UA78295C2 - Micronized crystalline thiopropium bromide - Google Patents
Micronized crystalline thiopropium bromide Download PDFInfo
- Publication number
- UA78295C2 UA78295C2 UA20041008391A UA20041008391A UA78295C2 UA 78295 C2 UA78295 C2 UA 78295C2 UA 20041008391 A UA20041008391 A UA 20041008391A UA 20041008391 A UA20041008391 A UA 20041008391A UA 78295 C2 UA78295 C2 UA 78295C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- tiotropium bromide
- particles
- differs
- micronized
- auxiliary substance
- Prior art date
Links
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 62
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 5
- LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N tiotropium Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2[N+]([C@H](C1)[C@@H]1[C@H]2O1)(C)C)C(=O)C(O)(C=1SC=CC=1)C1=CC=CS1 LERNTVKEWCAPOY-DZZGSBJMSA-N 0.000 claims abstract description 3
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 68
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 68
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 64
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 59
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 53
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 39
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 23
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M tiotropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].C[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 MQLXPRBEAHBZTK-SEINRUQRSA-M 0.000 claims description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 11
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 9
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 5
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 3
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 2
- 229940110309 tiotropium Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 claims 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims 1
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 18
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 12
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 11
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 4
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 4
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 2
- 238000011022 operating instruction Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- LCOBNBPKWCKAKF-UHFFFAOYSA-N 1-[3,6-dihydroxy-2,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound OC1=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)C)=C(O)C=C1OCC1=CC=CC=C1 LCOBNBPKWCKAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004438 BET method Methods 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- -1 for example Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007561 laser diffraction method Methods 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000003507 refrigerant Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Hybrid Cells (AREA)
Abstract
Description
Опис винаходуDescription of the invention
Даний винахід стосується мікронізованого кристалічного 9 (То,28,4Д8,ба7 В)-7-Кгідроксиди-2-тієнілацетил)окси)|-9,9-диметил-3-окса-9-азоніатрицикло|3.3.1.0 24This invention relates to micronized crystalline 9 (To,28,4D8,ba7B)-7-Khydroxide-2-thienylacetyl)oxy)|-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo|3.3.1.0 24
Інонанброміду, способу його одержання, а також його застосування для одержання лікарського засобу, насамперед для одержання лікарського засобу, який має антихолінергічну дію.Inonan bromide, the method of its preparation, as well as its use for the preparation of a medicinal product, primarily for the preparation of a medicinal product that has an anticholinergic effect.
Сполука 70 (То,28,4Д8,ба7 В)-7-Кгідроксиди-2-тієнілацетил)окси)|-9,9-диметил-3-окса-9-азоніатрицикло|3.3.1.0 24|Інонанбромід відома із заявки ЕР 418716 А1 і має наступну хімічну структуру: т- меCompound 70 (To,28,4D8,ba7B)-7-Khydroxydi-2-thienylacetyl)oxy)|-9,9-dimethyl-3-oxa-9-azoniatricyclo|3.3.1.0 24|Inonan bromide is known from application EP 418716 A1 and has the following chemical structure: tme
Ме-ф а о Нв,Me-f a o Nv,
З 8) | р ОнFrom 8) | p. On
ОВ кв (х счOV sq. (x sch
Ця сполука має цінні фармакологічні властивості й відома під найменуванням тіотропійбромід (ВАб79).This compound has valuable pharmacological properties and is known as tiotropium bromide (BAb79).
Тіотропійбромід являє собою високоефективний антихолінергічний засіб і тому може виявляти ефективну і) терапевтичну дію при лікуванні астми або хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ).Tiotropium bromide is a highly effective anticholinergic agent and therefore can have an effective i) therapeutic effect in the treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
Тіотропійбромід вводять в організм переважно шляхом інгаляції. При цьому можуть використовуватися відповідні інгаляційні порошки, які розфасовані в придатні для цієї мети капсули (інгалетки) і які вводять із юTiotropium bromide is introduced into the body mainly by inhalation. At the same time, suitable inhalation powders can be used, which are packaged in capsules (inhalers) suitable for this purpose and which are administered with
Зр допомогою відповідних інгаляторів для порошків. Альтернативно до цього для інгаляційного введення діючої речовини в організм можуть також використовуватися відповідні інгаляційні аерозолі. До подібних аерозолів б» належать також порошкові інгаляційні аерозолі, які як пропелент містять, наприклад, НЕА1З4а, НЕА227 або їх с суміш.With the help of appropriate inhalers for powders. As an alternative to this, suitable inhalation aerosols can also be used for the inhalation of the active substance into the body. Such aerosols also include powder inhalation aerosols that contain, for example, NEA1Z4a, NEA227 or their mixture as a propellant.
Одна з основних вимог, якими визначається можливість введення тіотропійброміду в організм шляхом соOne of the main requirements that determines the possibility of introducing tiotropium bromide into the body by so
Зв інгаляції, полягає в одержанні цієї діючої речовини у високодисперсній (відповідно мікронізованій) формі. При ч- цьому середня величина частинок діючої речовини переважно повинна становити від 0,5 до 1Омкм, більш переважно від 1 до бмкм, найбільш переважно від 1,5 до 5мкм. Діючу речовину із частинками вказаної вище величини звичайно одержують її подрібненням або розмелюванням (так званою мікронізацією). Оскільки незважаючи на наявність жорстких умов, які переважають у технологічному процесі, у ході цього процесу « необхідно практично повністю виключити деструкцію лікарської діючої речовини, яка супроводжує (Її шщ с мікронізацію, обов'язковою вимогою, якій повинна задовольняти діюча речовина, є її висока стабільність, яка забезпечує збереження нею своїх властивостей у процесі розмелювання. При цьому необхідно враховувати той ;» факт, що в процесі розмелювання діючої речовини за певних умов можуть відбуватися певні зміни її твердофазних властивостей, які можуть вплинути на фармакологічні властивості лікарської діючої речовини, призначеної для введення в організм шляхом інгаляції. -і Як такі методи мікронізації лікарських діючих речовин відомі з рівня техніки. В основу ж даного винаходу була покладена задача розробити спосіб, який дозволяв би одержувати мікронізованій тіотропійбромід у формі, со яка задовольняє високим вимогам, які пред'являються до призначеної для введення в організм шляхом інгаляції ко діючій речовині, і який одночасно із цим дозволяв би врахувати особливі властивості тіотропійброміду.From inhalation, consists in obtaining this active substance in a highly dispersed (respectively micronized) form. At the same time, the average particle size of the active substance should preferably be from 0.5 to 1 µm, more preferably from 1 to 1 µm, most preferably from 1.5 to 5 µm. The active substance with particles of the above size is usually obtained by grinding or grinding (the so-called micronization). Since, despite the presence of strict conditions that prevail in the technological process, during this process "it is necessary to almost completely exclude the destruction of the medicinal active substance, which accompanies its micronization, the mandatory requirement that the active substance must satisfy is its high stability , which ensures that it preserves its properties during the grinding process. At the same time, it is necessary to take into account the fact that in the process of grinding the active substance, under certain conditions, certain changes in its solid phase properties may occur, which may affect the pharmacological properties of the medicinal active substance intended for administration into the body by inhalation. - and such methods of micronization of medicinal active substances are known from the state of the art. The basis of this invention was the task of developing a method that would allow obtaining micronized tiotropium bromide in a form that meets the high requirements for intended for introduction into the body sl by inhalation to the active substance, and which at the same time would allow taking into account the special properties of tiotropium bromide.
Відповідно до винаходу було встановлено, що тіотропійбромід залежно від вибору умов, які можна іс, використати для очищення отриманого в промисловому масштабі сирого продукту, утворюється в різних с кристалічних модифікаціях, так званих поліморфних модифікаціях.In accordance with the invention, it was found that tiotropium bromide, depending on the choice of conditions that can be used to purify the raw product obtained on an industrial scale, is formed in different crystalline modifications, the so-called polymorphic modifications.
Так, зокрема, було встановлено, що можливість цілеспрямованого одержання подібних різних модифікацій значною мірою визначається вибором використовуваних для кристалізації розчинників, а також вибором дв технологічних умов проведення процесу кристалізації.So, in particular, it was established that the possibility of purposefully obtaining such different modifications is largely determined by the choice of solvents used for crystallization, as well as by the choice of two technological conditions for the crystallization process.
Для вирішення поставленої у винаході задачі з одержання тіотропійброміду в придатній для його введення в (Ф, організм шляхом інгаляції мікронізованій формі найбільш доцільно використовувати, як було встановлено, ка кристалічний моногідрат тіотропійброміду, який можна одержувати в кристалічній формі за рахунок вибору особливих умов проведення реакції. 60 Для одержання подібного кристалічного моногідрату тіотропійбромід, отриманий, наприклад, за методом, описаним в ЕР 418716 А1, необхідно розчинити у воді, нагріти отриманий розчин, піддати його очищенню з використанням активованого вугілля й після відділення активованого вугілля повільно кристалізувати моногідрат тіотропійброміду при повільному охолодженні. Відповідно до винаходу переважно працюють у такий спосіб.To solve the problem set in the invention of obtaining tiotropium bromide in a micronized form suitable for its introduction into the body by inhalation, it is most expedient to use, as it was established, the crystalline monohydrate of tiotropium bromide, which can be obtained in crystalline form by choosing special conditions for the reaction. 60 To obtain such a crystalline monohydrate of tiotropium bromide obtained, for example, by the method described in EP 418716 A1, it is necessary to dissolve it in water, heat the resulting solution, subject it to purification using activated carbon, and after separating the activated carbon, slowly crystallize tiotropium bromide monohydrate with slow cooling. According to the invention, they mainly work in the following way.
Спочатку в реакторі прийнятних розмірів тіотропійбромід, отриманий, наприклад, за описаним в ЕР 418716 А1 бв Методом, змішують із розчинником. Як такий розчинник використовують воду в кількості від 0,4 до 1,5кг, переважно від 0,6 до їкг, найбільш переважно приблизно О,8кг, на моль використовуваного тіотропійброміду.First, tiotropium bromide obtained, for example, according to the method described in EP 418716 A1 bv Method, is mixed with a solvent in a reactor of acceptable size. As such a solvent, water is used in an amount from 0.4 to 1.5 kg, preferably from 0.6 to 1 kg, most preferably approximately 0.8 kg, per mole of tiotropium bromide used.
Отриману суміш нагрівають при перемішуванні, переважно до температури вище 502С, найбільш переважно до температури вище 602С. Вибір максимального значення температури визначається температурою кипіння використовуваного розчинника, тобто води. Суміш при цьому переважно нагрівати до температури порядку 580-909. Потім у цей розчин додають сухе або зволожене водою активоване вугілля. Активоване вугілля переважно використовувати в кількості від 10 до 50г, більш переважно від 15 до З5г, найбільш переважно приблизно 25г, на моль використовуваного тіотропійброміду. При необхідності активоване вугілля до його додавання до розчину, який містить тіотропійбромід, каламутять у воді. Для подібного каламучення активованого вугілля воду використовують у кількості від 70 до 200г, переважно від 100 до 160г, найбільш переважно 70 приблизно 135г, на моль використовуваного тіотропійброміду. Якщо активоване вугілля до його додавання до розчину, який містить тіотропійбромід, попередньо каламутять у воді, то його доцільно потім промивати тією ж кількістю води. Після додавання активованого вугілля розчин продовжують перемішувати при постійній температурі протягом 5-60хв, переважно протягом 10-30хв, найбільш переважно протягом приблизно 15хв, після чого отриману суміш фільтрують для відділення від неї активованого вугілля. Потім фільтр додатково 75 промивають водою. Із цією метою воду використовують у кількості від 140 до 400г, переважно від 200 до З320Гг, найбільш переважно приблизно 270г, на моль використовуваного тіотропійброміду. Далі фільтрат повільно охолоджують, переважно до температури 20-25. Фільтрат при цьому переважно охолоджувати зі швидкістю, що становить від 1 до 102С кожні 10-3Охв, більш переважно від 2 до 82С кожні 10-30хв, найбільш переважно відThe resulting mixture is heated with stirring, preferably to a temperature above 502C, most preferably to a temperature above 602C. The choice of the maximum temperature value is determined by the boiling point of the used solvent, i.e. water. At the same time, it is preferable to heat the mixture to a temperature of the order of 580-909. Then, dry or water-moistened activated carbon is added to this solution. Activated carbon is preferably used in an amount from 10 to 50 g, more preferably from 15 to 35 g, most preferably approximately 25 g, per mole of tiotropium bromide used. If necessary, activated carbon is turbid in water before it is added to the solution containing tiotropium bromide. For this turbidity of activated carbon, water is used in an amount from 70 to 200 g, preferably from 100 to 160 g, most preferably from 70 to about 135 g, per mole of tiotropium bromide used. If the activated carbon is previously muddied in water before it is added to the solution containing tiotropium bromide, then it is advisable to wash it with the same amount of water. After adding activated carbon, the solution is continued to be stirred at a constant temperature for 5-60 minutes, preferably for 10-30 minutes, most preferably for about 15 minutes, after which the resulting mixture is filtered to separate activated carbon from it. Then the filter is additionally washed 75 times with water. For this purpose, water is used in an amount from 140 to 400 g, preferably from 200 to 320 g, most preferably approximately 270 g, per mole of tiotropium bromide used. Next, the filtrate is slowly cooled, preferably to a temperature of 20-25. At the same time, it is preferable to cool the filtrate at a rate of from 1 to 102C every 10-3 minutes, more preferably from 2 to 82C every 10-30 minutes, most preferably from
З до 59С кожні 10-20хв, особливо переважно від З до 59С приблизно кожні 20хв. Після охолодження до температури 20-25 фільтрат при необхідності можна додатково охолодити до температури нижче 202С, найбільш переважно до температури порядку 10-1592С75. Після охолодження суміш для повного завершення процесу кристалізації перемішують протягом проміжку часу, що становить від 20хв до Згод, переважно від 40хв до 2год, найбільш переважно приблизно одну годину. Утворені кристали потім відокремлюють від розчинника шляхом звичайної фільтрації або вакуум-фільтрації. Якщо отримані кристали потрібно піддати додатковій стадії с 29 промивання, то як промивний розчинник доцільно використати воду або ацетон. Такий розчинник для Го) промивання отриманих кристалів моногідрату тіотропійброміду можна використати в кількості від 0,1 до 1,0л, переважно від 0,2 до 0,Бл, найбільш переважно приблизно О,Зл, на моль використовуваного тіотропійброміду.From C to 59C every 10-20 minutes, especially preferably from C to 59C approximately every 20 minutes. After cooling to a temperature of 20-25, if necessary, the filtrate can be further cooled to a temperature below 202С, most preferably to a temperature of the order of 10-1592С75. After cooling, the mixture is stirred for a complete completion of the crystallization process for a period of time ranging from 20 minutes to 2 hours, preferably from 40 minutes to 2 hours, most preferably approximately one hour. The formed crystals are then separated from the solvent by conventional filtration or vacuum filtration. If the obtained crystals need to be subjected to an additional stage of washing with 29, it is advisable to use water or acetone as a washing solvent. Such a solvent for washing the resulting crystals of tiotropium bromide monohydrate can be used in an amount from 0.1 to 1.0 L, preferably from 0.2 to 0.Bl, most preferably about 0.3 L, per mole of tiotropium bromide used.
