UA72477C2 - Стабільні рідкі композиції ботулотоксину (варіанти),способи лікування захворювань з використанням композицій ботулотоксину (варіанти) - Google Patents
Стабільні рідкі композиції ботулотоксину (варіанти),способи лікування захворювань з використанням композицій ботулотоксину (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA72477C2 UA72477C2 UA2001042366A UA200142366A UA72477C2 UA 72477 C2 UA72477 C2 UA 72477C2 UA 2001042366 A UA2001042366 A UA 2001042366A UA 200142366 A UA200142366 A UA 200142366A UA 72477 C2 UA72477 C2 UA 72477C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- botulinum toxin
- aforementioned
- composition
- group
- dystonia
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 128
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 title claims abstract description 88
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 title claims abstract description 86
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 14
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 title abstract description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 19
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 45
- 108010074523 rimabotulinumtoxinB Proteins 0.000 claims description 41
- 206010044074 Torticollis Diseases 0.000 claims description 33
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 33
- 108010057266 Type A Botulinum Toxins Proteins 0.000 claims description 24
- 229940094657 botulinum toxin type a Drugs 0.000 claims description 24
- 201000002866 cervical dystonia Diseases 0.000 claims description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 21
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 21
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 15
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 12
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 12
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 8
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 8
- 206010067672 Spasmodic dysphonia Diseases 0.000 claims description 8
- 208000004350 Strabismus Diseases 0.000 claims description 8
- 201000002849 spasmodic dystonia Diseases 0.000 claims description 8
- 206010005159 blepharospasm Diseases 0.000 claims description 7
- 230000000744 blepharospasm Effects 0.000 claims description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 claims description 7
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 claims description 7
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 claims description 6
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 5
- 208000004095 Hemifacial Spasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 claims description 5
- 208000022681 clonic hemifacial spasm Diseases 0.000 claims description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 5
- 201000002851 oromandibular dystonia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 claims description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 4
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 claims description 4
- 230000037315 hyperhidrosis Effects 0.000 claims description 4
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 4
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 4
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 4
- 208000026451 salivation Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018652 Closed Head injury Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001061 forehead Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 3
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 claims description 3
- 208000036496 Pelvic floor dyssynergia Diseases 0.000 claims description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 2
- 201000002898 anismus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 claims description 2
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 claims 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000007981 phosphate-citrate buffer Substances 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 8
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 54
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 53
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 52
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 21
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 15
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 15
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 13
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 13
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 13
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 9
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 8
- 230000004044 response Effects 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 7
- -1 hydrogen ions Chemical class 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 6
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 208000018197 inherited torticollis Diseases 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 5
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 4
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 4
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 4
- 206010040954 Skin wrinkling Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000012905 visible particle Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 102000005917 R-SNARE Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010005730 R-SNARE Proteins Proteins 0.000 description 2
- 229940091179 aconitate Drugs 0.000 description 2
- GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N aconitic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)=CC(O)=O GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000002567 electromyography Methods 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 201000002904 focal dystonia Diseases 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 2
- 230000030214 innervation Effects 0.000 description 2
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 210000002640 perineum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 206010039722 scoliosis Diseases 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007888 toxin activity Effects 0.000 description 2
- 230000024033 toxin binding Effects 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019352 Blepharospasm-oromandibular dystonia syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101710117542 Botulinum neurotoxin type A Proteins 0.000 description 1
- 208000003508 Botulism Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229910004709 CaSi Inorganic materials 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010014080 Ecchymosis Diseases 0.000 description 1
- 101150112014 Gapdh gene Proteins 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- MXNRLFUSFKVQSK-QMMMGPOBSA-O N(6),N(6),N(6)-trimethyl-L-lysine Chemical compound C[N+](C)(C)CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O MXNRLFUSFKVQSK-QMMMGPOBSA-O 0.000 description 1
- RYFOQDQDVYIEHN-ZETCQYMHSA-N N,N-Dimethyllysine Chemical compound CN(C)[C@H](C(O)=O)CCCCN RYFOQDQDVYIEHN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 206010029315 Neuromuscular blockade Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 238000013494 PH determination Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007542 Paresis Diseases 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000875 Spinal Curvatures Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 101710182223 Toxin B Proteins 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940089093 botox Drugs 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002498 deadly effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000003372 electrophysiological method Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000004709 eyebrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 239000012569 microbial contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004237 neck muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000000715 neuromuscular junction Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 231100000654 protein toxin Toxicity 0.000 description 1
- 210000002176 pterygoid muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 201000002899 segmental dystonia Diseases 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 210000002504 synaptic vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007143 thioglycolate medium Substances 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 108010050327 trypticase-soy broth Proteins 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008207 working material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
- A61K38/4893—Botulinum neurotoxin (3.4.24.69)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/06—Anti-spasmodics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Birds (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
Abstract
Винахід відноситься до медицини та стосується рідких композицій ботулотоксину, що є стабільними при зберіганні у рідкій формі при стандартній температурі холодильника принаймні протягом 1-2 років та при зберіганні при більш високих температурах принаймні протягом 6 місяців. Винахід також включає способи лікування за допомогою цих композицій та застосування таких композицій при створенні медикаментів для різноманітного терапевтичного та косметичного лікування.
Description
Винахід стосується терапевтичних композицій ботулотоксину, які є стабільними при зберіганні у рідкій формі при 0-107С протягом періоду принаймні від одного до двох років.
Ботулотоксин є поліпептидним продуктом анаеробної бактерії Сіовіпайт бБоїшйпит. Цей токсин викликає параліч м'язів у ссавців шляхом блокування передсинаптичного вивільнення нейромедіатора ацетилхоліну у нейром'язовому вузлі. Хоча цей токсин довгий час пов'язували зі смертельним ботулізмом, в останні роки він знаходить терапевтичне застосування у лікуванні певних захворювань, пов'язаних з мимовільними рухами м'язів, включаючи різні види осередкової дистонії (такі як страбізм, есенційний блефароспазм та лицевий геміспазм), а також різні види сегментарної дистонії (такі як кривошия, оромандибулярна дистонія та спазматична дисфонія) та спастичність. Цей токсин також знаходить застосування у різних косметичних показаннях, таких як нехірургічне зменшення "насуплених зморшок" на обличчі, а також у лікуванні гіпергідрозу (надмірної пітливості).
У даний час існує дві композиції ботулотоксину (тип А), ухвалених для терапевтичного застосування для людини - "ВОТОХУ" (Осшіпите; АЛегдап Іпс., Ігиміпе, СА) та "ОУ5РОВТ" (Брехмжмосй РНагптасецісаї!в,
Ма. ОК). Обидві ці композиції надходять у розпорядження клінічних лікарів у ліофілізованій (висушеній заморожуванням) формі для відновлення вологовмісту безпосередньо перед застосуванням.
Оскільки різні пацієнти вимагають різних доз, то дозування, необхідне для будь-якого окремого пацієнта може значною мірою варіюватися. Крім того, при певних показаннях клінічні лікарі мають вводити лише невелику частину вмісту готової ампули протягом тривалого період часу, який може становити кілька годин.
Хоча в одній з публікацій було вказано, що рідкі композиції ботулотоксину можуть бути повторно заморожені й розморожені майже без втрати активності (5спапі апа Кашйцег, 1978), останні дослідження з визначення активності токсину з відновленим вологовмістом показали, що "ВОТОХУ" втрачає щонайменше 4495 своєї ефективності після відновлення його вологовмісту й зберігання у звичайному холодильнику (приблизно 4"С) протягом 12 годин. Більш того, якщо композиція з відновленим вологовмістом зберігалася у морозильній установці глибокого заморожування при -70"С, вона втрачає близько 70905 її ефективності через два тижні (сапіап апа Нойіпап, 1993). З цих причин рекомендується застосовувати такі композиції не пізніше, ніж через 4 години після відновлення вологовмісту з метою уникнення втрати медикаменту та зайвих витрат для пацієнта.
Таким чином, існує потреба у готовій рідкій композиції ботулотоксину, зручної у транспортуванні, зберіганні й застосуванні за потребами клінічних лікарів. Даний винахід забезпечує таку композицію.
