UA75675C2

UA75675C2 - Crystalline water-free thiotropium bromide, method for its production and anticholinergic drug

Info

Publication number: UA75675C2
Application number: UA2004010474A
Authority: UA
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2001-06-22
Filing date: 2002-08-06
Publication date: 2006-05-15
Also published as: ECSP034921A; ZA200308591B

Abstract

The invention relates to crystalline, water-free ( )-7-[(hydroxydi-2-thienylacetyl)oxy]-9,9-dimethyl-3-oxa-9- azoniatricyclo [3.3.1.02,4]nonane-bromide, to a method for its production, and to the use thereof in the production of a drug, especially in the production of an anticholinergic drug.

Description

виявляти ефективну терапевтичну дію при ліку- безводній кристалічній модифікації, яка задоволь- ванні астми або хронічного обструктивного захво- няє вказаним вище високим вимогам і тим самим рювання легень (ХОЗЛ). дозволяє вирішити покладену в основу винаходуto show an effective therapeutic effect with drug-free crystalline modification, which satisfies the above-mentioned high requirements for asthma or chronic obstructive pulmonary disease and thereby emphysema (COPD). allows you to solve the underlying problem of the invention

Тіотропійбромід вводять в організм переважно задачу. Відповідно до цього в даному винаході шляхом інгаляції. При цьому можуть використову- пропонується подібний безводний кристалічний ватися відповідні порошки для інгаляції, розфасо- тіотропійбромід. Під використовуваною у контексті вані в придатні для цієї мети капсули (інгалетки) і даного опису назвою "ангідрат тіотропійброміду" які вводяться з допомогою відповідних інгаляторів мається на увазі запропонований у винаході крис- для порошків. Альтернативно до цього для інгаля- талічний тіотропійбромід у безводній формі. ційного введення діючої речовини в організм мо- Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб жуть також використовуватися відповідні аерозолі одержання безводного тіотропійброміду в криста- для інгаляції. До подібних аерозолів належать та- лічній формі. Цей спосіб відрізняється тим, що кож порошкові аерозолі для інгаляції, які як пропе- тіотропійбромід, отриманий, наприклад, за мето- лент містять, наприклад, НЕА1З34а, НЕА227 або їх дом, описаним в (ЕР 418716 АТ, розчиняють у суміш. воді, отриману суміш нагрівають і потім при пові-Tiotropium bromide is introduced into the body mainly by the task. According to this in the present invention by inhalation. At the same time, similar anhydrous crystalline powders for inhalation, rasphothiotropium bromide, can be used. Under the name "tiotropium bromide anhydrate" used in the context of this description, which are administered with the help of appropriate inhalers, is meant the crys- for powders proposed in the invention. An alternative to this for inhalation is tiotropium bromide in anhydrous form. Another object of this invention is the method of using appropriate aerosols for obtaining anhydrous tiotropium bromide in crystals for inhalation. Such aerosols include the talic form. This method differs in that powder aerosols for inhalation, which as propetiotropium bromide, obtained, for example, from metholent, contain, for example, NEA1Z34a, NEA227 or their dom, described in EP 418716 AT, are dissolved in a mixture of water, the resulting mixture is heated and then when

Для одержання вказаних вище складів, які від- льному охолодженні кристалізують гідрат тіотро- повідають потрібним вимогам, які застосовуються пійброміду. З отриманого таким шляхом кристалі- для інгаляційного введення лікарської діючої ре- чного моногідрату тіотропійброміду можна потім човини, використовується технологія, які базується шляхом сушіння одержувати безводний кристаліч- на різних параметрах, які у свою чергу пов'язані з ний тіотропійбромід. Відповідно до цього в даному властивостями лікарської діючої речовини. У ви- винаході пропонується також безводний кристалі- падку лікарських засобів, які подібно до тіотро- чний тіотропійбромід, який одержується описаним пійброміду застосовують у вигляді порошків для вище способом. інгаляції або аерозолів для інгаляції, кристалічна Об'єктом даного винаходу є більш докладно діюча речовина, яка використовується для приго- описаний нижче спосіб одержання безводного тування відповідної композиції, представлена в кристалічного тіотропійброміду виходячи з його подрібненій (мікронізованій) формі. Оскільки для кристалічного моногідрату. Для одержання крис- фармацевтичної якості лікарської композиції у всіх талічного моногідрату відповідно до даного вина- випадках потрібно забезпечити наявність незмін- ходу тіотропійбромід, отриманий, наприклад, за ної кристалічної модифікації, до стабільності і до методом, описаним в (ЕР4А18716А1|, необхідно властивостей кристалічної діючої речовини пре- розчинити у воді, нагріти отриманий розчин, підда- д'являються підвищені вимоги. Найбільш доцільно ти його очищенню з використанням активованого при цьому одержувати діючу речовину у вигляді вугілля і після відділення активованого вугілля однакової кристалічної модифікації з чітко визна- повільно кристалізувати моногідрат тіотропійбро- ченими параметрами. Доцільно також одержувати міду при повільному ж охолодженні. З цього крис- діючу речовину в такій кристалічній формі, яка не талізату за рахунок обережного нагрівання до те- виявляє схильності до поліморфізму. мператури вище 50"С, переважно до температуриTo obtain the above compositions, which upon separate cooling crystallize thiotrope hydrate, meet the necessary requirements, which are used pybromide. From the crystals obtained in this way, for the inhalation administration of the medicinally active tiotropium bromide monohydrate, it is possible to use a technology based on drying to obtain anhydrous crystals on various parameters, which in turn are related to tiotropium bromide. According to this, the properties of the medicinal active substance are given. The invention also offers an anhydrous crystalline powder of medicinal products, which, similar to tiotropium tiotropium bromide, which is obtained by the described pyibromide, is used in the form of powders for the above method. inhalation or aerosols for inhalation, crystalline The object of this invention is an active substance, which is used in more detail for the preparation, described below, of the method of obtaining an anhydrous formulation of the corresponding composition, presented in crystalline tiotropium bromide based on its crushed (micronized) form. Since for crystalline monohydrate. In order to obtain the crystalline pharmaceutical quality of the medicinal composition in all cases of talc monohydrate according to this invention, it is necessary to ensure the presence of unchanged tiotropium bromide, obtained, for example, by its crystalline modification, to stability and to the method described in (ЕР4А18716А1|, it is necessary to have the properties of crystalline the active substance must be pre-dissolved in water, heat the resulting solution, it is subjected to increased requirements. It is most expedient to purify it using activated, at the same time, to obtain the active substance in the form of charcoal, and after separating the activated charcoal of the same crystal modification with a clearly defined, slowly crystallize tiotropium monohydrate with given parameters. It is also advisable to obtain copper with slow cooling. From this, the crystalline substance in such a crystalline form that does not crystallize due to careful heating to a temperature above 50"C, preferably to a temperature of

Окрім вказаних вище вимог, які пред'являють- в інтервалі від 60 до 100"С, найбільш переважно ся до діючих речовин, у цілому слід враховувати і від 70 до 100"С, при зниженому тиску, переважно у той факт, що будь-яка зміна твердофазного стану високому вакуумі, протягом періоду часу, що ста- лікарського засобу, що сприяє поліпшенню його новить від 15хв до 24год, переважно від 20хв до фізичної і хімічної стабільності, дозволяє досягти 12год, одержують безводну форму. Відповідно до істотних переваг перед формами того ж самого винаходу переважно працюють у такий спосіб. лікарського засобу, які мають меншу стабільність. Спочатку в реакторі відповідних розмірів тіотро-In addition to the above-mentioned requirements, which are in the range from 60 to 100"С, most preferably to active substances, in general, from 70 to 100"С, at reduced pressure, should be taken into account, mainly the fact that any what is the change in the solid state of the high vacuum, during the period of time that the stability of the medicinal product, which contributes to the improvement of its novelty from 15 min to 24 h, preferably from 20 min to physical and chemical stability, allows to reach 12 h, obtain an anhydrous form. According to the significant advantages over the forms of the same invention, they preferably work in the following way. medicinal products that have less stability. First, in a reactor of appropriate sizes, thiotro-