При необхідності таку стадію промивання можна провести повторно. На завершення отриманий продукт сушать у вакуумі або в потоці нагрітого циркулюючого повітря до залишкового вмісту води, що дорівнює 2,5-4,0905. о 30 Отриманий таким шляхом кристалічний моногідрат тіотропійброміду піддають потім розмелюванню Ге»! (мікронізації) його переробкою в описаному нижче процесі. Для проведення цього процесу можна використати традиційні млини. Мікронізаційю переважно при цьому проводити в умовах, які виключають доступ вологи, сч найбільш переважно з використанням відповідного інертного газу, наприклад азоту. Пневматичні струминні с млини, у яких подрібнення розмелювального матеріалу відбувається в результаті співударяння частинок між 35 собою, а також у результаті їх удару об стінку помольної камери, зарекомендували себе як особливо переважні в для застосування в вказані вище цілях. Як робочий газ у подібного типу млинах відповідно до винаходу переважно використовувати азот. Розмелювальний матеріал переміщується/транспортується робочим газом при особливих значеннях тиску (робочого тиску). Відповідно до даного винаходу такий робочий тиск звичайно « встановлюють на значення в інтервалі від приблизно 2 до приблизно 8бар, переважно від приблизно З до З 50 приблизно 7бар, найбільш переважно від приблизно 3,5 до приблизно б,5бари. Розмелювальний матеріал с подається в пневматичний струминний млин за допомогою транспортуючого газу при особливих значеннях тискуIf necessary, this stage of washing can be repeated. At the end, the obtained product is dried in a vacuum or in a stream of heated circulating air to a residual water content equal to 2.5-4.0905. o 30 The crystalline tiotropium bromide monohydrate obtained in this way is then subjected to grinding with He! (micronization) by processing it in the process described below. Traditional mills can be used for this process. At the same time, micronization is preferably carried out in conditions that exclude the access of moisture, most preferably with the use of a suitable inert gas, for example, nitrogen. Pneumatic jet mills, in which grinding of the grinding material occurs as a result of the collision of particles with each other, as well as as a result of their impact on the wall of the grinding chamber, have proven themselves to be particularly advantageous for use in the above-mentioned purposes. Nitrogen is preferably used as a working gas in mills of this type according to the invention. The grinding material is moved/transported by the working gas at specific pressure values (working pressure). According to the present invention, such operating pressure is usually set to a value in the range from about 2 to about 8 bar, preferably from about 3 to about 50 to about 7 bar, most preferably from about 3.5 to about b.5 bar. Grinding material c is fed into the pneumatic jet mill with the help of a transporting gas at special pressure values
Із» (тиску подачі). Згідно із даним винаходом оптимальний тиск подачі становить від приблизно 2 до приблизно 8бар, переважно від приблизно З до приблизно 7бар, найбільш переважно від приблизно 3,5 до приблизно ббар.From" (supply pressure). According to the present invention, the optimum supply pressure is from about 2 to about 8 bar, preferably from about 3 to about 7 bar, most preferably from about 3.5 to about bbar.
Як транспортуючий газ також переважно використати інертний газ, як який також найбільш переважно 45 застосовувати азот. Розмелювальний матеріал (кристалічний моногідрат тіотропійброміду) можна при цьому це. подавати в млин зі швидкістю або витратою приблизно від 5 до З5г/хв, переважно приблизно від 10 до ЗОг/хв. Як о приклад пневматичного струминного млина, що не обмежує обсяг винаходу, який можна використати в передбачених винаходом цілях, можна назвати 2-дюймовий мікронний колоїдний млин, обладнаний робочим о кільцем з отвором О0,8мм, фірми 5ішпемапі Іпс., розташованої за адресою: 348 Сігсий 5ігевеї, Напомег, МА (Те) 20 02239, БА. При використанні цього млина процес розмелювання переважно проводять при наступних параметрах: сл робочий тиск: приблизно 4,5-6,5бари, тиск подачі: приблизно 4,5-6,5бари, швидкість подачі розмелювального матеріалу: приблизно 17-21г/хв.It is also preferable to use an inert gas as a transport gas, and nitrogen is also most preferably used. Grinding material (crystalline tiotropium bromide monohydrate) can be used at the same time. feed into the mill at a rate or flow of about 5 to 35g/min, preferably about 10 to 30g/min. As an example of a pneumatic jet mill that does not limit the scope of the invention, which can be used for the purposes provided for by the invention, we can name a 2-inch micron colloidal mill, equipped with a working ring with an opening of 0.8 mm, of the company 5ishpemapi Ips., located at the address: 348 Sigsii 5igevei, Napomeg, MA (Te) 20 02239, BA. When using this mill, the grinding process is preferably carried out under the following parameters: sl working pressure: approximately 4.5-6.5 bars, supply pressure: approximately 4.5-6.5 bars, grinding material supply speed: approximately 17-21g/min.
Отриманий таким шляхом розмелений продукт після цього піддають подальшій переробці при вказанихThe ground product obtained in this way is then subjected to further processing under the specified conditions
ГФ) нижче особливих умовах. Із цією метою отриманий мікронізований продукт витримують в атмосфері водяної юю пари з температурою від 15 до 402С, переважно від 20 до 352С, найбільш переважно від 25 до 302С, при відносній вологості, яка дорівнює принаймні 4095. Більш переважно витримувати мікронізований продукт при відносній вологості, яка становить від 50 до 9595, більш переважно від 60 до 9095, найбільш переважно від 70 до 60 воор, Під відносною вологістю (ВВ) у контексті даного винаходу мається на увазі відношення пружності водяної пари (парціального тиску водної пари) до пружності насиченої водяної пари при тій же температурі. Отриманий у результаті описаного вище процесу розмелювання мікронізований продукт переважно витримувати при вказаних вище умовах протягом принаймні бгод. Більш переважно, однак, витримувати мікронізований продукт при описаних вище умовах протягом періоду часу, що становить від приблизно 12 до 48год, більш переважно від бо приблизно 18 до приблизно Збгод, найбільш переважно від приблизно 20 до приблизно 28год.GF) under special conditions. For this purpose, the obtained micronized product is kept in an atmosphere of water vapor with a temperature from 15 to 402C, preferably from 20 to 352C, most preferably from 25 to 302C, at a relative humidity equal to at least 4095. It is more preferable to keep the micronized product at a relative humidity, which is from 50 to 9595, more preferably from 60 to 9095, most preferably from 70 to 60 voor. Relative humidity (RH) in the context of this invention refers to the ratio of the elasticity of water vapor (partial pressure of water vapor) to the elasticity of saturated water vapor at the same temperature. The micronized product obtained as a result of the grinding process described above should preferably be kept under the above conditions for at least two hours. More preferably, however, the micronized product is maintained under the conditions described above for a period of time ranging from about 12 to about 48 hours, more preferably from about 18 to about Zb hours, most preferably from about 20 to about 28 hours.
Ще одним об'єктом даного винаходу є відповідно до цього мікронізований кристалічний моногідрат тіотропійброміду, отриманий описаним вище способом.Another object of this invention is accordingly micronized crystalline tiotropium bromide monohydrate, obtained by the method described above.
Частинки одержуваного описаним вище способом запропонованого у винаході мікронізованого тіотропійброміду мають характерну величину Х5о у межах від 1,0 до З,5мкм, переважно від 1,1 до З3,Змкм, найбільш переважно від 1,2 до З,Омкм, при значенні СХ5 8) більше 6095, переважно більше 70905, найбільш переважно більше 8095. Показник Хо при цьому являє собою середнє значення величини частинок, менше якого знаходиться розмір 5095 частинок від усієї їх кількості в перерахунку на об'ємний розподіл окремих частинок.The particles of the micronized tiotropium bromide obtained by the method described above and proposed in the invention have a characteristic value of Х50 in the range from 1.0 to 3.5 μm, preferably from 1.1 to 3.3 μm, most preferably from 1.2 to 3.0 μm, with a Х5 value of 8 ) more than 6095, preferably more than 70905, most preferably more than 8095. The indicator Kho is the average value of the size of the particles, which is smaller than the size of 5095 particles from their entire number in terms of volume distribution of individual particles.
Показник СХва) відповідає кількості частинок, розмір яких у перерахунку на об'ємний розподіл частинок /0 бтановить менш 5,8мкм. Величину частинок згідно із даним винаходом визначали методом лазерної дифракції (дифракція Фраунгофера). Більш докладна інформація відносно методу визначення величини частинок наведена в наступному описі в розділі, присвяченому експериментальній частині.The indicator СХва) corresponds to the number of particles, the size of which, in terms of the volume distribution of particles /0, is less than 5.8 μm. The size of the particles according to the present invention was determined by the laser diffraction method (Fraunhofer diffraction). More detailed information regarding the method of determining the size of particles is given in the following description in the section dedicated to the experimental part.
Іншим характерним показником запропонованого у винаході мікронізованого тіотропію, отриманого описаним вище способом, є значення його питомої поверхні, яка знаходиться у межах від 2 до 5м ?/г, переважно від 2,5 75. до 4,5м7/г, найбільш переважно від 3,0 до 4,0м?/г.Another characteristic indicator of the micronized tiotropium proposed in the invention, obtained by the method described above, is the value of its specific surface, which is in the range from 2 to 5 m ?/g, preferably from 2.5 75. to 4.5 m7/g, most preferably from 3 .0 to 4.0 m?/h.
Запропонований у винаході мікронізований тіотропійбромід при його одержанні запропонованим у винаході способом відрізняється далі особливими значеннями питомої теплоти розчинення. Питома теплота розчинення в запропонованого у винаході мікронізованого тіотропійброміду переважно перевищує 65Вт-с/г, переважно перевищує 71Вт-с/г. Значення питомої теплоти розчинення в запропонованого у винаході мікронізованого продукту найбільш переважно перевищує 74Вт-с/г. Більш докладна інформація відносно визначення ентальпії розчинення наведена в наступному описі в розділі, присвяченому експериментальній частині.The micronized tiotropium bromide proposed in the invention, when obtained by the method proposed in the invention, differs further by special values of the specific heat of dissolution. The specific heat of dissolution in micronized tiotropium bromide proposed in the invention preferably exceeds 65 W-s/g, preferably exceeds 71 W-s/g. The value of the specific heat of dissolution in the micronized product proposed in the invention most preferably exceeds 74 W-s/g. More detailed information regarding the determination of the enthalpy of dissolution is given in the following description in the section devoted to the experimental part.