Даний винахід стосується стабільних рідких композицій ботулотоксину для застосування у фармацевтичних препаратах. Композиції за даним винаходом мають ту перевагу, що, на відміну від наявних у даний час композицій, вони є стабільними у рідкій формі під час зберігання протягом тривалих періодів часу (1 рік або більше) при стандартних температурах у холодильнику (приблизно 422"С, або близько 2-8"С, або у більш широких межах - приблизно 0 -107С). В іншому аспекті, композиції є стабільними у рідкій формі під час зберігання при "кімнатній температурі" (близько 25" або у більш широких межах - 10- 307) протягом принаймні шести місяців. Такі композиції є особливо корисними при станах, коли зниження або інгібування холінергічного входження нерва у ділянку, зокрема, м'яз або групу м'язів, залозу або орган дає позитивний ефект. Авторами описано приклади таких захворювань.
В одному аспекті винахід включає стабільну рідку фармацевтичну композицію, яка включає виділений ботулотоксин та буфер, здатний забезпечувати рН буфера у межах приблизно від рН 5 до рН 6. Згідно з цим загальним варіантом втілення, токсин змішують у буферній рідині для утворення рідкої композиції, яка має рівень рН від 5 до 6, зокрема, приблизно від рН 5,4 до рН 5,8, краще - приблизно 5,5-5,6. Одержана в результаті композиція є стабільною принаймні протягом одного року, принаймні протягом двох років при температурі у межах приблизно від 0 до 10"С або принаймні протягом б місяців при більш високих температурах, як описано вище. Взагалі, згідно з даним винаходом, будь-який з відомих серотипів ботулотоксину (наприклад, серотипи А, В, Сі, С», О, Е, ЕЕ або с) або інших серотипів, що мають еквівалентну біологічну активність, може бути включений у композиції винаходу. В оптимальних варіантах втілення ботулотоксин, застосований у композиції, є ботулотоксином серотипу А або В, виділений з
Сіовігідіит рошіїпит.
В оптимальних варіантах втілення ботулотоксин Типу В є присутнім у композиції як комплекс з молекулярною масою 700 кілодальтонів у концентрації близько 100-20000Од/мл, зокрема, приблизно 1000- 5000Од/мл. При застосуванні Типу А він є присутнім у загальній концентрації близько 20-2000Од/мл, зокрема, приблизно 100-1000Од/мл. Якщо у композиції застосовують комбінації різних серотипів, межі їх ефективних доз або концентрації можуть визначатися пропорційно наведеним авторами дозуванню та концентраціям, згідно з їх відповідною біологічною активністю.
Буфери, які можуть бути застосовані у композиції, є фізіологічними буферами, які вважаються безпечними для ін'єкцій у тканини ссавців, зокрема, людини.
Зразками буферів можуть бути, крім інших, фосфат, фосфат-цитрат, сукцинат, ацетат, цитрат, аконітат, малатта карбонат на основі буферних систем. В оптимальному варіанті композиція також включає білок, який є інертним наповнювачем, таким як сироватки альбуміну людини або желатин. Передбачається, що спеціалісти у даній галузі можуть розпізнавати й застосовувати еквіваленти наведених вище буферів та білків, які є інертними наповнювачами. Композиція токсину згідно з винаходом може бути поміщена у будь- яку з відомих спеціалістам тару або ампулу, якщо зберігатиме свою ефективність.
В іншому аспекті винахід включає спосіб лікування пацієнта, який вимагає інгібування холінергічної трансмісії, такої холінергічної трансмісії до вибраного м'яза або групи м'язів, або до ділянки певних залоз, таких як потові залози, або до конкретного органа, що має холінергічну іннервацію. Цей винахід також включає застосування композицій винаходу при одержанні медикаменту для лікування при таких показаннях.
До терапевтичних та косметичних показань, при яких можуть застосовуватися композиції ботулотоксину, належать, крім інших, блефароспазм, страбізм, лицевий геміспазм, отит, спастичний коліт, анізм, асинергія сечового детрузора-сфінктера, стискання щелеп, скривлення хребта, еластичність, така як еластичність внаслідок одного або кількох з групи чинників, до якої належать удар, пошкодження спинного мозку, закрита черепна травма, церебральний параліч, розсіяний склероз та хвороба Паркінсона, а також дистонія (наприклад, спазматична кривошия (шийна дистонія), спазматична дисфонія, дистонія кінцівок, дистонія гортані, оромандибулярна дистонія (дистонія Мейге (Меїіде))). Ця композиція також може вводитись у промежину (м'язи промежини) пацієнтці у процесі пологів для викликання розслаблення таких м'язів. Прикладами косметичних показань композицій є введення у м'язи, які створюють борозни або зморшки на чолі. До інших показань для композиції належать міофасціальний біль, головний біль, пов'язаний з мігренню, судинні порушення, невралгія, невропатія, артритичні болі, біль у попереку, гіперпдроз, ринорея, астма, надмірне слиновиділення та надмірне виділення шлункової кислоти.
Спеціально вказані шляхи введення композицій винаходу включають внутрішньом'язове, підшкірне або іонтофоретичне введення. Наприклад, у дослідах, які проводилися на підтримку даного винаходу, ботулотоксин Типу В виявив свою ефективність у боротьбі з шийною дистонією при введенні внутрішньом'язово окремими дозами або єдиною дозою щодня по 5000-10000 одиниць.
Згідно з іншим аспектом, винахщ включає способи лікування пацієнтів, у яких було вироблено імунітет або резистентність до конкретного серотипу роїшШіпит за допомогою стабільної рідкої композиції, яка включає інший серотип. Наприклад, пацієнта, який має опірність до ботулотоксину серотипу А, можна лікувати стабільною рідкою композицією, що містить будь-який із серотипів рошіїпит В, Ст, Сг, О, Е, Е або б, або пацієнта, який має опірність до ботулотоксину серотипу В, можна лікувати стабільною рідкою композицією, що містить будь-який із серотипів роїшііпит А, Сі, Со, О, Е, Е та б, для забезпечення відновлення ефективності.
ЦІ та інші цілі та особливості винаходу стануть більш зрозумілими після ознайомлення з нижчеподаним детальним описом винаходу.
Даний винахід стосується стабільних рідких фармацевтичних композицій ботулотоксину та їх застосування. У даний час, хоча препарати ботулотоксину реалізуються на ринку для різних випадків терапевтичного та косметичного застосування, через нестійкість у розчині активного інгредієнта - токсину - композиції треба відтворювати шляхом відновлення вологовмісту з ліофілізованих інгредієнтів, які мають зберігатися з жорстким дотриманням відповідних вимог. Наприклад, "ВОТОХУ" пропонується як ліофілізований порошок, який транспортують і зберігають у морозильній камері при температурі -57С або нижче й відновлюють шляхом додавання певної кількості розчину солі безпосередньо перед застосуванням. Після відновлення вологовмісту рекомендується вводити композицію пацієнтові у межах 4 гадин і протягом цього часу тримати будь-який відновлений продукт замороженим (РОК, 1997); заморожування й розморожування відновленого продукту не рекомендується (Нойтап, 1993).
Даний винахід забезпечує стабільну рідку композицію, яка містить ботулотоксин і є стабільною у рідкому стані принаймні протягом одного року при стандартній температурі холодильника і принаймні протягом шести місяців при кімнатній температурі. Ця композиція має перевагу, оскільки вона не вимагає незвичайних умов зберігання або транспортування і знижує ймовірність помилок при розведенні токсину, що може призвести до передозування.
І. Визначення
Застосований авторами термін "стабільна" стосується збереження біологічної активності або ефективності біологічно активною речовиною, зокрема, ботулотоксином, протягом визначеного або невизначеного періоду часу.
Термін "ботулотоксин" стосується біологічно активного білка або білкового комплексу, який зазвичай походить від бактерії Сіовігідіпт Броїшіпит. Термін стосується будь-якого з принаймні восьми відомих серологічно відмінних токсинів (А, В, Сі, Сг, О, Е, Е та С), а також будь-яких додаткових ботулотоксинів, що мають однакову загальну здатність до інгібування холінергічної нейротрансмісії й утворюють активну молекулу. Необов'язково термін також включає білок-носій, який також походить від С. роїшіпит і який утворює комплекс з активною молекулою, як описано у Розділі ІА даної заявки. Серотипи ботулотоксину є фармакологічно спорідненими, як обговорюється нижче, але є імунологічно відмінними. Взагалі, молекула активного токсину має розмір приблизно від 145 до 170 кілодальтонів (кДа). У контексті даного винаходу білок токсину включає токсини та білки-носії, які виділяють з природних джерел, а також відповідні токсини та білки-носії, які одержують рекомбінантно, згідно з відомими спеціалістам способами. Крім того, термін "ботулотоксин" включає білки, що мають амінокислотні послідовності, які включають консервативні амінокислотні заміщення, включаючи делеції, по відношенню до відомих послідовностей ботулотоксинів, як описано нижче. "Біологічна активність" ботулотоксину стосується його здатності до блокування нейротрансмісії у синапсах, що мають ацетилхолінові рецептори, шляхом блокування вивільнення ацетилхоліну з нервових закінчень. Цей термін застосовується авторами паралельно з термінами "інгібування холінергічної трансмісії," "інгібування холінергічного входження, "послаблення холінергічного входження" та його відхилення. Дослідження іп міїго з визначення біологічної активності токсину включають описаний авторами
І Оз5о-дослід на мишах. "Одиницю" активності у цьому досліді визначали як кількість білка токсину, необхідну для знищення 5095 мишей, підданих випробуванням при цьому дозуванні. Функціональне визначення цього терміну дається авторами у Прикладі 2.