Виходячи з вищевикладеного, в основу даного пійбромід, отриманий, наприклад, за описаним в винаходу була покладена задача одержати тіот- ІЕР 418716 А1| методом, змішують з розчинником. ропійбромід у новій стабільній кристалічній формі, Як такий розчинник використовують воду в кілько- яка задовольняла б вказаним вище високим вимо- сті від 0,4 до 1,5кг, переважно від 0,6 до кг, най- гам, які пред'являються до лікарської діючої речо- більш переважно приблизно 0,8кг, на моль вико- вини. ристовуваного тіотропійброміду. Отриману сумішBased on the above, the given pybromide obtained, for example, as described in the invention was the basis of the task of obtaining thiot- IER 418716 A1 | method, mixed with a solvent. ropybromide in a new stable crystalline form. As such a solvent, water is used in several quantities, which would satisfy the above-mentioned high yield from 0.4 to 1.5 kg, preferably from 0.6 to kg, the most that are presented to of the medicinal active substance is preferably about 0.8 kg, per mole of the product. ristivated tiotropium bromide. The resulting mixture

При створенні винаходу було встановлено, що нагрівають при перемішуванні, переважно до тем- тіотропійбромід залежно від вибору умов, які мож- ператури вище 50"С, найбільш переважно до тем- на використовувати для очищення отриманого в ператури вище 60"С. Вибір максимального зна- промисловому масштабі сирого продукту, утворю- чення температури визначається температурою ється в різних кристалічних модифікаціях. кипіння використовуваного розчинника, тобто во-During the creation of the invention, it was established that heating with stirring, preferably to a temperature of thiotropium bromide, depending on the choice of conditions, which can be used for purification of a temperature above 50"C, most preferably to a temperature above 60"C. The choice of the maximum signifi- on the industrial scale of the raw product, the formation temperature is determined by the temperature in different crystal modifications. boiling of the used solvent, i.e. in

Так, зокрема, було встановлено, що можли- ди. Суміш при цьому переважно нагрівати до тем- вість цілеспрямованого одержання подібних різних ператури порядку 80-907С. Потім у цю суміш до- модифікацій значною мірою визначається вибором дають сухе або зволожене водою активоване розчинників, які використовуються для кристаліза- вугілля. Активоване вугілля переважно використо- ції, а також вибором технологічних умов прове- вувати в кількості від 10 до 50г, більш переважно дення процесу кристалізації. від 15 до 35г, найбільш переважно приблизно 25Гг,So, in particular, it was established that it was possible. At the same time, it is preferable to heat the mixture to the point of purposefully obtaining similar different temperatures of the order of 80-907С. Then, this mixture of pre-modifications is largely determined by the choice of giving dry or water-moistened activated solvents, which are used for coal crystallization. Activated carbon is preferably used, as well as the choice of technological conditions, in the amount of 10 to 50 g, more preferably during the crystallization process. from 15 to 35 g, most preferably about 25 g,

При створенні винаходу несподівано було на їмоль використовуваного тіотропійброміду. При встановлено, що виходячи з моногідрату тіотро- необхідності активоване вугілля до його додаван- пійброміду, який можна одержувати в кристалічній ня до розчину, який містить тіотропійбромід, кала- формі за рахунок вибору особливих умов прове- мутять у воді. Для подібного каламучення активо- дення реакції, можна одержати тіотропійбромід у ваного вугілля воду використовують у кількості відWhen creating the invention, it was unexpected that one mole of tiotropium bromide was used. When it was established that starting from thiotropium monohydrate, activated carbon must be added to it, which can be obtained by crystallization, to a solution containing tiotropium bromide, caloric form due to the selection of special conditions is agitated in water. For similar turbidity of reaction activation, it is possible to obtain tiotropium bromide from heated coal, water is used in the amount of

70 до 200г, переважно від 100 до 160г, найбільш відповідного осушувача, переважно висушеного переважно приблизно 135г, на їмоль використо- силікагелю, при кімнатній температурі протягом вуваного тітропійброміду. Якщо активоване вугіл- 12-96год, переважно 18-72год, найбільш переваж- ля до його додавання до розчину, який містить но принаймні протягом 24год. З метою збереження тіотропійбромід, спочатку каламутять у воді, то на тривалий період досягнутого зневодненого ста- його доцільно потім промивати тією ж кількістю ну отриману таким шляхом безводну форму зале- води. Після додавання активованого вугілля суміш жно від розміру частинок доцільно зберігати в продовжують перемішувати при постійній темпе- більш або менш сухих умовах. У випадку великок- ратурі протягом 5-60 хв, переважно протягом 10- ристалічного безводного тіотропійброміду, який70 to 200g, preferably 100 to 160g, of the most suitable desiccant, preferably dried preferably about 135g, per mole of silica gel used, at room temperature during the titropium bromide. If activated carbon - 12-96 hours, preferably 18-72 hours, most preferably before it is added to a solution containing NO for at least 24 hours. In order to preserve tiotropium bromide, it is first muddied in water, and then for a long period of time, it is advisable to wash the dehydrated form of ice obtained in this way with the same amount of water. After adding activated carbon, the mixture, depending on the size of the particles, should be kept under continuous stirring at a constant temperature in more or less dry conditions. In the case of velikokraturi within 5-60 min, preferably during 10-ristalic anhydrous tiotropium bromide, which

ЗОхв, найбільш переважно протягом приблизно одержується, наприклад, описаним вище спосо- 15хв, після чого отриману суміш фільтрують для бом, для збереження зневодненого стану прийня- відділення від неї активованого вугілля. Потім тним є зберігання при відносній вологості менше фільтр додатково промивають водою. З цією ме- 7590 (кімнатна вологість). У мікронізованому ви- тою воду використовують у кількості від 140 до гляді, тобто у випадку матеріалу із значно збіль- 400г, переважно від 200 до 320г, найбільш пере- шеною площею поверхні, поглинання вологи за важно приблизно 270г, на Тмоль використовувано- певних умов може відбуватися вже і при більш го тіотропійброміду. Далі фільтрат повільно охо- низькій відносній вологості. Тому для зберігання лоджують, переважно до температури 20-2576. безводної форми в мікронізованому вигляді реко-ЗОхв, most preferably during approximately 15 minutes, after which the resulting mixture is filtered to preserve the dehydrated state of reception- separation of activated carbon from it. Then the filter is additionally washed with water when the relative humidity is lower. With this me- 7590 (room humidity). In the micronized twisted, water is used in an amount from 140 to 400g, preferably from 200 to 320g, the most saturated surface area, moisture absorption is important for about 270g, per Tmol used- certain conditions can occur even with more tiotropium bromide. Next, the filtrate slowly cools down to low relative humidity. Therefore, for storage, they are stored, preferably up to a temperature of 20-2576. anhydrous form in micronized form recognized

Охолодження переважно проводити зі швидкістю, мендується цю безводну форму тіотропійброміду яка становить від 1 до 107С кожні 10-30хв, більш зберігати в присутності висушеного силікагелю до переважно від 2 до 8"С кожні 10-30хв, найбільш того моменту, коли почнеться його подальша пе- переважно від З до 5"С кожні 10-20хв, особливо реробка з метою одержання потрібного порошку переважно від З до 5"С кожні приблизно 2Охв. Піс- для інгаляції, який містить разом з тіотропійбромі- ля охолодження до температури 20-257С фільтрат дом відповідні допоміжні речовини (наприклад при необхідності можна додатково охолодити до лактозу). температури нижче 20"С, найбільш переважно до Об'єктом даного винаходу є відповідно до цьо- температури порядку 10-157С. Після охолодження го безводний кристалічний тіотропійбромід, який суміш для повного завершення процесу кристалі- одержується описаним вище способом. Винахід зації перемішують протягом проміжку часу, що стосується також застосування кристалічного мо- складає від 20хв до Згод, переважно від 40хв до ногідрату тіотропійброміду для одержання криста- 2ггод, найбільш переважно приблизно одну годину. лічного тіотропійброміду в безводній формі.Cooling is preferably carried out at a speed, it is recommended that this anhydrous form of tiotropium bromide is from 1 to 107C every 10-30 minutes, and stored in the presence of dried silica gel to preferably from 2 to 8"C every 10-30 minutes, at most at the moment when its further cooling begins - preferably from 3 to 5"C every 10-20 minutes, especially processing to obtain the desired powder preferably from 3 to 5"C every 2 minutes dom appropriate auxiliary substances (for example, if necessary, it can be additionally cooled to lactose). temperatures below 20"C, most preferably to the object of this invention is according to this temperature of the order of 10-157C. After cooling, anhydrous crystalline tiotropium bromide, which is a mixture for complete completion of the crystallisation process, is obtained by the method described above. The invention zation is stirred for a period of time, which also applies to the use of crystalline mo- is from 20 minutes to 2 hours, preferably from 40 minutes to tiotropium bromide nohydrate to obtain crystal- 2 hours, most preferably approximately one hour. personal tiotropium bromide in anhydrous form.

