UA76059C2 - Compounds used for treating anthrax or inhibiting lethal factor - Google Patents

Compounds used for treating anthrax or inhibiting lethal factor Download PDF

Info

Publication number
UA76059C2
UA76059C2 UA20041210878A UA20041210878A UA76059C2 UA 76059 C2 UA76059 C2 UA 76059C2 UA 20041210878 A UA20041210878 A UA 20041210878A UA 20041210878 A UA20041210878 A UA 20041210878A UA 76059 C2 UA76059 C2 UA 76059C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
amino
fluoro
methylphenylsulfonyl
hydroxy
alkyl
Prior art date
Application number
UA20041210878A
Other languages
English (en)
Inventor
Arthur A Patchett
Original Assignee
Merck & Co Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=29711965&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA76059(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Merck & Co Inc filed Critical Merck & Co Inc
Publication of UA76059C2 publication Critical patent/UA76059C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/31—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/32—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atoms of the sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/28—Halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/11—Compounds covalently bound to a solid support
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Опис винаходу
Цитовані в даній заявці посилання не треба розглядати як попередній рівень для заявленого винаходу. 2 Сибірка являє собою бактерійну інфекцію, що продукується Васіїїив5 апійгасіз. Ендоспори ВасіШв5 апінгасів можуть потрапити в організм через садно на шкірі, шляхом дихання або ковтання. ВасіШз апійгасіз продукує сибірковий токсин, який часто є летальним (Оіхоп еї а/!., (1999) М. Епаї. У. Мед. 341, 815-261.
Сибірковий токсин складається з трьох білків: компонента, зв'язуючого рецептор, позначеного як захисний антиген, і двох ферментативних компонентів, названих набряклий фактор і летальний фактор ("ЛФ"). |Моск еї 70 а, (2001) Аппи. Кем. Місгобіо!. 55, 647-71|. Летальний фактор являє собою цинкозалежну металопротеазу, яка спричиняє виникнення токсичних ефектів за рахунок розщеплення мітогенактивованих кіназ протеїнкінази (МКК)
ГМіаїе еї аї., (1998) Віоспет. Віорпуз. Кевз. Соттип. 248, 706-11, МіаїІе еї аїЇ., (2000) Віоспет. 9. 352 РІ
З, 739-45, Юцезбрегу еї аї!., (1998) Зсіепсе 280, 734-7, Юцезрегу еї аіІ., опублікована міжнародна заявка МоУУО 99/50439, опубл. 7 жовтня 1999р.|. 12 Для ідентифікації сайта в різних МКК, які розщеплюються летальним фактором, Мі(аіе і співробітники використали мікросеквенування |дивись таблицю 1, Мігаіе еї аїЇ., (2000) Віоспет. У. 352 РІ З, 739-451).
Розщеплення летальним фактором різних МКК відбувалося в М-кінцевій ділянці, що передує домену кінази.
Вирівнювання послідовностей, фланкуючих сайт розщеплення, виявило деякі мотиви узгодженості: гідрофобний залишок в положенні Р2 і РТ" і, щонайменше, один залишок між Ра. і Р7. |(Мі(аіе еї аї., (2000) Віоспет. 9. 352
РІЗ, 739-4Б).
Було показано, що летальний фактор розщеплює синтетичні пептиди іп міго |Наттопоа еї аї., (1998) Іптесі.
Іттицп. 66, 2374-8). Розщеплення іп міго інгібувалося 1,10-фенантроліном або 10мММ ЕОТА, обидва з яких утворюють хелатну сполуку з цинком.
Васі: апінгасіз являє собою спороутворювальну грампозитивну бацилу, яка є етіологічним агентом сибірки с 22 виразки. Сибірка являє собою захворювання, яке може бути повсюдно знайдене в зонах з помірним кліматом Го) (наприклад в Південній і Центральній Америці, в Південній і Східній Європі, Азії, Африці, на Середньому Сході і Карибських островах) і передається людям через контакти або споживання забруднених продуктів тваринного походження (наприклад, через вживання недостатньо прожареного м'яса інфікованих тварин). Дикі ссавці, такі як олень, гну, слони і домашні тварини, такі як кози, вівці, велика рогата худоба, коні і свині, представляють Ме. велику небезпеку для зараження. Зараження звичайно виникає при утримуванні худоби на зараженому ою пасовищі, при вживанні забрудненої їжі або вживанні води із забруднених свердловин. Спори Васіїйиз5 апійнгасів можуть залишатися життєздатними в грунті протягом багатьох років. |Дивись: НеїЇдазоп еї аї., Арріїед апа о
Епмігоптепіа! Місгобіоїюсду 2000 66(6) роз. 2627-2630; УУірег еї аї., Апійтісгор Адепіз апа Спетоїйегару 1988 («о 32 (5):642-645; і бодапау еї аї., Зсапа. у. Іпї. Оів. 1991 23:333-335 для додаткового обговорення Васіїшз апінгасів|. 3о У людей можуть зустрічатися три форми сибіркової інфекції: шкірна, шлунково-кишкова і легенева. При в шкірній формі інфікування відбувається в тому випадку, коли бактерія або спора попадає в поріз або дряпину на шкірі. Дивись: Зупаег, ..МУ., ЗПпаріго, О.5., СісНгівї, М.9).К., еї аї., "Вазіс Оіадповіїс Тевііпд РгоосоїЇв їог Гемеі А Іарогаюгіев (Бог Те Ргезитріїме Ідепійісайоп ої Васійив5 Апійгасів) на: м/млиу.рап.авзт.іа.ср. « 1024017, Осі.24, 2001, розв. 1-20 і Оріхоп еї аІ.,, МЕМ 341:815-826 ері 9, 1999 Митрбег 11|. Симптоми шкірної З 50 інфекції звичайно включають нарости або шишку, схожу на укус комахи, яка викликає свербіж. Протягом від с одного до двох днів нарости або шишка розвиваються в наповнений рідиною пухирець, який розривається з
Із» утворенням безболісної виразки з характерною чорною некротичною (омертвілою) ділянкою в середині. Якщо не провести лікування, може наступити смерть, однак, якщо провести антибіотикотерапію, смертельні випадки не часті.
Шлунково-кишкова форма сибірки звичайно виникає внаслідок споживання забрудненого бактеріями м'яса, 7 що приводить до гострого запалення кишкового тракту. Такі симптоми як нудота, втрата апетиту, блювання, жар,
Ге») разом з болем в ділянці черевної порожнини, блюванням з кров'ю і сильною діареєю є показниками шлунково-кишкової виразки. Летальність внаслідок даної форми сибірки у людей становить 25-60965. о Легенева форма сибірки найбільш ймовірно є результатом навмисного аерозольного застосування Васіив сл 20 апінгасів, наприклад, в результаті біотероризму. Дана форма людської сибіркової інфекції звичайно має інкубаційний період від одного до шести днів, при цьому первинними ознаками є жар, нездужання, с непродуктивний кашель і/або іноді невеликий дискомфорт в ділянці грудної клітки. Після вказаних первинних симптомів часто йде короткий період поліпшення, після якого виникає раптовий розвиток важкого респіраторного дистрес-синдрому з ускладненим диханням, потовиділенням і посинінням шкіри. Незважаючи на інтенсивне 29 лікування, через 24-36 годин після виникнення респіраторного дистрес-синдрому звичайно наступає смерть.
ГФ) Більшість штамів Васійиз апіпйгасіз сприйнятливі до широкого діапазону антибіотиків. Лікарські засоби, що найчастіше використовуються в цей час, включають ципрофлоксацин, пеніцилін або доксициклін. Однак профілі о ефективності і побічних дій даних лікарських засобів не є ідеальними.
Хоч антибіотики можуть вбивати бактерії, які викликають сибірку, сибірковий токсин, що складається з 60 трьох частин, продовжує вражати організм навіть коли самі бактерії гинуть. Тому все ще існує потреба в нових і ефективних лікарських препаратах з поліпшеною ефективністю, що надають незначну побічну дію або не мають такої, які інгібують "ножицеподібну" здатність летального фактора відрізати значущі молекули хазяїна.
Даний винахід відноситься до нових сполук формули б5
. М ! . ця Н ї о) мив 0 . : т
Формула І або до фармацевтично прийнятної солі, енантіомеру, діастереоїзомеру або складного ефіру, що гідролізується іп мімо, або їх суміші, де
В" являє собою С 6оарил, Св огетероарил або С» зогетероцикліл, причому вказаний арил, гетероарил і гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами КУ;
К? являє собою С о 46алкіл, галоген, ОН, арил(С.-в)алкіл, (Сі-в)алкокси, (С.4.-в)алкоксі(С4-в)алкіл, галоген(С,. фалкіл, нітро, аміно, моно- або ді-М-(С.і б)алкіламіно, ациламіно, ацилокси, карбокси, солі карбонових кислот, складні ефіри карбонових кислот, карбамоїл, моно- і ді-М-(С4-6) алкілкарбамоїл, (Сі.в)алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, уреїдо, гуанідино, сульфоніламіно, аміносульфоніл, (С. в)алкілтіо, (С. в)алкілсульфініл, (С. в)алкілсульфоніл, гетероцикліл, гетероцикліл(С. в) алкіл; і с 29 К являє собою С /.валкіл, Сз.оциклоалкіл, Сз «огетероциклоалкіл, Св огетероарил або Св 4гетероцикліл, (У причому гетероарил і гетероцикліл необов'язково заміщені 1-3 групами К 2 і вказаний алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, вибраними з групи, що складається з арилу, гетероциклілу, (С 4 в)алкілтіо, ціано, гетероарилу, гуанідино, (1-аміноетилкарбоніл)аміно, (амінометилкарбоніл)аміно, зо (2-амінопроп-2-іл)карбоніл)аміно, | ацетамідо, -А-(амінометил)фенілу, | тіо, трет-бутилсульфонілу, Ф (Со.в)алкенілтіо, (Со.в)алкінілтіо, аміно, моно- або ді-(С. б)алкіламіно, арилтіо, гетероциклілтіо, (С.4-6)алкокси, ІС о) арил(С. в)алкокси, арил(С..в)алкілтіо, циклоалкілу, циклоалкенілу, карбокси і складних ефірів карбонових о кислот, гідрокси і галогену.
Даний винахід відноситься також до застосування сполук формули І! при лікуванні сибірки і інших станів, (Се) які пов'язані з сибірковою інфекцією.
Вказані і інші аспекти винаходу стануть більш ясними при уважному розгляді винаходу загалом. -
Даний винахід відноситься до сполук формули І і способу лікування сибірки або до інгібування летального фактора шляхом введення композиції, що містить сполуку формули І і фармацевтично прийнятний носій, переважно внутрішньовенно або внутрішньом'язово. « дю Винахід описаний детально з використанням визначених нижче термінів, якщо не вказане інше. -о
Коли будь-яка змінна (наприклад, арил, гетероцикл, БК", Б і т.д.) зустрічається в будь-якій складовій с більше одного разу, її визначення в кожному місці є незалежним від визначення в кожному іншому місці. Крім :з» того, комбінації замісників/"або змінних допустимі тільки в тому випадку, якщо такі комбінації приводять до отримання стійких сполук.
Термін "алкіл" відноситься до радикала, зробленого з одновалентного алкану (вуглеводню), що містить від 1 - до 10 атомів вуглецю, якщо не визначено інше. Він може бути прямим, розгалуженим або циклічним. Переважні алкільні групи включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, циклопентил і циклогексил. Коли (2) говориться, що алкільна група заміщена алкільною групою, це означає, що її використовують взаємозамінно з о "розгалуженою алкільною групою".
Алкеніл переважно являє собою С» валкеніл. 1 Алкініл переважно являє собою С» валкініл.
Ге) Циклоалкіл є різновидом алкілу, що містить від З до 15 атомів вуглецю, якщо не вказане інше, при цьому він не має резонансних подвійних зв'язків, або подвійних зв'язків, що чергуються між атомами вуглецю. Він може містити від 1 до 4-х кілець, які є конденсованими. Прикладами циклоалкільних груп є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил.
Гетероциклоалкіл означає циклоалкільні циклічні групи, що складаються з атомів вуглецю і одного--отирьох (Ф) гетероатомів, вибраних з групи, що складається з М, О і 5, і включає біициклічні групи. Вказаний ка гетероциклоалкіл може бути необов'язково заміщений представленими в даному описі 1-3 групами К 2.
Прикладами гетероциклоалкілів є океан, метилоксан, діоксан, піран, тіолан, піперидин, піролідин, азиридин, во азетидин і т.д.
Алкокси відноситься до С. валкіл-О-, при цьому алкільна група необов'язково заміщена як указано вище.