Загальні амінокислоти позначено одно- або трилітеровими скороченнями: аланін (А, Аїа), цистеїн (С,
Су), аспарагінова кислота (0, Ар), глутамінова кислота (Е, бій), фенілаланін (Р, Ріє), гліцин (б, Су), гістидин (Н, Ні), ізолейцин (І, Не), лізин (К, Гув5), лейцин (І, Геиц), метіонін (М, Ме), аспарагін (М, Авп), пролін (Р, Рго), глутамін (0, біп), аргінін «К, Агр), серин (5, 5ег), треонін (Т, ТПг), валін (М, Маї), триптофан (МУ, Тгтр), тирозин (У, Туг).
Термін "рідка фармацевтична композиція" стосується фармацевтично активного медикаменту або біологічно активної речовини, яка може зберігатися у рідкому фармацевтичному інертному наповнювачі, такому як буферний сольовий розчин або фізіологічний буфер, протягом тривалого періоду часу. Ця композиція може бути концентрованою композицією, яку перед застосуванням розводять у подібній або іншій рідині.
Термін "буфер" стосується сполуки, як правило, солі, яка, будучи розчиненою у водному середовищі, служить для підтримання концентрації вільних іонів водню у розчині у певних межах рН при додаванні або видаленні іонів водню з розчину. У цих межах сіль або розчин, якщо забезпечують таку функцію, мають "буферну здатність" або "буферують" розчин. Взагалі, буфер має достатню буферну здатність у діапазоні
З1рнН одиниця його рК. "Фізіологічним буфером" є буфер, нетоксичний для ссавців, зокрема, людини, при введенні у складі фармацевтичного препарату. Авторами наводяться приклади відповідних фізіологічних буферів у контексті даного винаходу. "Фармацевтично прийнятною рідиною" є рідина, яку вважають безпечною для ссавців, зокрема, людини при внутрішньому прийманні або ін'єкції.
Застосований авторами термін "білок, який є інертним наповнювачем", стосується білка, який додають до фармацевтично активного препарату, але який не надає препаратові значної додаткової біологічної активності. Приклади білків, які є інертними наповнювачами, включають, крім інших, сироватки альбуміну, зокрема, сироватки альбуміну людини, та желатин. Такі білки в оптимальному варіанті є неїмуногенними для різних видів ссавців, яким вводять фармацевтичну композицію.
Термін "охоплює", застосований у контексті даного винаходу, зокрема, у контексті формули, має значення терміну "включає", "містить" або "характеризується." Композиція або спосіб, що "охоплює" елементи А, В та С, може включати, крім А, В та С, інші незазначені елементи, такі як Х або У.
Термін "близько", застосований у контексті даного винаходу, зокрема, у контексті формули, означає "приблизно" або "майже." У контексті числових значень без дотримання точних числових визначень цей термін може тлумачитись як оцінка значення з точністю 1095 наведеного значення або інтервалу.
Усі інші застосовані авторами терміни мають тлумачитись згідно з їх звичним значенням, відомим спеціалістам у даній галузі або визначенням, вказаним у загальному або науковому словнику.
ІЇ. Ботулотоксин
Як було згадано вище, ботулотоксин є поліпептидним продуктом, який виробляється різними штамами
Сіовігпдіит роїшпит. Ці штами виробляють принаймні вісім відомих серологічно відмінних токсинів (А, В,
Сі, Сг, О, Е, Е та б). Кожен з С. ратії та С. бшугісит виробляє один серотип, подібний до серотипів Е та Е відповідно (Зітрзоп, 1993). Взагалі, молекула токсину має розмір приблизно від 145 до 170 кілодальтонів (кДа). У деяких випадках активна молекула токсину складається з двох зв'язаних дисульфідом ланцюгів, утворених з поліпептиду-попередника. Наприклад, ботулотоксин Типу В утворюється з одного поліпептиду- попередника розміром 150кДа, який утворює два зв'язані дисульфідом фрагменти: важкий ланцюг (Н- ланцюг), розміром 100кДа, та легкий ланцюг (І-ланцюг), розміром 50кДа, для максимальної активності.
Природний токсин нековапентно зв'язується з нетоксичним білком-носієм, який також утворюється С. роїшіїпит. Ці білки-носії зв'язуються з ланцюгами токсинів для утворення комплексів, що мають розмір 90ОкДа (Тип А), краще - близько 700кДа для Типу В. Білки-носії також очищуються токсином і в оптимальному варіанті утворюють частину описаних авторами композицій.
Різні серотипи ботулотоксину виявляють різну специфічність зв'язування у клітинах. Наприклад, токсини Типу А та Типу Е зв'язуються в одному місці синаптосомного зв'язування, тоді як токсин Типу В зв'язується в іншому місці і не конкурує у зв'язуванні у місці зв'язування Типу А/Е (Меїїпо, 1988). Хоча він і не намагається зв'язуватися конкретним чином або за допомогою конкретного механізму дії, вважається, що Н-ланцюг токсину забезпечує зв'язування нейронних клітин та проникнення клітин, тоді як І -ланцюг інгібує вивільнення ацетилхоліну у синапсі. Крім того, вважається, що ботулотоксин типів А та В має дещо інші механізми інгібування вивільнення ацетилхоліну: тип А розщеплює зв'язаний з синапсом білок-25 (5МАР-25), а Тип В розщеплює зв'язаний з везикулою мембранний білок (МАМР або синаптобревін), причому обидва ці білки є компонентами вивільнення синаптичної везикули з синапсів.
Усі серотипи С. роїшіїпит дають однаковий фізіологічний результат у ссавців. Усі вони інгібують або блокують холінергічну синаптичну активність, в результаті чого виникає частковий або повний параліч м'язів, або блокуються чи інгібуються функції органів або залоз, залежно від місця введення. Відповідним чином, композиції даного винаходу можуть застосовуватися з будь-яким із серотипів ботулотоксину, який походить від С бБоїшіпит, що характеризується вищеописаною біологічною активністю. Амінокислотні послідовності більшості з нині відомих серотипів є також відомими, або їх можна визначити способами, відомими спеціалістам. Зрозуміло, що у контексті даного винаходу під композицією ботулотоксину розуміється така, яка включає рекомбінантним способом змінений ботулотоксин, що має заміщення консервативних амінокислот по відношенню до таких відомих послідовностей. Взагалі, такі заміщення здійснюються зі стандартних класів заміщення природних амінокислот. Наприклад, стандартними класами заміщення можуть бути шість класів на основі загальних властивостей бокових ланцюгів та найбільшої частоти заміщення у гомологічних білках у природі, як визначається, наприклад, відомим спеціалістам стандартним частотообмінним матриксом, таким як частотообмінний матрикс Дайгоффа (Оаупой). За цим матриксом Дайгоффа, наприклад, є Клас І: Сув; Клас ІІ: Зег, ТПг, Рго, Нур, Аа та Су, що представляють малі аліфатичні бокові ланцюги та бокові ланцюги ОН-груп; Клас ІІІ: Азп, Азр, Січ та Сіп, що представляють нейтральні та негативно заряджені бокові ланцюги, здатні утворювати водневі зв'язки; Клас ІМ: Ні, Ага та
Гуз, що представляють основні полярні бокові ланцюги; Клас М: Не, Ма! та Гей, що представляють розгалужені аліфатичні бокові ланцюги, та Меї; і Клас МІ: Рпе, Туг та Тір, що представляють ароматичні бокові ланцюги. Крім того, кожна група може включати споріднені амінокислотні аналоги, такі як омітин, гомоаргінін, М-метиллізин, диметиллізин або триметиллізин у класі ІМ, і гапогенований тирозин у Групі МІ.