Утворені кристали потім відокремлюють від роз- Визначення характеристик кристалічного мо- чинника шляхом звичайної фільтрації або вакуум- ногідрату тіотропійброміду фільтрації. Якщо отримані кристали потрібно під- Моногідрат тіотропійброміду, який одержуєть- дати додатковій стадії промивання, то як промив- ся описаним вище способом, який служить як ви- ний розчинник доцільно використовувати воду або хідний матеріал для одержання запропонованого у ацетон. Такий розчинник для промивання отрима- винаході безводного кристалічного тіотропійбромі- них кристалів моногідрату тіотропійброміду можна ду, досліджували за допомогою ДСК (диференціа- використовувати в кількості від 0,1 до 1,0л, пере- льна сканувальна калориметрія). На отриманій важно від 0,2 до 0,5л, найбільш переважно приб- для моногідрату тіотропійброміду ДСК-діаграмі є лизно 0,Зл, на тїмоль використовуваного тіотро- два характерні сигнали. Перший з них, порівняно пійброміду. При необхідності таку стадію широкий ендотермічний сигнал, який розташова- промивання можна провести повторно. На завер- ний у діапазоні від 50 до 120"С, зумовлений зне- шення отриманий продукт сушать під вакуумом водненням моногідрату тіотропійброміду до без- або у потоці нагрітого циркулюючого повітря до водної форми. Другий, порівняно чіткий залишкового вмісту води, що дорівнює 2,5-4,095. З ендотермічний максимум, який припадає на тем- отриманого таким шляхом кристалічного моногід- пературу 230-570, зв'язаний з розплавленням су- рату тіотропійброміду в результаті ретельного су- бстанції, що супроводжується розкладанням. Ці шіння при температурі вище 50"С, переважно в дані були отримані за допомогою приладу (Мешег інтервалі від 60 до 100"С, особливо переважно від 050 8211, а для їх обробки використовували пакет 70 до 100"С, при зниженому тиску, переважно у програм 5ТААВ фірми Мешег. Дані одержували при високому вакуумі, протягом проміжку часу, що швидкості нагрівання 10К/хв. становить від 15хв до 24год, переважно від 20хв Оскільки плавлення моногідрату тіотропійбро- до 12год, найбільш переважно від ЗОхв до бгод, міду супроводжується його розкладанням (інкон- одержують безводну форму. Під зниженим тиском груентний процес плавлення), виявлена темпера- особливо переважно мається на увазі тиск аж до тура плавлення істотно залежить від швидкостіThe formed crystals are then separated from the determination of the characteristics of the crystalline mofactor by conventional filtration or vacuum filtration of tiotropium bromide hydrate. If the obtained crystals need to be subjected to an additional stage of washing, then after being washed in the above-described method, which serves as a solvent, it is advisable to use water or a liquid material to obtain the proposed solution in acetone. Such a washing solvent can be used in the amount of 0.1 to 1.0 L, transfer scanning calorimetry. On the obtained DSC-diagram, there are two characteristic signals. The first of them compares pybromide. If necessary, such a stage of a wide endothermic signal, which location-washing can be repeated. The obtained product is dried under vacuum by hydrogenation of tiotropium bromide monohydrate to an aqueous form without or in a stream of heated circulating air. The second, with a relatively clear residual water content equal to 2, 5-4,095. The endothermic maximum, which falls on the crystal monohyd temperature obtained in this way of 230-570, is associated with the melting of tiotropium bromide surate as a result of a thorough substance accompanied by decomposition. These tires at a temperature above 50 "С, mainly the data were obtained using the device (Mesheg in the range from 60 to 100"С, especially preferably from 050 8211, and for their processing they used a package of 70 to 100"С, at reduced pressure, mainly with programs 5TAAV of the company Mesheg. The data were obtained under high vacuum, during the period of time that the heating rate of 10 K/min is from 15 min to 24 h, preferably from 20 min Since the melting of tiotropium bromide monohydrate is up to 12 h, most preferably but from ZOhv to bgod, honey is accompanied by its decomposition (incon- receive an anhydrous form. Under reduced pressure, the gruent process of melting), the detected tempera- especially preferably means the pressure up to the melting stage depends significantly on the speed

Бх102бар, переважно 1х102бар, найбільш пере- нагрівання. При менших швидкостях нагрівання важно 5х10Збар. Особливо переважно вищевка- процес плавлення/розкладання спостерігається зану операцію із зневоднення з одержанням ангід- при значно більш низьких температурах; так, на- рату проводити при тиску порядку 1х10Збар або приклад, при швидкості нагрівання ЗК/хв вказаний менше. процес спостерігається при температурі 220-576.Bh102bar, preferably 1x102bar, most overheating. At lower heating speeds, 5x10 Zbar is important. Above all, the melting/decomposition process is observed in the dehydration operation with the production of anhydride at significantly lower temperatures; yes, the procedure should be carried out at a pressure of the order of 1x10 Zbar or, for example, at a heating rate of ZK/min indicated less. the process is observed at a temperature of 220-576.

Альтернативою одержанню безводної форми Крім цього в деяких випадках може спостерігатися шляхом вищевказаного сушіння при підвищеній розщеплення піка плавлення. При цьому подібне температурі і при зниженому тиску може бути її розщеплення піка плавлення стає тим більш ви- одержання в результаті витримування кристаліч- ражене, чим менше швидкість нагрівання при про- ного моногідрату тіотропійброміду в присутності веденні ДСК-дослідження.An alternative to obtaining the anhydrous form. In addition, in some cases, it can be observed by the above-mentioned drying method with increased splitting of the melting peak. In this case, at a similar temperature and at reduced pressure, its splitting of the melting peak becomes more pronounced as a result of keeping the crystalline, the lower the heating rate in the presence of tiotropium bromide monohydrate in the presence of conducting a DSC study.

Характеристики одержуваного описаним вище перетворенням (ІЧФП-спектрометр) фірми Місоїеї і способом моногідрату тіотропійброміду, який слу- обробляли з використанням розробленого фірмою жить вихідним матеріалом для одержання запро- Місоіеї пакета програм ОММІС, версія 3.1. Вимірю- понованого у винаході безводного кристалічного вання проводили з використанням 2,5мкмолів мо- тіотропійброміду, визначали за допомогою ІЧ- ногідрату тіотропійброміду в З0Омг КВг. Дані для спектроскопії. Експериментальні дані одержували деяких основних смуг отриманого ІЧ-спектру наве- за допомогою ІЧ-спектрометра з 0 фур'є- дені нижче в Таблиці 1.Characteristics of the obtained by the transformation described above (ICFP-spectrometer) of the Misoiei company and by the tiotropium bromide monohydrate method, which was processed using the source material developed by the company to obtain the OMMIS software package, version 3.1. The anhydrous crystallinity measured in the invention was carried out using 2.5 micromoles of motiotropium bromide, and was determined with the help of IR tiotropium bromide hydrate in 30 Ωg KVh. Data for spectroscopy. Experimental data were obtained from some of the main bands of the obtained IR spectrum using an IR spectrometer with 0 Fourierden below in Table 1.