Мікронізований тіотропійбромід, який можна одержувати описаним вище способом, відрізняється далі тим, що його вологовміст становить від приблизно 1 до приблизно 4,595, переважно від приблизно 1,4 до 4,295, найбільш переважно від приблизно 2,4 до 4,195. Найбільш переважний відповідно до винаходу мікронізований «М тіотропійбромід відрізняється тим, що його вологовміст становить від приблизно 2,6 до приблизно 4,095, більш о переважно приблизно від 2,8 до 3,995, найбільш переважно приблизно від 2,9 до 3,895.Micronized tiotropium bromide, which can be obtained by the method described above, is further characterized in that its moisture content is from about 1 to about 4.595, preferably from about 1.4 to 4.295, most preferably from about 2.4 to 4.195. The most preferred micronized M tiotropium bromide according to the invention is distinguished by the fact that its moisture content is from about 2.6 to about 4.095, more preferably from about 2.8 to 3.995, most preferably from about 2.9 to 3.895.
Ще одним об'єктом даного винаходу є відповідно до цього мікронізований тіотропійброміду, який має описані вище характеристики.Another object of this invention is accordingly micronized tiotropium bromide, which has the characteristics described above.
При згадуванні в описі даного винаходу мікронізованого тіотропійброміду у всіх випадках, якщо не вказане ІС о) інше, мається на увазі мікронізований кристалічний тіотропійбромід, якому властиві вказані вище характеристики і який отриманий описаним вище запропонованим у винаході способом (шляхом мікронізації з Ф наступною переробкою відповідно до вищеописаних параметрів). ГеWhen micronized tiotropium bromide is mentioned in the description of this invention, in all cases, unless otherwise specified, it is meant micronized crystalline tiotropium bromide, which is characterized by the above characteristics and which is obtained by the method described above proposed in the invention (by micronization with Ф followed by processing in accordance with the parameters described above). Ge
Оскільки запропонований у винаході мікронізований продукт має фармацевтичну ефективність, ще одним об'єктом даного винаходу є також застосування запропонованого в ньому мікронізованого тіотропійброміду як со лікарського засобу. -Since the micronized product proposed in the invention has pharmaceutical efficacy, another object of this invention is also the use of micronized tiotropium bromide proposed therein as a co-medicinal agent. -
Наступним об'єктом даного винаходу є інгаляційний порошок, який відрізняється тим, що він містить запропонований у винаході мікронізований тіотропійбромід.The next object of this invention is an inhalation powder, which is distinguished by the fact that it contains the micronized tiotropium bromide proposed in the invention.
Враховуючи наявність у тіотропійброміду антихолінергічної дії, ще одним об'єктом даного винаходу є « застосування запропонованого в ньому мікронізованого тіотропійброміду для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування захворювань, при яких застосування антихолінергічного засобу може виявляти - с ефективну терапевтичну дію. Запропонований у винаході мікронізований тіотропійбромід переважно при цьому а застосовувати для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування астми або ХОЗЛ. "» Одержуваний запропонованим у винаході способом мікронізований тіотропійбромід найбільш придатний для одержання на його основі фармацевтичних препаратів. Найбільш переважно використовувати його для одержання на його основі інгаляційних порошків. Відповідно до цього в даному винаході пропонується також -і інгаляційний порошок, який містить принаймні приблизно 0,03956, переважно менше 595, найбільш переважно со менше 395, одержуваного описаним вище способом мікронізованого тіотропійброміду в суміші з фізіологічно нешкідливою допоміжною речовиною і який відрізняється тим, що допоміжна речовина являє собою суміш із ко допоміжної речовини, представленої у вигляді частинок більшої величини із середнім розміром від 15 до вОмкм, со 50 і допоміжної речовини, представленої у вигляді частинок меншої величини із середнім розміром від 1 до У9мкм, при цьому на частку допоміжної речовини, представленої у вигляді частинок меншої величини, припадає від 1 до сл 2090 від усієї кількості допоміжної речовини.Considering that tiotropium bromide has an anticholinergic effect, another object of this invention is "the use of micronized tiotropium bromide proposed in it for the preparation of a medicinal product intended for the treatment of diseases in which the use of an anticholinergic agent can have an effective therapeutic effect." The micronized tiotropium bromide proposed in the invention is preferably used for the preparation of a medicinal product intended for the treatment of asthma or COPD. "» The micronized tiotropium bromide obtained by the method proposed in the invention is most suitable for the preparation of pharmaceutical preparations based on it. It is most preferable to use it for the preparation of inhalation powders based on it. Accordingly, the present invention also offers an inhalation powder that contains at least approximately 0, 03956, preferably less than 595, most preferably less than 395, obtained by the above-described method of micronized tiotropium bromide in a mixture with a physiologically harmless auxiliary substance and which is characterized by the fact that the auxiliary substance is a mixture of an auxiliary substance presented in the form of particles of a larger size with an average size from 15 to vΩm, со 50 and an auxiliary substance presented in the form of particles of a smaller size with an average size of 1 to У9μm, while the share of the auxiliary substance presented in the form of particles of a smaller size accounts for from 1 to сl 2090 of the entire amount of auxiliary substance guilt
Вказані вище у відсотках дані про вміст компонентів в інгаляційному порошку являють собою масові відсотки (мас.9б).The percentage data on the content of the components in the inhalation powder indicated above are mass percentages (wt. 9b).
Відповідно до винаходу переважні інгаляційні порошки, які містять від приблизно 0,05 до приблизно 195, переважно від приблизно 0,1 до приблизно 0,895, найбільш переважно від приблизно 0,2 до приблизно 0,595, о мікронізованого тіотропійброміду, одержуваного описаним вище способом й який має відрізняючі характеристики іме) одержуваного відповідно до винаходу мікронізованого продукту.Preferred in accordance with the invention are inhalation powders which contain from about 0.05 to about 195, preferably from about 0.1 to about 0.895, most preferably from about 0.2 to about 0.595, of micronized tiotropium bromide obtained by the method described above and having distinguishing characteristics of the micronized product obtained according to the invention.
Інгаляційні порошки, які містять запропонований у винаході мікронізований продукт, в переважному варіанті 60 відрізняються тим, що допоміжна речовина являє собою суміш із допоміжної речовини, представленої у вигляді частинок більшої величини із середнім розміром від 17 до 5Омкм, найбільш переважно від 20 до ЗОмкм, і допоміжної речовини, представленої у вигляді частинок меншої величини із середнім розміром від 2 до 8мкм, найбільш переважно від З до 7мкм. При цьому під середнім розміром, відповідно середньою величиною частинок у контексті даного винаходу мається на увазі розмір 5095 всіх частинок, об'ємний розподіл яких за величиною 65 вимірювали за допомогою лазерної дифракції за методом сухого диспергування. Переважні інгаляційні порошки, у яких на частку допоміжної речовини, представленої у вигляді частинок меншої величини, припадає від З доInhalation powders that contain the micronized product proposed in the invention, in a preferred version 60, differ in that the auxiliary substance is a mixture of the auxiliary substance, presented in the form of larger particles with an average size of from 17 to 5 µm, most preferably from 20 to 30 µm, and auxiliary substance, presented in the form of smaller particles with an average size from 2 to 8 μm, most preferably from 3 to 7 μm. At the same time, the average size, respectively, the average size of particles in the context of this invention means the size of 5095 of all particles, the volume distribution of which was measured by the size of 65 using laser diffraction using the dry dispersion method. Preferable inhalation powders, in which the proportion of auxiliary substance presented in the form of particles of smaller size is from 3 to
1595, найбільш переважно від 5 до 1095, від загальної кількості суміші допоміжних речовин.1595, most preferably from 5 to 1095, of the total amount of the mixture of auxiliary substances.
Під поняттям, яке згадує в даному описі, "суміш" у контексті даного винаходу у всіх випадках мається на увазі суміш, отримана змішуванням між собою заздалегідь точно визначених компонентів. Відповідно до цього під сумішшю, наприклад, допоміжних речовин, одна з яких представлена у вигляді частинок більшої величини, а інша - у вигляді частинок меншої величини, маються на увазі тільки такі суміші, які одержують змішуванням допоміжної речовини, яка є компонентом із частинками більшої величини, з допоміжною речовиною, яка є компонентом із частинками меншої величини.Under the concept mentioned in this description, "mixture" in the context of this invention in all cases means a mixture obtained by mixing with each other precisely defined components in advance. Accordingly, a mixture of, for example, auxiliary substances, one of which is presented in the form of particles of a larger size, and the other - in the form of particles of a smaller size, means only such mixtures that are obtained by mixing an auxiliary substance, which is a component, with particles of a larger size , with an excipient, which is a component with smaller particles.
При використанні як допоміжної речовини компонентів, представлених у вигляді частинок більшої й меншої 7/0 Величини, такі компоненти можуть являти собою хімічно ідентичні або хімічно різні речовини, при цьому переважні інгаляційні порошки, у яких допоміжна речовина, представлена у вигляді частинок більшої величини, і допоміжна речовина, представлена у вигляді частинок меншої величини, є тією самою хімічною сполукою.When using as an auxiliary substance components presented in the form of particles larger and smaller than 7/0 Size, such components can be chemically identical or chemically different substances, while inhalation powders are preferred, in which the auxiliary substance is presented in the form of particles of a larger size, and the excipient, presented in the form of smaller particles, is the same chemical compound.
Як приклад фізіологічно сумісних допоміжних речовин, які можуть використовуватися для одержання інгаляційних порошків, які містять запропонований у винаході мікронізований продукт, можна назвати /5 Моносахариди (наприклад глюкозу або арабінозу), дисахариди (наприклад лактозу, сахарозу, мальтозу або трегалозу), оліго- і полісахариди (наприклад декстрани), поліспирти (наприклад сорбіт, маніт, ксиліт), солі (наприклад хлорид натрію, карбонат кальцію) або суміші цих допоміжних речовин між собою. Переважно застосовувати моно- або дисахариди, при цьому особливо переважно застосування лактози, глюкози або трегалози, переважно лактози або глюкози, насамперед, але не винятково, у формі їх гідратів. Особливо 2о переважним відповідно до винаходу є застосування як допоміжної речовини лактози, найбільш переважно у вигляді її моногідрату.As an example of physiologically compatible excipients that can be used to prepare inhalation powders that contain the micronized product proposed in the invention, we can name /5 Monosaccharides (for example, glucose or arabinose), disaccharides (for example, lactose, sucrose, maltose or trehalose), oligo- and polysaccharides (for example, dextran), polyalcohols (for example, sorbitol, mannitol, xylitol), salts (for example, sodium chloride, calcium carbonate) or mixtures of these auxiliary substances among themselves. It is preferable to use mono- or disaccharides, while it is especially preferable to use lactose, glucose or trehalose, preferably lactose or glucose, primarily, but not exclusively, in the form of their hydrates. Particularly preferred according to the invention is the use of lactose as an auxiliary substance, most preferably in the form of its monohydrate.
Інгаляційні порошки, які містять запропонований у винаході мікронізований продукт, можна вводити в організм, наприклад, за допомогою інгаляторів, у яких разова доза з видаткової ємності видається за допомогою дозувальної камери (наприклад згідно із 5 4570630) або за допомогою інших пристроїв (наприклад згідно із ОЕ сч ов 3625685 А). Очевидно, що подібні інгаляційні порошки переважно розфасовувати в капсули (з одержанням так званих інгалеток), які застосовуються в інгаляторах, описаних, наприклад, в УУО 94/28958. Якщо запропоновані у і) винаході інгаляційні порошки з урахуванням вищевказаного переважного їх застосування передбачається розфасовувати в капсули (з одержанням інгалеток), а також в упаковки інших типів, розраховані на разову дозу препарату, то кожну капсулу доцільно заповнювати інгаляційним порошком у кількості від З до 10мг, найбільш ю зо переважно від 4 до бмг.Inhalation powders that contain the micronized product proposed in the invention can be introduced into the body, for example, by means of inhalers, in which a single dose from a dispensing container is issued by means of a dosing chamber (for example, according to 5 4570630) or by means of other devices (for example, according to OE sch ov 3625685 A). It is obvious that similar inhalation powders are preferably packaged in capsules (to obtain so-called inhalers), which are used in inhalers described, for example, in UUO 94/28958. If the inhalation powders proposed in i) of the invention, taking into account the above-mentioned preferred use, are supposed to be packaged in capsules (to obtain inhalers), as well as in other types of packaging designed for a single dose of the drug, then it is advisable to fill each capsule with inhalation powder in the amount of 3 to 10 mg , mostly from 4 to bmg.
