previamente calentado a una temperatura de la envoltura de 70 °C. El filtro se enjuaga posteriormente con 8.6 kg de agua. El contenido del aparato se enfría a razón de 3-5°C por 20 minutos a una temperatura de 20-25 °C. Con enfriamiento por agua fría, el aparato se enfría adicionalmente a 10-15°C y la cristalización se completa mediante agitación posterior durante por lo menos una hora. El material cristalizado se aisla a través de un secador de filtro con succión, la papilla cristalina aislada se lava con 9 1 de agua fría (10-15°C) y con acetona fría (10-15°C) . Los cristales obtenidos se secan a 25 °C durante 2 horas en una corriente de nitrógeno . Rendimiento: 13.4 kg de monohidrato de bromuro de tiotropio (86% del teórico) B) Caracterización del monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino El monohidrato de bromuro de tiotropio obtenible de acuerdo con el modo de proceder precedentemente descrito se sometió a una investigación mediante una DSC (de Differential Scanning Calorimetry = calorimetría de barrido diferencial) . El diagrama de DSC presenta dos señales características. La primera señal endotérmica, relativamente ancha, entre 50 y 120 °C ha de ser atribuida a la deshidratación del monohidrato de bromuro de tiotropio para dar la forma anhidra. El segundo máximo endotérmico, relativamente puntiagudo a 230 ± 5°C, ha de coordinarse con la fusión de la sustancia. Estos datos se obtuvieron mediante un aparato Mettler DSC 821 y se valoraron con el paquete de programa lógico STAR de Mettler. Los datos se obtuvieron con un régimen de calentamiento de 10 K/min. Puesto que la sustancia se funde mediando descomposición (= proceso de fusión incongruente) , el punto de fusión observado depende en gran manera del régimen de calentamiento . Con menores regímenes de calentamiento, el proceso de fusión y/o descomposición se observa a unas temperaturas manifiestamente más bajas, por ejemplo con un régimen de calentamiento de 3K/min a 220 ± 5°C. Puede suceder además que el pico de fusión se presente en forma hendida. El hendimiento aparece tanto más intensamente cuanto menor es el régimen de calentamiento en el experimento de DSC. El monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino fue caracterizado mediante espectroscopia de IR (infrarrojos) . Los datos se obtuvieron mediante un espectrómetro FTIR (de infrarrojos con transformada de Fourier) de Nicolet y con el paquete lógico OMNIC de NICOLET, versión 3.1. La medición se llevó a cabo con 2.5 µp??? de monohidrato de bromuro de tiotropio en 300 mg de KBr. La Tabla 1 recopila algunas de las bandas esenciales del espectro de IR Tabla 1: Coordinación de bandas especificas Número de ondas Coordinación Tipo de oscilación (cm-1) 3750, 3410 O-H Oscilación alargada 3105 C-H de Arilo Oscilación alargada 1730 c=o Oscilación alargada 1260 C-O de Epóxido Oscilación alargada 1035 C-OC de Ester Oscilación alargada 720 Tiofeno Oscilación anular El monohxdrato de bromuro de tiotropio cristalino fue caracterizado mediante un análisis de la estructura por rayos X. Las mediciones de la intensidad de difracción de rayos X se llevaron a cabo en un difractómetro circular AFC7R-4 (de Rigaku) mediando utilización de radiación Ka monocromatizada de cobre. La resolución de la estructura y el afinamiento de la estructura cristalina se efectuaron mediante métodos directos (programa SHELXS86) y por