Таблиця 1Table 1

Співвіднесення характерних смугCorrelation of characteristic bands

Характеристики одержуваного описаним вище використанням монохроматичного Ко- способом моногідрату тіотропійброміду, який слу- випромінювання міді. Для уточнення структурних жить вихідним матеріалом для одержання запро- особливостей і деталізації кристалічної структури понованого у винаході безводного кристалічного використовували прямі методи (програма тіотропійброміду, визначали також рентгенострук- ЗНЕЇХ586) і ЕМ О-деталізацію (програма турним аналізом. Інтенсивність дифракції рентге- ТехХвап). Експериментальні дані щодо кристалічної нівських променів вимірювали за допомогою 4- структури, уточнення її особливостей і її деталіза- кружного дифрактометра типу АЕС7А (Відаки) з цій представлені нижче в Таблиці 2.The characteristics of tiotropium bromide monohydrate obtained by using the monochromatic Ko- method described above, which serves copper radiation. Direct methods (tiotropium bromide program, also determined X-ray struc- ZNEIKH586) and EM O-detailing (program by ture analysis. X-ray diffraction intensity TechKhvap) were used to clarify the structural features of the raw material for obtaining the properties and detailing of the crystalline structure of the anhydrous crystalline material of the invention. Experimental data on crystalline Niva rays were measured with the help of the 4-structure, clarification of its features and its details - a circular diffractometer type AES7A (Vidaky) with this presented below in Table 2.

Таблиця 2Table 2

Експериментальні дані, отримані за результатами структурного аналізу кристалів моногідрату тіотропійбромідуExperimental data obtained from the results of structural analysis of tiotropium bromide monohydrate crystals

А. Характеристики кристалаA. Crystal characteristics

Емпірична формула ІСтеНггМО452|Вгх НгОEmpirical formula ISteNggMO452|Vgh NgO

Формульна маса 472,43-18,00Formula mass 472.43-18.00

Колір, форма кристала безбарвний, призматичнаThe color, shape of the crystal is colorless, prismatic

Розміри кристала 0,2х0,3х0 ЗММThe dimensions of the crystal are 0.2x0.3x0 ZMM

Сингонія монокліннаSyngonia is monoclinic

Тип гратки примітивнаThe lattice type is primitive

Просторова група Раз/пSpatial group Once/n

Постійні гратки а-18,0774А р-11,9711А с-9,9321 АPermanent grids a-18.0774A p-11.9711A c-9.9321 A

В-102,6917B-102,6917

Му-2096,96 АЗMu-2096.96 AZ

Кількість структурних комірок, які відповідають хіміч- А ній формулі речовиниThe number of structural cells that correspond to the chemical formula of a substance

Б. Вимірювання інтенсивностіB. Measurement of intensity

Дифрактометр Відаки АЕЄС7АAEES7A Vidaka diffractometer

Джерело рентгенівського . випромінювання Відаки НОгооX-ray source. radiation Vidaka NOgoo

Довжина хвилі Х-1,54178 А (монохроматичне Си-Ко- випромінювання)Wavelength X-1.54178 A (monochromatic Si-Co radiation)

Напруга, сила струму 5Окв, 100МАVoltage, current strength 5Okv, 100MA

Кут між падаючим і відбитим в променямиThe angle between the incident and reflected rays

З'єднання кристалів насичені водяною парою капіляриThe connections of the crystals are saturated with water vapor capillaries

Відстань між кристалом і детектором 235мМмМThe distance between the crystal and the detector is 235mm

Розміри отвору детектора З,Омм по вертикалі і горизонталіThe dimensions of the detector opening are C, Ohm vertically and horizontally

Температура 1870Temperature 1870

Визначення постійних гратки 25 рефлексів (50,87«520«56,27)Determination of constant grids of 25 reflexes (50.87"520"56.27)

Тип сканування в-29 2 тах 120"Scanning type v-29 2 tach 120"

Продовження таблиці 2Continuation of table 2

Кількість циклів вимірювання 5193The number of measurement cycles is 5193

Кількість незалежних рефлексів 3281 (Аіт-0,051)Number of independent reflexes 3281 (Ait-0.051)

Поправка поляризація за Лоренцом поглинання (коефіцієнти світлопропускання 0,56-1,00) втрати в кристалі 10,47905Lorentz polarization correction of absorption (light transmission coefficients 0.56-1.00) loss in the crystal 10.47905

В. Деталізація структуриB. Detailing of the structure

Рефлекси (І»2З01) 1978Reflexes (I»2З01) 1978

Змінна 254Variable 254

Відношення рефлекси/параметр 7,8The ratio of reflexes/parameter is 7.8

В-показники: НВ, Ам 0,062, 0,066B-indicators: HB, Am 0.062, 0.066

За результатами проведеного рентгенострук- р-11,9711 А, с-9,9321 А, р-102,6912, М-2096,96А3, турного аналізу було встановлено, що кристаліч- За результатами представленого вище ний моногідрат тіотропійброміду має простий мо- рентгеноструктурного аналізу були визначені на- ноклінну комірку наступних розмірів: а-18,0774 А, ведені нижче в таблиці З координати атомів.According to the results of the X-ray structural analysis, it was established that the crystalline monohydrate of tiotropium bromide has a simple mo- X-ray structural analysis determined a nano-wedge cell of the following dimensions: a-18.0774 А, the coordinates of the atoms are listed below in Table C.

Таблиця ЗTable C

Координати атомівCoordinates of atoms

АТОМ | ху. |111717171ляи11171|11111лцвв1ATOM | huh |111717171ляй11171|11111лцвв1

Продовження таблиці ЗContinuation of table Z

Примітка: х, у, 7 являють собою відносні координати, и (єа) означає середньоквадратичну амплітуду коливань атома в кристалі.Note: x, y, 7 are relative coordinates, and (ea) means the root-mean-square amplitude of atom oscillations in the crystal.

Визначення характеристик безводного криста- у-902 (об'єм комірки «2011,89(8) АЗ). лічного тіотропійброміду Кристалічну структуру безводної форми тіот-Determination of the characteristics of the anhydrous crystal - y-902 (cell volume "2011.89(8) AZ). of personal tiotropium bromide Crystal structure of the anhydrous form of thiot-

Як вказувалося вище, виходячи з кристалічно- ропійброміду можна представити у вигляді шару- го моногідрату тіотропійброміду можна одержува- ватої структури. Між утвореними тіотропійбромі- ти запропонований у винаході безводний кристалі- дом шарами локалізовані бромід-іони. чний тіотропійбромід. Структуру безводного кристалічного тіотро-As indicated above, based on crystalline tiotropium bromide can be presented in the form of a layer of tiotropium bromide monohydrate with a structure that can be obtained. Bromide ions are localized between the formed tiotropium bromide layers proposed in the anhydrous crystalloid of the invention. active tiotropium bromide. The structure of anhydrous crystalline thiotro-

Кристалічну структуру безводного тіотро- пійброміду досліджували шляхом рентгенівської пійброміду аналізували на основі даних рентгенів- порошкової дифрактометрії високого розділення ської порошкової дифрактометрої високого розді- при кімнатній температурі на Національній устано- лення (синхротронне випромінювання) (за вці з джерелом синхротронного випромінювання допомогою заснованого на реальному просторі (Брукхейвенська національна лабораторія підходу відповідно до так званого методу "моде- (Вгоокпамеп Маїйопаї! І арогагу), США) на вимірю- льованого відпалювання" ("вітишіата аппеаїїпа"). вальній станції ХЗВІ1 (Х-0,700 А). Для проведенняThe crystalline structure of anhydrous thiotrope bromide was studied by X-ray analysis based on high-resolution X-ray powder diffractometry data at room temperature at the National Institute (synchrotron radiation) (by research with a source of synchrotron radiation using a real-space-based (Brookhaven National Laboratory of the approach according to the so-called method "model- (Vgookpamep Mayiopai! I arogag, USA) on measured firing" ("vitishiata appeaiipa"). val station ХЗВИ1 (Х-0.700 A). To carry out

Параметри кристалічної структури уточнювали цього експерименту зразок кристалічного моногід- шляхом наступного аналізу за методом Ритвель- рату тіотропійброміду поміщали в капіляр із квар- да. Експериментальні дані, отримані для безвод- цового скла діаметром 0,7мм. Для видалення води ного кристалічного тіотропійброміду, представлені зразок нагрівали у відповідній печі до 802С при в таблиці 4. зниженому тиску.The parameters of the crystal structure were specified in this experiment. A sample of the crystalline monohydrate was placed in a capillary made of quartz by the following analysis by the method of Rietvelrate tiotropium bromide. Experimental data obtained for anhydrous glass with a diameter of 0.7 mm. To remove aqueous crystalline tiotropium bromide, the presented sample was heated in a suitable furnace to 802C at reduced pressure in Table 4.