Прикладами алкоксигруп є метокси, етокси, пропокси, бутокси і їх ізомерні групи. "Гало" є скороченою назвою галогену і відноситься до хлориду, фториду, броміду і йодиду.
Використаний в даному описі термін "арил" означає будь-яке стійке моноциклічне або біциклічне вуглецеве 65 кільце, що містить до 7 членів в кожному кільці, причому щонайменше одне кільце є ароматичним. Приклади таких арильних фрагментів включають феніл, нафтил, тетрагідронафтил, інданіл, біфеніл, фенантрил, антрил або аценафтил.
Використаний в даному описі термін "гетероцикліл" або "гетероциклічний" являє собою стійке 5-7-ч-ленне моноциклічне або стійке 8-11--ленне біциклічне гетероциклічне кільце, яке є насиченим або ненасиченим і яке складається з атомів вуглецю і одного--отирьох гетероатомів, вибраних з групи, що складається зМ, СО і 5, їі включає будь-яку біциклічну групу, в якій будь-яке з визначених вище гетероциклічних кілець конденсоване з бензольним кільцем. Гетероциклічне кільце може бути приєднане до будь-якого гетероатому або атому вуглецю, що приводить до створення стійкої структури. Конденсована гетероциклічна кільцева система може включати карбоциклічні кільця і за необхідності може включати тільки одне гетероциклічне кільце. Термін "гетероцикл" 70 або "гетероциклічний" включає гетероарильні групи. Приклади таких гетероциклічних фрагментів включають, але без обмеження, азепініл, бензімідазоліл, бензізоксазоліл, бензофуразаніл, бензопіраніл, бензотіопіраніл, бензофурил, бензотіазоліл, бензотієніл, бензоксазоліл, хроманіл, цинолініл, дигідробензофурил, дигідробензотієніл, дигідробензотіопіраніл, дигідробезотіопіранілсульфон, 1,3-діоксоланіл, фурил, імідазолідиніл, імідазолініл, імідазоліл, індолініл, індоліл, ізохроманіл, ізоіндолініл, ізохінолініл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, морфолініл, нафтиридиніл, оксадіазоліл, 2-оксоазепініл, оксазоліл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролідиніл, піперидил, піперазиніл, піридил, піразиніл, піразолідиніл, піразоліл, піридазиніл, піримідиніл, піролідиніл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, хіноксалініл, тетрагідрофурил, тетрагідроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, тіаморфолініл, тіаморфолінілсульфоксид, тіазоліл, тіазолініл, тієнофурил, тієнотієніл і тієніл. Варіант прикладів таких гетероциклічних фрагментів включає, але без обмеження, азепініл, бензімідазоліл, бензізоксазоліл, бензофуразаніл, бензопіраніл, бензотіопіраніл, бензофурил, бензотіазоліл, бензотієніл, бензоксазоліл, хроманіл, цинолініл, дигідробензофурил, дигідробензотієніл, дигідробензотіопіраніл, дигідробензотіопіранілсульфон, фурил, імідазолідиніл, імідазолініл, імідазоліл, індолініл, індоліл, ізохроманіл, ізоіндолініл, ізохінолініл, ізотіазоліл, ізотіазолідиніл, морфолініл, нафтиридиніл, сч оксадіазоліл, 2-оксазепініл, оксазоліл, 2-оксопіперазиніл, 2-оксопіперидиніл, 2-оксопіролідиніл, піперидил, піперазиніл, піридил, 2-піридиноніл, піразиніл, піразолідиніл, піразоліл, піридазиніл, піримідиніл, (8) піролідиніл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, хіноксалініл, тетрагідрофурил, тетрагідроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, тіаморфолініл, тіаморфолінілсульфоксид, тіазоліл, тіазолініл, тієнофурил, тієнотієніл, тієніл і триазоліл. Ге! зо Гетероцикл переважно вибраний з 2-азепінонілу, бензімідазолілу, 2-діазапінонілу, імідазолілу, 2-імідазолідинонілу, індолілу, ізохінолінілу, морфолінілу, піперидилу, піперазинілу, піридилу, піролідинілу, що) 2-піперидинонілу, 2-піримідинонілу, 2-піролідинонілу, хінолінілу, тетрагідрофурилу, тетрагідроізохінолінілу Її «3 тієнілу.
Використаний в даному описі термін "гетероарил" означає будь-яке стійке моноциклічне і біциклічне ісе) зв Вуглецеве кільце, що містить до 7 членів в кожному кільці, де щонайменше одне кільце є ароматичним і де від ї- одного до чотирьох атомів вуглецю заміщене гетероатомами, вибраними з групи, що складається з М, О і 5.
Приклади таких гетероциклічних фрагментів включають, але без обмеження, бензімідазоліл, бензізоксазоліл, бензофуразаніл, бензопіраніл, бензотіопіраніл, бензофурил, бензотіазоліл, бензотієніл, бензоксазоліл, хроманіл, цинолініл, дигідробензофурил, дигідробензофураніл, дигідробензотієніл, дигідробензотіопіраніл, « дигідробензотіопіранілсульфон, фурил, імідазоліл, індолініл, індоліл, ізохроманіл, ізоїндолініл, нау с ізохінолініл, ізотіазоліл, нафтиридиніл, оксадіазоліл, піридил, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піримідиніл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, хіноксалініл, тетрагідроізохінолініл, тетрагідрохінолініл, ;» тіазоліл, тієнофурил, тієнотієніл, тієніл і триазоліл.
В одному варіанті даного винаходу, що відноситься до сполук формули І, К являє собою гетероциклоалкіл, а всі інші змінні є такими, як вони описані вище. -І В іншому варіанті даного винаходу, що відноситься до сполук формули І, К являє собою гетероарил, а всі інші змінні є такими, як вони описані вище. б У ще одному іншому варіанті даного винаходу, що відноситься до сполук формули І, БК ' являє собою (ав) фенільну групу, необов'язково заміщену 1-3 групами ЖК 2, і К являє собою гетероциклоалкільну або сл 50 гетероарильну групу.
У ще іншому варіанті даного винаходу, що відноситься до сполук формули І, К являє собою фенільну групу, іЧе) заміщену 1-3 групами, вибраними з метокси, галогену, метилу, етилу, пропілу, бутилу, нафтилу, 5-(2-піридил)тіофен-2-ілу або їх суміші, і К являє собою гетероциклоалкіл або гетероарил.
У ще одному іншому варіанті даного винаходу, що відноситься до сполук формули Іа, К являє собою гетероциклоалкіл, а всі інші змінні є такими, як вони описані вище.
В іншому варіанті даного винаходу, що відноситься до сполук формули Іа, К являє собою гетеросарил, а всі
ІФ) інші змінні є такими, як вони описані вище. іме) В іншому варіанті даного винаходу, що відноситься до сполук формули Іа, К являє собою С 4.лалкіл, а всі інші змінні є такими, як вони описані вище. 60 У ще одному іншому варіанті даного винаходу, що відноситься до сполук формули Іа, Б являє собою фенільну групу, необов'язково заміщену 1-3 групами К 2, і К являє собою алкільну, гетероциклоалкільну або гетероарильну групу.
У ще одному іншому варіанті даного винаходу, що відноситься до сполук формули Іа, Б являє собою фенільну групу, заміщену 1-3 групами, вибраними з метокси, галогену, метилу, етилу, пропілу, бутилу, нафтилу, бо 5-(2-піридил)тіофен-2-ілу або їх суміші, і К являє собою алкіл, гетероциклоалкіл або гетероарил.
Інший варіант даного винаходу відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули І і фармацевтично прийнятний носій.
Інший варіант даного винаходу включає застосування сполуки формули | для отримання лікарського препарата, призначеного для лікування або профілактики сибірки і пов'язаних з нею станів. Ще один інший варіант винаходу включає застосування сполуки формули І для отримання лікарського препарата, призначеного для інгібування летального фактора.
Сполуки формули | можуть бути об'єднані з одним або декількома відомими лікарськими засобами, вибраними з клінічно застосовних антибактерійних засобів (наприклад, інших бета-лактамів або 7/о аміноглікозидів), інгібіторів бета-лактамази, блокаторів ниркових канальців (наприклад пробенециду) і інгібіторів метаболічних ферментів (наприклад, інгібіторів дегідропептидаз, наприклад 2-2-ациламіно-3-заміщених пропеноатів, таких як циластатин) і М-ацильованих амінокислот |дивись, наприклад,
ЕР-А-178911), які зменшують небажану дію на нирки. Прикладами лікарських засобів, які можуть бути об'єднані із сполуками формули І, є іміпенем, меропенем, ванкоміцин, циластатин, цефокситин, пеніцилін, клавуланова /5 Кислота, пробенецид, тетрациклін, ципрофлоксацин, норфлоксацин або їх суміш. Коли як лікарський засіб використовується іміпенем, його переважно використовувати в комбінації з циластатином (дана комбінація представлена на ринку під торговою маркою РКІМАХІМО).
Відповідні фармацевтично прийнятні солі сполук, використаних в даному винаході, включають адитивні кислотні солі, такі як гідрохлорид, гідробромід, цитрат, малеат, і солі, утворені фосфорною і сірчаною кислотами. Відповідно до іншого аспекту відповідні солі являють собою основні солі, такі як сіль лужного металу, наприклад натрію або калію, сіль лужноземельного металу, наприклад, кальцію або магнію, органічну сіль аміну, наприклад триетиламіну, морфоліну, М-метилпіперидину, М-етилпіперидину, прокаїну, дибензиламіну,
М,М-дибензил етил аміну, або амінокислот, наприклад лізину. Переважними фармацевтично прийнятними солями є солі натрію і калію. сч
Складні ефіри, що гідролізуються іп мімо, являють собою такі фармацевтично прийнятні складні ефіри, які гідролізуються в організмі людини з продукуванням вихідної сполуки. Такий складний ефір може бути і) ідентифікований введенням піддослідній тварині, наприклад внутрішньовенно, випробуваної сполуки і подальшим дослідженням рідин організму піддослідної тварини. Відповідні складні ефіри карбонових кислот, що гідролізуються іп мімо, включають С 4 валкоксиметилові ефіри, наприклад метоксиметиловий, Ге! зо С. валканоїлоксиметилові ефіри, наприклад півалоїлоксиметиловий, фталидиловий ефіри і додаткові складні ефіри, розкриті (в патенті США Мо5478820), включеному в даний опис у всій своїй повноті як посилання. юю
Використані в даному винаході сполуки являють собою: о
М-трет-бутоксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|аміно-3-метилбутирамід;
М-гідрокси-2(М)-(4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|аміно-3-метилбутирамід; ісе)
М-трет-бутоксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|)аміно-2-(4"-тетрагідропіраніл)ацетамід; ї-
М-гідроксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|аміно-2-(4-тетрагідропіраніл)ацетамід;
М-гідроксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|аміно-3-(5)-циклопропілбутирамід; і їх фармацевтично прийнятні солі, енантіомери, діастереомери або складні ефіри, що гідролізуються іп мімо, або їх суміші. «
Додаткові сполуки даного винаходу розкриті в таблиці 1: з с Таблиця 1 » Таблиця ї й -. - | і е : Шк - (є) з Ів 5 і Я ; з ї 2 но. Ж М... В. я. -я гру
Ге аж - з ' А. Й .е
Ф) іме) 60 б5
70 і Що В. й І . « ій з сс ча І
ЩІ МОН НИК « ШИМИ. сто: До пен п. Що 2 й Оля ек Ди що в ен щ ТЕ н пики п зе і : | : ж ня | . Я Шк М | пл х; г на ' ! КУ й Е й ей Я я, т -з З ре ; ме | ай ; її о. ов Зо ЕЕ ! о й |. ! шо і о. -
І КЗ с АД й ; жк - х -і 7 питній я я інше М, ни й й : ріал фрі поніс іній ін -і
ГІ . ; А й с най бо 7 ! ЗМ, дб хьтт вич Мод,
Й што, і | . с: «3 що: Ей шк їй : б5 в Й МК
І вії 1 Ж ж | 4. : я у й ра яй я: б» и Ше з а ШЕ и а б5
| і Що ї й й шк Е і я ий ; пдв: «ик г. у й | ше й зо Г и ши ли Т май ОО Е й | Ф : кеннвнннннетвснсья синя б бен ваннннтннтінійнй нн ннтучня й пелнаоа ЕНН З «о во: | -звйе 1 й щи і ща о 5 ку « с ТК ще й і шк ;
Ф з й зва: й -й І ій І р Я ; фі; ї - и ши НИ М ОО КД ее Я со 70 Т. ! Як не На Ж з т 4 й : Ше Ж Я ас «А тю І ! ії соте. ! інщ : ша І : і Ф ши ши жи ще о але о чи : й о. жашня - ПИМНН НИ ЗА ПОМИНИШИНННИ 45 ' 2. ІЙ шо ї
Фр | ж ДЯ
ГІ ач пак й КЯ рення пір шиці: бцини " т різі пе сошЕрьклюєи г рю |В с вв ні я пінні те
З й і оман щк кис : о по зннікврки | п т щ й а ще й й
ІТ КА | а. « в і я М З я ИЙ Ко б 50 ! щ ; ; но | за ришнй К ; В 65 й я | МИХ ю Кк 8 ФІ м 1
К щі : 5 і - Її. шо. 1 н З М, й ! 1 й й - ; нь ей Е че з ху 1 . ре Й : І І й т
М КІТ | 7 Ї "я 4 йо зі ай ти Е ї
Ї її раз: 5 0 з о. Г ше у І Е; І мн ши ли ше а Я У о ВН ВИНИ слів ве ПОВ ї. : - т й | й ій ! ой Й ній : зіси І нівініннь І з Ї інн сій х. зані її ян сіні я не : - сонній 5: ! б5 й 63. | їв : й що В і й й лання і ша їх» ЗИ - ; В нн ій І як Ї -- їзди У со : ї Ванни НЕ |. :: и ! - і Б ЕЕ
ГІ : ши й і) - й з її Нь ся зо пининнніннн ве сешлениет ле а. певну ій Ран й жу в А ; . : !