До того ж, ці класи можуть включати Г і О стереоізомери, хоча І -амінокмслотам для заміщення віддають перевагу. Наприклад, заміщення Авзр на інший залишок класу І, такий як Авп, Сіп або сіЧ, є консервативним заміщенням.
Хоча активність ботулотоксину може бути виміряна з застосуванням електрофізіологічних аналізів, таких як ті, що відомі спеціалістам, активність, як правило, вимірюють шляхом ін'єкцій токсину дрібним тваринам, таким як миші, і визначення дози токсину, необхідної для знищення в середньому 50905 піддослідних тварин. Ця доза має назву "летальна доза-50" або І О5о і визначається як одиниця біологічної активності. Дози для терапевтичного застосування згідно зі спільним стандартом, виражаються у цих одиницях. Як обговорюється більш детально нижче, у Розділі ПІВ, різні серотипи можуть мати різну ефективність для людини, яка вимірюється І Оз5о-одиницями. Терапевтичне дозування може бути титровано на основі цієї інформації, згідно зі способами, відомими спеціалістам.
ПІ. Одержання ботулотоксину
У цьому розділі описано способи одержання ботулотоксину для застосування у композиції згідно з даним винаходом.
А. Очищення ботулотоксину від С. роїшіпит
Цей розділ пропонує загальні способи одержання очищеного ботулотоксину з культивованого С.
Вошіїпит, наприклад, ботулотоксину Типу В. Крім спеціально вказаних авторами способів спеціалістам відомі альтернативні способи одержання ботулотоксину типів А та В, а також інших відомих серотипів.
Як було згадано вище, активним інгредієнтом у композиціях даного винаходу є білковий компонент екстрактів С Воішіпит, відомий як ботулотоксин, активний компонент якого має молекулярну масу приблизно 145-17ОкДа, і який зазвичай є присутнім у природному білковому комплексі, що має значно вищу молекулярну масу. Цей розділ пропонує приклади способів очищення різних ботулотоксинів, де основну увагу приділено серотипам ботулотоксину А та В. Зрозуміло, що у науковій літературі даються вказівки щодо альтернативних способів очищення токсинів, і що спеціалісти у даній галузі зможуть визначити такі способи й застосувати їх до конкретного токсину, потрібного для застосування у композиціях, одержаних згідно з даним винаходом.
Взагалі, ботулотоксин Типу В виділяють у вигляді комплексу з високотитрованих ферментацій культур
С броїшіпит згідно зі способами, добре відомими спеціалістам. Запасні культури можна отримати у
Сполучених Штатах через установи, що мають ліцензію Центру контролю захворювань (СОС), і у будь- якому іншому відповідному місці, згідно з національними правилами щодо поширення організмів. Для очищення ботулотоксину Типу В підходящими вихідними матеріалами є ОКга або Веап В С. рошіїпит.
Заморожені запасні культури інокулюють у пробірки, що містять культуральне середовище, таке як тіогліколятне середовище або триптиказопептонне середовище, і культури вирощують та обробляють згідно зі способами, детально описаними у Патенті США 5,696,077, на який авторами робиться посилання, і способами, описаними нижче.
Коротко кажучи, культури вирощують згідно зі способами, відомими спеціалістам, для одержання достатньої кількості бактеріального вихідного матеріалу, яка забезпечує потрібну вихідну кількість токсину.
Взагалі, для одержання 0,5 грама токсину потрібно близько 20 літрів бактеріальної культури. Культуру доводять до кімнатної температури і рН культури доводять до 3,5 сірчаною кислотою або іншою підходящою кислотою. Утвореному в результаті осадові дають осісти і прозору надосадову рідину зливають. Потім до осаду при перемішуванні додають хлорид кальцію і об'єм збільшують деіонізованою водою таким чином, щоб остаточна концентрація СаСі» була приблизно 150мМ. Рівень рН підвищують майже до нейтрального (рН 6,5) і розчин токсину висвітлюють шляхом центрифугування. Токсин знову осаджують шляхом доведення рН до 3,7. Одержаному в результаті осадові дають осісти і токсичний осад збирають шляхом центрифугування, потім знову розчиняють у буфері (рн 5,5) й піддають повному діалізові протягом ночі з застосуванням того ж самого буфера. Діалізований токсин центрифугують і одержану в результаті надосадову рідину піддають хроматографії на аніонообмінній колонці (ОЕАЕ). Незв'язану фракцію збирають і досліджують на вміст білка. Комплекси токсинів осаджують з цієї фракції шляхом додавання сульфату амонію приблизно до 6095 насичення. Осад розчиняють у фосфатному буфері й діалізують, застосовуючи той самий буфер (рН 7,9). Цей очищений препарат токсину застосовують для одержання композиції.
Способи одержання ботулотоксину Типу А є також добре відомими спеціалістам. Наприклад, у роботах
Натріеїйоп, еї аї. (1981) та Меїїїпод, еї аї. (1988), на обидві з яких авторами робиться посилання, описано одержання й очищення ботулотоксину Типу А з Сіовіпаішт роїшіїпит Типу А СТО 2916. Культури бактерій вирощують з перевіреного насінного фонду й інокулюють у 3З0-літровий ферментатор, що працює за анаеробних умов, згідно зі стандартними умовами, відомими спеціалістам. Вихід токсину постійно відстежують (наприклад, шляхом визначення І Ово) і по досягненні максимального виходу (приблизно 2х105 мишачої ГОво/мл) культуру адилюють (доводять за допомогою ЗМ На25О4 до рН 3,5) і токсин збирають шляхом центрифугування. Цей осаджений необроблений токсин знову розчиняють і екстрагують 0,2М фосфатного буфера (рн 6,0), після чого обробляють рибонуклеазою (100мг/мл при 34") і осаджують, застосовуючи МНа5О»Х (6095 насичення при 25"). Осад після цього ресуспендують і піддають іонообмінній хроматографії з ОБАЕ-Зерпасеї! при рН 5,5 (періодичної попередньої абсорбції). Відстежують активність фракцій і активні фракції знову осаджують, застосовуючи МНа5ОХ4 (6095 насичення при 257). Осад можна зберігати й знову розчиняти для одержання композиції згідно з винаходом, як описано нижче.
У композиції даного винаходу в оптимальному варіанті включають токсинозв'язувальний комплекс, такий як одержаний згідно зі способами, описаними вище по відношенню до ботулотоксину Типів А та В, або застосовують еквівалентні форми ботулотоксину типів Сі, Сг, О, Е, Е або б, одержані згідно зі способами, відомими спеціалістам. Титр токсину визначають послідовними розведеннями відновленого токсинозв'язувального комплексу у білку, який є інертним наповнювачем, таким як сироватка альбуміну людини, уникаючи бульок та інтенсивного збовтування, такого як при вихровому перемішуванні. Згідно з загальноприйнятими умовами, титр визначають у ході дослідження смертності мишей, такого як аналіз І О5о мишей, описаний у Прикладі 2. Робочі матеріали розводять, розділяють на аліквоти й ліофілізують для зберігання. Цей розчин випробують шляхом аналізу для визначення концентрації білка, ЇО5о, чистоти та фармацевтичної придатності згідно зі способами, добре відомими спеціалістам і наведеними авторами у
Прикладі 2.
ІМ. Стабільні композиції ботулотоксину
Відкриттям даного винаходу є те, що ботулотоксин може бути вироблений і може зберігатися у стабільній рідкій композиції, яка зберігає свою ефективність протягом тривалого періоду часу, наприклад, принаймні 1-2 роки, при температурі холодильника (тобто, близько 523"С, або, точніше, близько 442"С, або, у більш широких межах, 0-107"С), або принаймні близько 6 місяців при "кімнатній температурі" (тобто, близько 25"С, або, у більш широких межах, 10-307С). Така композиції може бути підходящим чином вводитися людині або іншим видам ссавців як фармацевтичний препарат без подальшого відновлення вологовмісту з боку лікаря. Композиція характеризується рівнем рН приблизно від рН 5 до 6, в оптимальному варіанті - приблизно 5,5-5,6, який підтримується відповідними буферними умовами.
Композиції також можуть включати один або кілька білків, які є інертними наповнювачами.
У Прикладі 1 представлено деталі одержання композиції ботулотоксину (Типу В) у концентрації 5000Од/мл. Зрозуміло, що такі умови формулювання композиції можуть бути застосовані й до інших серотипів ботулотоксину, таких як ботулотоксин Типу А, у концентраціях, необхідних для таких серотипів, з метою забезпечення стабільних композицій у зручних дозованих упаковках.