Структурні особливості безводного кристаліч-Structural features of anhydrous crystalline

Таблиця 4 ного тіотропійброміду визначали відповідно до так званого методу "модельованого відпалювання". ЗTable 4 of tiotropium bromide was determined according to the so-called "simulated annealing" method. WITH

Експериментальні дані, отримані за результатами цією метою використовували пакет програм САБН, структурного аналізу кристалічного моногідрату розроблений Сатогідде СгузіаПодгарнпіс Оага Сеп- тіотропійброміду (безводного) Іег (ССОС, Кембридж, Великобританія).The experimental data obtained from the results for this purpose used the program package SABN, structural analysis of crystalline monohydrate developed by Satogidde SguziaPodgarnpis Oaga Septiotropium bromide (anhydrous) Ieg (SSOS, Cambridge, Great Britain).

Координати атомів, визначені для безводногоAtomic coordinates determined for anhydrous

Формула СтіеНггМО452Вг кристалічного тіотропійброміду за результатамиFormula StieNggMO452Vg crystalline tiotropium bromide according to the results

Температура Г СІ 25 описаного вище експерименту, наведені нижче вThe temperature of G SI 25 of the experiment described above is given below in

Молекулярна маса (г/моль) 472,4 Таблиці 5.Molecular weight (g/mol) 472.4 Tables 5.

Просторова група Ргі/с а ІА) 10,4336(2) Таблиця 5Spatial group Rgi/s and IA) 10.4336(2) Table 5

Б ІА) 11,3297(3) с А) 17,6332(4) Координати атомівB IA) 11.3297(3) s A) 17.6332(4) Coordinates of atoms

В ГІ 105,158(2)In GI 105,158(2)

МАЗІ 2011,89(8) Атом х | у | 7 | Цво 2 1MAZI 2011,89(8) Atom x | in | 7 | Color 2 1

Розрахована густина (/см'ї 1,56 29 (діапазон) ГІ 2,0720 о |0,6852(13)| 0,2339(6) | 0,7369(6) 10,075(9)Calculated density (/cm 1.56 29 (range) GI 2.0720 o |0.6852(13)| 0.2339(6) | 0.7369(6) 10.075(9)

Інтервал 28) 0,003Interval 28) 0.003

Час підрахунку/крок (сі ЗCounting time/step (si Z

Довжина хвилі (|д) ТосоWavelength (|d) Toso

Відповідно до цього даний винахід стосується безводного кристалічного тіотропійброміду, який відрізняється наявністю елементарної комірки з наступними параметрами: а-10,4336(2) А,Accordingly, the present invention relates to anhydrous crystalline tiotropium bromide, which is characterized by the presence of a unit cell with the following parameters: a-10.4336(2) A,

Ь-11,3297(3) А, с-17,6332 А, о-902, 8-105,158(2)7 іb-11.3297(3) A, c-17.6332 A, o-902, 8-105.158(2)7 and

Продовження таблиці 5Continuation of table 5

У наведеній вище таблиці значення "зо" яв- ляють собою ізотропні температурні коефіцієнти.In the table above, the values of "zo" are isotropic temperature coefficients.

Так, наприклад, ці значення в рентгеноструктур- ному аналізі монокристалів відповідають значен- нями(ва) неSo, for example, these values in the X-ray structural analysis of single crystals correspond to the values of

У Таблиці 6 представлені дані про рефлекси (кристалографічні індекси П, К, 1), які присутні на порошковій рентгенограмі, отриманій для безвод- ного кристалічного тіотропійброміду.Table 6 presents data on reflections (crystallographic indices P, K, 1) that are present in the powder X-ray pattern obtained for anhydrous crystalline tiotropium bromide.

Таблиця 6Table 6

Експериментальні дані, отримані за результатами структурного аналізу безводного кристалічного тіотропійбромідуExperimental data obtained from the results of structural analysis of anhydrous crystalline tiotropium bromide

Ме | п Кк 1 1 бак. | бро. | 2Одфаа-оОрою 717 1 1 0 1 0 | 8762 | 8769. | .-.-/(КМ -п007.ЙЮ - |і 2 | 0 1 1 | 1 | 9368, | 9369 | -/ КН -б001.Й.КкКкш71/. 3 | 7 | 0 | 2 | 1730 | 17725 | -:/ИН 0005. ДЖ щНє 4 | 0 | 1 | 2 | 12997 | 13004. | -:/| -9007..ЙЮКх 6 | 1 1 0 | 2 | 521 | 15275 | -0004....Ю 77 | 0 1 0 | з | 15620 | 15616 | -/: 0004 8 | 0 | 2 | 1 | 16475 | 16475 | 00777 9 | 1 1 1 | 2 | 1765 | л17лую | -б005 ло | 2 | 0 | 0 | 17588 | 17591 | --/| -м003 ДЖ Мч"З 714 | 7 | 0 | 4 | гом | года | 0005... | 0 | 0 | 4 | 20865 | 200672. | (З -0007..Й.-:КУУУО 718 | 0 | 2 | з | 2г2лбу | гав | 7777/0007 | 2 | 0 | 2 | 22735 | 22/24 | 001 22 | 72 | 0 | 4 | 23567 | 23575 | -0008.Й.к 24 | 1 | 0 | 4 | 24746 | 24739, | -:/| 0007 27. | 0 | 3 | 2 | 25790. | 25783. | -:|Н 0007..:Х(С(БМГП 29 | 0 | 2 | 4 | 2блв3 | 2блуз | 0004 33 | 3 | 1 | 0 | 27688 | 27680 | -:/ 0008... | 3 | 0 | 1 | 289577. | 28376. | -:(НО0М 36 | З | 0 | 4 | 29246 | 29243 | 0003 2 щ БКMe | n Kk 1 1 tank. | bro | 2Odfaa-oOroyu 717 1 1 0 1 0 | 8762 | 8769. | ... -:/ИН 0005. Ж щНе 4 | 0 | 1 | 2 | 12997 | 13004. | -:/| -9007..YUKx 6 | 1 1 0 | 2 | 521 | 15275 | -0004....Ю 77 | 0 1 0 | z | 15620 | 15616 | -/: 0004 8 | 0 | 2 | 1 | 16475 | 16475 | 00777 9 | 1 1 1 | 2 | 1765 | l17luyu | -b005 lo | 2 | 0 | 0 | 17588 | 17591 | --/| -m003 Ж Mch"Z 714 | 7 | 0 | 4 | hom | goda | 0005... | 0 | 0 | 4 | 20865 | 200672. | (Z -0007..Y. -:КУУУО 718 | 0 | 2 | з | 2г2лбу | гав | 7777/0007 | 2 | 0 | 2 | 22735 | 22/24 | 001 22 | 72 | 0 | 4 | 23567 | 23575 | -0008.Y.k 24 | 1 | 0 | 4 | 24746 | 24739, | -:/| 0007 27. | 0 | 3 | 2 | 25790. | 25783. | -:|Н 0007..:Х(С(BMHP 29 | 0 | 2 | 4 | 2blv3 | 2blues | 0004 33 | 3 | 1 | 0 | 27688 | 27680 | -:/ 0008... | 3 | 0 | 1 | 289577. | 28376. | -:(НО0М 36 | З | 0 | 4 | 29246 | 29243 | 0003 2 years BC

Продовження таблиці 6 | 0 | 2 | 5 | з06б2аб | 30626 | -: ' 00..КБК(Є:- 42 | 0 | 0 | 6 | 37504 | 3532 | -:|Й -0028...ЮСК 44 | 2 | 1 | 6 | з»888 | 328880 | .-:/ /- 00 г 46 | 3 | 0 | з | 34579. | 3377 | 0002 2 47 | 1 | 0 | 6 | з5бгі | 3508 | 7700082. 49 | 1 | 1 | 6 | з5934 | 35930. | -:(Н 0004. .-:(БContinuation of table 6 | 0 | 2 | 5 | z06b2ab | 30626 | -: ' 00..KBK(Е:- 42 | 0 | 0 | 6 | 37504 | 3532 | -:|Й -0028...YUSK 44 | 2 | 1 | 6 | z»888 | 328880 | .-: / /- 00 g 46 | 3 | 0 | z | 34579. | 3377 | 0002 2 47 | 1 | 0 | 6 | z5bgi | 3508 | 7700082. 49 | 1 | 1 | 6 | z5934 | 35930. | -:( H 0004. .-:(B