ШК т НИ ШК са в и, слив п стен» рено рн рідні пк нннання ц іній шк 1 в. В ій і З Зй | ! ле ! (1 1 жи ва г 7 Т в М. Ж Зо щи й а В й ь; Е І і)
Я ї о: Е ! і, : ШО: ю : Дай КЕ з. . ; рідинні у й К ; в. ча ши Б ---й й - о ї | і Ф /й і і т (Се) 401 І К. Не: и й 2 ; " те | : Фе й - І їй Й (а | Ї
Ф НН я | 90 жчича (Че) й , стр ній ій Й й терте І Лю й Ж Шо Й не ШИ Щ й ТО тіні тні ірон нтів й
Й і ! Й й І" : я | ; ; с ЕЕ зв | Що Т Т : ке: Й ї- ши М - ЧИ М ИН « з : І. зал ! 7 ї 3 ; - " я Кя сій ї і " ! - | ї ма | рин сю | 89 ІЙ зи : ще "з І о ; шк об роя во 1 | : ше | І і; й Ї й Ї. нан ниннннинснн о іона вати норов одн р тину,
І
Га ДОГ з р ж Іі сг | я 40 4 ; що | й Й з й т. Й І і ; -о - | » г й | рай З З й я Ж. й с | і - я | й сдеоляня 7 з те т--к : : тет пишщини покірна Шо ся " І
І і Е ! : ри НИ 65 ШИ ник литися
Й Я ами я ква : виника: В 4 у. | ну З І щ й й м и ДИ Ї ів ДМА ю Ї ай: й І! к. 7 ще б ; «ай фе | ю за 1 І 4 | Іф І т- 45. Її пи 1 Щ --к І пройест «зт й рн п ше ВИ: «а ШИ ЧУ 9 («в) іт. 70 .и Кит оиу Й и пі л ; М Що г с ! . Ів | ; я й - сроітів, стійте іш в К ї ще й Ї 2 Я міни | п я Й Бай М: в | Х МА, а ШИ Ф 45 Е і ; 5 і і | Х ; З у |; х че . | г Ще чи 60 г шо, ; | у" й со я ! Я
І 4 й Б іній с ее я МІНОНИ пенні лання ю Кк 1 : Т ще ва ! : їй в гій пл Я у о Е ; ; ние ОН й Ще ані Бах «НМЦС ВИ -- о сад уж ток зо и й ї Носій 7 --- НИВЯ ЩІ Я з ІВ Е. К -й 4 т Неї 45. А І | май ета Ї
Е Ії - Ж й й ов Її 4 й вв | в аб 65 ши
Е кни ісій іній зтечетр щи я вв :авинн и ТЕ не -к 5 . я Я З / У ай Ше й :
І а | М
Й 7 | й НК . Ше. й с з і МИ В Ї за ' щі Ге)
Дт сінфрин райні : сени; кеннннативво ва с тина син
Її 1 3 А х щ ними шк. мя й нн: зупинено они є ю . Щ ї ін - і з їй о ів. м ! -в "» ЛЯ. : Ш- скла пах и я м ШИ щи " Її Ж- Й (а о ЕЕ й тя т ї в р! Й. рі х бл Ви --й | М сл 50 | І Й З 1 М - Я З 60 : їх 5 х т": і аю ШЕ бо і їх фармацевтично прийнятні солі, енантіомери, діастереомери або складні ефіри, що гідролізуються іп мімо, або їх суміші.
Інші додаткові сполуки даного винаходу розкриті в таблиці 2:
Таблиця 2 с "Габу ЇйЇ НЯ з 70 як о Шк ід тя щ. | Н й
Р же В Ц Я р с Ми но ше : Кий ч ши ї ще с о (22) ю «в) (Се) ч- « ші с ;» -І (22) («в) с 50 іЧе)
Ф) іме) 60 б5
І й тег. - й МИ ши Ко Й и. Щ юю 146: Е 9. і : Ме: ; 5. "ЩІ 4. й ! Ме: й т плшилия, РИ с р н п й "ди яко нашо п В назві ся гема Рвстн Й - : те зно із : й я БИЩ тя ч ; ще ШНиН чі - я не сан шо . зй зшити . - - .
Ї її Її щої Ж | х. 1. шій ть в : ; . і о ю р 185 ку в. Ї ю ; МИ ої пн о
ЗБ : ЗА ' І Ще Е Ме: : ї- іга че Кя й з і. й Ще ій ; ет ! 1 п ще т й ія її. нй іди снів я » те ній г : і й Ясен з Е З «вх Мк й «
Й т Ной Кк: : 0. сввьш ж Ж ко. і що й -
НМТ попоч й сети те с дсаих ШЙ ш т Е ГГ: ЄЕК ж чіт ї -І Е : й у. "ч. що З
КІ їй мли шт, зе кі ПИ й с 50 М. 6. 1. шк Не на - Ще Я но ціа ще т ка м ко . - г І В ср і їх фармацевтично прийнятні солі, енантіомери, діастереомери або складні ефіри, що гідролізуються іп мімо, або їх суміші.
Використані в даному описі переважні сполуки являють собою: 59 М-трет-бутоксі-2(К)3-(4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|аміно-3-метилбутирамід;
ГФ) М-гідроксі-2(К)-(4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|аміно-3-метилбутирамід;
М-трет-бутоксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|аміно-2-(4"-тетрагідропіраніл). ацетамід; де М-гідроксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|аміно-2-(4-тетрагідропіраніл)ацетамід;
М-гідроксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|аміно-3-(5)-циклопропілбутирамід; 6о і їх фармацевтично прийнятні солі, енантіомери, діастереомери або складні ефіри, що гідролізуються іп мімо, або їх суміші.
Для застосування сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі, енантіомеру, діастереомеру або складного ефіру, що гідролізується іп мімо, або їх суміші для терапевтичного лікування ссавців, включаючи людину, особливо для лікування сибірки або інгібування летального фактора, її звичайно приготовляють бо відповідно до стандартної фармацевтичної практики у вигляді фармацевтичної композиції.
Використані в даному винаході сполуки можуть бути введені в терапевтично ефективній кількості внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньом'язово або будь-яким іншим шляхом, відомим фахівцям в даній галузі (наприклад, ректально, перорально, парентерально). Відповідна фармацевтична композиція, використана в даному винаході, є такою, яка приготована як стерильний ін'єкційний розчин, що містить від 1 до 5Омас./мас.9о сполук, використаних в даному винаході.
Відповідні суб'єкти для введення препарата даного винаходу включають приматів, людей і інших тварин, особливо людей і домашніх тваринах, таких як кішки, кролики і собаки.
Наступні необмежувальні приклади, дані з метою ілюстрації, наочно показують, що сполуки, використані в 7/0 даному винаході, застосовні для лікування сибірки і інгібування летального фактора.
Визначення термінів:
НОВТ - гідроксибензотриазол
ОМЕ - диметилформамід
ОІЕА - дізопропілетиламін
ТМБОМН» - О-триметилсилілгідроксиламін
РУВОР - бензотриазол-1-ілокси-трис-піролідинофосфонійгексафторфосфат
ТРА - трифтороцтова кислота
НРГІС - високоефективна рідинна хроматографія
ОСМ - дихлорметан
ЕБС - 1-(3-диметиламінопропіл)-3-етилкарбодіїмід
ТНЕ - тетрагідрофуран
ІС - М.,М'-дізопропілкарбодіїмід
ОМАР - 4-диметиламінопіридин
ММР - 1-метил-2-піролідинон сч
ЕОТА - етилендіамінтетраоцтова кислота.
Пе ' Бе и ДИЙ І о з0 й 2 | - я яти ій сни ю
НО. ше і ж й поши с ще о
М о. ау -
БО ка
М-трет-бутоксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл))аміно-3-метилбутирамід (1,8г, 4,99ммоль) розчиняли « при 02С в 75мМл безводного дихлоретану, що містить етанол (0,3Омл, 5ммоль). Протягом ЗО хвилин через суміш пл») с барботували газоподібний хлористий водень. Колбу закривали мембраною і реакційна суміш перемішувалася й протягом 2-х днів. Після видалення розчинника в роторному випарнику залишок розчиняли в метанолі (1-2мл) і «» розбавляли ЮОСМ (20мл). Збирали кристали, що утворилися, і промивали додатковою кількістю ОСМ з отриманням після вакуумного сушіння
М-гідроксі-2(К)-(4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|)аміно-3-метилбутираміду. ЯМР (500МГц, СО3О0) д: 0,86 (д, -І ЗН), 0,91 (д, ЗН), 1,86 (м, 1Н), 2,30 (д, ЗН), 3,30 (д, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 7,67 (м, 1Н), 7,72 (м, 1Н).
Вихідні продукти для прикладу 1 отримували таким чином:
Ф О-Валін (1,39г, 11,9ммоль) розчиняли в 8Омл суміші діоксан/вода (1:1), що містить К»СОз (3,3г, 24мМмоль). ав) При ретельному перемішуванні додавали по краплях розчин 4-фтор-3-метилфенілсульфонілхлориду (1Оммоль) в діоксані (4мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Додавали і-й етилацетат (8Омл), їн НСІ (5бмл). Органічний шар два рази промивали їн НСІЇ і екстрагували 595 КоСОз (Че) (325мл). Об'єднані основні екстракти підкисляли і екстрагували етилацетатом (8Омл). Органічний шар промивали насиченим розчином солі (2 рази), сушили над Ма»зО). У роторному випарнику видаляли розчинник і залишок розтирали в гексані. Тверду речовину, що утворилася, сушили Кк! отриманням 50 2(К)-МК4-фтор-3-метилфенілсульфоніл))аміно-3-метилмасляної кислоти. 2(Кк)-К(4-Фтор-3-метилфенілсульфоніл))аміно-3-метилмасляну кислоту (2,64г, 9,12ммоль) розчиняли в ОСМ о (ЗОмл) і потім додавали СІЕА (3,18мл, 2екв.) і гідрохлорид О-трет-бутилгідроксиламіну (2,3г, 2екв.). Потім ко порціями додавали ЕОС.НСЇ (2,1г, 1,2екв.) у вигляді твердої речовини. Через 40 хвилин додавали додаткову кількість ЕОС (0,6г, О,бекв.) і реакційну суміш перемішували протягом ще 30 хвилин. У роторному випарнику при бо кімнатній температурі видаляли розчинник і залишок розподіляли між етилацетатом (8Омл) і Ін НС (5Омл).
Органічний шар промивали їн НСЇ, насиченим розчином солі і сушили над Ма»5О). Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією на колонках при елююванні розчинником з градієнтом, яким був 5-1295 етилацетат в рсМм, з отриманням продукту
М-трет-бутоксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл))аміно-3-метилбутираміду у вигляді білої піни. ТШХ (ТІ С) б5 (етилацетатОСМ 1:10) МК 0,16. ЯМР (500 МГц, СО3О0) р: 0,89 (д, ЗН), 0,90 (д, ЗН), 1,08 (с, 9Н), 1,86 (м, 1Н), 2,30 (д, ЗН), 3,44 (д, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,70 (м, 1Н), 7,77 (м, 1Н).