Одна з відрізняючих рис інгаляційних порошків, які містять запропонований у винаході мікронізований Ме тіотропійбромід, полягає в можливості їх введення в організм із стабільно високою точністю однократного с дозування. При цьому коливання кількостей інгаляційного порошку, які вводять за один раз, становлять менше 895, переважно менше 695, найбільш переважно менше 495. соOne of the distinguishing features of inhalation powders that contain micronized methiotropium bromide proposed in the invention is the possibility of their introduction into the body with a consistently high accuracy of single dosing. At the same time, fluctuations in the amount of inhalation powder that is administered at one time are less than 895, preferably less than 695, most preferably less than 495.
Інгаляційні порошки, які містять запропонований у винаході мікронізований тіотропійбромід, одержують ї- описаним нижче методом. Після відмірювання зважуванням необхідних порцій вихідних матеріалів спочатку з певних фракцій допоміжної речовини, одна з яких представлена у вигляді частинок більшої величини, а інша - у вигляді частинок меншої величини, готують суміш допоміжних речовин. Потім із суміші допоміжних речовин і діючої речовини одержують інгаляційний порошок. Якщо інгаляційний порошок передбачається вводити в « організм за допомогою інгалеток з використанням придатних для цієї мети інгаляторів, то після одержання з с інгаляційного порошку виготовляють капсули, які його містять.Inhalation powders containing micronized tiotropium bromide proposed in the invention are obtained by the method described below. After measuring by weighing the necessary portions of raw materials, first from certain fractions of the auxiliary substance, one of which is presented in the form of particles of a larger size, and the other - in the form of particles of a smaller size, a mixture of auxiliary substances is prepared. Then, an inhalable powder is obtained from the mixture of auxiliary substances and the active substance. If the inhalation powder is supposed to be introduced into the body using inhalers using inhalers suitable for this purpose, then capsules containing it are made from the inhalation powder.
У розглянуті нижче методах одержання інгаляційних порошків вказані компоненти застосовують у масових з кількостях, які відповідають кількостям, вказаним вище при описі складів запропонованих у винаході інгаляційних порошків.In the below-considered methods of obtaining inhalation powders, the specified components are used in bulk in quantities that correspond to the amounts indicated above when describing the compositions of the inhalation powders proposed in the invention.
Запропоновані у винаході інгаляційні порошки одержують змішуванням відповідних кількостей допоміжної -І речовини, представленої у вигляді частинок більшої величини, з відповідними кількостями допоміжної речовини, представленої у вигляді частинок меншої величини, і наступного змішування отриманої таким шляхом суміші со допоміжних речовин з діючою речовиною. Для приготування суміші допоміжних речовин ці допоміжні речовини, ко представлені у вигляді частинок більшої й меншої величини, завантажують у відповідний змішувач. Обидва ці 5р Компоненти переважно подавати в змішувач через ситовий гранулятор з розміром отворів сита від 0,1 до 2мм, се) більш переважно від 0,3 до 1їмм, найбільш переважно від 0,3 до 0,бмм. При цьому в змішувач переважно с спочатку завантажувати допоміжну речовину, представлену у вигляді частинок більшої величини, а потім подавати в нього допоміжну речовину, представлену у вигляді частинок меншої величини. При такій технології змішування обидва компоненти суміші переважно подавати окремими порціями, завантажуючи в змішувач в бпочатку частину допоміжної речовини, представленої у вигляді частинок більшої величини, а потім почергово додаючи в нього допоміжні речовини, представлені у вигляді частинок меншої й більшої величини. ПриInhalation powders proposed in the invention are obtained by mixing appropriate amounts of the auxiliary substance -I, presented in the form of particles of a larger size, with appropriate amounts of the auxiliary substance, presented in the form of particles of a smaller size, and subsequent mixing of the mixture of auxiliary substances obtained in this way with the active substance. To prepare a mixture of auxiliary substances, these auxiliary substances, which are presented in the form of particles of larger and smaller sizes, are loaded into the appropriate mixer. Both of these 5r Components are preferably fed into the mixer through a sieve granulator with the size of the sieve openings from 0.1 to 2mm, more preferably from 0.3 to 1mm, most preferably from 0.3 to 0.bmm. At the same time, it is preferable to first load an auxiliary substance presented in the form of particles of a larger size into the mixer, and then to supply it with an auxiliary substance presented in the form of particles of a smaller size. With this mixing technology, both components of the mixture should preferably be served in separate portions, loading into the mixer at the beginning a part of the auxiliary substance, presented in the form of particles of a larger size, and then alternately adding to it auxiliary substances, presented in the form of particles of a smaller and larger size. At
Ф) одержанні суміші допоміжних речовин найбільш переважним є почергове, пошарове просіювання обох ка компонентів. У цьому випадку обидва компоненти переважно просіювати по черзі шарами, кількість яких для кожного компонента становить по 15-45 шарів, переважно по 20-40 шарів. Обидві допоміжні речовини можна бо Змішувати між собою вже в процесі подачі обох цих компонентів у змішувач. Більш переважно, однак, починати змішування обох компонентів суміші тільки після їх пошарового просіювання.F) obtained mixtures of auxiliary substances, the most preferable is alternate, layer-by-layer sieving of both components. In this case, both components should preferably be sifted in layers, the number of which for each component is 15-45 layers, preferably 20-40 layers. Both auxiliary substances can be mixed with each other already in the process of feeding both of these components into the mixer. It is more preferable, however, to start mixing both components of the mixture only after their layer-by-layer sieving.
Після приготування суміші допоміжних речовин її й діючу речовину, тобто запропонований у винаході мікронізований тіотропійбромід, завантажують у відповідний змішувач. Середня величина частинок використовуваної діючої речовини становлять від 0,5 до 1Омкм, переважно від 1 до бмкм, найбільш переважно 65 від 1,5 до 5мкм. Обидва ці компоненти переважно подавати в змішувач через ситовий гранулятор з розміром отворів сита від 0,1 до 2мм, більш переважно від 0,3 до мм, найбільш переважно від 0,3 до О,бмм. При цьому в змішувач переважно спочатку завантажувати суміш допоміжних речовин, а потім подавати в нього діючу речовину. При такій технології змішування обидва компоненти суміші переважно подавати окремими порціями.After preparing the mixture of auxiliary substances, it and the active substance, i.e. micronized tiotropium bromide proposed in the invention, are loaded into the appropriate mixer. The average particle size of the active substance used is from 0.5 to 1 µm, preferably from 1 to 5 µm, most preferably from 1.5 to 5 µm. Both of these components are preferably fed into the mixer through a sieve granulator with a sieve opening size from 0.1 to 2mm, more preferably from 0.3 to mm, most preferably from 0.3 to 0.bmm. At the same time, it is preferable to first load a mixture of auxiliary substances into the mixer, and then feed the active substance into it. With this mixing technology, both components of the mixture should preferably be served in separate portions.
При цьому найбільш переважним є їх почергове, пошарове просіювання. У цьому випадку обидва компоненти переважно просіювати по черзі шарами, кількість яких для кожного компонента становить по 25-65 шарів, переважно по 30-60 шарів. Суміш допоміжних речовин можна змішувати з діючою речовиною вже в процесі подачі обох цих компонентів у змішувач. Більш переважно, однак, починати змішування обох компонентів тільки після їх пошарового просіювання. Отриману таким шляхом порошкову суміш при необхідності можна повторно одно- або багаторазово пропускати через ситовий гранулятор і потім кожного разу після чергового просіювання 7/о піддавати її подальшому процесу змішування.At the same time, their alternate, layer-by-layer sifting is the most preferable. In this case, it is preferable to sift both components in layers, the number of which for each component is 25-65 layers, preferably 30-60 layers. The mixture of auxiliary substances can be mixed with the active substance already in the process of feeding both of these components into the mixer. It is more preferable, however, to start mixing both components only after their layer-by-layer sieving. If necessary, the powder mixture obtained in this way can be repeatedly passed through a sieve granulator, and then each time after another sieving of 7/o, it can be subjected to the further mixing process.
Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є інгаляційний порошок, який містить запропонований у винаході мікронізований тіотропійбромід й одержуваний описаним вище способом.According to this, another object of this invention is the inhalation powder, which contains the micronized tiotropium bromide proposed in the invention and obtained by the method described above.
Наведене нижче детальний опис експериментів служить для більш докладного пояснення даного винаходу, обсяг якого, однак, не обмежений розглянутими нижче як приклад конкретними варіантами його здійснення.The following detailed description of the experiments serves for a more detailed explanation of this invention, the scope of which, however, is not limited to the specific variants of its implementation considered below as an example.
А) Одержання кристалічного моногідрату тіотропійбромідуA) Preparation of crystalline tiotropium bromide monohydrate
У відповідний реактор в 25,7кКг води завантажують 15,0кг тіотропійброміду, який можна одержувати, наприклад, відповідно до експериментального методу, описаного в ЕР 418716 Ат. Суміш нагрівають до температури 80-90 і перемішують при цій температурі до утворення прозорого розчину. В 4,4кг води суспендують зволожене водою активоване вугілля (0,8кг), цю суміш додають до розчину, який містить тіотропійбромід, й додатково промивають 4,3кг води. Отриману таким шляхом суміш перемішують принаймні протягом 15хв при 80-90 922 і потім подають через фільтр, який обігрівається, в апарат із оболонкою, попередньо нагрітою до температури 709С. Фільтр додатково промивають 8,бкг води. Потім вміст апарата охолоджують зі швидкістю 3-59С2 кожні 20хв до температури 20-252С. Далі апарат охолоджують до 10-1590; за допомогою холодної води й завершують кристалізацію шляхом наступного перемішування принаймні протягом Ге! однієї години. Кристалізат відокремлюють пропусканням через сушарку з нутч-фільтром і потім відділену (5) суспензію кристалів промивають Ул холодної води (110-152) і холодним ацетоном (10-15). Отримані кристали сушать при 259 впродовж 2год у потоці азоту.15.0 kg of tiotropium bromide is loaded into the corresponding reactor in 25.7 kg of water, which can be obtained, for example, according to the experimental method described in EP 418716 At. The mixture is heated to a temperature of 80-90 and stirred at this temperature until a clear solution is formed. Water-moistened activated carbon (0.8 kg) is suspended in 4.4 kg of water, this mixture is added to the solution containing tiotropium bromide, and additionally washed with 4.3 kg of water. The mixture obtained in this way is stirred for at least 15 minutes at 80-90 922 and then fed through a heated filter into an apparatus with a shell preheated to a temperature of 709C. The filter is additionally washed with 8 bkg of water. Then the contents of the apparatus are cooled at a rate of 3-59С2 every 20 minutes to a temperature of 20-252С. Next, the device is cooled to 10-1590; with cold water and complete the crystallization by further stirring for at least He! one hour The crystallisate is separated by passing it through a drier with a notch filter, and then the separated (5) suspension of crystals is washed with Ul of cold water (110-152) and cold acetone (10-15). The obtained crystals are dried at 259 for 2 hours in a stream of nitrogen.
Вихід: 13,4кг моногідрату тіотропійброміду (8695 від теорії).Yield: 13.4 kg of tiotropium bromide monohydrate (8695 from theory).
Б) Визначення характеристик кристалічного моногідрату тіотропійброміду Щео,B) Determination of the characteristics of the crystalline monohydrate of tiotropium bromide Shcheo,
Отриманий описаним вище способом моногідрат тіотропійброміду досліджували за допомогою ДСК Ф (диференціальна сканувальна калориметрія). На отриманій для моногідрату тіотропійброміду ДСК-діаграмі є два характерні сигнали. Перший з них, порівняно широкий ендотермічний сигнал, який знаходиться у діапазоні від 50 с до 1202С, зумовлений зневодненням моногідрату тіотропійброміду до безводної форми. Другий, порівняно со вузький ендотермічний пік, який припадає на температуру 230 -52С, зв'язаний з розплавленням речовини. Ці дані були отримані за допомогою приладу Мешег ОС 821, а для обробки використовували пакет програм ЗТАК в фірми Мейег. Дані одержували при швидкості нагрівання 1ОК/хв.Tiotropium bromide monohydrate obtained by the method described above was studied using DSC F (differential scanning calorimetry). There are two characteristic signals on the DSC diagram obtained for tiotropium bromide monohydrate. The first of them, a relatively wide endothermic signal, which is in the range from 50 s to 1202С, is due to the dehydration of tiotropium bromide monohydrate to the anhydrous form. The second, comparatively narrow endothermic peak, which occurs at a temperature of 230 -52C, is associated with the melting of the substance. These data were obtained using the Mesheg OS 821 device, and the ZTAK program package from Mayeg was used for processing. The data were obtained at a heating rate of 1 OK/min.