Оскільки запропонована у винаході безводна у порошках для інгаляції допоміжних речовин. форма має фармацевтичну ефективність, ще од- Переважні порошки для інгаляції, які містять ним об'єктом даного винаходу є також застосуван- запропонований у винаході ангідрат тіотропійбро- ня безводного кристалічного тіотропійброміду як міду, відрізняються тим, що допоміжна речовина, лікарського засобу. Призначений для інгаляційного яка входить до їх складу, являє собою суміш різ- введення лікарський засіб, насамперед порошок них її фракцій, одна з яких представлена у вигляді для інгаляції, до складу якого входить представ- частинок більшої величини, середній розмір яких лений у даному винаході безводний кристалічний становить від 17 до 50мкм, найбільш переважно тіотропійбромід, можна одержувати відомими з від 20 до ЗОмкм, а інша - у вигляді частинок мен- рівня техніки методами. У цьому відношенні мож- шої величини, середній розмір яких становить від на, наприклад, послатися на (заявку ОБ-А- 2 до Змкм, найбільш переважно від З до 7мкм. При 1792207). Відповідно до цього в даному винаході цьому під середнім розміром, відповідно серед- пропонується також порошок для інгаляції, який ньою величиною частинок у контексті даного вина- відрізняється тим, що він містить безводний крис- ходу мається на увазі розмір 50905 усіх частинок, талічний тіотропійбромід. об'ємний розподіл яких за величиною вимірювалиSince the proposed invention is anhydrous in powders for inhalation of excipients. form has a pharmaceutical effectiveness, another preferred powders for inhalation, which contain the object of this invention is also applied in the invention anhydrate tiotropium bromide anhydrous crystalline tiotropium bromide as copper, differ in that the excipient, a medicine. Intended for inhalation, which is included in their composition, is a mixture of different drugs, primarily a powder of their fractions, one of which is presented in the form for inhalation, which includes representatives of larger sizes, the average size of which is included in this invention anhydrous crystalline is from 17 to 50 μm, most preferably tiotropium bromide, can be obtained from known from 20 to ZOμm, and the other - in the form of particles of the state of the art. In this regard, the possible sizes, the average size of which is from to, for example, refer to (application OB-A-2 to Zmkm, most preferably from C to 7mk. At 1792207). According to this, in the present invention, under the medium size, accordingly, a powder for inhalation is also proposed, which differs in the size of the particles in the context of the present invention in that it contains anhydrous cryso- means the size of 50905 of all particles, talc tiotropium bromide. the volume distribution of which was measured by size

Враховуючи високу ефективність тіотро- за допомогою лазерного дифрактометра методом пійброміду до складу описаних вище порошків для сухого диспергування. Переважними є ті порошки інгаляції поряд із власне діючою речовиною пере- для інгаляції, у яких на частку допоміжної речови- важно включати також фізіологічно сумісні допо- ни, представленої у вигляді частинок меншої ве- міжні речовини. Як приклад таких фізіологічно су- личини, припадає від З до 1595, найбільш перева- місних допоміжних речовин, які можуть жно від 5 до 1095, від загальної кількості використовуватися для одержання порошків для допоміжної речовини. інгаляції можна назвати моносахариди (напри- Нижче більш докладно описаний один з мож- клад глюкозу або арабінозу), дисахариди (напри- ливих способів одержання переважних відповідно клад лактозу, сахарозу, мальтозу), оліго- і поліса- до винаходу порошків для інгаляції. хариди (наприклад декстрани), поліспирти Спочатку з вихідних матеріалів, узятих у необ- (наприклад сорбіт, маніт, ксиліт), солі (наприклад хідних мірних кількостях, готують суміш різних хлорид натрію, карбонат кальцію) або суміші цих фракцій допоміжної речовини, одна з яких пред- допоміжних речовин між собою. Переважно засто- ставлена у вигляді частинок більшої величини, а совувати моно- або дисахариди, при цьому особ- інша - у вигляді частинок меншої величини. Потім ливо переважно застосування лактози або глюко- з отриманої суміші різнорідних за величиною фра- зи, насамперед, але не винятково, у формі їх кцій допоміжної речовини і діючої речовини одер- гідратів. Особливо переважним відповідно до ви- жують запропоновані у винаході порошки для інга- находу є застосування як допоміжної речовини ляції. Якщо порошок для інгаляції передбачається лактози, найбільш переважне застосування моно- вводити в організм за допомогою інгалеток з вико- гідрату лактози. ристанням придатних для цієї мети інгаляторів, тоConsidering the high efficiency of thiotro- using a laser diffractometer by the pybromide method in the composition of the above-described powders for dry dispersion. Preferable are those inhalation powders, along with the actual active substance for inhalation, in which it is important to include physiologically compatible additives, presented in the form of particles of a smaller interstitial substance, as part of the auxiliary substance. As an example of such physiological compounds, there are from 3 to 1595, the most predominant auxiliary substances, which can be used from 5 to 1095, from the total amount, to obtain powders for the auxiliary substance. inhalations can be called monosaccharides (for example, glucose or arabinose is described in more detail below), disaccharides (according to the methods of obtaining the predominant types of lactose, sucrose, maltose, respectively), oligo- and polysaccharides - before the invention of powders for inhalation. (for example, dextran), polyalcohols. First, from raw materials taken in non- (for example, sorbitol, mannitol, xylitol), salts (for example, in measured quantities, prepare a mixture of different sodium chloride, calcium carbonate) or a mixture of these fractions of auxiliary substances, one of what pre- auxiliary substances among themselves. It is mainly found in the form of particles of a larger size, while mono- or disaccharides are used, while the special one is in the form of particles of a smaller size. Then it is preferable to use lactose or glucose from the obtained mixture of different sizes of phrases, primarily, but not exclusively, in the form of their excipients and active substances or hydrates. Particularly preferred according to the present invention is the use of powders for inhaling as an auxiliary substance. If the powder for inhalation is supposed to contain lactose, the most preferred use is mono-introduction into the body using inhalers made of lactose vicohydrate. using inhalers suitable for this purpose, then

Максимальна середня велична частинок до- після одержання порошку для інгаляції виготовля- поміжних речовин, які застосовуються у запропо- ють капсули, які його містять. нованих у винаході порошках для інгаляції, які міс- Запропоновані у винаході порошки для інгаля- тять безводний кристалічний тіотропійбромід, ції одержують змішуванням у певній пропорції становить аж до 250мкм, переважно від 10 до фракції допоміжної речовини, представленої у 150мкм, найбільш переважно від 15 до 80мкм. За вигляді частинок більшої величини, з її ж фракці- певних умов може виявитися доцільним домішува- єю, представленої у вигляді частинок меншої ве- ти до вказаних вище допоміжних речовин їх же личини, і наступним змішуванням отриманих таким фракції з меншою середньою величиною частинок, шляхом сумішей різнорідних за величиною фрак- що становить від 1 до Умкм. Подібні допоміжні цій допоміжної речовини з діючою речовиною. Для речовини з меншою величиною їх частинок також одержання суміші допоміжних речовин, яка скла- вибирають з описаної вище групи застосовуваних дається з допоміжної речовини з частинками бі-The maximum average size of the particles before and after receiving the powder for inhalation is the production of intermediate substances that are used in offering capsules that contain it. Inhalation powders proposed in the invention are anhydrous crystalline tiotropium bromide obtained by mixing in a certain proportion up to 250 μm, preferably from 10 to the fraction of the auxiliary substance represented in 150 μm, most preferably from 15 to 80 microns. In the form of particles of a larger size, from its same fraction - under certain conditions, it may be appropriate to admix, presented in the form of particles of a smaller size, to the above-mentioned auxiliary substances of the same larva, and the subsequent mixing of the fractions obtained in this way with smaller average particle size, by mixtures of heterogeneous fractions, ranging from 1 to µm. Similar auxiliaries to this auxiliaries with the active substance. For substances with a smaller size of their particles, also obtaining a mixture of auxiliary substances, which is selected from the above-described group of applied substances from an auxiliary substance with particles of bi-