afinamiento FMLQ (programa TeXsan) . Los detalles experimentales acerca de la estructura cristalina, asi como la resolución y el afinamiento de la estructura se recopilan en la Tabla 2. Tabla 2 : Datos experimentales acerca del análisis de la estructura cristalina del monohidrato de bromuro de tiotropio . a. Datos de los cristales Fórmula empírica [C19H22N04S2] Br ¦ H20 Peso molecular de fórmula 472.43 + 18.00 Color, forma de los cristales incoloro, prismática Dimensiones de los cristales 0.2 x 0.3 x 0.3 mm Sistema cristalino monoclínico Tipo de retícula Primitiva Grupo espacial P 2,/n Constantes de retícula a = 18.0774 A b = 1 1.971 1 A c = 9.9321 A ß = 102.691° V = 2096.96 A3 Unidades de fórmula por celda elemental 4 B. Mediciones de las intensidades Difractómetro Rigaku AFC7R Generador de rayos X Rigaku RU200 Longitud de onda ?=1.54178? (radiación Ka monocromatizada de cobre) Tensión, intensidad de corriente 50 kV, 100 mA eléctrica Ángulo de despegue 6 Montaje de los cristales Capilar saturado con vapor de agua Distancia entre 235 mm el cristal y el detector Abertura del detector 3.0 mm vertical y horizontalmente Temperatura 18 Determinación de las constantes de 25 reflejos (50.8 < 2T < 56.2°) retícula Tipo de exploración ? - 2T Velocidad de exploración 8.0 32.0 /min en ? Anchura de exploración (0.58 + 0.30 tan©)+ 20max 120 Mediciones 5193 Reflejos independientes 3281 (Rint = 0.051) Correcciones Polarización de Lorentz Absorción (factores de transmisión 0.56 - 1.00) declinación de los cristales 10.47% de disminución C. Afinamiento Reflejos (I > 3s?) 1978 Variable 254 Relación entre reflejos y parámetros 7.8 Valores de R: R, Rw 0.062, 0.066 El análisis realizado de la estructura por rayos X dio por resultado que el hidrato de bromuro de tiotropio cristalino tiene una celda monoclinica sencilla con las siguientes dimensiones: a = 18.0774 A, b = 11.9711 Á, c = 9.9321 A, ß = 102.691° , V = 2096.96 Á3. Mediante el precedente análisis de la estructura por rayos se determinaron las coordenadas atómicas descritas en la Tabla 3 : Tabla 3 : Coordenadas Átomo X y z u (eq) Br (1) 0 .63938 (7) 0. , 0490 (1) 0 .2651 (1) 0 .0696 (4) S(l) 0 .2807 (2) 0. , 8774 (3) 0 .1219 (3) 0 .086 (1) S(2) 0 .4555 (3) 0. 6370 (4) 0 .4214 (5) 0 .141 (2) 0(1) 0 .2185 (4) 0. 7372 (6) 0 .4365 (8) 0 .079 (3) 0(2) 0 .3162 (4) 0. 6363 (8) 0 .5349 (9) 0 .106 (3) 0(3) 0 .3188 (4) 0. 9012 (5) 0 .4097 (6) 0 .058 (2) 0(4) 0 .0416 (4) 0. 9429 (6) 0 .3390 (8) 0 .085 (3) 0(5) 0 .8185 (5) 0. 0004 (8) 0 .2629 (9) 0 .106 (3) N(l) 0 .0111 (4) 0. 7607 (6) 0 .4752 (7) 0 .052 (2) C(l) 0 .2895 (5) 0. 7107 (9) 0 .4632 (9) 0 .048 (3) C(2) 0 .3330 (5) 0. 7876(8) 0 .3826 (8) 0 , .048 (3) C(3) 0 .3004 (5) 0. 7672 (8) 0 .2296 (8) 0 , .046 (3) C(4) 0 .4173 (5) 0. 7650 (8) 0 .4148 (8) 0. .052 (3) C(5) 0 .1635 (5) 0. 6746 (9) 0 .497 (1) 0. .062 (3) C(S) 0 .1435 (5) 0. 7488 (9) 0 .6085 (9) 0. .057 (3) C(7) 0 .0989 (6) 0. 6415 (8) 0 .378 (1) 0. , 059 (3) C(8) 0 .0382 (5) 0. 