Коротко кажучи, концентрований препарат ботулотоксину, такий як очищені препарати токсинів, описані вище з посиланням на типи А або В, змішують з розріджувачем, таким як сукцинатний буфер, що має рівень рН від рН 5 до рН 6, в оптимальному варіанті - близько 5,6. У разі ботулотоксину Типу В бажаною є концентрація близько 5000Од/мл, як визначено шляхом аналізу І Оз5о мишей; в усякому разі, необхідною або бажаною може бути концентрація у межах 100-20000Од/мл або навіть вища, залежно від дозування. У разі ботулотоксину Типу А перевагу віддають концентрації у межах 20-2000, краще - близько 100-1000Од/мл.
Для фармацевтичного виробництва композиції відбирають і випробують на присутність можливих мікробних забруднювачів (біонавантаження) і фільтрують у стерильних умовах у скляні або поліпропіленові ампули для призначення пацієнтам. Кінцевий продукт може зберігатися у рідкому стані принаймні протягом одного року, краще - більше двох років при 0-107С без значної втрати біологічної ефективності, про що свідчить «2095 втрата ефективності в аналізі ЇОз5о мишей (Приклад 2).
Вказаний вище розріджувач може бути будь-якою фармацевтично прийнятною рідиною, яка не має негативного впливу на стабільність комплексу і яка підтримує стабільний діапазон рН приблизно від рН 5 до рН 6. Приклади особливо придатних буферів включають сукцинатні та фосфатні буфери; втім, спеціалістам у даній галузі стане зрозуміло, що композиції винаходу не обмежуються конкретним буфером: головне, щоб буфер забезпечував належний ступінь рН стабільності або "буферну здатність" у зазначених межах.
Взагалі, буфер має достатню буферну здатність у межах приблизно 1 одиниці рН його рК. (Гасптап, еї аї., 1986). У контексті даного винаходу, до таких буферів належать буфери, що мають рК у межах близько 4,5- 6,5. Придатність буфера можна визначити на основі опублікованих таблиць рК або емпірично способами, добре відомими спеціалістам. Крім сукцинатних та фосфатних буферів, згаданих вище, до інших фармацевтично застосовуваних буферів належать ацетатні, цитратні, аконітатні, малатні та карбонатні (Сасптап). Рівень рН розчину може бути доведений до потрібного кінцевого значення у вказаному діапазоні через застосування будь-якої фармацевтично прийнятної кислоти, наприклад, хлористоводневої кислоти або сірчаної кислоти, або основи, наприклад, гідроксиду натрію.
Білок, який є інертним наповнювачем і який додають до композиції, може бути будь-яким з багатьох фармацевтично прийнятних білків або пептидів. В оптимальному варіанті білок, який є інертним наповнювачем, відбирають на його здатність бути введеним ссавцеві, не викликаючи імунної реакції.
Наприклад, сироватка альбуміну людини є добре придатною для застосування у фармацевтичних композиціях, які вводять людині; і навпаки, сироватку альбуміну бика можна вводити худобі. З цією метою можуть бути застосовані й інші відомі фармацевтичні білкові інертні наповнювачі, такі як, наприклад, желатин. Інертний наповнювач включають у композиції у достатній концентрації для запобігання адсорбції білкового токсинового комплексу у посудину або ампулу. Концентрація інертного наповнювача може бути різною залежно від характеру інертного наповнювача та концентрації токсинового комплексу у композиції.
Наприклад, у дослідах, які проводилися на підтримку даного винаходу, було визначено, що концентрація 0,5мг/мл сироватки альбуміну людини є достатньою для композицій, що містять 52000Од/мл ботулотоксину
Типу В, не викликаючи значної імунологічної або алергічної реакції у більшості людей; взагалі, концентрація приблизно від 0,05мг до 1мг на 1000од. ботуліну В має забезпечувати достатній захист.
Було описано також підходящу концентрацію інертного наповнювача для стабілізації ботулотоксину
Типу А. Наприклад, "ВОТОХ?" стабілізують шляхом додавання 0,5мг альбуміну на 100 одиниць активності токсину (РОК).
М. Практичне застосування
А. Терапевтичне та косметичне застосування композицій ботулотоксину
Фармацевтичні композиції даного винаходу можуть бути застосовані для багатьох показань, при яких потрібні інгібування або блокування холінергічної нейротрансмісії, включаючи, крім іншого, холінергічну трансмісію, пов'язану з контролем гладеньких або скелетних м'язів. У цьому розділі пропонуються приклади захворювань, при яких композиції винаходу можуть бути застосовані терапевтично; однак запропоновані авторами приклади не повинні тлумачитися як такі, що обмежують обсяг винаходу. Приклади дозування та шляхи введення деяких із цих показань описано нижче у Частині В.
Ботулотоксин, зокрема ботулотоксин Типу А, виявив свою ефективність у лікуванні спастичних захворювань м'язів. Єдиний режим лікування (який може включати багаторазові внутрішньом'язові ін'єкції) допомагає позбутися неконтрольованого спазму м'язів на кілька місяців. Наприклад, "ВОТОХУ" (ботулотоксин Типу А) ухвалено Управлінням з санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів США для локалізованих ін'єкцій в орбіту ока при лікуванні блефароспазму. Інші показання включають інші види вогнищевої дистонії, такі як дистонія гортані синдром Мейге (Меїіде) (оромандибулярна дистонія; орофасціальн дискінезія), спазматична кривошия (Нагатап, еї аї!., 1996), дистонія кінцівок, схильність до асинергії та асинергія сечового детрузора-сфінктера, блефароспазм, страбізм, лицевий геміспазм а також ринорея, отит, надмірне слиновиділення, астма, спастичний коліт, надмірне виділення шлункової кислоти (див., наприклад, Патент США 5,766,005), головний біль, пов'язаний з мігренню, судинні порушення, невралгія або невропатія (Патент США 5,714,468; УМО 953041), артритичні болі (МО 9517904), захворювання шлунково-кишкового тракту, включаючи смугастий або гладенький м'язи (Патент США 5,674,205), розслаблення промежини під час пологів (Патент США 5,562,899), або ослаблення стискання щелеп (Патент США 5,298,019). Ботулотоксин Типу А також вводили шляхом місцевої ін'єкції для досягнення косметичного ослаблення тонусу м'язів, що викликає "насуплені зморшки" на обличчі, та для досягнення "піднімання брів" (Егапкеї, 1998), і він виявився корисним при внутрішньошкірному введенні для лікування осередкового гіпергідрозу (надмірної пітливості; МО 9528171; Патент США 5,766,605) а також для лікування ювенільного скривлення хребта (Патент США 5,053,005) дорослого та ювенільного церебрального паралічу (Патент США 5,298,019; УМО 9305800), а також спазмів та мимовільних судом,
викликаних церебральним паралічем, розсіяним склерозом або хворобою Паркінсона (Патент США 5,183,462). На всі наведені патенти авторами робиться посилання у повному обсязі.
В експериментах, здійснених на підтримку даного винаходу, були випробувані стабільні рідкі композиції, що містять ботулотоксин Типу В, і вони виявили свою ефективність при шийній дистонії, також відомій як кривошия, захворюванні, коли хворий відчуває мимовільні спазми та судоми м'язів голови, шиї та хребта, в результаті чого виникають повертальні або розгойдувальні рухи голови. Це захворювання також часто супроводжується тремором та болем скелетних м'язів, взагалі, етиологія захворювання невідома; хоча його вважають результатом дисфункції центральної нервової системи в результаті гіперреактивності відповідних м'язів. Існуючі засоби лікування, включаючи антихолінергічні, допамінергічні, м'язорелаксантні антиспазматичні та протисудомні медикаменти, не забезпечують стійкого поліпшення. Ботулотоксин Типу В є ефективним у лікуванні цього захворювання, викликаючи місцевий параліч або парез, який зазвичай починається приблизно через 1 тиждень після ін'єкції, і тривалість реакції становить приблизно від 1 до 4 місяців.
Композиції інших серотипів ботулотоксину є корисними у первинному лікуванні будь-яких захворювань, описаних вище по відношенню до Типу А. Крім того, як було згадано вище, ботулотоксин Типів В-о є також корисним для лікування пацієнтів, які перестали піддаватися лікуванню ботулотоксином Типу А через наявність імунної реакції до токсину. | навпаки, серотип А може застосовуватися до пацієнтів, які стали несприйнятливими до серотипу В або будь-яких інших серотипів токсинів. Композиції одного або кількох серотипів ботулотоксину можуть бути одержані й застосовані згідно з даним винаходом.