Оскільки плавлення речовини супроводжується її розкладанням (інконгруентний процес плавлення), виявлена температура плавлення значно залежить від швидкості нагрівання. При менших швидкостях « нагрівання процес плавлення/розкладання спостерігається при значно більш низьких температурах; так, З наприклад, при швидкості нагрівання ЗК/хв вказаний процес спостерігається при температурі 220 -590. Крім с цього в деяких випадках може спостерігатися розщеплення піка плавлення. При цьому подібне розщеплення "з піка плавлення стає тим більш виражене, чим менша швидкість нагрівання при проведенні ДСК-дослідження.Since the melting of a substance is accompanied by its decomposition (incongruent melting process), the detected melting temperature depends significantly on the heating rate. At lower heating rates, the melting/decomposition process is observed at much lower temperatures; for example, with a heating rate of ZK/min, the specified process is observed at a temperature of 220 -590. In addition, in some cases, splitting of the melting peak may be observed. At the same time, such splitting "from the melting peak becomes more pronounced, the lower the heating rate during the DSC study.
Характеристики кристалічного моногідрату тіотропійброміду визначали також за допомогою ІЧ-спектроскопії.The characteristics of tiotropium bromide crystalline monohydrate were also determined using IR spectroscopy.
Експериментальні дані одержували за допомогою ІЧ-спектрометра з фур'є-перетворенням (ІЧФП-спектрометр) -І 15 фірми Місоіеї, а для їх обробки використали розроблений фірмою МісоЇе( пакет програм ОММІС, версія 3.1.Experimental data were obtained using an IR spectrometer with a Fourier transform (IRFP spectrometer) -I 15 of the Misoi company, and for their processing we used the OMMIS program package developed by the Misoi company, version 3.1.
Вимірювання проводили з використанням 2,5мкмолів моногідрату тіотропійброміду в ЗООмг КВг. Дані для (ее) основних смуг отриманого ІЧ-спектра наведені нижче в таблиці 1. йMeasurements were performed using 2.5 micromoles of tiotropium bromide monohydrate in ZOOmg KVh. Data for (ee) main bands of the obtained IR spectrum are given below in Table 1. y
Фо слFo sl
Ф. ююF. Yuyu
Характеристики кристалічного моногідрату тіотропійброміду визначали також рентгеноструктурним аналізом. 60 Інтенсивність дифракції рентгенівських променів вимірювали за допомогою 4-кругового дифрактометра типуThe characteristics of tiotropium bromide crystalline monohydrate were also determined by X-ray structural analysis. 60 The intensity of X-ray diffraction was measured using a 4-circle diffractometer type
АРС7К (Кідаки) з використанням монохроматичного КА-випромінювання міді. Для уточнення структурних особливостей і деталізації кристалічної структури використали прямі методи (програма ЗНЕЇ! Х586) іАРС7К (Kidaki) using monochromatic KA-radiation of copper. To clarify the structural features and detail the crystal structure, direct methods were used (ZNEI program! X586) and
ЕМ О-деталізацію (програма ТеХвап). Експериментальні дані щодо кристалічної структури, уточнення її вв особливостей й її деталізацій представлені нижче в таблиці 2.EM O-detailing (TechVap program). Experimental data on the crystal structure, clarification of its features and details are presented below in Table 2.
структурного аналізу кристалів моногідрату тіотропійбромідуstructural analysis of tiotropium bromide monohydrate crystals
Хохараюериєтики Фитль 00000010 й о і хімічній формулі речовиниKhoharayueryetiky Fitl 00000010 and about and the chemical formula of the substance
БоВимірювання інтенсивності 00000010 сч 2 Ким ледаюам денти темними 00000 о ій » Ф сч со зв м : руйнування кристалів, 10,4795 відходів 1 Водеталеецястуєуви 00000000 -; с з - За результатами проведеного рентгеноструктурного аналізу було встановлено, що кристалічний гідрат оо тіотропійброміду має просту моноклінну комірку наступних розмірів: а-18,0774Е, р-11,9711Е, с-9,9321А, р-102,6912, М-2096,96Е3. о За результатами рентгеноструктурного аналізу були визначені наведені нижче в таблиці З координати атомів. о 50 сп о з 70 65 с(3) О,3004(5) 0,7672(8) 0,2296(8) 0,046(3)BoMeasurement of intensity 00000010 сч 2 Kim ledayuam dents dark 00000 оий » F сч со звм : destruction of crystals, 10.4795 waste 1 Vodetaleecsiastueuvy 00000000 -; с з - Based on the results of X-ray structural analysis, it was established that the crystalline hydrate of tiotropium bromide has a simple monoclinic cell with the following dimensions: а-18.0774Е, р-11.9711Е, с-9.9321А, р-102.6912, М-2096 ,96E3. o According to the results of the X-ray structural analysis, the atomic coordinates listed below in Table C were determined. o 50 sp o z 70 65 s(3) O.3004(5) 0.7672(8) 0.2296(8) 0.046(3)
о і см 5 о й зо Ф см со з щ « ю З с з і В) Одержання запропонованого у винаході мікронізованого тіотропійбромідуо и см 5 о и зо Ф cm со з щ « ю З с з i B) Preparation of micronized tiotropium bromide proposed in the invention
Ге | Отриманий описаним вище способом моногідрат тіотропійброміду мікронізують у пневматичному струминному млині, як який використовують 2-дюймовий мікронний колоїдний млин, обладнаний робочим о кільцем з отвором О0,8мм, фірми 5ішпемапі Іпс., розташованої за адресою: 348 Сігсий 5ігевеї, Напомег, МА (Те) 20 02239, ОА. При використанні азоту як робочого газу розмелювання при цьому проводять, наприклад, при наступних параметрах: сл робочий тиск: 5,5бари, тиск подачі: 5,5бари, подача (кристалічного моногідрату), 52 відповідно швидкість потоку: 19Уг/хв.Ge | The tiotropium bromide monohydrate obtained by the method described above is micronized in a pneumatic jet mill, such as a 2-inch micron colloid mill, equipped with a working o-ring with an opening of 0.8 mm, of the company 5ishpemapi Ips., located at the address: 348 Sigsii 5igevei, Napomeg, MA (Te ) 20 02239, OA. When using nitrogen as a working gas, grinding is carried out, for example, with the following parameters: sl working pressure: 5.5 bar, supply pressure: 5.5 bar, supply (crystalline monohydrate), 52, respectively, flow rate: 19Ug/min.
ГФ) Отриманий розмелений матеріал потім розподіляють по листах шаром товщиною приблизно 1см і протягом юю 24-24,5год витримують в атмосфері з температурою 25-302С і відносною вологістю 70-80905.GF) The resulting ground material is then distributed over the sheets in a layer approximately 1 cm thick and kept for 24-24.5 hours in an atmosphere with a temperature of 25-302C and a relative humidity of 70-80905.
Г) Вимірювальна техніка для визначення характеристик запропонованого у винаході мікронізованого тіотропійброміду 60 Для визначення розглянутих у наведеному вище описі параметрів, які характеризують запропонований у винаході мікронізований тіотропійбромід, використовували описані нижче вимірювальну техніку й методи вимірювань.D) Measuring technique for determining the characteristics of the micronized tiotropium bromide proposed in the invention 60 To determine the parameters considered in the above description, which characterize the micronized tiotropium bromide proposed in the invention, the measuring technique and measurement methods described below were used.
Г.1) Визначення вологовмісту за методом Карла Фишера (тіотропійбромід)D.1) Determination of moisture content according to Karl Fischer's method (tiotropium bromide)
Титратор: тип МешШег 0. 18 бо Калібрувальна речовина: дигідрат динатрійтартратуTitrator: type MeshSheg 0.18 bo Calibration substance: disodium tartrate dihydrate
Титрант: Нуагапа!-Тігапі 5 (фірма Кіеде!І-деНаеп)Titrant: Nuagapa!-Tigapi 5 (Kiede!I-deNaep company)
Розчинник: Нуагапа! ЗоїЇмепі (фірма Кіеде!І-ЗеНаеп)Solvent: Nuagapa! ZoiYimepi (Kiede!I-ZeNaep company)
Метод вимірюваньMethod of measurements
Маса зразка: 50-100мгSample weight: 50-100 mg
Тривалість попереднього перемішування: бос.Duration of pre-mix: boss.
Ціль попереднього перемішування перед початком титрування полягає в тому, щоб забезпечити повне розчинення зразка.The purpose of pre-stirring before starting the titration is to ensure complete dissolution of the sample.
Вміст вологи в зразку розраховується вимірювальним приладом і видається на пристрій висновку даних у 70 відсотках.The moisture content of the sample is calculated by the measuring device and is given to the data acquisition device at 70 percent.
Г.2) Визначення гранулометричного складу методом лазерної дифракції (дифракція Фраунгофера)D.2) Determination of particle size composition by laser diffraction (Fraunhofer diffraction)
Метод вимірюваньMethod of measurements
Порошок для визначення величини його частинок подають за допомогою диспергатора в лазерний дифракційний спектрометр.To determine the size of its particles, the powder is fed into the laser diffraction spectrometer using a disperser.
Вимірювальний прилад: лазерний дифракційний спектрометр типу НЕГО5, фірма ЗутрайесMeasuring device: laser diffraction spectrometer type НЕГО5, company Zoutrayes
Програмне забезпечення: УМІМООХ, версія 3.3З/КЕЇ. 1Software: UMIMOOH, version 3.3Z/KEY. 1
Диспергатор: КОБО5, тиск диспергування Збари.Dispersant: KOBO5, dispersion pressure Zbara.
Параметри вимірювального приладуParameters of the measuring device
Детектор: багатоелементний детектор (31 напівкругле кільце)Detector: multi-element detector (31 semicircular rings)
Метод: пневматичне диспергуванняMethod: pneumatic dispersion
Фокусна відстань: 100ммFocal distance: 100mm
Діапазон виміру: К5 0,5/0,9-175мМкмМMeasuring range: K5 0.5/0.9-175mMcmM
Режим обробки: режим НЕО (лазерна дифракція високого розділення)Processing mode: NEO mode (high resolution laser diffraction)
Диспергатор Кодоз для сухого диспергування счKodoz dispersant for dry dispersing of sch
Інжектор: 4ммInjector: 4mm
Тиск: Збари і)Pressure: Collect and)
Розрідження в інжекторі: максимальне («1ООмбар)Injector rarefaction: maximum ("1OOmbar)
Відсмоктування: МІіМівК (попередній прогін протягом 5с)Suction: MIiMivK (pre-run for 5s)
Дозатор: Мібгі ю зо Швидкість подачі: 4095 (збільшення вручну до 10090)Dispenser: Mibgi yu zo Feed speed: 4095 (manual increase to 10090)
Висота шару: 2мм МеLayer height: 2mm Me
Частота обертання: 0 сRotational frequency: 0 s
Г.3) Визначення питомої поверхні (1-точковий БЕТ-метод)D.3) Determination of the specific surface area (1-point BET method)
Метод вимірювання соThe method of measuring co
Для визначення питомої поверхні зразок порошку витримують в атмосфері із суміші азоту з гелієм при різних ї- значеннях тиску. У результаті охолодження зразка відбувається конденсація молекул азоту на поверхні частинок. Кількість азоту, який сконденсувався, визначають за зміною теплопровідності суміші азоту з гелієм, а площу поверхні зразка розраховують на основі потрібної для конденсації азоту площі поверхні. На основі цього значення й зваженої кількості зразка розраховують його питому поверхню. «To determine the specific surface area, a powder sample is kept in an atmosphere of a mixture of nitrogen and helium at different values of pressure. As a result of cooling the sample, condensation of nitrogen molecules occurs on the surface of the particles. The amount of nitrogen condensed is determined by the change in thermal conductivity of the mixture of nitrogen and helium, and the surface area of the sample is calculated based on the surface area required for nitrogen condensation. Based on this value and the weighted amount of the sample, its specific surface area is calculated. "
Вимірювальні апаратури й матеріали з с Вимірювальний прилад: Мопозогр, фірма ОцапіаспготеMeasuring equipment and materials from c Measuring device: Mopozogr, Otsapiaspgote
Нагрівач: Мопоїеког, фірма Оцапіаспготе ;» Аналізований і сухий газ: азот (5,0)/гелій (4,6) у співвідношенні 70:30, фірма Меззег СсгіезпеіїтHeater: Mopoiekog, Otsapiaspgote company;" Analyzed and dry gas: nitrogen (5.0)/helium (4.6) in a ratio of 70:30, Mezzeg Szgiezpeit company
Адсорбат: азот, З095-ний у геліїAdsorbate: nitrogen, Z095 in helium
Холодоагент: рідкий азот -І Вимірювальна комірка: з капілярною трубкою, фірма МУ. Рарізспи Отьн є Со. КОRefrigerant: liquid nitrogen -I Measuring cell: with a capillary tube, MU company. Rarizspy Otn is So. KO
Калібрований шприц: 100Омкл, фірма Ргесівіоп Затріїпу Согр. со Аналітичні ваги: К 160 Р, фірма Зайгіив ко Розрахунок питомої поверхніCalibrated syringe: 100 Ωcl, company Rgesiviop Zatriipu Sogr. Co., Ltd. Analytical scales: K 160 R, firm Zaygiiv Co. Calculation of the specific surface area
Виміряні значення виводяться на індикатор вимірювального приладу в |м 7| і звичайно перераховуються в ї-о Ісм2/г| у перерахунку на наважку (суха речовина) за наступною формулою: од В3х10000. пит Тер де (Ф, Апит означає питому поверхню в |см/г|, ко ВЗ означає вимірюване значення в (м,The measured values are displayed on the indicator of the measuring device in |m 7| and are usually listed in i-o Ism2/g| in terms of weight (dry substance) according to the following formula: od B3x10000. pyt Ter where (F, Pyt means the specific surface in |cm/g|, where VZ means the measured value in (m,
Тер означає масу сухої речовини в |г|, 60 10000 являє собою коефіцієнт перерахунку в |см ?/м21.Ter means the mass of dry matter in |g|, 60 10000 is a conversion factor in |cm ?/m21.