7325 (9) 0 .3439 (9) 0. , 056 (3) Tabla 3 : Coordenadas (continuación) Átomo X y z u (eq) C (9) 0.0761 (6) 0 .840 (1) 0 .315 (1) 0 .064 (3) C (10) 0.1014 (6) 0 .8974 (8) 0 .443 (1) 0 .060 (3) C (11) 0.0785 (5) 0 .8286 (8) 0 .5540 (9) 0 .053 (3) C (12) -0.0632 (6) 0 .826 (1) 0 .444 (1) 0 .086 (4) C (13) -0.0063 (6) 0 .6595 (9) 0 .554 (1) 0 .062 (3) C (14) 0.4747 (4) 0 .8652 (9) 0 .430 (1) 0 .030 (2) C (15) 0.2839 (5) 0 .6644 (9) 0 .1629 (9) 0 .055 (3) C (16) 0.528 (2) 0 .818 (2) 0 .445 (2) 0 .22 (1) C (17) 0.5445 (5) 0 .702 (2) 0 .441 (1) 0 .144 (6) C (18) 0.2552 (6) 0 .684 (1) 0 .019 (1) 0 .079 (4) C (19) 0.2507 (6) 0 .792 (1) - 0.016 (1) 0 .080 (4) H (1) -0.0767 0 .8453 0 .5286 0 .102 H (2) -0.0572 0 .8919 0 .3949 0 .102 -H (3) -0.1021 0 .7810 0 .3906 0 .102 H (4) -0.0210 0 .6826 0 .6359 0 .073 H (5) -0.0463 0 .6178 0 .4982 0 .073 H (6) 0.0377 0 .6134 0 .5781 0 .073 H (7) 0.1300 0 .7026 0 .6770 0 .069 H (8) 0.1873 0 .7915 0 .6490 0 .069 H (9) 0.1190 0 .6284 0 .2985 0 .069 H (10) 0.0762 0 .5750 0 .4016 0 .069 H (11) 0.1873 0 .6082 0 .5393 0 .073 H (12) -0.0025 0 .7116 0 .2699 0 .066 Tabla 3 : Coordenadas (continuación) Á omo X y z u (eq) H(13) 0 .1084 0.8383 0.2506 0 .075 H(14) 0 .1498 0.9329 0.4626 0 .071 H(15) 0 .0658 0.8734 0.6250 0 .063 H(16) 0 .2906 0.5927 0.2065 0 .065 H (17) 0 .2406 0.6258 -0.0469 0 .094 H(18) 0 .2328 0.8191 -0.1075 0 .097 H(19) 0 .4649 0.9443 0.4254 0 .037 H (20) 0 .5729 0.8656 0.4660 0 .268 H(21) 0 .5930 0.6651 0.4477 0 .165 H (22) 0 .8192 -0.0610 0.1619 0 .084 H(23) 0 .7603 0.0105 0.2412 0 .084 x, y, z: coordenadas fraccionarias; u(eq) amplitud cuadrática media del movimiento atómico en el cristal ,- C) Preparación del bromuro de tiotropio cristalino micronizado conforme a la invención El monohidrato de bromuro de tiotropio obtenido de acuerdo con el modo de proceder precedentemente descrito se somete a micronización con un molino de chorros de aire del tipo Microniser de 2 pulgadas (5.08 cm) con un anillo de molienda que tiene un ánima 0.8 mm, de la entidad Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover MA 02239, EE.UU. Mediando utilización de nitrógeno como gas de molienda se ajustan en tal caso por ejemplo los siguientes parámetros de molienda: Presión de molienda: 5.5 bar; presión de alimentación: .5 bar; Aportación (del monohidrato cristalino) o velocidad de fluencia : 19 g/min. El material de molienda obtenido se esparce a continuación sobre chapas de solera en un espesor de capa de aproximadamente 1 cm y se somete durante 24 - 24.5 horas a las siguientes condiciones climáticas: temperatura: 25 - 30°C; humedad relativa: 70 - 80%. D) Técnicas de medición para la caracterización del bromuro de tiotropio cristalino micronizado conforme a la invención Los parámetros que caracterizan al bromuro de tiotropio cristalino micronizado conforme a la invención, que se mencionan en la memoria descriptiva, se obtuvieron de acuerdo con las técnicas de medición y los métodos que se describen seguidamente : D.l) Determinación del contenido de agua según Karl-Fischer (bromuro de tiotropio) : Aparato valorador Tipo Mettler DL 18 con Sustancia calibradora: Dihidrato de tartrato de disodio Valorante: Valorante Hydranal 5 (Riedel deHaen) Disolvente Disolvente Hydranal (Riedel-deHaen) Método de medición Cantidad de la muestra: 50 -100 mg Tiempo de agitación: 60 s El tiempo de agitación antes del comienzo de la valoración sirve para garantizar la disolución total de la muestra . El contenido en agua de la muestra se calcula en tanto ¦ por ciento y se emite por el aparato. D. 2) De-terminación de los tamaños de partículas mediante difracción de láser (difracción de Fraunhofer) Método de medición Para la determinación del tamaño de partículas, el polvo se aportó mediante una unidad dispersadora a un espectrómetro de difracción de láser.