УБИВ Ма пат ро сп: у
Ї ге Бик. бхх ст - :-Й а : чі С В! х в;
У прикладі 2, відповідно до методики прикладу 1, з 0О-42-тетрагідропіранілгліцину отримували
М-гідроксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|аміно-2-(4-тетрагідропіраніл)ацетамід. ЯМР (5оОМгГц,
СО3О0) ш: 1,19 (м, 1Н), 1,34 (м, 1Н), 1,40 (м, 1Н), 1,74 (м, 1Н), 1,80 (м, 1Н), 2,32 (д, ЗН), 3,91 (м, 2Н), 3,37 (д, 1Н), 3,90 (м, 2Н), 7,18 (т, 1Н), 7,65 (м, 1Н), 7,72 (м, 1Н).
Приклади 3-144
Приклади 3-144, представлені в таблиці 1, здійснювали в твердій фазі таким чином.
Стадія 1. Структурування смоли сч я. - МЕ. (8) ж -х . г тя щи ї : ско з ї- ші пд Бах Й с й М 0, Що що о І
Щі 2 МаНатНЕ ши їй до ДИНИ ря вилйййникй -вщ с
Розчин М-гідроксифталіміду (2,8г, 17/ммоль), СОІЕА (З,О0мл, 17ммоль) в дихлорметані (ЗОмл) і ОМЕ (15мл) - швидко додавали до 4,39г 2-хлортритилової смоли (завантаження 1,1ммоль/г) в забезпеченому фритою картриджі. Суспензію смоли переривисто струшували і залишали на столі на ніч. Смолу п'ятикратно промивали
ОМЕ ії потім обробляли 40мл розчину гідразину (0,5М в ТНЕ) протягом 2-х годин. Навколо смоли утворювалася « велика кількість білої твердої речовини. її два рази промивали сумішшю ОМЕ-вода (1:1) і чотири рази - ОМЕ. З 10 Обробку гідразином повторювали більше одного разу протягом ще 3-х годин. Смолу два рази промивали с сумішшю ЮОМЕ-вода (1:1), чотири рази - ОМЕ, п'ять разів - ОСМ, сушили у вакуумі всю ніч з отриманням 4,53г "з смоли 1. Приріст становив приблизно 1,О0ммоль/г зміни маси.
Стадія 2. Завантаження амінокислоти ши те-аььк зад но жан. щи з ще ринв т, Ше ен. нйсйни Ж зок по ин
Фо ї я є Ме що й зі тій і-й й
Б5О0Омг (завантаження «1,0ммоль/г) О-зв'язаної гідроксиламінової смоли і піддавали набуханню в ОСМ в картриджі, забезпеченому фритою, і дренували. Додавали розчин Етос-О-алоіїзолейцину (53О0мг, 1,5ммоль,
Зекв.), БІС (0,120мл, 0,75ммоль, 1,5екв.) в Змл ЮОМЕ. Недовго струшували картридж і залишали на столі (Ф) протягом 1 години. Додавали ще одну порцію ІС (0,04мл, О0,25ммоль, О,5екв.). Через годину смолу чотири рази
ГІ промивали ОМЕ, чотири рази - ОСМ і всю ніч сушили у вакуумі з отриманням смоли 2. Приблизний приріст становив 0,7Оммоль/г приросту маси. во Стадія З б5 є пушнньрннниЛУ М ую. 70 . й й " 25 150мг смоли 2, завантаження «0,7ммоль/г, обробляли 2 мл суміші піперидин/оМЕ (2595) протягом 2-х годин.
Смолу три рази промивали ОМЕ і три рази - ОСМ. До смоли додавали розчин ОІЕА (7Змкл, 0,42ммоль, 4екв.) в суміші ТНЕ-ОСМ (0,5мл, 1:1), що містить ОМАР (-2мг), потім додавали розчин З-хлорфенілсульфонілхлориду 75 (ббмг, Зекв.) в суміші ТНЕ-ОСМ (0,5мл). Через З години смолу три рази промивали ОМЕ, три рази - ОСМ і двічі розщеплювали сумішшю 595 ТЕА/ОСМ (0,5мл) протягом 30 хвилин. Випаровували отриманий при розщепленні об'єднаний розчин і залишок розчиняли в суміші СНЗСМ:НоО і очищали ВЕРХ із оберненою фазою з отриманням сполуки прикладу 25, якою є амід М-гідроксі-2(К)-(З-хлорфенілсульфоніл)аміно-3(5)-метилвалеріанової кислоти.
ЯМР (500МГц, СО300) ц: 0,82 (дд, 6Н), 1,04 (м, 1Н), 1,95 (м, 1Н), 1,64 (м, 1Н), 3,52 (д, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,60 (д, 1Н), 7,76 (д, 1Н), 7,84 (м, 1Н).
У таблиці 1 перераховані структури сполук прикладів 3-144. Фахівцям в даній галузі зрозуміло, що, відповідно до методики отримання сполуки прикладу З, з деякими змінами можуть бути отримані сполуки прикладів 4-144. Для деяких сполук після віддеплення смоли необхідна стадія видалення захисної групи (обробка сумішшю 50956 ТЕА/ОСМ). с
Приклад 145 й ї я Ж о о в ше сс дйЙ о і - Ге) щ ОАЄ юю я Ж ї- 2(к)-К(4-фтор-3-метилфеніл)сульфоніл|аміно-3-(5)-циклопропілмасляну кислоту (1Омг, ЗІмкмоль) розчиняли в ОМЕ (0,Змл) в присутності нов (4,5мг, О,0ЗІммоль), ПСІЕА (11мкл, О,0б2ммоль),
О-триметилсилілгідроксиламіну (2Омкл, 0,1бммоль). Додавали розчин РУВОР (20мг, О0,038ммоль) в ОМЕ (0,Змл).
Через 30 хвилин реакційну суміш гасили сумішшю СНЗСМ:Н2О (1:1, 595 ТЕА) і обробляли ВЕРХ із оберненою « 20 фазою з отриманням після ліофілізації ш-в с М-гідроксі-2-(К)-К4-фтор-З-метилфеніл)сульфоніл|аміно-3-(5)-циклопропілбутираміду. ЯМР (500МГц, СО3О0) у: -0,04 (м, 1Н), 0,20 (м, 1Н), 0,35 (м, 1Н), 0,41 (м, 71Н), 0,54 (м, 1Н), 0,90 (д, ЗН), 1,08 (м, 1Н), 2,32 (д, ;» ЗН), 3,60 (д, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,75 (м, 1Н). МС: 331,1 (МАН).
Вихідні продукти для прикладу 145 отримували таким чином:
Метилгліколят (10,4г, 114ммоль), кротиловий спирт (100мл, надлишок) кип'ятили із зворотним холодильником -і в присутності КСО» (0,8г) протягом 1 години, при цьому протягом вказаного часу через пастку Діна-Старка було видалено приблизно 1Омл конденсату. Після розбавлення гексаном (100мл) тверду речовину фільтрували
Фо через коротку колонку з силікагелем (50г), промивали сумішшю етилацетат:гексан (250мл) при співвідношенні о компонентів в суміші 1:5. Об'єднаний фільтрат і промивки концентрували до 10Омл і знову розбавляли гексаном ЧООмл), пропускали через колонку з силікагелем і промивали. Розчин концентрували з отриманням «12,5г іні масла, яке переганяли у вакуумі з отриманням кротилгліколяту: 9,Зг (97 2С/20ммНа) у вигляді суміші (Че) цис-:транс-ізомерів (1:10). ЯМР (500МГц, СОСІз) ш: 1,3 (м, ЗН), 4,15 (с, 2Н), 4,62 (д, 2Н), 5,6 (м, тн), 5,84 (м, 1Н), інші піки перекриваються транс-ізомером.
Вищевказаний отриманий кротилгліколят (9,3м, 71ммоль) у ТНЕ (1Омл) повільно додавали при -789С до розчину ГІМ(ТМ5)» (200мл, 1,0М) у ТНЕ (200мл). Через 40 хвилин при зазначеній температурі додавали о триметилсилілхлорид (25,5мл, 200ммоль). Видаляли охолоджувальну ванну і реакційна суміш перемішувалася всю ніч. Реакційну суміш концентрували до «150мл і розбавляли етилацетатом (5О0Омл). Її двічі промивали 2н їмо) НОЇ. Промивання реекстрагували додатковою кількістю етилацетату. Об'єднаний органічний шар тричі екстрагували 596 К».СОз. Об'єднаний лужний розчин підкисляли холодною концентрованою НС, екстрагували 60 етилацетатом.
Етилацетатний розчин промивали насиченим МасСі, сушили над Ма»ЗО,. У результаті випарювання розчинника і вакуумного сушіння одержували 2-гідрокси-3-метилпропен-4-енову кислоту у виді суміші діастереоїзомерів. ЯМР (500Мгц, СОзО0)) для діастереомера 1 М2К,35) і (25,3К)) 6:1,02 (д, ЗН), 2,60 (м, 1Н), 4,05 (д, 1Н), 5,02 (м, 71Н), 5,09 (м, 1Н), 5,87 (м, 1Н); діастереомер 2 М2К,ЗК) і (25,35)| 5:1,11 (д, 65 ЗН), 2,6 (м, 1Н), 4,03 (д, 1Н), 5,0 (м, 1Н), 5,09 (м, 1Н), 5,80 (м, 1Н).
Відношення діастереоіїзомерів, визначене ЯМР, складало приблизно 7:11, при цьому основним був діастереоізомер 1.
Вищевказану отриману кислоту (8,5г, ббммоль) розчиняли в сухому ОМЕ (10Омл) і ОІЕА (1бмл, 9Іммоль).
Додавали метилйодид (11,7мл, 8бммоль). Отримана суміш перемішувалася протягом 15 годин і її розбавляли етилацетатом (500мл), промивали три рази Он НСЇ, два рази - насиченим розчином соли і сушили над
Ма»5зО). Після випарювання розчинника залишався складний метил-2-гідрокси-3-метилпентен-4-еновий ефір.
ЯМР (5О00МГц, СО53О0) для діастереомера 1 М2К,35) і (25,3К)| 6:1,02 (д, ЗН), 2,55 (м, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 4,04 (д, 1Н), 5,02 (м, 71Н), 5,06 (м, 71Н), 5,81 (м, 1Н); діастереомер 2 М2К,ЗК) і (25,35)| 5:1,08 (д, ЗН), 2,58 (м, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 4,07 (д, 1Н), 5,00 (м, 1Н), 5,06 (м, 1Н), 5,80 (м, 1Н). 70 Вищевказаний отриманий складний метиловий ефір (2,9г, 2о0ммоль) розчиняли в сухому ОСМ (100мл) у присутності дійодметану (8,1мл, 10Оммоль) і охолоджували до 02С. Додавали розчин діетилцинку (1О0Омл, 1,0М в гексані). Видаляли охолоджувальну ванну і суміш перемішувалася під азотом протягом 3-х днів. Для гасіння реакції додавали розчин МН.СІ. Органічний шар два рази промивали НОСІ, два рази - насиченим розчином соли і сушили над Ма»зО,. Після випарювання розчинника залишалося масло, що містить 7095 продукту, яким був 75 Мметил-2-гідрокси-З-циклопропілбутират, і 3095 вихідного продукту. Його використовували без подальшого очищення.
Розчин вищевказаного отриманого складного ефіру (Зг, 20ммоль), піридину (2,0мл, 24ммоль) у сухому ОСМ (ІОмл) при 02С повільно додавали до розчину, що перемішується, 1120 (4мл, 24ммоль) у ОСМ (10Омл). Для гасіння реакції через 1 годину при 02С додавали воду. Потім суміш промивали розведеною НОСІ (0,1н), насиченим розчином соли і сушили над Ма»зО,. У результаті випарювання розчинника одержували 5,3г трифлату у вигляді масла. Його перемішували протягом 15год. з Мама (2,4г, Збммоль) у ОМЕ (8Омл). Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (400мл), промивали три рази розведеною НС, два рази - насиченим розчином соли і сушили над
Ма»5зО,. Після випарювання розчинника залишалося 2,96г масла. У результаті здійснення флеш-хроматографії в колонку із силікагелем з використанням як елюенту 595 простого ефіру в гексані одержували с метил-2-азидо-3-диклопропілбутират у вигляді безбарвного масла. Необхідний діастереоіїзомер 1 (2,35) і о (25,3К)| може бути виділений препаративною ВЕРХ із оберненою фазою при елююванні розчинником із градієнтом, яким була суміш СНУСМ:Н2О. ЯМР (500МГу, СОСІв) для діастереомера 1 (2,35) і (25,3К) | р:0,04 (м, 1Н), 0,18 (м, 1Н), 0,48 (м, 2Н), 0,74 (м, 1Н), 1,09 (д, ЗН), 1,35 (м, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 3,92 (д, 1Н).