Г.4) Визначення теплоти розчинення (ентальпії розчинення) ЕсD.4) Determination of heat of dissolution (enthalpy of dissolution) Es
Ентальпію розчинення визначають за допомогою калориметра розчинення типу 2225 Ргесівіоп БоіІшіопThe enthalpy of dissolution is determined using a dissolution calorimeter type 2225 Rgesiviop BoiIshiop
Саогітейфег фірми Тпегтотеїйгіс. Теплоту розчинення розраховують на основі зміни температури, яка відбувається в результаті процесу розчинення й на основі розрахованої зміни температури, виходячи з базової 65 лінії, обумовленої особливостями системи. До й після розкриття ампул виконують електричне калібрування за допомогою вбудованого нагрівального елемента опору точно відомої потужності. При цьому в систему протягом строго заданого проміжку часу віддається певна кількість тепла й виміряється стрибок температури.Saogiteifeg firm Tpegtoteiiigis. The heat of dissolution is calculated on the basis of the temperature change that occurs as a result of the dissolution process and on the basis of the calculated temperature change, based on the baseline 65, due to the features of the system. Before and after opening the ampoules, electrical calibration is performed using a built-in resistance heating element of precisely known power. At the same time, a certain amount of heat is supplied to the system during a strictly specified period of time, and the temperature jump is measured.
Метод вимірювання й параметри вимірювального приладуMeasurement method and parameters of the measuring device
Калориметр розчинення: 2225 Ргесівіоп ЗоЇшіоп Саогітей(ег, фірма ТегтотейгісDissolution calorimeter: 2225 Rgesiviop ZoIsiop Saogitei (eg, Tegtoteigis firm
Реакційна комірка: 100млReaction cell: 100 ml
Опір терморезистора: ЗО0,0кОм (при 2520)Thermistor resistance: ЗО0.0kΩ (at 2520)
Швидкість обертання мішалки: бОбоб/хвStirrer rotation speed: bRev/min
Термостат: термостат із пристрою 2277 Тпептаї Асіїміу Мопіюг ТАМ, фірма ТпегтотеїйгісThermostat: thermostat from device 2277 Tpeptai Asiimiu Mopiyug TAM, firm Tpegtoteigis
Температура: 25-0,00012С (протягом 24год)Temperature: 25-0.00012C (within 24 hours)
Аналітичні ампули: ампули з кінчиком, який відламується, об'ємом Тмл, фірма ТнегтотеїгісAnalytical ampoules: ampoules with a breakable tip, Tml volume, Tnegtoteigis company
Ущільнення: силіконові пробки й бджолиний віск, фірма ТпепгтотейгісSealing: silicone plugs and beeswax, Tpegptoteigis
Навішення: від 40 до 50мгDosage: from 40 to 50 mg
Розчинник: вода, хімічно чистаSolvent: water, chemically pure
Об'єм розчинника: 100млSolvent volume: 100 ml
Температура бані: 259Bath temperature: 259
Розділення за температурою: високеSeparation by temperature: high
Початкова температура: корекція температури -40мК (-10мК)Initial temperature: temperature correction -40mK (-10mK)
Інтерфейс: 2280-002 ТАМ ассеззогу іпіепасе, 50ОГц, фірма ТнегтотейїгісInterface: 2280-002 TAM assezzogu ipiepase, 50Hz, firm Tnegtoteyigis
Програмне забезпечення: ЗоіСаї, версія 1.1, для операційної системи УУІМООМУ5Software: ZoiSai, version 1.1, for the operating system UUIMOOMU5
Обробка: автоматична обробка за вибором у меню пункту "СА СО АТІОМ/АМАЇ ЗЕ ЕХРЕКІМЕМТ" (динаміка базової лінії, калібрування після розкриття ампули)Processing: automatic processing by selecting the menu item "СА СО АТИОМ/АМАИ ЗЕ ЕХРЕКИМТ" (dynamics of the base line, calibration after opening the ampoule)
Електричне калібруванняElectrical calibration
Електричне калібрування виконують у процесі вимірювання один раз до й один раз після розкриття ампули.Electrical calibration is performed in the measurement process once before and once after opening the ampoule.
Для обробки результатів вимірювання калібрування використовують після розкриття ампули. Ге!To process the measurement results, calibration is used after opening the ampoule. Gee!
Кількість тепла: 2,5Вт-с (5)Amount of heat: 2.5 W-s (5)
Потужність, яка витрачає на нагрівання: 250мВтPower used for heating: 250 mW
Тривалість нагрівання: 10сDuration of heating: 10s
Тривалість базових ліній: 5хв (до й після нагрівання)Duration of baselines: 5 min (before and after heating)
Аналіз мікронізованого тіотропійброміду ІФ)Analysis of micronized tiotropium bromide IF)
У зв'язку з необхідністю коректування маси зваженого мікронізованого тіотропійброміду на вміст вологи в Ф матеріалі незакриті ампули разом із приблизно 1г аналізованої речовини принаймні на 4год залишають стояти у відкритому стані. Після закінчення цього часу, необхідного для приведення системи в рівноважний стан, ампули с закупорюють силіконовими пробками й титруванням за методом Карла Фишера визначають зміст вологи в со сипкому зразку. Заповнену аналізованим матеріалом закупорену ампулу повторно зважують на вагах. Масу зразка коректують відповідно до наступної формули: - т. - 10095-х хіт ' й 1005; " о « де ші с тро означає скоректовану масу, ту, означає зважену масу зразка в ампулі, :з» х означає вологовміст у відсотках (паралельно визначене титруванням за методом Карла Фишера).In connection with the need to adjust the mass of weighed micronized tiotropium bromide for the moisture content in the Ф material, unclosed ampoules together with approximately 1 g of the analyzed substance are left to stand in an open state for at least 4 hours. After the end of this time, necessary for bringing the system to an equilibrium state, the ampoules are closed with silicone stoppers and the moisture content in the liquid sample is determined by titration according to the Karl Fischer method. The stoppered ampoule filled with the analyzed material is re-weighed on the scales. The mass of the sample is corrected according to the following formula: - t. - 10095-h hit ' and 1005; " o " where shi stro means the corrected mass, tu means the weighed mass of the sample in the ampoule, :z" x means the moisture content in percent (parallelly determined by titration according to the Karl Fischer method).
Визначену в результаті цього обчислення скоректовану масу то використовують як вихідне значення, якеThe corrected mass determined as a result of this calculation is used as the initial value, which
Вводять В обчислювальну систему, (відповідає наважці) для розрахунку вимірюваної ентальпії розчинення. -1 Д) Одержання порошкового препарату, який містить запропонований у винаході мікронізований тіотропійбромід (ее) У наведені нижче прикладах як допоміжну речовину, представлену у вигляді частинок більшої величини,They are introduced into the computer system (corresponds to the gauge) to calculate the measured enthalpy of dissolution. -1 D) Preparation of a powder preparation containing micronized tiotropium bromide proposed in the invention (ee) In the following examples, as an auxiliary substance presented in the form of larger particles,
Ге використовують моногідрат лактози (200М). Як таку можна використовувати, наприклад, продукт, який 5р Випускається фірмою ОММ Іпіегпайопаї!, 5460 Вегель, Нідерланди, під торговельним найменуванням РІагтаїйозе ік 200М. с Як допоміжну речовину, представлену у вигляді частинок меншої величини, у наведені нижче прикладах використовують моногідрат лактози (5мкм). Його можна одержувати традиційними методами (мікронізацією) з моногідрату лактози 200М. Як моногідрат лактози 200М також можна використати, наприклад, продукт, якийLactose monohydrate (200M) is used. As such, you can use, for example, a product that is manufactured by the company OMM Ipiegpaiopai!, 5460 Wegel, the Netherlands, under the trade name RIagtaiose ik 200M. c Lactose monohydrate (5 μm) is used in the following examples as an auxiliary substance presented in the form of smaller particles. It can be obtained by traditional methods (micronization) from lactose monohydrate 200M. As lactose monohydrate 200M, you can also use, for example, a product which
Випускається фірмою ОММ Іпіегпайопаї, 5460, Вегель, Нідерланди, під торговельним найменуванням РІагтайзе 200мМ. (Ф) Устаткування ко Для одержання інгаляційних порошків, які містять запропонований у винаході мікронізований тіотропійбромід, можна використати, наприклад, вказані нижче машини й апарати. во Змішувач, відповідно змішувач для порошків: змішувач об'ємом 200л з ренським колесом, тип ОЕМУВОМ-4, виробник: фірма Епдеізтапп, О-67059 Людвігсхафен.Produced by OMM Ipiegpaiopai, 5460, Wegel, the Netherlands, under the trade name RIagtaize 200mm. (F) Equipment To obtain inhalation powders containing micronized tiotropium bromide proposed in the invention, you can use, for example, the following machines and devices. in Mixer, respectively mixer for powders: mixer volume 200 l with Rhenish wheel, type OEMUVOM-4, manufacturer: company Epdeiztapp, О-67059 Ludwigshafen.
Ситовий сгранулятор: Оцадгоо Сотії, тип 197-5, виробник: фірма Моіївеп 5 КеЧепрацт, 0-51429Sieve granulator: Otsadgoo Sotii, type 197-5, manufacturer: firm Moiivep 5 KeCheprast, 0-51429
Бергиш-Гладбах.Bergysh-Gladbach.
Д.1) Приготування суміші допоміжних речовин 65 Як допоміжну речовину, представлену у вигляді частинок більшої величини, використовують призначений для використання в інгаляційних цілях моногідрат лактози (200М) у кількості 31,82кг. Як допоміжну речовину,D.1) Preparation of a mixture of auxiliary substances 65 As an auxiliary substance, presented in the form of larger particles, lactose monohydrate (200M) intended for inhalation purposes is used in the amount of 31.82 kg. As an excipient,
представлену у вигляді частинок меншої величини, використовують моногідрат лактози (мкм) у кількості 1,68Ккг.presented in the form of smaller particles, use lactose monohydrate (µm) in the amount of 1.68 Kkg.
В отриманій із вказаних компонентів суміші допоміжних речовин у кількості З33,Бкг на частку допоміжної речовини, представленої у вигляді частинок меншої величини, припадає 5905.In the mixture of auxiliary substances obtained from the specified components in the amount of C33, Bkg, the proportion of the auxiliary substance presented in the form of particles of smaller size is 5905.
У відповідний змішувач спочатку Через відповідний ситовий гранулятор з розміром отворів сита 0,5мм завантажують приблизно від 0,8 до 1,2кг призначеного для використання в інгаляційних цілях моногідрату лактози (200М). Після цього поперемінно просіюванням через сито в змішувач пошарово подають моногідрат лактози (бмкм) порціями приблизно по 0,05-0,07кг і призначений для використання в інгаляційних цілях моногідрат лактози (200М) порціями по 0,8-1,2кг. Кількість шарів, якими у змішувач подають призначений для 7/0 використання в інгаляційних цілях моногідрат лактози (200М) і моногідрат лактози (5мкм), становить 31 й 30 шарів відповідно (допуск: 46 шарів).Approximately 0.8 to 1.2 kg of lactose monohydrate (200M) intended for inhalation purposes is loaded into the appropriate mixer through a suitable sieve granulator with a sieve opening size of 0.5 mm. After that, alternately sifting through a sieve, lactose monohydrate (bmcm) is fed in portions of approximately 0.05-0.07 kg and lactose monohydrate (200M) intended for use in inhalation purposes in portions of 0.8-1.2 kg. The number of layers with which lactose monohydrate (200M) and lactose monohydrate (5μm) intended for 7/0 use for inhalation purposes are fed to the mixer is 31 and 30 layers, respectively (tolerance: 46 layers).
Просіяні таким шляхом компоненти потім перемішують у змішувачі (перемішування при 900 обертах).The components sifted in this way are then mixed in a mixer (mixing at 900 revolutions).