Aparato de medición: Espectrómetro de difracción por láser (HELOS), entidad Sympatec Programa lógico: WINDOX versión 3.3/REL 1 Unidad dispersadora: RODOS / presión de dispersión: 3 bar Parámetros del aparato Detector: Detector de elementos múltiples (31 anillos de forma semicircular) Método: Dispersión en aire Distancia focal: 100 mm Intervalo de medición: RS 0.5/ 0.9 - 175 µ?t? Modalidad de evaluación: Modalidad HRLD Dispersador en seco de Rodos Inyector: 4 mm Presión: 3 bar Depresión del inyector: máxima (~ 100 mbar) Aspiración: Nilfisk (marcha previa 5 s) Dosificador: Vibri Tasa de transporte 40% (aumento manual hasta 100%) Altura del lecho: 2 mm Número de revoluciones: 0 D.3) Determinación de la superficie especifica (método B.E.T. de 1 punto) : Método de medición determinación de la superficie específica se efectúa sometiendo la muestra de polvos a una atmósfera de nitrógeno y helio a diferentes presiones. Mediante enfriamiento de la muestra se efectúa una condensación de las moléculas de nitrógeno sobre la superficie de las partículas. La cantidad condensada de nitrógeno se determina a través de la modificación de la conductibilidad térmica de la mezcla de nitrógeno y helio, y la superficie de la muestra se determina a través de la ocupación de superficie del nitrógeno. A través de este valor y de la cantidad pesada e introducida de muestra se calcula la superficie específica.

Aparatos y materiales Aparato de medición: Monosorb, entidad Quantachrome Aparato de calefacción: Monotektor, entidad Quantachrone Gas de medición y desecación: Nitrógeno (5.0) / helio (4.6) 70/30, entidad Messer Griesheim Material adsorbido: Nitrógeno al 30% en helio Agente frigorífico: Nitrógeno líquido Celda de medición: con un tubo capilar, entidad W. Pabisch GmbH & Co. KG Jeringa de calibración : 1.000 µ?, entidad Precisión Sampling Corp Báscula analítica: R 160 P, entidad Sartorius Cálculo de la superficie específica Los valores medidos son indicados por el aparato en [m2] y se convierten por cálculo en el ordenador en [cm2/g] en la cantidad pesada e introducida (como masa seca) 5" ASpe2= superficie específica [cm2/g] _ MW * 10000 Aspez MW = valor medido [m2] Mtr = masa seca [g] 10000 = factor de conversión en cálculo [cm2/m2] D.4) Determinación del calor de disolución (entalpia de disolución) Ec: La determinación de la entalpia de disolución se efectúa mediante un calorímetro de disolución 2225 Precisión Solution Calorimeter de la entidad Thermometric . El calor de disolución se calcula con ayuda de la modificación de temperatura que aparece - por causa del proceso de disolución - y de la modificación de la temperatura condicionada por el sistema que se calcula a partir de la línea de base. Antes y después de la rotura de las ampollas se lleva a cabo cada vez una calibración eléctrica con una resistencia calefactora integrada que tiene una potencia exactamente conocida. En este caso se entrega al sistema una potencia térmica conocida durante un período de tiempo fijamente establecido y se determina el salto de temperatura.

Parámetros del método y del aparato Calorímetro de disolución: 2225 Precisión Solution Calorimeter, entidad Thermometric Celda de reacción: 100 mi Resistencia del termistor: 30.0 kQ (a 25°C) Velocidad del agitador: 600 rpm (revoluciones por minuto) Termostato : Termostato del Monitor de Actividad Térmica 2277 TAM, entidad Thermometric Temperatura: 25°C ± 0.0001 °C (durante 24 h) Ampollas de medición: Ampollas de trituración con una capacidad de 1 mi, entidad Thermometric Hermetización: Tapón de silicona y cera de abejas, entidad Thermometric Cantidad pesada introducida: 40 a 50 mg Disolvente: Agua, químicamente pura Volumen de disolvente: 100 mi Temperatura del baño: 25°C Resolución de temperatura: Alta Temperatura inicial: -40 mK (± 10 mK) desfase de temperatura Interfaz: Interfaz accesoria de 2280-002 TAM 50 Hz, entidad Thermometric Programa lógico: SolCal V 1.1 para WINDOWS Evaluación: Evaluación automática con punto de menú EXPERIMENTO DE CÁLCULO / ANÁLISIS. (Dinámica de la línea de base; calibración después de la rotura de las ampollas) Calibración eléctrica La calibración eléctrica se efectúa durante la medición, una vez antes y una vez después de la rotura de las ampollas. Para la evaluación se aprovecha la calibración después de la rotura de las ampollas. Cantidad de calor: 2.5 Ws Potencia : 250 mW Duración de la calefacción: 10 s Duración de las líneas de 5 min (antes y después de base: calentar) Evaluación para el bromuro de tiotropio cristalino micronizado Puesto que la masa del bromuro de tiotropio cristalino micronizado pesado e introducido se debe corregir por el contenido en agua del material, las ampollas no cerradas se dejan abiertas durante por lo menos 4 h junto con aproximadamente 1 g de la sustancia de ensayo. Después de este período de tiempo de equilibración, las ampollas se cierran con el tapón de silicona y se determina el contenido en agua de la muestra a granel mediante una valoración de Karl-Fischer. La ampolla llenada y cerrada se pesa de retorno en la báscula. La corrección de la muestra se efectúa de acuerdo con la siguiente fórmula: 100%-x. mc =( )-mw 100% en ella son: mc masa corregida n, masa de la muestra pesada e introducida en la ampolla x contenido de agua en tanto por ciento (determinado paralelamente mediante valoración según Karl-Fischer) . La masa corregida n>c determinada según este cálculo se utiliza como valor de entrada (pesada e introducción) para el cálculo dé la entalpia de disolución medida.