Вищевказаний виділений діастереоїзомер (2,35) і (25,3К)|азиду (400мг, 2,2ммоль) розчиняли в Меон (о) (1Омл), охолодженому на водяній бані при 20 9С. Додавали хлорид олова (ІІ) (860мг, 4,4ммоль). Суміш ю перемішувалася протягом 15 годин. До реакційної суміші додавали діоксан (1Омл), суміш К 5СО»з (1,5г, 10,1ммоль)/НьО (1Омл). Відфільтровували тверду речовину і промивали діоксаном (Бмл). До об'єднаних «(2 фільтрату і промивкам додавали розчин 4-фтор-3-метилфенілсульфонілхлориду (5б0мг, 2,4ммоль) у діоксані «со (5мл). Через 30 хвилин реакційну суміш підкисляли НОСІ до рНЗ і розбавляли сумішшю СНЗСМ:Н»О. У результаті препаративної ВЕРХ із оберненою фазою (повторні інжекції) виділяли продукт, яким був і - метил-2-(4-фтор-3-метилфенілсульфонамідо)-3-диклопропілбутират. Після додаткового розділення через колонку СпігаІрк АО при елююванні 795. ЕН у гептані одержували два енантіомери, причому необхідний ізомер 1 (2к,35) екстрагувався першим. ЯМР (500МГц, СО 300) щ:0,01 (м, 2Н), 0,39 (м, 2Н), 0,62 (м, 1Н), 1,01 (д, «
ЗН), 1,19 (м, 1Н), 2,312 (д, ЗН), 3,23 (с, ЗН), 3,90 (д, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,68 (м, 1Н), 7,73 (м, 1Н).
Складний метиловий ефір 2(К)-К4-фтор-3-метилфеніл)сульфоніл|аміно-3-(5)-циклопропілмасляної кислоти в) с (20мг, 0,061ммоль) розчиняли в Месон (0 2мл), потім додавали суміш ГІОН (8мг, надлишокю)/НоО (0,15мл). Через "» 2 години реакційну суміш підкисляли 1,5мл суміші СН зСМ:НьО (1:1, 595 ТРА) і піддавали ВЕРХ із оберненою " фазою з одержанням 2(КІ)-(4-фтор-3-метилфенілсульфонамідо)-3-(5)-циклопропілмасляної кислоти. ЯМР (500МГц, СО3О0) р: -0,01 (м, 1Н), 0,15 (м, 1Н), 040 (м, 2Н), 0,65 (м, 1), 1,02 (д, ЗН), 1,22 (м, 1), -1 45 2,31 (д, ЗН), 4,83 (д, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 7,69 (м, 1Н), 7,75 (м, 1Н). о т с Шия й - -г Я ВД скв ЩЕ (Че) га З В я Й яки сій
НО. ще "а щк Ії ч. ик а - ой й й о (Ф) їй й В кі, т - гий й Б : іме) Н це - гі С ре 60 С - 7 б5 с)
2(к)-К(4-Фтор-3-метилфеніл)сульфоніл|аміно-З3(К)-циклопентоксилмасляну кислоту (11мг, 0О,0Зммоль) розчиняли в ОМЕ (200Омкл) у присутності ОІЕА (12мкл, О,12ммоль), НОВТ (8мг, О,Обммоль) і ТМ5ОМН» (1Омкл,
О,Ов8ммоль). Додавали розчин РУВОР (З1мг, О,О0бммоль) у ОМЕ (10Омкл). Через 20 хвилин реакцію гасили сумішшю 595 ТЕРА/Н2О і в результаті ВЕРХ із оберненою фазою після ліофілізації виділяли продукт, яким був
М-гідроксі-2(К)-(4-фтор-3-метилфеніл)сульфонілІаміно-З3(К)-циклопентоксилбутирамід. ЯМР (5оОМгГц,
СО3О0) 0,97 (д, ЗН), 1,44-1,68 (м, 8Н), 2,32 (д, Ун-г, ЗН), 3,61 (д, 1Н), 3,72 (м, 1Н), 3,67 (м, 1Н), 7,18 (м, 1Н)У, 7,70 (м, 1Н), 7,76 (м, 1Н).
Вихідні продукти для приклада 146 одержували в такий спосіб:
М-Тритил-В-треонінбензиловий ефір (2,5г, 5,5ммоль), ТЕА (2,вмл, 20ммоль) розчиняли при -5092С в 100мл сухого толуолу. Протягом 15 хвилин додавали розчин сульфурилхлориду (80О0мкл, вммоль) в толуолі (20мл).
Реакційній суміші давали можливість нагріватися до к.т. Додавали етилацетат (100мл) і суміш промивали насиченим розчином МасСі і сушили над Ма»зО). Продукт кристалізували в МеонН (1Омл) з одержанням бензил-М-тритил-3(5)-метилазиридин-2(К)-карбоксилату. ЯМР (500МГц, СОСІз) д: 1,97 (д, ЗН), 1,64 (м, 1Н), 75 1,95 (д, 1Н), 5,15 (д, 9У-12ГЦ, 1Н), 5,28 (д, 9У-12Гу, 1Н), 7,19-7,28 (м, 12 Н), 7,33-7,36 (м, 1Н), 7,36-7,39 (м, ЗН), 7,51-7,54 (м, 4Н).
Бензил-М-тритил-3(5)-метилазиридин-2(К)-карбоксилат (2,13г, 4,р92ммоль) при 02С розчиняли в 20мл суміші меон:осм (1:1), потім додавали ТЕА (20мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 години в роторному випарнику видаляли надлишок реагенту і розчинник (Т «252С). Залишок розподіляли між ОСМ (Б5омл) і НО (100мл). Водну фазу один раз промивали ОСМ і з використанням МанСоО»з доводили рН до лужного значення, екстрагували етилацетатом і сушили над Ма»зО)у. Внаслідок видалення розчинника залишалося б5Омг бензил-3(5)-метилазиридин-2(Е)-карбоксилату. Його розчиняли в ОМЕ (15мл) при 02С. Додавали ТЕА (2,1мл, 15ммоль), потім ВосоО (1,64г, 7,5ммоль). Реакційна суміш перемішувалася при кімнатній температурі всю ніч.
Додавали етилацетат (100мл), НО (10Омл) і органічний шар двічі промивали 1095 лимонною кислотою, с 29 насиченим розчином солі і сушили над Ма»5О04. Неочищений продукт піддавали колонковій флеш-хроматографії Ге) при елююванні розчинником з градієнтом, яким була суміш 5-1095 ЕА/гексан, що містить 0,195 ТЕА, з отриманням бензил-М-Вос-3(5)-метилазиридин-2(К)-карбоксилату. ЯМР (500МГц, СО 300) ш: 1,21 (д, ЗН), 1,44 (с, 9Н), 2,82 (м, 1Н), 3,21 (д, 1Н), 5,2 (кв, 2Н), 7,30-7,38 (м, 5Н).
Бензил-М-Вос-3(5)-метилазиридин-2(К)-карбоксилат (5Омг, 0,17ммоль), циклопентиловий спирт (0,5мл, о 5,90ммоль) розчиняли в ОСМ (0,5мл) і потім додавали декілька крапель ВЕ3-ЕЬО. Суміш перемішувалася при к. ю т. протягом 10 годин. Розчинник видаляли і залишок очищали ВЕРХ із оберненою фазою. Продукт збирали і обробляли сумішшю 5ОТо ТЕАЮСМ Кк) отриманням трифторацетату о бензил-2(К)-аміно-З3(К)-циклопентоксилбутирату. ЯМР (500МГц, СОзО0) д: 1,28 (д, ЗН), 1,4-1,7 (м, 8Н), 3,92 «о (м, 1Н), 4,06 (д, 1Н), 4,14 (д кв, 1Н), 5,26 (д, У-12ГцЦ, 1Н), 5,31 (д, У-12Гц, 1Н), 7,38 (м, ЗН), 7,43 (м, 2Н).
Зо Трифторацетат бензил-24(К)-аміно-3(К)-циклопентоксилбутирату (бЗмг, 0,1бммоль), ОІЕА (174мкл, 1,Омоль), т
ОМАР (мг) розчиняли в діоксані (2мл), після чого повільно додавали розчин 4-фтор-3-метилфенілсульфонілхлориду (70,3З3ммоль) в діоксані (мл). Через 15 хвилин реакцію гасили сумішшю 590 ТЕА/НЬО і очищали ВЕРХ із оберненою фазою з отриманням « бензил-2(К)-(4-фтор-3-метилфеніл)сульфонілІаміно-З3(К)-циклопентоксилбутирату. Захисну групу для складного З7З 70 бензилового ефіру видаляли гідруванням в суміші МеОнН':ЕА (мл) з використанням 1095 Ра/с (2мг) протягом ночі с з отриманням при цьому 2(К)-(4-фтор-3-метилфеніл)сульфоніл|аміно-3(К)-циклопентоксилмасляної кислоти. "з Відповідно до методики прикладу 146, з використанням модифікацій, відомих фахівцям в даній галузі, отримували сполуки прикладів 147-153, представлених в таблиці 2.
Аналіз для виявлення інгібування летального фактора
Наведений нижче аналіз розкритий |в: Ситтіпоз еї аІ., РМА5, Мау 14, 2002, моІ.99, Мо10, раде 6603-6606 і в і заявці США 03/05552 від 2/21/2003, поданої відповідно до договору РСТ (заявка на патент США Мобо/359707, (Ге) подана 2/25/2002)|, включеної в даний опис як посилання у всій своїй повноті. Термін "інгібування летального фактора" означає, що летальний фактор провзаємодіяв із сполукою і вважається, що така сполука є інгібітором о летального фактора. 1 250 Сполуки, що інгібують летальний фактор, можуть бути використані для додаткового дослідження активності летального фактора і такі інгібуючі сполуки, що мають відповідні фармакологічні властивості, можуть бути с застосовані для сприяння лікуванню або профілактиці сибірки. Відповідні фармакологічні властивості включають дієвість, метаболізм і відсутність неприйнятних побічних дій.
Для відбору великої кількості сполук з метою ідентифікації таких, які надають вплив на активність 22 детального фактора, може бути використаний високопродуктивний скринінг інгібіторів летального фактора.
ГФ) Високопродуктивний скринінг може бути полегшений аналізом, який легко автоматизувати і в якому т використовуються низькі рівні очищеного ферменту.
Вимірювання активності
У способах вимірювання активності летального фактора Васіїйи5 апійгасів і дії сполуки на вказану 60 активність можуть бути використані субстрати летального фактора. Такі способи включають інкубування вказаного в даному описі субстрату летального фактора з летальним фактором Васійи5 апійгасів з використанням інкубаційного середовища, в якому летальний фактор Васійи5 апійгасіз є активним, і можуть включати присутність випробуваної сполуки. Як міра активності летального фактора Васіїїиз апіпгасіз або дія сполуки на активність летального фактора може служити розщеплення субстрату. Вимірювання може бути 62 якісним або кількісним. Аналіз зв'язування ферменту летального фактора показує, що значення ІС 5о для сполук винаходу знаходиться в діапазоні значень 15мкМ або менше. Значення іс Бо для
М-гідроксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|аміно-3-метилбутираміду і
М-гідроксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|аміно-2-(4-тетрагідропіраніл)я'ацетаміду складають відповідно
О,1З3мкМм і 0,Обмкм.

Claims (15)

  1. Формула винаходу 70 1. Сполука формули он () ЕЕ! во и пох й оо або її фармацевтично прийнятна сіль, енантіомер, діастереомер або складний ефір, що гідролізується іп мімо, або їх суміш, де ЕК! являє собою Св рарил, С» зогетероарил або С» «огетероцикліл, причому вказаний арил, гетероарил і гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами КУ; К? являє собою С о 46алкіл, галоген, ОН, арил(С;.в)алкіл, (С.ів)алкокси, (С..в)алкоксі(С4-взалкіл, галоген(С, д)далкіл, нітро, аміно, моно- або ді-М-(С- в)алкіламіно, ациламіно, ацилокси, карбокси, солі карбонових кислот, складні ефіри карбонових кислот, карбамоїл, моно- і ді-М-(С4 в)алкілкарбамоїл,
    (Сі.в)алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, уреїдо, гуанідино, сульфоніламіно, аміносульфоніл, (С. в)алкілтіо, (Су в)далкілсульфініл, (С. в)алкілсульфоніл, гетероцикліл, гетероцикліл(С. в)алкіл; і К являє собою С 4.валкіл, Сз.1оциклоалкіл, Сз огетероциклоалкіл, Св зогетероарил або Св .4гетероцикліл, сч ов причому гетероарил і гетероцикліл необов'язково заміщені 1-3 групами К 2, і вказаний алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, вибраними з групи, що складається з арилу, гетероциклілу, (С 4 в)алкілтіо, ціано, (о) гетероарилу, гуанідино, ((1-аміноетил)карбоніл)аміно, ((амінометил)карбоніл)аміно, ((2-амінопроп-2-іл)карбоніл)аміно, ацетамідо, 4-(амінометил)фенілу, тіо, трет-бутилсульфонілу,
    (Со.в)алкенілтіо, (Со.в)алкінілтіо, аміно, моно- або ді-(С. б)алкіламіно, арилтіо, гетероциклілтіо, (С.4-6)алкокси, о зо арил(С. в)алкокси, арил(С». в)алкілтіо, циклоалкілу, циклоалкенілу, карбокси і складних ефірів карбонових кислот, гідрокси і галогену. Іс)
  2. 2. Сполука за п. 1, де К являє собою гетероциклоалкіл, а всі інші змінні є такими, як вони описані вище. о
  3. 3. Сполука за п. 1, де К являє собою гетеросарил, а всі інші змінні є такими, як вони описані вище.