Д.2) Одержання остаточної сумішіD.2) Preparation of the final mixture
Для одержання остаточної суміші використовують 32,87кг суміші допоміжних речовин (зі стадії Д.1) і 0,1Зкг 7/5 запропонованого у винаході мікронізованого тіотропійброміду. В отриманому із вказаних компонентів інгаляційному порошку в кількості 33,Окг на частку діючої речовини припадає 0,496.To obtain the final mixture, use 32.87 kg of a mixture of auxiliary substances (from stage D.1) and 0.1 kg of 7/5 micronized tiotropium bromide proposed in the invention. In the inhalation powder obtained from the specified components in the amount of 33.Okg, the share of the active substance is 0.496.
У відповідний змішувач спочатку Через відповідний ситовий гранулятор з розміром отворів сита 0,5мм завантажують приблизно 1,1-1,7кг суміші допоміжних речовин (зі стадії Д.1). Після цього почергово просіюванням через сито в змішувач пошарово подають мікронізований тіотропійбромід порціями приблизно по 0,00Зкг ії суміш допоміжних речовин (зі стадії Д.1) порціями по 0,6-0,8кг. Кількість шарів, якими у змішувач подають суміш допоміжних речовин і діючу речовину, становить 46 й 45 шарів відповідно (допуск: 49 шарів).Approximately 1.1-1.7 kg of the mixture of auxiliary substances (from stage D.1) is first loaded into the appropriate mixer through a suitable sieve granulator with a sieve opening size of 0.5 mm. After that, micronized tiotropium bromide in portions of approximately 0.00 3 kg and the mixture of auxiliary substances (from stage D.1) in portions of 0.6-0.8 kg are fed alternately by sifting through a sieve into the mixer. The number of layers with which the mixture of auxiliary substances and the active substance is fed to the mixer is 46 and 45 layers, respectively (tolerance: 49 layers).
Просіяні в такий спосіб компоненти інгаляційного порошку потім перемішують у змішувачі (перемішування при 900 обертах). Отриману таким шляхом остаточну суміш ще двічі пропускають через ситовий гранулятор і після кожного просіювання перемішують (перемішування при 900 обертах). ГаSifted in this way, the components of the inhalation powder are then mixed in a mixer (mixing at 900 revolutions). The final mixture obtained in this way is passed through a sieve granulator twice more and after each screening is mixed (mixing at 900 revolutions). Ha
Д.3) Капсули для інгаляціїD.3) Capsules for inhalation
З використанням суміші, приготовленої на стадії Д.2, виготовляють капсули для інгаляції (інгалетки) і) наступного складу:Using the mixture prepared at stage D.2, make capsules for inhalation (inhalers) i) of the following composition:
Ликроніюваний. тотропійбромія (рогом ю зо Іменопідват лекюзи 00МУ Б2оБм, /монопдрат лактози мк) оотвом Ф вердожелетинова капсула лесмг счLycronized. totropiibromiya (horn yu zo Name podvat lekuzy 00MU B2oBm, /monopdrate lactose mk) ootvom F verdogelinova capsule lesmg sch
Всьою 111111110оБавм сAll 111111110oBavm village
З використанням суміші, приготовленої аналогічно до стадії Д.2, виготовляють також капсули для інгаляції їм (інгалетки) наступного складу:Using the mixture prepared similarly to stage D.2, capsules for inhaling them (inhalers) of the following composition are also made:
ПТ» мкоонований тотропійврома (о огавн /менопдрет лаки ФО0МУ (потом, « й Ммонопдрет лектози мкю) 0 оворми З вердожелатинова капсула. ом - Всю 00000000 ав ї» в) міфроніюваний. тотрогійбромая (о 2оем, /менопдрет лакюзи ФО0МУ (Блогвмг, 4 "Ммонопідват пекти вмкму 0 (отв - телотиленога алла 00 обомPT" mcoonized with totropivrom (about ohavn /menopdret lacs FO0MU (then, " and Mmonopdret lactose mkyu) 0 ovormy With verdogelatin capsule. om - Vsyu 00000000 av i" in) mifroniuated. totrogiybromaya (about 2oem, /menopdret lacyusy FO0MU (Blogvmg, 4 "Mmonopodvat pekti vmku 0 (otv - telotilenoga alla 00 both
Всю 11111110 ЛоБемо (ее) 7 Е) Вимірювальна техніка для визначення гранулометричного складу компонентів, які використовуються як допоміжні речовини в п. Д) се) Нижче розглянута можлива методика визначення середньої величини частинок компонентів, які сп використовуються як допоміжні речовини в складі препарату, який містить запропонований у винаході мікронізований тіотропійбромід й який одержують відповідно до п. Д).Vsyu 11111110 LoBemo (ee) 7 E) Measuring technique for determining the granulometric composition of components used as excipients in item D) se) A possible technique for determining the average particle size of components that are used as excipients in the composition of the drug is considered below. contains the micronized tiotropium bromide proposed in the invention and which is obtained in accordance with point D).
Е.1) Визначення гранулометричного складу тонко дисперсної лактози 5 Вимірювальний прилад і настроювальні параметриE.1) Determination of the granulometric composition of finely dispersed lactose 5 Measuring device and setting parameters
З вимірювальними апаратурами працюють відповідно до розробленої виробником інструкцією з експлуатації. (Ф) Вимірювальний прилад: лазерний дифракційний спектрометр типу НЕГО5 (фірма ЗутратТес)Work with measuring devices in accordance with the operating instructions developed by the manufacturer. (F) Measuring device: laser diffraction spectrometer type НЕГО5 (ZutratTes company)
Ге Диспергатор: диспергатор типу КОБО5 для сухого диспергування з нутч-фільтром (фірма ЗутратТес)Ge Disperser: KOBO5 type disperser for dry dispersion with a notch filter (ZutratTes company)
Маса зразка: починаючи з 100мг во Подача продукту: віброжолоб типу Мібгі (фірма ЗутратТес)Sample weight: starting from 100 mg in Product feed: Mibgi type vibrating chute (ZutratTes company)
Частота вібрацій віброжолоба: із зростанням від 40 до 10090Vibration frequency of the vibrochute: with growth from 40 to 10090
Тривалість подачі продукту: 1-15 с (при масі зразка 10Омг)Duration of product supply: 1-15 s (with a sample weight of 10 Ω)
Фокусна відстань: 100мм (діапазон вимірювань від 0,9 до 175мМкм)Focal length: 100 mm (measurement range from 0.9 to 175 mm)
Тривалість вимірювань: приблизно 15 с (при масі зразка 100мг)Duration of measurements: approximately 15 s (with a sample weight of 100 mg)
Тривалість циклу: 20мс б5 йCycle duration: 20ms b5 y
Пуск/зупинка при: 190 на каналі 28Start/stop at: 190 on channel 28
Диспергувальний газ: стиснене повітряDispersing gas: compressed air
Тиск: ЗбариPressure: Collect
Розрідження: максимальнеDilution: maximum
Режим обробки: НК О (лазерна дифракція високого розділення)Processing mode: NC O (laser diffraction of high resolution)
Підготовка зразків/подача продуктуSample preparation/product submission
Принаймні 7ООмг аналізованої речовини насипають на гральну карту. Ребром іншої гральної карти подрібнюють всі порівняно великі агломерати. Потім порошок рівномірним тонким шаром розподіляють по передній половині віброжолоба (починаючи з відстані приблизно їсм від переднього краю). Після початку 7/0 Вимірювань частоту вібрацій віброжолоба змінюють від приблизно 4095 до 10095 (до кінця процесу вимірювань).At least 700 mg of the analyzed substance is poured onto a playing card. All relatively large agglomerates are crushed with the edge of another playing card. Then, the powder is distributed in a uniform thin layer over the front half of the vibration chute (starting from a distance of approximately 100 mm from the front edge). After the start of 7/0 Measurements, the vibration frequency of the vibrotrough is changed from approximately 4095 to 10095 (until the end of the measurement process).
Тривалість подачі всього зразка становить 10-15с.The duration of submission of the entire sample is 10-15 seconds.
Е.2) Визначення гранулометричного складу лактози 200МE.2) Determination of the granulometric composition of lactose 200M
Вимірювальний прилад і настроювальні параметриMeasuring device and setting parameters
З вимірювальними апаратурами працюють відповідно до розробленої виробником інструкцією з експлуатації.Work with measuring devices in accordance with the operating instructions developed by the manufacturer.
Вимірювальний прилад: лазерний дифракційний спектрометр типу НЕГО5 (фірма ЗутратТес)Measuring device: laser diffraction spectrometer type NEHO5 (ZutratTes company)
Диспергатор: диспергатор типу КОБО5 для сухого диспергування з нутч-фільтром (фірма ЗутратТес)Dispersant: KOBO5 type dispersant for dry dispersion with a notch filter (ZutratTes company)
Маса зразка: 500мгSample weight: 500 mg
Подача продукту: віброжолоб типу Мібгі (фірма ЗутратТес)Product delivery: Mibgi type vibrating chute (ZutratTes company)
Частота вібрацій віброжолоба: зі зростанням від 18 до 10090The vibration frequency of the vibration trough: with an increase from 18 to 10090
Фокусна відстань (1): 200мм (діапазон вимірювань від 1,8 до З5Омкм)Focal length (1): 200mm (measurement range from 1.8 to 35Ωm)
Фокусна відстань (2): 500мм (діапазон вимірювань від 4,5 до 875мМкм)Focal length (2): 500mm (measurement range from 4.5 to 875mm)
Тривалість вимірювання/гривалість інтервалу між операціями: 10сDuration of measurement/playability of the interval between operations: 10s
Тривалість циклу: 10мсCycle duration: 10ms
Пуск/зупинка при: 1905 на каналі 19 сStart/stop at: 1905 on channel 19 p
Тиск: ЗбариPressure: Collect
Розрідження: максимальне і)Dilution: maximum i)
Режим обробки: НК ОProcessing mode: NK O
Підготовка зразків/подача продуктуSample preparation/product submission
Приблизно 5О0Омг аналізованої речовини насипають на гральну карту. Ребром іншої гральної карти ю зо подрібнюють всі порівняно великі агломерати. Потім порошок переносять у нутч-фільтр віброжолоба. При цьому нутч-фільтр розташовують на відстані 1,2-1,4мм від віброжолоба. Після початку вимірювань амплітуду вібрацій Ме віброжолоба збільшують із 0 до 4095 до досягнення безперервності руху потоку продукту. Після цього амплітуду с вібрацій віброжолоба знижують приблизно до 1895. До кінця вимірювання амплітуду вібрацій віброжолоба підвищують до 100905. со і -Approximately 5O0Omg of the analyzed substance is poured onto a playing card. All relatively large agglomerates are crushed with the edge of another playing card. Then the powder is transferred to the notch filter of the vibrating chute. At the same time, the notch filter is placed at a distance of 1.2-1.4 mm from the vibration trough. After starting the measurement of the amplitude of vibrations Me, the vibration trough is increased from 0 to 4095 until the continuity of the movement of the product flow is achieved. After that, the vibration amplitude c of the vibration trough is reduced to approximately 1895. By the end of the measurement, the amplitude of the vibrations of the vibro trough is increased to 100905. со and -
Claims (1)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10212264A DE10212264A1 (en) | 2002-03-20 | 2002-03-20 | Crystalline micronisate, process for its preparation and its use for the manufacture of a medicament |
| PCT/EP2003/002422 WO2003078429A1 (en) | 2002-03-20 | 2003-03-10 | Micronized crystalline tiotropium bromide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA78295C2 true UA78295C2 (en) | 2007-03-15 |
Family
ID=27797948
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20041008391A UA78295C2 (en) | 2002-03-20 | 2003-10-03 | Micronized crystalline thiopropium bromide |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP1487832B9 (en) |
| JP (1) | JP4331619B2 (en) |
| KR (2) | KR101021430B1 (en) |
| CN (2) | CN101220025A (en) |
| AR (1) | AR039017A1 (en) |
| AT (1) | ATE369365T1 (en) |
| AU (1) | AU2003212327B2 (en) |
| BR (1) | BRPI0308513B8 (en) |
| CA (1) | CA2479652C (en) |
| CO (1) | CO5611105A2 (en) |
| CY (2) | CY1106923T1 (en) |
| DE (2) | DE10212264A1 (en) |
| DK (2) | DK1785422T3 (en) |
| EA (1) | EA007064B1 (en) |
| EC (1) | ECSP045310A (en) |
| ES (2) | ES2615460T3 (en) |
| HK (1) | HK1078871A1 (en) |
| HR (1) | HRP20040855B1 (en) |
| HU (1) | HUE031876T2 (en) |
| IL (2) | IL163841A0 (en) |
| LT (1) | LT1785422T (en) |
| ME (1) | ME02764B (en) |
| MX (1) | MXPA04009056A (en) |
| MY (1) | MY139720A (en) |
| NO (2) | NO346754B1 (en) |
| NZ (1) | NZ535808A (en) |
| PE (1) | PE20030838A1 (en) |
| PL (1) | PL220730B1 (en) |
| PT (2) | PT1487832E (en) |
| RS (1) | RS57551B1 (en) |
| SA (1) | SA03240098B1 (en) |
| SI (1) | SI1487832T2 (en) |
| TW (1) | TWI345975B (en) |
| UA (1) | UA78295C2 (en) |