E) Preparación de la formulación de polvos, que contiene el material micronizado de bromuro de tiotropio conforme a la invención En los siguientes Ejemplos se utiliza como material auxiliar más grueso monohidrato de lactosa (200 M) . Éste puede ser adquirido por ejemplo de la entidad DMV International, 5460 Veghel / Holanda bajo la denominación de producto Pharmatose 200M. En los siguientes Ejemplos se utiliza como material auxiliar más fino monohidrato de lactosa (de 5 µ) . Éste se puede obtener mediante procedimientos corrientes (de micronización) a partir del monohidrato de lactosa 200M. El monohidrato de lactosa 200M se puede adquirir por ejemplo de la entidad DMV International, 5460 Veghel / Holanda bajo la denominación de producto Pharmatose 200M. Equipamiento de aparatos Para la producción del polvo para inhalación que contiene el bromuro de tiotropio cristalino micronizado conforme a la invención pueden encontrar utilización por ejemplo las máquinas y los aparatos siguientes: Recipiente mezclador o mezclador de polvos respectivamente: Mezclador de rueda gigante 200L; tipo: DFW80N-4; fabricante: entidad Engelsmann, D-67059 Ludwigshafen . Granulador de tamiz: Quadro Cornil; tipo: 197-S; fabricante: entidad Joisten & ettenbaum, D-51429 Bergisch-Gladbach . E.l) Preparación de la mezcla de materiales auxiliares Como componente de material auxiliar más grueso se emplean 31.82 kg de monohidrato de lactosa destinado a finalidades de inhalación (200M) . Como componente de material auxiliar más fino se emplean 1.68 kg de monohidrato de lactosa (5 µ??) . En los 33.5 kg de mezcla de materiales auxiliares, obtenidos a partir de ello, la proporción del componente de material auxiliar más fino es de 5%. Sobre un granulador de tamiz apropiado, con un tamiz que tiene una anchura de mallas de 0.5 mm, se disponen previamente en un recipiente mezclador apropiado de aproximadamente 0.8 a 1.2 kg de monohidrato de lactosa para finalidades de inhalación (200M) . A continuación se introducen con tamizado por capas alternadamente monohidrato de lactosa (5 µp?) en porciones de aproximadamente 0.05 a 0.07 kg y monohidrato de lactosa destinado a finalidades de inhalación (200M) en porciones de 0.8 a 1.2 kg) . El monohidrato de lactosa destinado a finalidades de inhalación (200M) y el monohidrato de lactosa (5 µ??) se añaden en 31 y en 30 capas respectivamente (tolerancia: ± 6 capas) . Los constituyentes introducidos con tamizado se mezclan a continuación (el mezclado: a 900 revoluciones). E.2) Preparación de la mezcla final Para la preparación de la mezcla final se emplean 32.87 kg de una mezcla de materiales auxiliares (1.1) y aproximadamente 0.13 kg de un bromuro de tiotropio cristalino micronizado conforme a la invención. En los 33.0 kg de polvos para inhalación obtenidos a partir de ello la proporción de sustancia activa es de 0.4%. A través de un apropiado granulador de tamiz que tiene un tamiz con una anchura de mallas de 0.5 mm se disponen previamente en un recipiente mezclador apropiado aproximadamente de 1.1 a 1.7 kg de la mezcla de materiales auxiliares (E.l) . A continuación se introducen con tamizado por capas de manera alternada un bromuro de tiotropio cristalino micronizado en porciones de aproximadamente 0.003 kg y una mezcla de materiales auxiliares (E.l) en porciones de 0.6 a 0.8 kg . La adición de la mezcla de materiales auxiliares y de la sustancia activa se efectúa en 46 y en 45 capas respectivamente (tolerancia: ± 9 capas) . Los constituyentes introducidos con tamizado se mezclan a continuación (el mezclado: a 900 revoluciones). La mezcla final se hace pasar todavía dos veces más a través de un granulador de tamiz y a continuación se entremezcla en cada caso (mezclado: a 900 revoluciones).