  4. 4. Сполука за п. 1, де КЕ! являє собою фенільну групу, необов'язково заміщену 1-3 групами В 2, і В являє ісе) Зв собою гетероциклоалкільну або гетероарильну групу. М
  5. 5. Сполука за п. 1, де Б! являє собою фенільну групу, необов'язково заміщену 1-3 групами, вибраними з метокси, галогену, метилу, етилу, пропілу, бутилу, нафтилу, 5-(2-піридил)тіофен-2-ілу або їх суміші, і Кк являє собою гетероциклоалкіл або гетероарил. «
  6. 6. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з: М-трет-бутоксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл))аміно-3-метилбутираміду; - с М-гідроксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|аміно-3-метилбутираміду; ц М-трет-бутоксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|аміно-2-(4"-тетрагідропіраніл)ацетаміду; "» М-гідроксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)аміно-2-(4-тетрагідропіраніл)ацетаміду; М-гідроксі-2(К)-К(4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|аміно-3-(5)-циклопропілбутираміду; і із сполук, представлених нижче в таблицях 1 і2, -І (22) а ц й (ав) Но Ж моря 2 ст Н ох е пд а 3е) 1 З вікні він ня ні Е | Ї Ф мн х ю Ж Шк Н Мн 60 б5
    4 ДИ Е й мн в, Ж Й МН 5 ру Е 7 М МО Х Мн М щи х 7 петнинитня г 5 сч (о, й чн птчинитч | Е о» А й М ІФ)
    НМ. о мно в Ф п Р ї- ооо Нім х ю рон З с ІВ :з» 10 доле Е ї бух -І р ЩО мно (ав) 11 доле ШЕ г: лу ах с МН х . Е мк 12 Е о ячна . Й ше бо 13 рота ША: 65 х та длжня | Ще; кни Ши: 16 днк Ши: бохо 17 чт Е ї г і Е МН: х 25 ; р о х з 30 18 ДИ Що ою Ах я ца я НМ 35 и - й вич ШЕ « 1 й - с - ТЯ з 21 р Ши: -і 7 А М Фо нка (ав) о с 70 22 доле : лад МН тая х о 23 Е ! р 5) ? : фо Н 2А вве Ши: . ох -31- х
    25 ОК АД х Й ре М 28 іти а : ро; ї і" я с М мн д 23 т Е (5) НМ Я Ж о ду Ф ю зо Е о Ї Й (Се) з я ін с З1 Гой ші яви нн ро « 40 - й іх і Р - с М МН "з " зЗ2 Гой ші яви нн 45 з сх а Ф щ М мн сл 50 33 пчничи Е 55 за ДИ Е о . юю щ М мн й що рей а ро МН і" ня б5 м АХ м мн
    36 Е 37 Гой ші яви нн 70 - МН Кк Й р щ-- І А о
    Н . ет; МН З стаилннтнитня | Е нм А М о Я сч : (о) гіч СІ 7 Ї- уві й зо М А о і щі ій Н (ав) а птчтнтня Е (Се) . їв; : іх МН ни Но: « 40 2 0 с - с й уві мно і 7 -І 43 (є) Г ш інснинв Й й о Ду. с 20 іч « є; АА що Е о в Е Ф) о 45 да М: . осо НМ х ; МН о ще б5
    46 гіч СІ
    Ф. Кк В й ЩО мно 47 Е 7 М 48 птн " ІА і : сі МН і У ой щи іч сч 29 БО дО сі о) - МН р, я х Ф зо М чно с ю Б1 Га»)
    ХХ. 2 іч ї- Б длкл Е ХУ : х - с з ! со - х : Ф ї- Гу й Ко де ЖЕ 55 о нин с 65 -ЗА-
    57 кате ШЕ Й бо 5В дяк Е щи МН: х Е г Я с 25 - - я о - МН СУ б» Й о ій б2 яд (ав) (Се) 63 ни Е « 40 - - - чн г 45 й Ши Й - З о й виш с 70 65 длетт е ох С МІ 55 о ій іме) 66 рими сі і СІ 65
    67 пихаатч І СІ Й ше делля : Е ! ОА слу х то лов бо с - де о Ям їй зо - о : ою А р й (8) 73 т Е « т с : ; щ 45 й -- СЕ а: сл 20 бом с 78 птн С (Ф; 76 60 я і" ня 65 зв-
    Щі песня сі ух ст. хм І МН Н 78 річ СІ І д З і СІ 79 дл сш ШИЯ й о 81 дяки Е ою 82 (ав) с чу . т че г ой : - ке с з й Шар я - тя Ге) (ав) ся 0 85 -- Е : в; | -- (Ф) кю тя с 6о 87 Е Ше бо Я ве СМ
    88 СІ 7 С Е Ше ХХ мое М м Н Е АХ Ще
    91 Шо тя с сч о 92 Ше Ге) -Я Гак о 93 Е (ав) ше ж Х щі тон - 94 | - в - с 95 :з» о
    МН -І ке 72 (е)) (ав) - Е г 50 ХХ - тон (Че) в : - зро, о ГФ) 97 - Е ю тон 60 98 Ше 65 - Тк
    Е --- ще 9 НМ пе о 100 з Е ще Ніч рн. о 101 з Е ен 102 о мно ; Ї Я й А о м Ф 103 Е Й А Що ій нд о Ге) 104 Е --- ї- МН по - (8) с 105 :з» | А в т Н Ф 106 - зл й с 50 ще Ге) 107 -- о А мш о Н 108 Е 60 | шо ще 65
    109 Е Ше шо; дн 110 Е Її Ще НМ тон МН а й 111 о я В й й зро, с 112 Е с сч нс о 113 зо о ве Ф її о 114 СІ ї-о А - са « 115 - - А Ще ;» тон В 116 --
    В. о 117 -- сло о с нд 118 - (г) ко пон ат бо 119 Х СІ 65 т С
    120 Е І Що НМ по ом на 121 дО Ж 70 8 СІ 122 СІ 7 МН сі 123 Е в по 124 Т ще см подо о 125 ФІ 2 зо ою 126 зо (ав) у; Ф дО» їм- 127 зе | | « | - с -- з МН 128 о - ХХ Що Ге) пн о 129 сл 20 Г | в (Че) Ал сі 130 | тя Ф; й дев з о А 132 Е б5 | ше и І
    Її во і Ж 134 І Що 70 ще на7о- тон сі 135 Е що 4 | ш- а 136 Е Ї г ц8- ще 137 ЖД / х М с в ото о 138 - Е | Ф шт є ою Е (ав) 139 СІ ре - о Зо по 08 ї- СІ 140 « - с у :з» п (чі Н 141 СМ Ге) МН ші о Ж ІЧ сл 50 Н МНнІ2 (Че) 142 Е -- " 5 Є ко і ІЧ ГФ) Н 7 143 СІ во се -В сі 65 -д42-
    144 шк | в що хи ще М Н о Е Ї С Н но й шк! Ше Й 7 о яВЕ й о о
    І
    К., ю 146 Ме о с й 148 Ме (22) й С о 149 Н (ав) С Ф м. 150 ій Ме 70 151 Ме 8 - СХ з 152 Ме -І (22) («в) 153 Ме 1 3е) і їх фармацевтично прийнятних солей, енантіомерів, діастереомерів або складних ефірів, що гідролізуються ГФ! іп мімо, або їх сумішей.
  7. 7. Сполука за п. 6, вибрана з групи, що складається з: о М-трет-бутоксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл))аміно-3-метилбутираміду; М-гідроксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|аміно-3-метилбутираміду; 60 М-трет-бутоксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|аміно-2-(4"-тетрагідропіраніл)ацетаміду; М-гідроксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)аміно-2-(4-тетрагідропіраніл)ацетаміду; М-гідроксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|аміно-3-(5)-циклопропілбутираміду і їх фармацевтично прийнятних солей, енантіомерів, діастереомерів або складних ефірів, що гідролізуються іп мімо, або їх сумішей. бо 8. Сполука за п. 7, яка являє собою: М-гідроксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|аміно-З3-метилбутирамід або
  8. М-гідроксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|аміно-2-(4-тетрагідропіраніл)ацетамід, або їх фармацевтично прийнятні солі, енантіомери, діастереомери або складні ефіри, що гідролізуються іп мімо, або їх суміші.
  9. 9. Композиція, що містить сполуку формули І за п.1 і фармацевтично прийнятний носій.