Взагалі, було визнано, що, з огляду на схожий біологічний вплив, можна чергувати різні типи ботулотоксину у лікуванні різних захворювань, зокрема, пов'язаних зі еластичністю м'язів. Однак, як описано нижче по відношенню до типів А та В, ефективне дозування (виражене у І О5о або біологічних одиницях) для різних серотипів може значною мірою варіюватися. Визначення еквівалентного дозування здійснюють на основі відомих доз, описаних по відношенню до будь-якого з випробуваних токсинів.
Б. Дозування та способи введення
Ботулотоксин відомий як сильнодіючий, а часом і смертельний для тварин токсин. Однак, як описано нижче, при достатньо обережному регулюванні режиму введення та дозування, цей медикамент може бути безпечним для людини.
Дози різних форм ботулотоксину можуть відрізнятися, залежно від серотипу застосованого токсину.
Наприклад, в експериментах, здійснених на підтримку даного винаходу, було виявлено, що при порівнянні в одиницях І Охо для щурів ботулотоксин Типу А ("ВОТОХ?") є приблизно у 4-6 разів більш ефективним, ніж ботулотоксин Типу В для викликання паралічу у мавп, як визначено шляхом електрофізіологічних вимірювань певних скелетних м'язів. Це спостереження відповідає результатам експериментів на щурах, які показали велику різницю у кількості двох токсинів, необхідних для викликання паралічу кінцівок щурів (ЗеїІйп; Часк5оп). З огляду на ці спостереження, відповідне еквівалентне дозування визначається емпірично досвідченим спеціалістом.
Варіювання рекомендованих доз також може змінюватися згідно з історією хвороби пацієнта. Пацієнти, які отримували повторні дози ботулотоксину Типу А, наприклад, ставали "резистентними" до подальшого лікування, з часом вимагаючи більших доз для досягнення еквівалентного ефекту. Не беручи до уваги якийсь конкретний механізм дії, вважають, що цей феномен пояснюється тим, що пацієнт починає виявляти специфічну до серотипу імунну реакцію. Відсоток випадків вироблення антитіл у пацієнтів, до яких застосовували повторну терапію ботулотоксином Типу А, становив приблизно від 395 до 57905. Відповідним чином, рекомендується, щоб у разі, коли клінічні лікарі вирішують змінити серотипи у процесі лікування, первісна доза нового серотипу має розраховуватися як для ще не підданого лікуванню пацієнта, а не на основі попереднього дозування.
Підходящими можуть бути будь-які способи введення, які в результаті забезпечують доставлення активного токсину до відповідної тканини, не викликаючи сильного побічного ефекту для пацієнта. Такі способи включають, крім інших, внутрішньом'язові ін'єкції, місцеве введення, підшкірне, периневральне застосування, введення з іонтофоретичним струмом і т. ін. Конкретні процедури введення ботулотоксинів, включаючи заходи з обмеження системного розподілу активних компонентів, є добре відомими спеціалістам. Для розпізнання та більш точного визначення місцезнаходження конкретних груп м'язів може бути застосована електроміографія, зокрема для лікування, при якому задіяно м'язи, які важко розпізнати, такі як м'язи орбіти ока, гортані та зони крилоподібної кістки, а також м'язів пацієнтів з ожирінням.
Лікування дистонії зазвичай здійснюють через введення токсинів поблизу зон іннервації ушкодженого м'яза, як правило, шляхом внутрішньом'язової ін'єкції з застосуванням шприца для підшкірних упорскувань.
Як правило, локалізований параліч, що виникає в результаті, може забезпечити полегшення для пацієнта на термін від З до 4 місяців. Пацієнтів можна досліджувати при нижчих дозах і індивідуально титрувати до оптимальної дози з метою досягнення достатнього нейром'язового блокування для виправлення будь-якої дисфункції, не викликаючи серйозного паралічу. Зміни у дозуванні можуть бути показані, якщо пацієнт починає розвивати резистентність до токсину. Перевага даного винаходу полягає у тому, що він дозволяє розв'язати загальну проблему дозування, пов'язану з нестабільністю токсичного матеріалу в розчині, що може призвести до подальшої невизначеності щодо належного дозування.
Рекомендовані дози ботулотоксину Типу А визначено для багатьох показань, і вони відомі спеціалістам.
Наприклад, для лікування страбізму рекомендується доза 1,25-2,50д. ботулотоксину Типу А для введення у вертикальні м'язи і для горизонтального страбізму менш, ніж 20 діоптрій; рекомендується 2,5-50д. для горизонтального страбізму більш, ніж 20призм, діоптрій (Рпувзісіап'є Ое5К Веїегепсе, 517! Еайіоп).
Ботулотоксин Типу А також застосовують для лікування блефароспазму при дозах 1,25-2,50д. шляхом ін'єкцій з застосуванням голки 27-30 розміру у медіальний та латеральний заплесновий огбрісшагів осицїї верхньої повіки та у латеральний заплесновий огбісціагіз осції нижньої повіки. Очікується, що лікування має тривати близько З місяців; при повторному лікуванні доза може бути підвищена до подвійної, залежно від реакції пацієнта. Рекомендується, щоб загальна доза, яка становить понад 200од. ботулотоксину Типу А, вводилася протягом періоду більше 30 днів (Рпувісіап'є Оев5К Неїегепсе, 512! Еайоп).
У Прикладі З даються приклади дослідів з дозування для застосування ботулотоксину Типу В у лікуванні шийної дистонії (кривошия) з застосуванням композиції згідно з даним винаходом. У цих дослідах, також вказаних нижче, рідку композицію ботулотоксину Типу В згідно з даним винаходом пропонували для введення з вказівкою про зберігання композиції у клінічному холодильнику з контролем температур від 2 до 8"С. Композиції, як правило надходили з партій, які були приготовлені й зберігалися при рекомендованій температурі протягом 6-12 місяців. Клінічні лікарі отримували запас композиції приблизно на 6 місяців.
Коротко кажучи, пацієнтам давали різні дози токсину шляхом внутрішньом'язової ін'єкції у 2-4 поверхневі групи м'язів шиї та/або плеча, визначені клінічними лікарями як такі, що пов'язані з захворюванням. В одному з дослідів давали окремі дози від 100 до 1200од., які складали загальну дозу від 270 до 2280од. на період до 398 днів. Усі пацієнти відчували поліпшення під час дослідження, і в ході дослідження зниження ефективності композиції не спостерігалося.
Подальші дослідження, проведені на підтримку даного винаходу, виявили, що пацієнтів, у яких розвинулася резистентність до ботулотоксину Типу А, можна лікувати ботулотоксином Типу В. Так пацієнти, які брали участь у дослідженні, виявляли зниження здатності реагувати на ботулотоксин Типу А, і лікування вважалося успішним, якщо після лікування загальний показник зниження становив принаймні 25905 (зниження - поліпшення), визначене за шкалою Тогопіо УмМезіегп Зразтодіс Топісой5 Каїйпд зсаїе (ТМУЗТ5; Соп5кКу, 1994) порівняно з базисним показником. Вводили окремі дози композиції ботулотоксину
Типу В від 150 до 1430од., які становили загальну дозу від 300 до 12000 одиниць протягом періоду до 117 днів, про що детально вказано у Прикладі 3. Взагалі, пацієнти при цих дослідженнях особливо відчували поліпшення при більш високих дозах, і ні ознак розвитку блокування антитіл до роїшіпит Типу В, ні зниження ефективності композиції не спостерігалося. У подальших дослідженнях періодично вводили окремі дози 0, 400, 1200 та 2400од. композиції ботулотоксину Типу В протягом періоду у 203 днів, що забезпечувало успішне лікування кривошиї, як описано вище.
Нижчеподані приклади пояснюють даний винахід, але жодним чином не обмежують його.
Приклади
Матеріали
Якщо не вказано іншого, описані авторами усі реактиви можна отримати від будь-якого заслуговуючого довіри постачальника, який продає реактиви для відповідного застосування у хімічній, біохімічній, біотехнологічній або фармацевтичній промисловості.
Приклад 1: Одержання стабільної композиції ботулотоксину
А. Одержання сукцинатного буфера
Сукцинатний буфер одержували партіями по Зл з 2,7мг/мл динатрійсукцинату та 5,8мг/мл хлориду натрію разом з 0,5мг/мл сироватки альбуміну людини (Міспідап Віоіодіса! Ргодисів Іпзійше). Для доведення рН буфера до рн 5,6 застосовували концентровану хлористоводневу кислоту. Буфер фільтрували крізь фільтр 0,2мкм в автоклавований герметичний резервуар. Перед застосуванням брали зразки буфера й випробували на рн, бактеріальний ендотоксин та біонавантаження.