E.3) Cápsulas para inhalación; Con la mezcla obtenida según E.2 se obtienen cápsulas para inhalación (inhaletas) con la siguiente composición: Bromuro de tiotropio cristalino micronizado: 0.0225 mg Monohidrato de lactosa (200M) : 5.2025 mg Monohidrato de lactosa (de 5 ym) : 0.2750 mg Cápsulas de gelatina dura: 49.0 mg Total : 54.5 mg Mediando aplicación análoga del modo de proceder descrito en E .2 se obtienen además cápsulas para inhalación (inhaletas) con la siguiente composición: a) Bromuro de tiotropio cristalino micronizado: 0.0225 mg Monohidrato de lactosa (200 M) : 4.9275 mg Monohidrato de lactosa (de 5 µp?) : 0.5500 mg Cápsulas de gelatina dura: 49.0 mg Total : 54.5 mg b) Bromuro de tiotropio cristalino micronizado: 0.0225 mg Monohidrato de lactosa (200 M) : 5.2025 mg Monohidrato de lactosa (de 5 µ?t?) : 0.2750 mg Cápsulas de gelatina dura: 100.0 mg Total: 105.0 mg F) Técnicas de medición para la determinación de los tamaños de partículas de los componentes de materiales auxiliares que pasa a utilizarse en E) A continuación se describe cómo se puede efectuar la determinación de los tamaños medios de partículas de los diferentes constituyentes de materiales auxiliares de la formulación que contiene el bromuro de tiotropio cristalino micronizado conforme a la invención y que se puede preparar de acuerdo con E) . F.l) Determinación de tamaños de partículas de la lactosa finamente dividida: Aparato de medición y ajustes La manipulación de los aparatos se efectúa en coincidencia con las instrucciones de manipulación del fabricante. Aparato de medición: Espectrómetro de difracción de láser HELOS, (Sympatec) Unidad dispersadora : Dispersadora en seco RODOS con embudo de aspiración (Sympatec) Cantidad de la muestra: a partir de 100 mg Aportación del producto: canal vibratorio Vibri, entidad Sympatec Frecuencia del canal vibratorio: subiendo de 40 a 100% Duración de la aportación de las muestras: 1 a 15 s (en el caso de 100 mg) Distancia focal : 100 mm (intervalo de medición 0.9 -175 µt?) Tiempo de medición: aproximadamente 15 s (en el caso de 100 mg) Tiempo de un ciclo: 20 ms Comienzo / detención a: 1% en el canal 28 Gas dispersador: aire a presión Presió : 3 bar Depresión : máxima Modalidad de evaluación: HRLD Tratamiento previo de las muestras / aportación de los productos Por lo menos 100 mg de la sustancia de ensayo se pesan e introducen sobre una hoja de tarjeta. Con otra hoja de tarjeta se desmenuzan todos los aglomerados de mayor tamaño. El polvo es esparcido luego de modo finamente distribuido sobre la mitad delantera del canal vibratorio (a partir de aproximadamente 1 cm desde el borde delantero) . Después del comienzo de la medición se hace variar la frecuencia del canal vibratorio desde aproximadamente 40% hasta 100% (hacia el final de la medición) . El período de tiempo en el que se aporta cada vez toda la muestra es de 10 a 15 segundos. F.2) Determinación de tamaños de partículas de la Lactosa 200M: Aparato de medición y ajustes La manipulación de los aparatos se efectuó en coincidencia con las instrucciones de manipulación del fabricante . Aparato de medición: Espectrómetro de difracción de láser (HELOS) Sympatec Unidad dispersadora : Dispersadora en seco RODOS con embudo de aspiración Sympatec Cantidad de la muestra: 500 mg Aportación del producto: Canal vibratorio tipo VIBRI, Sympatec Frecuencia del canal vibratorio: subiendo de 18 a 100% Distancia focal (1) 200 mm (intervalo de medición: 1.8 - 350 µt?) Distancia focal (2) 500 mm (intervalo de medición: 4.5 -875 µt?) Tiempo de medición / tiempo de espera: 10 s Tiempo de un ciclo 10 ms Comienzo / detención a: 1% en el canal 19 Presión: 3 bar Depresión: máxima Modalidad de evaluación: HRLD Tratamiento previo de las muestras / aportación de los productos Aproximadamente 500 mg de la sustancia de ensayo s pesan e introducen sobre una hoja de tarjeta. Con otra hoj de tarjeta se desmenuzan todos los aglomerados de mayor tamaño. El polvo se transfiere al embudo del canal vibratorio. Se ajusta una distancia de 1.2 a 1.4 mm entre el canal vibratorio y el embudo. Después del comienzo de la medición se aumenta el ajuste de la amplitud del canal vibratorio de 0 a 40% hasta que se ajusta un caudal continuo de producto. Después de ello se reduce a una amplitud de aproximadamente 18%. Hacia el final de la medición se aumenta la amplitud a 100%. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (26)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Bromuro de tiotropio cristalino micronizado, caracterizado porque tiene un tamaño de partículas X50 comprendido entre 1.0 µp? y 3.5 ¡im a un valor de Q<5.8) mayor que 60%, por un valor de la superficie específica situado en el intervalo comprendido entre 2 m2/g y 5 m2/g, por un calor específico de disolución mayor que 65 Ws/g, así como por un contenido en agua de aproximadamente 1% a aproximadamente 4.5%. 2. Bromuro de tiotropio cristalino micronizado de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el tamaño de partículas X50 presenta un valor de 1.1 µ?t? a 3.3 µt?, con un valor de Q(5.8) mayor que 70%.
3. 3. Bromuro de tiotropio cristalino micronizado de conformidad con una de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque presenta un valor de la superficie específica situado en el intervalo de 2.5 m2/g a 4.5 m2/g.
4. 4. Bromuro de tiotropio cristalino micronizado de conformidad con una de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado por un calor específico de disolución mayor que 71 Ws/g.
5. 5. Bromuro de tiotropio cristalino micronizado de conformidad con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por un contenido de agua de aproximadamente 1.4% a aproximadamente 4.2%.
6. 6. Procedimiento para la preparación del material micronizado de tiotropio de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado porque a) se microniza un monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino, que en el análisis térmico mediante DSC presenta un máximo endotérmico a 230 + 5°C con un régimen de calentamiento de 10 K/min, que tiene un espectro de IR que presenta, entre otras, bandas con los números de ondas 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 y 720 cm"1 y que tiene una celda monoclínica sencilla con las siguientes dimensiones: a 18.0774 Á, b = 11.9711 Á, c = 9.9321 Á, ß = 102.691°, V = 2096.96 Á3 y b) a continuación se somete a una temperatura de 15 - 40 °C a un vapor de agua que tiene una humedad relativa de por lo menos 40% durante un período de tiempo de por lo menos 6 horas .
7. 7. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque para la realización de la etapa a) se microniza bajo un gas inerte, de modo preferido nitrógeno.
8. 8. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 6 ó 7, caracterizado porque para la realización de la etapa a) pasa a emplearse un molino de chorros de aire mediando utilización de los siguientes parámetros de molienda: presión de molienda: aproximadamente 2 - 8 bar,-presión de alimentación: aproximadamente 2 - 8 bar, gas de molienda / gas de alimentación: nitrógeno; aportación de los productos: aproximadamente 5 - 35 g/min.
9. 9. Procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones 6, 7 u 8, caracterizado porque para la realización de la etapa b) el producto obtenido a partir de la etapa a) se somete a una temperatura de 20 - 35°C a un vapor de agua con una humedad relativa de 50 - 95% durante un período de tiempo de aproximadamente 12 a aproximadamente 48 horas .
10. 10. Procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones 6 a 9, caracterizado porque el monohidrato de bromuro de tiotropio cristalino que se emplea como producto de partida, se obtiene mediante las siguientes etapas : a) obtención de bromuro de tiotropio en agua: b) calentamiento de la mezcla obtenida; c) adición de carbón activo; y d) después de haber separado el carbón activo, lenta cristalización del monohidrato de bromuro de tiotropio mediando lento enfriamiento de la solución acuosa.