  10. 10. Спосіб інгібування активності летального фактора (ЛФ) (ГЕ), що виділяється бактерією у ссавця, який включає введення хворому, у разі необхідності, терапевтично ефективної кількості сполуки структурної формули о () о на А М. - т охо Е або її фармацевтично прийнятної солі, енантіомеру, діастереомеру або складного ефіру, що гідролізується 7/5 іп мімо, або їх суміші, де ВЕ являє собою С 6-ідарил, Сь «огетероарил або Сь зогетероцикліл, причому вказаний арил, гетероарил і гетероцикліл необов'язково заміщений 1-3 групами КУ; К? являє собою С о 46алкіл, галоген, ОН, арил(С;.в)алкіл, (С.ів)алкокси, (С..в)алкоксі(С4-взалкіл, галоген(С,. фалкіл, нітро, аміно, моно- або ді-М-(С.і б)алкіламіно, ациламіно, ацилокси, карбокси, солі карбонових кислот, складні ефіри карбонових кислот, карбамоїл, моно- і ді-М-(С..в)алкілкарбамоїл, 20 (С..в)алкоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, уреїдо, гуанідино, сульфоніламіно, аміносульфоніл, (С. в)алкілтіо, (Су в)далкілсульфініл, (С. в)алкілсульфоніл, гетероцикліл, гетероцикліл(С. в)алкіл; і К являє собою С 4.валкіл, Сз.1оциклоалкіл, Сз огетероциклоалкіл, Св зогетероарил або Св огетероцикліл, причому гетероарил і гетероцикліл необов'язково заміщені 1-3 групами К 2, і вказаний алкіл необов'язково заміщений 1-3 групами, вибраними з групи, що складається з арилу, гетероциклілу, (С 4 в)алкілтіо, ціано, с 25 гетероарилу, гуанідино, ((1-аміноетил)карбоніл)аміно, ((амінометил)карбоніл)аміно, г) ((2-амінопроп-2-іл)карбоніл)аміно, ацетамідо, 4-(амінометил)фенілу, тіо, трет-бутилсульфонілу,
    (Со.в)алкенілтіо, (Со.в)алкінілтіо, аміно, моно- або ді-(С. б)алкіламіно, арилтіо, гетероциклілтіо, (С.4-6)алкокси, арил(С. в)алкокси, арил(С..в)алкілтіо, циклоалкілу, циклоалкенілу, карбокси і складних ефірів карбонових кислот, гідрокси і галогену. Ме) 30
  11. 11. Спосіб за п.10, в якому сполука вибрана з групи, що складається з: ю М-трет-бутоксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл))аміно-3-метилбутираміду; М-гідроксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|аміно-3-метилбутираміду; о М-трет-бутоксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|аміно-2-(4"-тетрагідропіраніл)ацетаміду; Ге М-гідроксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)аміно-2-(4-тетрагідропіраніл)ацетаміду; Зо М-гідроксі-2(К)-К(4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|аміно-3-(5)-циклопропілбутираміду; ї- і із сполук, представлених нижче в таблицях 1 і2, « о 7 но Ж дк Е З с "М Лв Год лу ч Нн м в) й и? - Кк З Е їх - Ф МН оф («в) Ж ст М мно Н 3е) 4 Е ЩІ Є нд о її Мн іме) 60 б5
    Е в мое к. І Н Е ше ши МН 7 Ф 4 Х рі Ж ІЧ Н МНнІ2 І Їх й с й во : (о) НМ з зро о Ге) ше! ю ЕЕ о НМ ї-оі зро Кк о то пли Е ЇХ їх ю МН т до о, с Х хз» її мно 7 М й - | е МН й Ге) С т Е о ї мно сл 20 Ге) 12 чали СС з | ШЕ й І з о 13 й ре бо шк ся я 14 зай СС ! ой -4Б-
    15 зал СС Е я ; о - 16 з Е ве Щ хи -- Е -е т Е МН 18 жив Е я бо с о 19 пий Е я нм о У МН о о Те 20 пл шт ча і Е « 21 ще Е - я ТОД ;з» т; ще НМ че МН -І о Ге) 22 ав) пли о МН ві р с Х її МН 23 Е й я
    Ж. МН во її 24 ча СС Е р ЩЕ 65 ся
    25 піч / з Е г 26 ча СС Е Ше 70 А ся Ше до т со - МН т ще» о - мно сч о 23 зло СС Е у Ше Нм ся о ра НІ юю ЩЕ їй Зо піч - Е «я шк ре - - 31 « Т СХ що чн -к я с ин ї» її МН - 45 32 хлАРи ро Ге) МН т Мора а -7 о Х с 70 м мно (Че) 33 кА Су Е у т ях
    (Ф. іме) За пи ре Е у Ше 7 Нм га о б5 -АТ-
    35 А Сус МН , щЕ ; 7 ше ї МН 36 - Е 16 вить р т ШЕ 37 не ан 20 ї МН Зв заоч с в й 25 о мн 3 чали СС Ф 30 р НМ га я в о МН о й : (Се) 35 І ї- халло Ї сг. Ух : 10 Ж ОЗ с 8 с ї МН з ;» и злий с ще - - ! т б» м р МН о ме Фо і: кл Ге) 7 Ї ХХ Бела мно з СІ о 13 зада й ах ї Ох 65 З т яд Е
    45 зпія ре Е і Ше Нм га МН о 16 хАлги р СІ ш- її МН що мА с Е 0 х 48 чле з ре ше с ся | сі о МН о 49 чле Ге») о Іо) . Мн Га») БО СІ іш зали з-- ї- МН т З -8 Ї ! « її МН - с 51 : т 7 Б? чл Е й І (ав) т ях с 50 о 53 ча Е ее у ве
    (Ф. іме) БА -е Е ! є: 55 ЧАН, са Е 7 х ре -д9- т
    56 чали зх Мн 57 ЗАЛАХ с Е 58 Е -, 59 Ал -к а щі У ж сч зв Мн о ча з Е ся ю (ав) (Се) 61 чадо - СІ М шоу Х « рю м МН З с 62 пай " Я Е- д, 63 чадо (е)) х очної
    Ф - Мн т Я 4 хати Е ко о 60 65 злим ше бе з Те в шо в Нео
    А о ння пил в | Х вод й й те
    -й | ше оЯ
    Фо тре я ше МХ
    ШК ! т ї нини ех а с 40 й - НИ (Че) ч нини лише 70 щ малим зи их ст 5 що о У ХА. ся -4 тес зл Е ся о М Х мн о че Е ІС о) АХ о -, Ф 91 чали ї- Бе іх ШО 5 - с 92 чали з 15 ся Ї СІ -І ФУ 93 чали Е о КАХ с 20 га (Че) 94 хай а Р ся
    (Ф. Й І ХХ во о с Хе ч Н 65 чали з Е Х ох - ен ца 97 чадли Е в -,
    ах ся то мм Е А о ; щ КІ т о а й Ф 100 злу с ій щ - : 2 по но м о 101 хААл Е « ї у й з с 7 ся 102 чел -І мно рве ій Ф х с 50 а Й те) Ш 103 ЧА с Е 55 Ж ро Ф) ОА А ко 104 ААРИ з Е мно Ж Н и я тот 65 І
    105 чл пох М Н 106 а 70 р - т Шк 107 чадо Й СХ ше М мно Н 108 зач с Е и С А сч о 109 хай св Е и зо о (ав) 110 Ай св Е с » А В є Нм ся як о Мн и « 1 Ам - я ре :з» 7 ні. х -- зро -І б ТВ о 112 сити Е са 70 ЖД сі (Че)
    - о є ІХ (Ф) «Кон, о Н 60 114 т СІ б5
    115 Ме лвсивнний ЖД ви 116 Ме лвсивнний ЖД Ж, 70 117 тить
    Зо. 118 птоттьдічних ак о АД м СІ о й Ф НМ ою «М тн, о о 121 пиття (се) їх ХХ о в. « І - с мн, СІ з 123 й | Е -І (е)) 124 ав) . і-й С (Че) 125 7 АХ
    (Ф. ко 126 папііноийчітьій Го 60 -- в, 65 -5в-
    ; гу -
    мн. 128 Ме лвсивнний Го) Ж 129 Ме сйк пинйн ний у СІ ! Е й 131 стиля с Й Ж ще щі 132 пкт | Е Ге) (ав) 133 ричні |се) й о їм- Ти в-ЖО ик « то 134 пиття 7 с у Ї ;» нНо7я сі 135 пірчрчичи Е з 4 (22) й ші 8 ст 136 печити Е Ф у на 29 137 Ме лвсивнний / з о Ж й п юю ув - во 138 ситет де (І Е 65
    139 Мов льшйний СІ Ж - Не щи СІ Й с ще " ІЧ Н 141 4 «тн, Н
    142 спднтттанітанітця й Е ІЧ І «| сч НМ (о) 143 пиття оо Ж, (о) З 8 ю 144 спднтттциттоттияя п (ав) (се) | ї- НМ ч Е - с ю МН С Із "М тов: Н а' а Ії г -| т.
    Ф о 146 Ме сло (Че) 147 что Ме щ о 148 пцеячяя Ме їй ще 60 149 речи н І мн, 65
    ТІ 152 пи Ме і їх фармацевтично прийнятних солей, енантіомерів, діастереомерів або складних ефірів, що гідролізуються іп мімо, або їх сумішей.
  12. 12. Спосіб за п. 11, в якому сполука являє собою: М-трет-бутоксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|аміно-3-метилбутирамід; М-гідроксі-2(К)-(4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|аміно-3-метилбутирамід; с 29 М-трет-бутоксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|)аміно-2-(4"-тетрагідропіраніл)ацетамід; Ге) М-гідроксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|аміно-2-(4-тетрагідропіраніл)ацетамід; М-гідроксі-2(К)-(4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|аміно-3-(5)-циклопропілбутирамід і їх фармацевтично прийнятні солі, енантіомери, діастереомери або складні ефіри, що гідролізуються іп мімо, або їх суміші. б
  13. 13. Спосіб за п. 12, в якому сполука являє собою: юю М-гідроксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|аміно-З3-метилбутирамід або М-гідроксі-2(К)-К4-фтор-3-метилфенілсульфоніл)|аміно-2-(4-тетрагідропіраніл)ацетамід, або їх о фармацевтично прийнятні солі, енантіомери, діастереомери або складні ефіри, що гідролізуються іп мімо, або їх (Се) суміші. Зо
  14. 14. Спосіб за п. 10, в якому сполука формули І об'єднана з одним або декількома відомими лікарськими т засобами, вибраними з бета-лактамів, аміноглікозидів, інгібіторів бета-лактамази, блокаторів ниркових канальців і інгібіторів метаболічних ферментів, М-ацильованих амінокислот.
  15. 15. Спосіб за п. 14, в якому відомі лікарські засоби вибрані з групи, що складається з іміпенему, « меропенему, ванкоміцину, циластатину, цефокситину, пеніциліну, клавуланової кислоти, пробенециду, З 70 тетрацикліну, ципрофлоксацину, норфлоксацину або їх суміші, при тому, коли як лікарський засіб с використовується іміпенем, його використовують в комбінації з циластатином у вигляді РЕІМАХІМУ, :з» Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2006, М 6, 15.06.2006. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. -І (22) («в) с 50 3е) Ф) іме) 60 б5
UA20041210878A 2002-05-29 2003-05-23 Compounds used for treating anthrax or inhibiting lethal factor UA76059C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38399602P 2002-05-29 2002-05-29
PCT/US2003/016336 WO2003101382A2 (en) 2002-05-29 2003-05-23 Compounds useful in the treatment of anthrax and inhibiting lethal factor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA76059C2 true UA76059C2 (en) 2006-06-15

Family

ID=29711965

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA20041210878A UA76059C2 (en) 2002-05-29 2003-05-23 Compounds used for treating anthrax or inhibiting lethal factor

Country Status (28)

Country Link
US (1) US7504425B2 (uk)
EP (1) EP1511472B1 (uk)
JP (1) JP4002927B2 (uk)
KR (1) KR100701811B1 (uk)
CN (1) CN100475206C (uk)
AT (1) ATE429909T1 (uk)
AU (1) AU2003239599B8 (uk)
BR (1) BR0311136A (uk)
CA (1) CA2487727C (uk)
CY (1) CY1109245T1 (uk)
DE (1) DE60327432D1 (uk)
DK (1) DK1511472T3 (uk)
EC (1) ECSP045452A (uk)
ES (1) ES2323527T3 (uk)
HR (1) HRP20041138A2 (uk)
IL (2) IL165259A0 (uk)
IS (1) IS7517A (uk)
MA (1) MA27257A1 (uk)
MX (1) MXPA04011767A (uk)
NO (1) NO329290B1 (uk)
NZ (1) NZ536189A (uk)
PL (1) PL374117A1 (uk)
PT (1) PT1511472E (uk)
RU (1) RU2289575C2 (uk)
SI (1) SI1511472T1 (uk)
UA (1) UA76059C2 (uk)
WO (1) WO2003101382A2 (uk)
ZA (1) ZA200408650B (uk)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100701811B1 (ko) 2002-05-29 2007-04-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 탄저병의 치료 및 치사 인자의 억제에 유용한 화합물
US7601351B1 (en) 2002-06-26 2009-10-13 Human Genome Sciences, Inc. Antibodies against protective antigen
CN1950354A (zh) 2004-05-11 2007-04-18 默克公司 N－磺酰化－氨基酸衍生物的制备方法
ITFI20040174A1 (it) * 2004-08-03 2004-11-03 Protera S R L Derivati arilsolfonammidici dell'acido idrossammico ad azione inibitoria di metalloproteinasi
US20100003276A1 (en) * 2004-12-07 2010-01-07 Hermes Jeffery D Methods for treating anthrax and inhibiting lethal factor
WO2007117981A2 (en) 2006-03-29 2007-10-18 Novartis Ag Selective hydroxamate based mmp inhibitors
US7879911B2 (en) * 2007-02-01 2011-02-01 Johnson Alan T Hydroxamic acid derivatives of phenoxy-acetic acids and analogs useful as therapeutic agents for treating anthrax poisoning
US8242174B2 (en) 2007-02-01 2012-08-14 Panthera Biopharma Llc Hydroxamic acid derivatives of aniline useful as therapeutic agents for treating anthrax poisoning
WO2008147480A2 (en) * 2007-02-01 2008-12-04 Panthera Biopharna, Llc. Hydroxamic acid derivatives of 3-phenyl propionic acids useful as thrapeutic agents for treating anthrax poisoning
US8119692B2 (en) 2007-04-02 2012-02-21 Panthera Biopharma Llc Hydroxamic acid derivatives of 4-phenyl 4-hydroxy, 4-phenyl 4-alkoxy and 4-phenyl 4-arylalkoxy butyric acid useful as therapeutic agents for treating anthrax poisoning
CN107021895A (zh) * 2007-06-12 2017-08-08 尔察祯有限公司 抗菌剂
EP2543368A1 (en) 2007-12-11 2013-01-09 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
CN101503475B (zh) * 2009-03-12 2013-06-19 中国人民解放军军事医学科学院生物工程研究所 炭疽致死因子结构域(LFn)与炭疽水肿因子结构域(EFn)的融合蛋白及其应用
EP2847168A1 (en) 2012-05-10 2015-03-18 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
CN111377849A (zh) * 2018-12-28 2020-07-07 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 化合物、其可药用盐及其医药用途

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO172099C (no) 1984-10-15 1993-06-09 Sankyo Co Fremgangsmaate til fremstilling av et preparat som inneholder et penem -eller karbapenemantibiotikum og en n-acetylert aminosyre
DE3778857D1 (de) 1986-11-14 1992-06-11 Takasago Perfumery Co Ltd Katalytische produktion von optisch aktiven carbonsaeuren.