льшої величини і допоміжної речовини з частинка- тять тіотропійбромід у кількості від 0,04 до 0,895 у ми меншої величини, ці допоміжні речовини, пред- суміші з фізіологічно нешкідливою допоміжною ставлені у вигляді частинок більшої і меншої вели- речовиною і які відрізняються тим, що допоміжна чини, завантажують у відповідний змішувач. речовина являє собою суміш з допоміжної речови-of a larger size and an auxiliary substance with particles of tiotropium bromide in an amount from 0.04 to 0.895 ml of a smaller size, these auxiliary substances, premixes with a physiologically harmless auxiliary are placed in the form of particles of a larger and smaller size substance and which differ in that auxiliary units are loaded into the appropriate mixer. substance is a mixture of auxiliary substances

Обидва ці компоненти переважно подавати в змі- ни, представленої у вигляді частинок більшої ве- шувач через ситовий гранулятор з розміром отво- личини, середній розмір яких становить від 15 до рів сита від 0,1 до 2мм, більш переважно від 0,3 до 8ЗОмкм, і допоміжної речовини, представленої у 1мм, найбільш переважно від 0,3 до 0,бмм. При вигляді частинок меншої величини, середній роз- цьому в змішувач переважно спочатку завантажу- мір яких становить від 1 до 9мкм, при цьому на вати допоміжну речовину, представлену у вигляді частку допоміжної речовини, представленої у ви- частинок більшої величини, а потім подавати в гляді частинок меншої величини, припадає від 1 нього допоміжну речовину, представлену у вигляді до 2095 від усієї кількості допоміжної речовини. частинок меншої величини. При такій технології До переважних відповідно до винаходу нале- змішування обидва компоненти суміші переважно жать порошки для інгаляції, вміст у яких тіотро- подавати окремими порціями, завантажуючи в пійброміду становить від 0,08 до 0,6495, найбільш змішувач спочатку частину допоміжної речовини з переважно від 0,16 до 0,490. частинками більшої величини, а потім поперемінно Оскільки в складі описаних вище порошків для додаючи в нього допоміжні речовини, представле- інгаляції відповідно до винаходу використовується ні у вигляді частинок меншої і більшої величини. безводний кристалічний тіотропійбромід, переваж-Both of these components are preferably fed in the form of larger particles to a hanger through a sieve granulator with an average size of 15 to 0.1 to 2 mm, more preferably from 0.3 to 8µm, and an auxiliary substance present in 1mm, most preferably from 0.3 to 0.bmm. In the case of particles of a smaller size, the medium is preferably first loaded into the mixer, the size of which is from 1 to 9 μm, while the auxiliary substance, presented in the form of a fraction of the auxiliary substance, presented in the case of larger particles, and then fed into in terms of particles of a smaller size, an auxiliary substance, presented in the form of up to 2095 of the entire amount of the auxiliary substance, accounts for 1 of it. particles of smaller size. With such a technology, according to the invention, mixing both components of the mixture are preferably powders for inhalation, the content of which is from 0.08 to 0.6495. from 0.16 to 0.490. particles of a larger size, and then alternately Since in the composition of the above-described powders for adding auxiliary substances to it, presented inhalation according to the invention is used in the form of particles of a smaller and larger size. anhydrous crystalline tiotropium bromide, mainly

При одержанні суміші допоміжних речовин най- ний вміст ангідрату тіотропійброміду в таких по- більш переважним є почергове, пошарове просію- рошкових сумішах становить від 0,0012 до 2,4195. вання обох компонентів. У цьому випадку обидва Так само переважні порошки для інгаляції, які міс- компоненти переважно просіювати по черзі шара- тять ангідрат тіотропійброміду в кількості від 0,048 ми, кількість яких для кожного компонента стано- до 0,9695. Особливий інтерес відповідно до вина- вить по 15-45, переважно по 20-40, шарів. Обидві ходу представляють порошки для інгаляції, вміст у допоміжні речовини можна змішувати між собою яких ангідрату тіотропійброміду становить від вже в процесі подачі обох цих компонентів у змі- 0,096 до 0,7795, найбільш переважно від 0,19 до шувач. Більш переважно, однак, починати змішу- 0,489. вання обох компонентів суміші тільки після їх по- У контексті даного винаходу вказані у відсот- шарового просіювання. ках дані являють собою у всіх випадках масовіWhen obtaining a mixture of auxiliary substances, the content of tiotropium bromide anhydrate in such alternating, layer-by-layer sifting mixtures ranges from 0.0012 to 2.4195. of both components. In this case, both Inhalation powders, which mis-components are preferably sifted in turn, add tiotropium bromide anhydrate in an amount from 0.048 ml, the amount of which for each component is up to 0.9695. Of special interest, according to the wine, 15-45, preferably 20-40, layers. Both courses are powders for inhalation, the content of auxiliary substances can be mixed with each other, the content of tiotropium bromide anhydrate ranges from 0.096 to 0.7795, most preferably from 0.19 to 0.7795. It is more preferable, however, to start the mixture- 0.489. In the context of this invention, the percentages of layer sieving are indicated. the data are in all cases massive

Після приготування суміші допоміжних речо- відсотки (мас.9о). вин цю суміш і діючу речовину завантажують у Відповідно до іншого, так само переважного відповідний змішувач. Середня величина частинок варіанта здійснення винаходу порошки для інгаля- використовуваної діючої речовини становить від ції, які містять ангідрат тіотропійброміду, можна 0,5 до 10мкм, переважно від 1 до бмкм, найбільш також одержувати виходячи з порошків для інга- переважно від 2 до 5мкм. Обидва ці компоненти ляції, які одержують на основі кристалічного моно- переважно подавати в змішувач через ситовий гідрату тіотропійброміду. Такі порошки містять гранулятор з розміром отворів сита від 0,1 до 2мм, кристалічний моногідрат тіотропійброміду в кілько- більш переважно від 0,3 до мм, найбільш пере- сті від 0,0012 до 2,595, переважно від 0,05 до 1905, важно від 0,3 до 0,бмм. При цьому в змішувач пе- більш переважно від 0,1 до 0,895, найбільш пере- реважно спочатку завантажувати суміш допоміж- важно від 0,2 до 0,590, і їх переважно одержувати них речовин, а потім подавати в нього діючу аналогічно до описаного вище способу. Ці порош- речовину. При такій технології змішування обидва ки для інгаляції, які містять кристалічний моногід- компоненти суміші переважно подавати окремими рат тіотропійброміду, при одержанні з них порош- порціями. При приготуванні суміші, яка складаєть- ків для інгаляції, які містять запропонований у ся із суміші допоміжних речовин і діючої речовини, винаході ангідрат тіотропійброміду, можна до або найбільш переважним є почергове, пошарове про- переважно після їх розфасування у відповідні кап- сіювання обох компонентів. У цьому випадку оби- сули для інгаляції піддавати сушінню при темпера- два компоненти переважно просіювати по черзі турі вище 60"С, переважно при температурі в інте- шарами, кількість яких для кожного компонента рвалі від 65 до 100"С, найбільш переважно від 70 становить по 25-65, переважно по 30-60, шарів. до 100"С, при зниженому тиску, переважно у висо-After preparing the mixture of auxiliary substances - percent (wt.9o). wine, this mixture and the active substance are loaded into According to another, equally preferable, suitable mixer. The average particle size of the variant implementation of the invention, powders for inhalation - the active substance used is from those that contain tiotropium bromide anhydrate, can be 0.5 to 10 μm, preferably from 1 to bμm, the most also obtained based on powders for inhalation - preferably from 2 to 5 μm. Both of these components of lation, which are obtained on the basis of crystalline mono- preferably fed into the mixer through a sieve tiotropium bromide hydrate. Such powders contain a granulator with a sieve opening size from 0.1 to 2 mm, crystalline tiotropium bromide monohydrate in several, preferably from 0.3 to mm, the finest from 0.0012 to 2.595, preferably from 0.05 to 1905, important from 0.3 to 0.bmm. At the same time, it is preferable to load the mixture into the mixer from 0.1 to 0.895, it is most preferable to first load the mixture from 0.2 to 0.590, and it is preferable to obtain these substances, and then feed it into it acting similarly to the method described above . These powders are substances. With such a mixing technology, both inhalations, which contain crystalline monohydric components of the mixture, should preferably be given in separate portions of tiotropium bromide, when obtained from them in powder portions. When preparing a mixture consisting of components for inhalation, which contain the proposed mixture of excipients and the active substance of the invention, tiotropium bromide anhydrate, it is possible to, or the most preferred is alternate, layer-by-layer pro-preferably after their packaging in the appropriate capsules of both components . In this case, the drapes for inhalation should be dried at a temperature above 60"С, preferably at a temperature above 60"С, preferably at a temperature in interlayers, the number of which for each component varies from 65 to 100"С, most preferably from 70 consists of 25-65, preferably 30-60, layers. up to 100"C, at reduced pressure, mainly at high