В. Одержання композиції ботулотоксину
Аліквотну кількість концентрованого ботулотоксину Типу В розводили приблизно у 1000 ратєзів, застосовуючи сукцинатний буфер (рН 5,6), до 5000-41000Од/мл. Розведений токсин зберігали у 2л герметичних скляних посудинах як "основний розчин". Потім його зберігали при 52543"С до відправлення матеріалу на розливання.
Перед розливанням брали зразки основного розчину й випробували на наявність мікробного забруднення (біонавантаження) згідно зі стандартними способами, відомими спеціалістам. Потім його перекачували шланговим насосом через придатний для медичних цілей трубопровід і стерилізували фільтруванням (0,2мкм) у стерильний загальний накопичувач, розташований всередині розливального відділення. Одержаний стерильний фільтрований основний розчин розливали у скляні ампули по 3,5см3 в аліквотній кількості по 0,5мл (2500од.), 1мл (5000од.) або 2мл (10000од.).
Склад кінцевого продукту показано у Таблиці 1.
Таблиця 1
Рецептура композиції Вошіїпит В інгредієнт інгредієнт
НУ ву ов
Типу В І О5о Од/мл -...7.р.рюрюрюрюрюр р |Сукцина, ОБР | їомМм
Хлорид натрію, вет поомм
Альбумін людини, 00000 Грваленійврд | ден
С Ежен регулювання кислота, МЕ рн
Приклад 2: Випробування стабільності композиції ботулотоксину
А. Результати щодо стабільності
Ботулотоксин Типу В виробляли, розводили, як описано вище, до концентрації 2500одиниць/мл і зберігали як мл аліквоти у 5мл скляних ампулах при 5"С до 30 місяців включно. У час 0, 1,3, 6, 9,12, 18, 24 та 30 місяців після початку зберігання робили випадкову вибірку аліквот і випробували ефективність шляхом аналізу ЇО5о мишей. Спостерігали також за зовнішнім виглядом розчинів і випробували на рн стандартними способами.
У Таблиці 2 показано результати випробувань аліквот, взятих у різні моменти часу. Ці результати показують, що композиції, одержані згідно з даним винаходом, є стабільними, про що свідчить ефективність, яка відповідає показникові на початок відліку часу, принаймні протягом 30 місяців, якщо їх зберігати при 570.
Таблиця 2
Стабільність композиції при 57 місяці середня; Од/мл р вигляда 0 | 1750-3250 |55)| рРавзв 6 | .2о2го |56| Равзз 7.9 |. ЮюЮюрЙл2357 | 56| Равзв а Разз-:прозорий розчин від безбарвного до світло-жовтого кольору; практично без видимих частинок 6 Випробування не проводили
У Таблиці З показано результати випробування на аліквотах композиції ботулотоксину Типу В, одержаної й розділеної на аліквоти, як описано вище, але яку зберігали при 25"С. Ці результати показують, що композиція є стабільною принаймні протягом 6 місяців при 25"С, про що свідчить середня ефективність, яка зберігається принаймні приблизно на 9095, краще - принаймні на 9595 через 6 місяців зберігання і принаймні приблизно на 7595 від її первісної ефективності через 9 місяців зберігання при 2576.
Таблиця З
Стабільність композиції при 2570 (місяці) (середня; Од/мл) р вигляда 0 | 1941 |55)| Равзз 6 | 1909, |Ммо| Равззв 7.9 | 1579 |56| Рравзв а Разз-:прозорий розчин від безбарвного до світло-жовтого кольору; практично без видимих частинок 6 Випробування не проводили
В. Випробування стабільності 1. Визначення рН композиції ботулотоксину
Рівень рН композиції ботулотоксину Типу В вимірювали, застосовуючи Різпег вимірювач рн 5сіепійс
Асситеї модель 50 з автоматичною компенсацією температури. Застосовували електрод Огіоп Ко55
СотрБіпайноп ЕІесігоде з контрольним електродом з КСІ. Визначення рН здійснювали за стандартною двоточковою стандартизацією (рН 4,0, рн 7,0) згідно з вказівками виробника. Для кожного зразка здійснювали три вимірювання. Значення рН визначали як середньоарифметичний показник 2 значущих цифр. 2. Випробування на І О5о мишей
Здорових, невикористовуваних мишей СЕМ або СО-1 будь-якої статі масою від 18 до 22г використовували для визначення ІО5о. Для кожного розфасованого продукту мишей випробували при 5 дозах композиції ботулотоксину Типу В. Кожен аналіз здійснювали п'ять разів.
З тестових зразків одержували два вихідні розчини. Вихідний розчин А одержували шляхом розведення тестових зразків до розрахункової ефективності 750Од/мл желатинофосфатним буфером, рн 6,2. Вихідний розчин В одержували шляхом розведення розчину А у 10 разів до 75Од/мл. З вихідного розчин В одержували такі тестові розведені розчини: 1:7,5, 1:10, 1:13,5, 1:18 та 1:24 3.
Мишам робили внутрішньочеревні ін'єкції О0,2мл відповідним чином розведеної сполуки. Мишей тримали протягом 4 днів після ін'єкції й щодня спостерігали. Усі випадки смертності фіксували.
Спостереження припиняли через чотири дні.
Загальну смертність (СО) при різних рівнях розведення розраховували шляхом додавання кількості смертельних випадків від максимального розведення по висхідній. Загальну виживаність (С5)
розраховували шляхом додавання кількості тварин, що вижили від мінімального розведення по низхідній.
Відсоток СО розраховували як СО/ЛСОжС5)Х10095 при кожному розведенні. Ступінь розведення, що представляє ІО5о, визначали способом Пропорційної відстані (РО) Ріда та Мюнха (Кеей апі Миепсі) з застосуванням розведень, що давали відсоток значень СО, що охоплюють 5095 Загальної смертності. о, (з25СО » 5095)-- 5095
Пропорційна в іідстань (РО) -ЗВ-- 2 6 -Х Я (44 ----82-2-2--- (З25СО » 5095)-- (9520 « 5095)
Отримане значення РО помножували на логарифмічну різницю між рівнями розведення, що охоплюють 5095 СО. Це значення додавали до логарифма розведення зі смертністю (СО), більшою за 50 для отримання розведення, що представляє ІО5о. Антилогарифм цього розведення розраховували для отримання кількості ГОво одиниць токсину на об'єм ін'єкції (0,2мл). Цю кількість після цього помножували на для отримання кількості ЇОво одиниць на мл Вихідного розчину токсину В.
Кількість СГОво одиниць на мл Вихідного розчину В множили на його коефіцієнт розведення (тобто, розведення, необхідне для досягнення розрахункової ефективності 75Од/мл), щоб отримати ефективність зразка. Середньоарифметичне та середнє відхилення кількості ГО5о одиниць на мл розраховували для 5 дійсних випробувань. 3. Зовнішній вигляд композиції
Зовнішній вигляд оцінювали шляхом візуального обстеження на чорному та білому фоні під яскравим світлом після легкого перемішування круговими рухами. Оцінювали колір, прозорість та наявність видимих частинок.
Приклад 3: Лікування шийної дистонії (СО)
А. Розведення медикаменту, розрахунок, режим введення та дозування 1. Операції з медикаментом
Медикамент розфасовували в ампули по 2,0мл (10000од.), 1,0мл (5000од.) або О,5мл (2500од.) нерозведеного медикаменту для дослідів. інтенсивного перемішування або спінювання уникали на всіх етапах, оскільки при будь-якому з цих станів ботулотоксин може денатуруватися. Композицію забирали з ампули, застосовуючи 1мл туберкуліновий шприц, що гарантувало забирання точного об'єму. 2. Розрахунок медикаменту
Ботулотоксин Типу В вводили пацієнтові з шийною дистонією (СО) шляхом введення вмісту відповідних ампул для забезпечення дозування, вказаного нижче у таблиці. Одиниці (од.-) для підвищення дози розраховують, як вказано нижче, причому Тод. є кількістю токсину, присутнього у дозі, яка представляє показник І О5хо, визначений для мишей, як описано у Прикладі 2.
У кожному випадку дозування ботулотоксин Типу В вводили згідно зі стандартною процедурою, як детально описано нижче. Ін'єкції сполуки здійснювалися неврологами, що мали попередню підготовку у терапевтичному застосуванні ботулотоксину у пацієнтів з СО. Від пацієнтів вимагали якомога повнішого розслаблення, що полегшувало спостереження за положенням голови та шиї у спокійному стані.