US5239078A (en) 1990-11-21 1993-08-24 Glycomed Incorporated Matrix metalloprotease inhibitors
US5892112A (en) 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5171892A (en) 1991-07-02 1992-12-15 E. I. Du Pont De Nemours And Company Chiral phospholanes via chiral 1,4-diol cyclic sulfates
GB9202298D0 (en) 1992-02-04 1992-03-18 Ici Plc Antibiotic compounds
US5677274A (en) 1993-02-12 1997-10-14 The Government Of The United States As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Anthrax toxin fusion proteins and related methods
US5591631A (en) 1993-02-12 1997-01-07 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Anthrax toxin fusion proteins, nucleic acid encoding same
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
AU6951296A (en) 1995-08-08 1997-03-05 Fibrogen, Inc. C-proteinase inhibitors for the treatment of disorders related to the overproduction of collagen
EP0757984B1 (en) 1995-08-08 2002-10-30 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Hydroxamic acid derivatives useful for inhibiting gelatinase
CA2242416C (en) 1996-01-23 2006-03-21 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonated amino acid derivatives and metalloproteinase inhibitors containing the same
CZ298814B6 (cs) 1996-01-23 2008-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Sulfonované deriváty aminokyselin a metaloproteasové inhibitory obsahující tyto deriváty
TW448172B (en) * 1996-03-08 2001-08-01 Pharmacia & Upjohn Co Llc Novel hydroxamic acid derivatives useful for the treatment of diseases related to connective tissue degradation
WO1998017645A1 (en) 1996-10-22 1998-04-30 Pharmacia & Upjohn Company α-AMINO SULFONYL HYDROXAMIC ACIDS AS MATRIX METALLOPROTEINASE INHIBITORS
US6281245B1 (en) 1996-10-28 2001-08-28 Versicor, Inc. Methods for solid-phase synthesis of hydroxylamine compounds and derivatives, and combinatorial libraries thereof
WO1998018754A1 (en) * 1996-10-28 1998-05-07 Versicor, Inc. Methods for solid-phase synthesis of hydroxylamine compounds and derivatives, and combinatorial libraries thereof
JPH10204059A (ja) 1997-01-22 1998-08-04 Ono Pharmaceut Co Ltd フェニルスルホンアミド誘導体
ZA98376B (en) 1997-01-23 1998-07-23 Hoffmann La Roche Sulfamide-metalloprotease inhibitors
ES2236893T3 (es) 1997-03-04 2005-07-16 Pharmacia Corporation Compuestos de acido sulfonamida hidroxamico con anillo amidoaromatico.
GB9706255D0 (en) 1997-03-26 1997-05-14 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JPH1135557A (ja) * 1997-07-17 1999-02-09 Ono Pharmaceut Co Ltd フェニルスルホンアミド誘導体
WO1999004780A1 (fr) 1997-07-22 1999-02-04 Shionogi & Co., Ltd. Agent therapeutique ou prophylactique de traitement de la glomerulopathie
WO1999006340A2 (en) 1997-07-31 1999-02-11 The Procter & Gamble Company Sulfonylamino substituted hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
PL341379A1 (en) 1997-11-14 2001-04-09 Searle & Co Aromatic sulphone substituted hydroxamic acid as inhibitor of metalloprotease
SK11692000A3 (sk) 1998-02-04 2001-02-12 Novartis Ag Sulfonylaminoderiváty, ktoré inhibujú metaloproteinázy degradujúce matricu, spôsob ich prípravy a farmaceutická kompozícia, ktorá ich obsahuje
JPH11246527A (ja) 1998-03-02 1999-09-14 Shionogi & Co Ltd Ｍｍｐ−８阻害剤
US6485925B1 (en) 1998-04-01 2002-11-26 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Anthrax lethal factor is a MAPK kinase protease
EP1069110A4 (en) * 1998-04-03 2004-09-01 Sankyo Co SULFONAMIDE DERIVATIVES
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
ATE357516T1 (de) * 1998-05-12 2007-04-15 Isis Pharmaceuticals Inc Modulation molekularer wechselwirkungspositionen in rns und anderen biomolekülen
AU5647099A (en) * 1998-09-11 2000-04-03 Shionogi & Co., Ltd. Remedal or preventive agent for congestive heart failure
US6225311B1 (en) 1999-01-27 2001-05-01 American Cyanamid Company Acetylenic α-amino acid-based sulfonamide hydroxamic acid tace inhibitors
FR2798291B1 (fr) 1999-09-10 2005-01-14 Pasteur Institut Compositions acellulaires immunogenes et compositions acellulaires vaccinales contre bacillus anthracis
US6656448B1 (en) 2000-02-15 2003-12-02 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Matrix metalloproteinase inhibitors
US6465508B1 (en) 2000-02-25 2002-10-15 Wyeth Preparation and use of ortho-sulfonamido aryl hydroxamic acids as matrix metalloproteinase inhibitors
KR100440501B1 (ko) * 2000-03-16 2004-07-15 주성엔지니어링(주) 반도체 소자의 게이트 산화막 형성방법
DE10014063A1 (de) 2000-03-22 2001-09-27 Kaltenbach & Voigt Medizinischer oder dentalmedizinischer Behandlungsstuhl oder eine Kopfstütze für einen solchen Behandlungsstuhl
US6277877B1 (en) 2000-08-15 2001-08-21 Pfizer, Inc. Substituted n-(indole-2-carbonyl)glycinamides and derivates as glycogen phosphorylase inhibitors
EP1216707B1 (en) 2000-12-22 2005-02-09 Institut Pasteur Process for screening ligand molecules that specifically bind to the NEP binding site for the QHNPR pentapeptide
EP1373262B1 (en) 2001-03-14 2010-05-12 Novartis AG Azacycloalkyl substituted acetic acid derivatives for use as mmp inhibitors
US7282580B2 (en) 2001-03-29 2007-10-16 Council Of Scientific And Industrial Research Protein molecule useful for inhibition of anthrax toxin
JP4219810B2 (ja) 2001-10-26 2009-02-04 塩野義製薬株式会社 Ｍｍｐ阻害作用を有するスルホンアミド誘導体
US7763451B2 (en) 2001-11-09 2010-07-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Methods for preparing Bacillus anthracis protective antigen for use in vaccines
DE60233261D1 (de) 2001-12-14 2009-09-17 Exelixis Inc Inhibitoren von humanem adam-10
US6927068B2 (en) 2002-01-30 2005-08-09 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Rapid and non-invasive method to evaluate immunization status of a patient
US20040006040A1 (en) 2002-02-14 2004-01-08 Pyro Pharmaceuticals, Inc. Method for the identification and treatment of pathogenic microorganism infections by inhibiting one or more enzymes in an essential metabolic pathway and compounds and pharmaceutical compositions useful therefor
WO2003073066A2 (en) 2002-02-25 2003-09-04 Merck & Co., Inc. Reagents and methods for assaying bacillus anthracis lethal factor protease
US20030224403A1 (en) 2002-02-27 2003-12-04 Popov Serguei G. Lethal toxin cytopathogenicity and novel approaches to anthrax treatment
KR100701811B1 (ko) 2002-05-29 2007-04-02 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 탄저병의 치료 및 치사 인자의 억제에 유용한 화합물
US6803379B2 (en) 2002-06-04 2004-10-12 Jose A. Fernandez-Pol Pharmacological agents and methods of treatment that inactivate pathogenic prokaryotic and eukaryotic cells and viruses by attacking highly conserved domains in structural metalloprotein and metalloenzyme targets
AU2003253326A1 (en) 2002-07-25 2004-02-16 Wilex Ag Method for the production of phenylalanine derivatives
US20040138103A1 (en) 2002-11-07 2004-07-15 Procyte Corporation Compositions containing peptide copper complexes and metalloproteinase inhibitors and methods related thereto
IL155111A0 (en) 2003-03-27 2003-10-31 Yerachmiel Yori Applebaum Pharmaceutical compositions for inhibiting metal ion dependent enzymatic activity and methods for the use thereof
WO2005037826A1 (en) 2003-10-17 2005-04-28 Incyte Corporation Substituted cyclic hydroxamates as inhibitors of matrix metalloproteinases
US7871790B2 (en) 2004-03-02 2011-01-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Anthrax bioassays and methods of treating and diagnosing anthrax infection
WO2005110399A2 (en) 2004-04-29 2005-11-24 The Regents Of The University Of California Zinc-binding groups for metalloprotein inhibitors
CN1950354A (zh) 2004-05-11 2007-04-18 默克公司 N－磺酰化－氨基酸衍生物的制备方法
WO2006073514A2 (en) 2004-08-25 2006-07-13 Tufts University Compositions, methods and kits for repressing virulence in gram positive bacteria

Also Published As

Publication number Publication date
RU2004138595A (ru) 2005-06-10
CA2487727A1 (en) 2003-12-11
HRP20041138A2 (en) 2005-04-30
EP1511472B1 (en) 2009-04-29
DE60327432D1 (de) 2009-06-10
AU2003239599A1 (en) 2003-12-19
NZ536189A (en) 2007-08-31
ZA200408650B (en) 2006-07-26
CN1655773A (zh) 2005-08-17
RU2289575C2 (ru) 2006-12-20
IL165259A0 (en) 2005-12-18
CN100475206C (zh) 2009-04-08
AU2003239599B8 (en) 2008-08-14
NO20045630L (no) 2005-02-10
MA27257A1 (fr) 2005-03-01
KR100701811B1 (ko) 2007-04-02
KR20050004250A (ko) 2005-01-12
US20050148629A1 (en) 2005-07-07
AU2003239599B2 (en) 2008-07-17
US7504425B2 (en) 2009-03-17
DK1511472T3 (da) 2009-08-24
CY1109245T1 (el) 2014-07-02
IS7517A (is) 2004-10-28
BR0311136A (pt) 2007-04-27
SI1511472T1 (sl) 2009-08-31
ECSP045452A (es) 2005-01-28
WO2003101382A3 (en) 2004-07-29
CA2487727C (en) 2011-08-09
JP2005534643A (ja) 2005-11-17
EP1511472A2 (en) 2005-03-09
EP1511472A4 (en) 2006-09-27
WO2003101382A2 (en) 2003-12-11
PL374117A1 (en) 2005-10-03
PT1511472E (pt) 2009-07-24
MXPA04011767A (es) 2005-03-31
ATE429909T1 (de) 2009-05-15
IL165259A (en) 2011-02-28
NO329290B1 (no) 2010-09-27
ES2323527T3 (es) 2009-07-20
JP4002927B2 (ja) 2007-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA76059C2 (en) Compounds used for treating anthrax or inhibiting lethal factor
TWI679197B (zh) 雜芳基-1,2,4-三唑及雜芳基-三唑化合物
Yalçin et al. The synthesis and the structure-activity relationships of some substituted benzoxazoles, oxazolo (4, 5-b) pyridines, benzothiazoles and benzimidazoles as antimicrobial agents
KR0167336B1 (ko) 살진균제, 및 치환된 아미노산 아미드 유도체 및 이의 제조방법
EA019740B1 (ru) 4-циано-3-бензоиламино-n-фенилбензамиды для использования в борьбе с вредителями
CN102317263A (zh) 用作杀虫剂的卤素取代化合物
HU227487B1 (en) Fungicidal compositions based on (n-phenylacetyl-n-2,6-xylyl)methyl alaninate (benalaxyl), use thereof
US8552208B2 (en) Analogs of tetramic acid
US10919844B2 (en) Antibacterials and/or modulators of biofilm formation and methods of using the same
NO802686L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av en ester av et klavulansyreamin
US20180118661A1 (en) Compounds and methods for the treatment of neurodegenerative diseases
CN109251202A (zh) 一种9-取代小檗碱衍生物的制备方法及其应用
CN103724292A (zh) N-烷氧(硫)烷基苯并杂环衍生物及其用途
OHI et al. SEMISYNTHETIC β-LACTAM ANTIBIOTICS II. EFFECT ON ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF UREIDO NSUBSTITUENTS IN THE 6-[(R)-2-[3-(3, 4-DIHYDROXYBENZOYL)-1-UREIDO]-2-PHENYLACETAMIDO] PENICILLANIC ACIDS
Wahab et al. Synthesis, Antimicrobial, Antioxidant and Nematicidal Activity of (2E, 4E)-5-(Benzo [d][1, 3] dioxol-5yl) penta-2, 4-dienamides.
RU2652135C2 (ru) Сукцинимидное соединение
US20100003276A1 (en) Methods for treating anthrax and inhibiting lethal factor
TW201602064A (zh) 異羥肟酸衍生物
SU379067A1 (ru) Фунгицид
KR20000024971A (ko) 메톡시아크릴레이트 또는 메톡시이미노 아세테이트 유도체,그의 제조 방법 및 그를 이용한 살균제 조성물
CA2465854A1 (en) Compounds useful in the treatment of anthrax
Bouasla et al. Synthesis, Acylation, Antibacterial and Hypoglycemic Activity of Novel Sulfonamide
JPS6289651A (ja) トリフルオロメタンスルホンアニリド誘導体及びこれを含有する除草剤
JPH0256467A (ja) アミド誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
JPH02152984A (ja) ホスフィン酸誘導体