| UY (1) | UY27725A1 (en) |
| WO (1) | WO2003078429A1 (en) |
| ZA (1) | ZA200405636B (en) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7056916B2 (en) | 2002-11-15 | 2006-06-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Medicaments for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
| SG137859A1 (en) | 2003-11-03 | 2007-12-28 | Boehringer Ingelheim Int | Method for producing tiotropium salts, tiotropium salts and pharmaceutical formulations, containing the same |
| UY28589A1 (en) | 2003-11-03 | 2005-06-30 | Boehringer Ingelheim Int | NEW TIOTROPE SALTS, PROCEDURES FOR PREPARATION, AS WELL AS MEDICINAL FORMULATIONS CONTAINING THEM |
| US7220742B2 (en) | 2004-05-14 | 2007-05-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Enantiomerically pure beta agonists, process for the manufacture thereof and use thereof as medicaments |
| DE102004024451A1 (en) | 2004-05-14 | 2005-12-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Powder formulations for inhalation containing enantiomerically pure beta agonists |
| JP2008540367A (en) * | 2005-05-02 | 2008-11-20 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | New crystalline tiotropium bromide |
| JP5227790B2 (en) | 2005-05-02 | 2013-07-03 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | New crystalline tiotropium bromide |
| RU2412176C2 (en) | 2005-08-15 | 2011-02-20 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Method of producing betamimetics |
| TWI396541B (en) * | 2005-10-10 | 2013-05-21 | Boehringer Ingelheim Int | Novel combinations of medicaments for the treatment of respiratory diseases |
| DE102005059602A1 (en) * | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Micronization process |
| CN102731494A (en) | 2005-12-19 | 2012-10-17 | 西科尔公司 | Novel forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
| US9108962B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-08-18 | Sicor, Inc. | Forms of tiotropium bromide and processes for preparation thereof |
| CN100999521B (en) * | 2006-01-13 | 2010-12-08 | 江苏正大天晴药业股份有限公司 | Crystal anti-choline medicine thiatropic bromoammonium |
| GB0716026D0 (en) | 2007-08-16 | 2007-09-26 | Norton Healthcare Ltd | An inhalable medicament |
| EP2533765A2 (en) * | 2010-01-29 | 2012-12-19 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical compositions comprising formoterol and mometasone |
| GB201200525D0 (en) | 2011-12-19 | 2012-02-29 | Teva Branded Pharmaceutical Prod R & D Inc | An inhalable medicament |
| PT106142B (en) * | 2012-02-10 | 2014-07-18 | Hovione Farmaci Ncia S A | PROCESS FOR THE PREPARATION OF TIOTROPE BROMIDE |
| EA036153B1 (en) | 2012-07-05 | 2020-10-06 | Арвен Айлак Санайи Ве Тиджарет А.С. | Pharmaceutical composition for inhalation, packed dosage form, capsule, method of treating obstructive airway diseases and pharmaceutical kit |
| EP2705838A1 (en) * | 2012-09-06 | 2014-03-12 | Xspray Microparticles Ab | Tiotropium preparations |
| EP2897955B1 (en) * | 2012-09-11 | 2019-11-06 | Bilgic, Mahmut | New tiotropium bromide crystalline form |
| US10034866B2 (en) | 2014-06-19 | 2018-07-31 | Teva Branded Pharmaceutical Products R&D, Inc. | Inhalable medicament comprising tiotropium |
| DK3191081T3 (en) | 2014-09-09 | 2020-06-15 | Vectura Ltd | FORMULA, INCLUDING GLYCOPYRROLATE, PROCEDURE AND ADJUSTMENT |
| DK3159277T3 (en) * | 2015-10-23 | 2019-09-02 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As | BLISTER FOR INHALABLE FORMULATION OF TIOTROPIUM BROMIDE |
| WO2017068119A1 (en) * | 2015-10-23 | 2017-04-27 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | Blister for tiotropium bromide inhalable formulation |
| CN115737610B (en) * | 2021-12-13 | 2024-02-27 | 苏州欧米尼医药有限公司 | Air flow crushing method for tiotropium bromide inhalation powder fog agent and active ingredient thereof |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4570630A (en) | 1983-08-03 | 1986-02-18 | Miles Laboratories, Inc. | Medicament inhalation device |
| DK163640C (en) | 1985-07-30 | 1992-08-17 | Glaxo Group Ltd | DEVICE FOR ADMINISTRATING MEDICINES |
| DE3931041C2 (en) | 1989-09-16 | 2000-04-06 | Boehringer Ingelheim Kg | Esters of thienyl carboxylic acids with amino alcohols, their quaternization products, processes for their preparation and medicaments containing them |
| US5610163A (en) | 1989-09-16 | 1997-03-11 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Esters of thienyl carboxylic acids and amino alcohols and their quaternization products |
| US5874063A (en) | 1991-04-11 | 1999-02-23 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical formulation |
| SE9302777D0 (en) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
| DE4318455A1 (en) | 1993-06-03 | 1994-12-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Capsule holder |
| DE19515625C2 (en) * | 1995-04-28 | 1998-02-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Process for the production of enantiomerically pure tropic acid esters |
| FR2779347A1 (en) * | 1998-06-05 | 1999-12-03 | Arlette Guerry | Micronization of medicaments to improve homogeneity and bioavailability of active compound |
| US6475467B1 (en) | 1998-08-04 | 2002-11-05 | Jago Research Ag | Medicinal aerosol formulations |
| EP1131059B1 (en) * | 1998-11-13 | 2003-03-05 | Jago Research Ag | Dry powder for inhalation |
| GB9902689D0 (en) * | 1999-02-08 | 1999-03-31 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE19921693A1 (en) | 1999-05-12 | 2000-11-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pharmaceutical composition for treating respiratory disorders, e.g. asthma, comprises combination of anticholinergic and beta-mimetic agents having synergistic bronchospasmolytic activity and reduced side-effects |
| CA2371046A1 (en) † | 1999-04-23 | 2000-11-02 | Eugene Lukanidin | Therapeutic compositions and methods for enhancing angiogenesis |
| EP1238661A1 (en) | 1999-10-12 | 2002-09-11 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Powdery inhalational preparations and process for producing the same |
| ATE275391T1 (en) | 2000-10-12 | 2004-09-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | NEW INHALATION POWDER CONTAINING TIOTROPIUM |
| WO2002030928A1 (en) | 2000-10-12 | 2002-04-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline monohydrate, method for producing the same and the use thereof in the production of a medicament |
| DE10126924A1 (en) | 2001-06-01 | 2002-12-05 | Boehringer Ingelheim Pharma | Inhalation capsule contains powdered mixture of tiotropium and auxiliary, for treating asthma or chronic obstructive pulmonary disease, having capsule material of low moisture content to improve stability |
| BR0210537A (en) | 2001-06-22 | 2004-06-22 | Boehringer Ingelheim Pharma | Crystalline anticholinergic, process for its preparation and its application for the preparation of a medicine |
| US7309707B2 (en) | 2002-03-20 | 2007-12-18 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament |
| US7244842B2 (en) | 2002-11-15 | 2007-07-17 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Amorphous hydrate of a cephalosporin antibiotic |
| DE102005059602A1 (en) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Micronization process |
| CN102127069A (en) | 2010-01-20 | 2011-07-20 | 鲁南制药集团股份有限公司 | Tiotropium bromide crystal |
-
2002
- 2002-03-20 DE DE10212264A patent/DE10212264A1/en not_active Withdrawn
-
2003
- 2003-03-10 CN CNA2008100024354A patent/CN101220025A/en active Pending
- 2003-03-10 BR BRPI0308513A patent/BRPI0308513B8/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-10 DK DK07102206.5T patent/DK1785422T3/en active
- 2003-03-10 AT AT03708206T patent/ATE369365T1/en active
- 2003-03-10 DK DK03708206.2T patent/DK1487832T4/en active
- 2003-03-10 LT LTEP07102206.5T patent/LT1785422T/en unknown
- 2003-03-10 IL IL16384103A patent/IL163841A0/en unknown
- 2003-03-10 KR KR1020047014831A patent/KR101021430B1/en active IP Right Grant
- 2003-03-10 AU AU2003212327A patent/AU2003212327B2/en not_active Expired
- 2003-03-10 RS RS82604A patent/RS57551B1/en unknown
- 2003-03-10 PL PL371799A patent/PL220730B1/en unknown
- 2003-03-10 KR KR1020107028543A patent/KR101094091B1/en active IP Right Grant
- 2003-03-10 NZ NZ535808A patent/NZ535808A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-10 ES ES07102206.5T patent/ES2615460T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-10 EP EP03708206.2A patent/EP1487832B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-10 NO NO20190824A patent/NO346754B1/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-10 SI SI200330973T patent/SI1487832T2/en unknown
- 2003-03-10 PT PT03708206T patent/PT1487832E/en unknown
- 2003-03-10 CA CA2479652A patent/CA2479652C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-03-10 EP EP07102206.5A patent/EP1785422B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-10 HU HUE07102206A patent/HUE031876T2/en unknown
- 2003-03-10 DE DE50307883T patent/DE50307883D1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-10 ES ES03708206.2T patent/ES2291619T5/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-10 WO PCT/EP2003/002422 patent/WO2003078429A1/en active IP Right Grant
- 2003-03-10 EA EA200401142A patent/EA007064B1/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-10 EP EP16159836.2A patent/EP3053921A1/en not_active Withdrawn
- 2003-03-10 CN CNB038065169A patent/CN100368410C/en not_active Ceased
- 2003-03-10 MX MXPA04009056A patent/MXPA04009056A/en active IP Right Grant
- 2003-03-10 JP JP2003576434A patent/JP4331619B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-03-10 ME MEP-2008-467A patent/ME02764B/en unknown
- 2003-03-10 PT PT71022065T patent/PT1785422T/en unknown
- 2003-03-18 PE PE2003000268A patent/PE20030838A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-03-18 TW TW092105919A patent/TWI345975B/en not_active IP Right Cessation
- 2003-03-18 MY MYPI20030947A patent/MY139720A/en unknown
- 2003-03-18 UY UY27725A patent/UY27725A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-03-19 AR ARP030100957A patent/AR039017A1/en not_active Suspension/Interruption
- 2003-04-29 SA SA03240098A patent/SA03240098B1/en unknown
- 2003-10-03 UA UA20041008391A patent/UA78295C2/en unknown
-
2004
- 2004-07-15 ZA ZA2004/05636A patent/ZA200405636B/en unknown
- 2004-08-31 IL IL163841A patent/IL163841A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-17 HR HR20040855 patent/HRP20040855B1/en not_active IP Right Cessation
- 2004-09-23 EC EC2004005310A patent/ECSP045310A/en unknown
- 2004-09-23 NO NO20044003A patent/NO344427B1/en not_active IP Right Cessation
- 2004-10-15 CO CO04104123A patent/CO5611105A2/en not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-12-01 HK HK05110949A patent/HK1078871A1/en not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-10-10 CY CY20071101300T patent/CY1106923T1/en unknown
-
2017
- 2017-02-13 CY CY20171100194T patent/CY1118855T1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA78295C2 (en) | Micronized crystalline thiopropium bromide | |
| US7642268B2 (en) | Crystalline micronisate, process for the manufacture thereof and use thereof for the preparation of a medicament | |
| UA72014C2 (en) | Tiotropium-containing powdery preparations for inhalations intended for treating asthma and chronic obstructive pulmonary disease (variants), method for their production and capsule | |
| EA010588B1 (en) | Powdered medicament for inhalation comprising a tiotropium salt and salmeterol xinafoate | |
| NO332857B3 (en) | Inhalation capsule and use of such | |
| EA005813B1 (en) | Crystalline anticholinergic, method for its production, and use thereof in the production of a drug | |
| AU2021276912B2 (en) | Crystalline form of LNP023 | |
| UA82909C2 (en) | Novel crystalline anhydride with anticholinergic effect | |
| US11414374B2 (en) | Crystalline forms of vilanterol trifenatate and processes for their preparation | |
| EP4069229A1 (en) | Hdac inhibitor solid state forms | |
| UA81930C2 (en) | Powder preparations for inhalation containing tiotropium | |
| UA78557C2 (en) | Propellant gas formulation containing suspension of thiotropium bromide monohydrate | |
| CN105078921A (en) | Medical tropisetron hydrochloride composition capsule for treating nausea and vomiting | |
| UA75675C2 (en) | Crystalline water-free thiotropium bromide, method for its production and anticholinergic drug |