11. 11. Procedimiento de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque a) por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se utilizan de 0.4 a 1.5 kg de agua, b) la mezcla obtenida se calienta a más de 50 °C, c) por cada mol de bromuro de tiotropio empleado se utilizan de 10 a 50 g de carbón activo y después de haberse efectuado la adición del carbón activo, se sigue agitando durante un período de tiempo comprendido entre 5 y 60 minutos, d) la mezcla obtenida se filtra, el material filtrado obtenido se enfría con un régimen de enfriamiento de 1 a 10 °C por 10 a 30 minutos a una temperatura de 20-25°C y el monohidrato de bromuro de tiotropio se cristaliza de este modo.
12. 12. Bromuro de tiotropio cristalino micronizado caracterizado porque se obtiene de acuerdo con un procedimiento de conformidad con una de las reivindicaciones 6 a 11.
13. 13. Uso del bromuro de tiotropio cristalino micronizado de conformidad con una de las reivindicaciones 1-5 ó 12, para la preparación de una composición farmacéutica, preferiblemente de una composición farmacéutica inhalable.
14. 14. Uso de un bromuro de tiotropio cristalino micronizado de conformidad con una de las reivindicaciones 1- 5 ó 12 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de enfermedades en las que puede desarrollar una utilidad terapéutica la aplicación de un agente anticolinérgico .
15. 15. Uso de conformidad con la reivindicación 14, con el cual en caso de las enfermedades se trata del asma o de la COPD.
16. 16. Medicamento caracterizado por un cierto contenido de bromuro de tiotropio cristalino micronizado cristalino de conformidad con una de las reivindicaciones 1-5 ó 12.
17. 17. Medicamento de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado porque se trata de un polvo para inhalación .
18. 18. Polvo para inhalación de conformidad con la ¡reivindicación 17, caracterizado porque contiene por lo menos aproximadamente 0.03% de un bromuro de tiotropio cristalino micronizado de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5 ó 12 en mezcla con un material auxiliar fisiológicamente inocuo y caracterizado además porque el material auxiliar consta de una mezcla de un material auxiliar más grueso con un tamaño medio de partículas de 15 a 80 µp? y de un material auxiliar más fino con un tamaño medio de partículas de 1 a 9 µt?, siendo de 1 a 20% la proporción de material auxiliar más fino en la cantidad total de materiales auxiliares.
19. 19. Polvo para inhalación de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado porque contiene entre aproximadamente 0.05 y aproximadamente 1%, de modo preferido entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 0.8% de un bromuro de tiotropio cristalino micronizado de acuerdo con una de las reivindicaciones 1-5 ó 12.
20. 20. Polvo para inhalación de conformidad con una de las reivindicaciones 18 ó 19, caracterizado porque el material auxiliar consta de una mezcla de un material auxiliar más grueso con un tamaño medio de partículas de 17 a 50 µ?? y un material auxiliar más fino con un tamaño medio de partículas de 2 a 8 µt??.
21. 21. Polvo para inhalación de conformidad con una de las reivindicaciones 18, 19 ó 20, caracterizado porque la proporción del material auxiliar más fino en la cantidad total de materiales auxiliares es de 3 a 15%.
22. 22. Polvo para inhalación de conformidad con una de las reivindicaciones 18 a 21, caracterizado porque como materiales auxiliares encuentran utilización monosacáridos , disacáridos, oligo- y poli-sacáridos, polialcoholes , sales o mezclas de estos materiales auxiliares entre ellos.
23. 23. Polvo para inhalación de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque como materiales auxiliares encuentran utilización glucosa, arabinosa, lactosa. sacarosa, maltosa, trehalosa, dextranos, sorbita. manita, xilita, cloruro de sodio, carbonato de calcio o mezclas de estos materiales auxiliares entre ellos.
24. 24. Polvo para inhalación de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque como materiales auxiliares encuentran utilización glucosa o lactosa o mezclas de estos materiales auxiliares entre ellos.
25. 25. Procedimiento para la producción de los polvos para inhalación de conformidad con una de las reivindicaciones 18 a 24, caracterizado porque en una primera etapa las porciones de materiales auxiliares más gruesos se mezclan con las porciones de materiales auxiliares más finos y en una etapa subsiguiente la mezcla así obtenida de materiales auxiliares se mezcla con el bromuro de tiotropio cristalino micronizado según una de las reivindicaciones 1-5 ó 12.
26. 26. Cápsula (inhaleta) caracterizada por el contenido de un polvo para inhalación de conformidad con una de las reivindicaciones 17-25.