Суміш допоміжних речовин можна змішувати з кому вакуумі, протягом проміжку часу, що стано- діючою речовиною вже в процесі подачі обох цих вить від 15хв до 24год, переважно від 20хв до компонентів у змішувач. Більш переважно, однак, 12год, найбільш переважно від З0хв до бгод. Під починати змішування обох компонентів тільки піс- зниженим тиском у даному випадку мається на ля їх пошарового просіювання. Отриману таким увазі тиск, величина якого досягає 5х102бар, пе- шляхом порошкову суміш при необхідності можна реважно 1х102бар, найбільш переважно 5х10- повторно одно- або багаторазово пропускати че- Збар. Вказане вище зневоднення до ангідрату рез ситовий гранулятор і потім кожного разу після найбільш переважно проводити при тиску порядку чергового просіювання піддавати її подальшому 1х10-Збар або менше. процесу змішування. | | Враховуючи наявність у тіотропійбромідуThe mixture of auxiliaries can be mixed with a vacuum, during the period of time that the active substance is already in the process of supplying both of these wicks from 15 minutes to 24 hours, preferably from 20 minutes to the components in the mixer. More preferably, however, 12 hours, most preferably from 30 minutes to 2 hours. To start mixing both components only after reduced pressure, in this case it is necessary to sift them layer by layer. The pressure obtained in this way, the value of which reaches 5x102bar, by pressing the powder mixture, if necessary, it is possible to repeatedly pass 1x102bar, most preferably 5x10- repeatedly once or several times. The above dehydration to anhydrate res sieve granulator and then every time after the most preferably carried out under the pressure of the next sieving order subject it to a further 1x10-Zbar or less. mixing process. | | Given the presence of tiotropium bromide

Порошки для інгаляції, які одержують описа- антихолінергічної дії, ще одним об'єктом даного ним вище способом, містять тіотропій у кількості винаходу є застосування безводного кристалічного переважно приблизно від 0,001 до 295 у суміші з тіотропійброміду для одержання лікарського засо- фізіологічно сумісною допоміжною речовиною. бу, призначеного для лікування захворювань, приPowders for inhalation, which obtain the description- anticholinergic action, another object of the method given above, contain tiotropium in the amount of the invention is the use of anhydrous crystalline preferably from approximately 0.001 to 295 in a mixture with tiotropium bromide to obtain a medicinal so- physiologically compatible excipient. bu, intended for the treatment of diseases, at

Переважними є такі порошки для інгаляції, які міс- яких застосування антихолінергічного засобу може виявляти ефективну терапевтичну дію. Переважно зі швидкістю 3-5"С/20хв до температури 20-2576. при цьому застосовувати запропонований у вина- Далі апарат охолоджують до 10-157С за допомо- ході безводний кристалічний тіотропійбромід для гою холодної води і завершують кристалізацію одержання лікарського засобу, призначеного для шляхом наступного перемішування принаймні лікування астми або ХОЗЛ. протягом однієї години. Кристалізат виділяють заSuch powders for inhalation are preferred, which, with the local application of an anticholinergic agent, can have an effective therapeutic effect. Preferably at a speed of 3-5"С/20min to a temperature of 20-2576. At the same time, use the recommended wine. Next, the apparatus is cooled to 10-157С with the help of anhydrous crystalline tiotropium bromide for the use of cold water and complete the crystallization of the medicinal product intended for by further stirring for at least the treatment of asthma or COPD for one hour

Нижче спосіб одержання безводного кристалі- допомогою сушарки з нутч-фільтром і потім виді- чного тіотропійброміду проілюстрований на прик- лену суспензію кристалів промивають 9л холодної ладі його синтезу. Слід, однак, відзначити, що в води (10-157"С) і холодним ацетоном (100-157). цьому прикладі синтезу розглянутий тільки один з Отримані кристали сушать при 257"С впродовж можливих варіантів здійснення винаходу, який не ггод у потоці азоту. Вихід: 13,4кг моногідрату тіот- обмежує його обсягу. ропійброміду (8695 від теорії).Below, the method of obtaining anhydrous crystals using a dryer with a notch filter and then the selected tiotropium bromide is illustrated on the attached suspension of crystals washed with 9 liters of cold means of its synthesis. It should be noted, however, that in water (10-157"C) and cold acetone (100-157). This example of synthesis only one of nitrogen Output: 13.4 kg of thiot monohydrate - limits its volume. of ropibromide (8695 from the theory).

Приклад синтезу Б) Одержання безводного кристалічного тіот-Synthesis example B) Preparation of anhydrous crystalline thiot-

А) Одержання кристалічного моногідрату тіот- ропійброміду ропійброміду З отриманого описаним вище методом крис-A) Preparation of the crystalline monohydrate of tiotropium bromide of ropibromide.

У реактор заливають 25,7кг води і додають талічного моногідрату тіотропійброміду шляхом 15,0кг тіотропійброміду. Суміш нагрівають до 80- ретельного сушіння при 80-1007С і при зниженому 907С і перемішують при цій температурі до утво- тиску, переважно у високому вакуумі (при тиску рення прозорого розчину. Одночасно з цією опе- порядку 1х10Збар або менше), протягом принайм- рацією в 4 4кг води суспендують зволожене водою ні ЗОхв одержують безводну форму. Альтернати- активоване вугілля (0,8кг), цю суміш додають до вою одержанню безводної форми шляхом такого розчину, який містить тіотропійбромід, і додатково сушіння при 80-100"С в вакуумі може бути її одер- промивають 4,З3кг води. Отриману таким шляхом жання шляхом витримування кристалічного моно- суміш перемішують принаймні протягом 15хв при гідрату тіотропійброміду в присутності висушеного 80-90 і потім подають через фільтр, що обігріва- силікагелю при кімнатній температурі протягом ється, в апарат із оболонкою, попередньо нагрітою принаймні 24год. до температури 70"С. Фільтр додатково промива- ють 8,бкг води. Потім вміст апарата охолоджують25.7 kg of water are poured into the reactor and tiotropium bromide talc monohydrate is added through 15.0 kg of tiotropium bromide. The mixture is heated to 80-, thoroughly dried at 80-1007С and at a reduced temperature of 907С and stirred at this temperature until the pressure is formed, preferably in a high vacuum (at the pressure of the transparent solution. Simultaneously with this procedure, 1x10Zbar or less), for at least with a ratio of 4 to 4 kg of water, suspend the water-moistened ZOkhv to obtain an anhydrous form. Alternatives are activated carbon (0.8 kg), this mixture is added to the preparation of the anhydrous form by such a solution that contains tiotropium bromide, and additionally drying at 80-100 "C in a vacuum can be obtained by washing with 4.3 kg of water. by straining by keeping the crystalline mono- the mixture is stirred for at least 15 min with tiotropium bromide hydrate in the presence of dried 80-90 and then fed through a filter that heats silica gel at room temperature during flowing into the apparatus with a shell preheated for at least 24 hours to a temperature of 70 "WITH. The filter is additionally washed with 8.5 kg of water. Then the contents of the apparatus are cooled

Комп'ютерна верстка М. Ломалова Підписне Тираж 26 прим.Computer typesetting by M. Lomalov Signature Circulation 26 approx.

Міністерство освіти і науки УкраїниMinistry of Education and Science of Ukraine

Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, УкраїнаState Department of Intellectual Property, str. Urytskogo, 45, Kyiv, MSP, 03680, Ukraine

ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601SE "Ukrainian Institute of Industrial Property", str. Glazunova, 1, Kyiv - 42, 01601