Визначення м'язів шиї, які брали участь у виникненні СО, здійснювали й перевіряли шляхом пальпації відповідних м'язів. Дослідник вважав за доречне здійснення електроміографії для подальшого визначення місцезнаходження основних уражених м'язів. М'язами, які потребували лікування за цим протоколом, вважали Іемаг зсаршає, 5саіепи5 теаййв та апіегпог, зетівріпаїйв сарійзт, зрієпій5 сарішвев, віетосієїдотавзіоїа та ігарегіив. Ін'єкції робили у кожен з цих м'язів в 1-5 місць. Загальний об'єм ін'єкції у кожне місце був меншим або дорівнював 1,0мл для уникнення місцевого викривлення тканин, але не менше 0,1мл для забезпечення точного вимірювання об'єму стандартним 1,0мл шприцом. Спочатку пацієнт отримував загальну дозу 5000од. з наступним підвищенням доз приблизно до 15000 одиниць при подальших відвідуваннях клініки.
В. Клінічні дослідження шийної дистонії (СО)
Дослідження 1
Вісім пацієнтів (З чоловіки, 5 жінок), що мали середній вік 43,9 років та індивідуальний клінічний діагноз ідіопатична СО, брали участь у дослідженні, у якому композицію ботулотоксину Типу В вводили шляхом ін'єкції у 2-4 поверхневі групи м'язів шиї та/або плеча. Пацієнтів піддавали лікуванню кожні 4 тижні за умови відсутності серйозного негативного впливу або довготривалого клінічного поліпшення. Пацієнти отримували 1-5 доз. Окремі дози становили від 100) до 1200), складаючи загальну сукупну дозу від 270) до 2280 композиції ботулотоксину Типу В, як було описано. Ефективність визначали, застосовуючи Шкалу кривошиї
Цуй (Т5йці, У.К.С. (1986), І апсеї 2: 245-247). Пацієнти брали участь у дослідженні від 127 до 398 днів, і середня тривалість дослідження становила 244,8 дня. Зафіксовані дані по кривошиї були наближеними до базисної лінії, і всі пацієнти відчували помірне зниження (зниження - поліпшення), з певним свідченням про залежність від дози, про що можна було твердити, порівнявши загальні дози. Взагалі, пацієнти з кривошиєю відчували поліпшення стану. Ознак розвитку блокування антитіл у цьому дослідженні не спостерігали. 2. Дослідження 2
Пацієнти, відібрані для цього дослідження, мали клінічний діагноз ідіопатичної СО (кривошиї), і у них виробилася резистентність до ботулотоксину Типу А. Пацієнти отримували внутрішньом'язові ін'єкції композиції ботулотоксину Типу В згідно з даним винаходом у 2-4 поверхневі м'язи шиїта плеча.
Дванадцять пацієнтів (середній вік 52,3 роки) пройшли повне дослідження. Пацієнти брали участь у дослідженні від 37 до 127 днів, і середня тривалість становила 65 днів. Пацієнти отримували від 1 до З доз досліджуваного медикаменту. Загальні дози становили 940-2100од., а окремі дози становили 150-1430од. ботулотоксину Типу В. Середній інтервал часу між отриманням доз становив 22,3 дні для пацієнтів, які отримували низькі дози (100-899о0д. загалом), і 48,4 днів для тих, хто отримував більш високі дози (900- 1500од.).
Клінічна перевага визначалася як принаймні 2595 зниження за шкалою Тогопіо М/евіет Зразтодіс
Топісоїїї Наїййпд Зсаіє (ТМ/5ТА5) - шкалою серйозності захворювання (Соп5Ку, Е.5., Гапд, А.Е. (1994) Іп:
Тпегару мййп Воїшіїпит Тохіп. Чдапкоміс, У апа Наїйеї М, ед5. Магсе! Оеккег, Іпс., Мем/ Могк) порівняно з базисною лінією (зниження - поліпшення). Середній показник у всіх пацієнтів був наближеним до базисної лінії. 5695 пацієнтів у групі, що отримувала більш високі дози, виявили зниження у ТМУЗТК5-показнику серйозності захворювання, порівняно з 795 пацієнтів у групі, що отримувала низькі дози. Помірне поліпшення у ТМ/ЗТЕ5-больовому показнику також спостерігали в обох групах, зокрема на ранніх фазах дослідження. У цих пацієнтів не спостерігали ознак розвитку блокування антитіл до ботулотокшну Типу В. 3. Дослідження З
Двадцяти восьми пацієнтам (середній вік 50,9 років) з підтвердженим діагнозом шийної дистонії давали ін'єкції композиції ботулотоксину Типу В у 2-Л поверхневі м'язи шиї та плеча зі збільшенням дози (до 1,5 рази при наступному введенні) у часі. Клінічну перевагу визначали, застосовуючи тест ТУУ5ЗТК5- серйозності захворювання, як описано вище, при 2595 зниженні показника, яке вважали поліпшенням.
Пацієнти брали участь у дослідженні протягом 28-177 днів при середній тривалості дослідження 71,9 дня. Пацієнтам давали від 1 до З доз композиції. Загальна доза становила від 1430од. до 12000од., при окремих дозах від З0бод. до 12000од. Для клінічної оцінки визначали 4 групи доз: 100-800од. (Група А), 900- 23990од. (Група В), 2400-59990д. (Група С) та 6000-12000о0од. (Група 0). Інтервал часу між введеннями доз був таким: для Групи А - 13-101 днів, в середи. 35,7 днів; для Групи В - 14-113 днів, в середи. 48,8 днів; для
Групи С - 29-177 днів, в середи. 62,2 дні; для Групи О - 28-177 днів, в середи. 55,1 днів.
Середні базисні показники були близькими в усіх пацієнтів у всіх групах, і усі 4 групи під час дослідження мали середнє зниження показника (поліпшення). Взагалі, середній відсоток поліпшення порівняно з базисною лінією та середній коефіцієнт реакції для показника серйозності захворювання під час дослідження був найбільшим у Групах С та 0. Ступінь середнього максимального поліпшення, середній максимальний відсоток поліпшення та середній максимальний коефіцієнт реакції були більшими у тих двох групах, що отримували більш високі дози, ніж у двох групах, що отримували нижчі дози (8,1 та б, дпор. з 2,1 та 3,6 для максимального поліпшення; 43,990 та 35,59 пор. з 1095 та 16,195 для середнього максимального поліпшення; 0,32 та 0,2Зпор. з 0,05 та 0,09 для середнього максимального коефіцієнта реакції). Відсоток пацієнтів, що виявляли реакцію на лікування, був більшим у тих двох групах, що отримували більш високі дози (С, 8095 та О, 78905), ніж у тих двох групах, що отримували нижчі дози (А, 095 та В, 27905). Середня тривалість реакції була довшою у тих двох групах, що отримували більш високі дози (С - 47,6 днів; О - 38,1 днів), ніж у двох групах, що отримували нижчі дози (А - 0 днів; В - 31 день). Ці дані свідчать про залежну від дози реакцію на композиції ботулотоксину В згідно з даним винаходом. 4. Дослідження 4
Три дози композицій ботулотоксину Типу В випробували порівняно з плацебо у дослідженнях, які охоплювали 85 пацієнтів з СО, що брали участь у рандомізованому, двічі сліпому, багатоцентровому дослідженні з застосуванням одноразових доз у паралельних групах. Пацієнти мали вік від 18 до 80 років.
Дози становили 400,1200 або 2400од. ботулотоксину Типу В, які вводили шляхом ін'єкції у 2-4 поверхневі групи м'язів шиї та/або плеча. До пацієнтів застосовували шкалу показників ТМУ5ТК5 на початку (базисна лінія) та через 2 та 4 тижні після лікування. Пацієнти, які не виявляли поліпшення на З або більше пунктів (22095) показника серйозності захворювання ТМУЗТК5 через 4 тижні виключали з дослідження як таких, що не виявляли реакції. Тих, що реагували на лікування, повторно перевіряли кожні 4 тижні, доки їх реакція не знижувалася більш ніж на 50905.
Усі показники ТМ/ЗТЕ5 виявляли поліпшення при збільшенні дози композиції ботулотоксину Типу В. На 4-й тиждень спостерігали статистично значуще поліпшення у пацієнтів у групі, що отримувала дозу 2400од., порівняно з пацієнтами, яким вводили плацебо, і у больовому показнику ТМУЗТРЕ5, і у загальних показниках
ТУУ5ТР5, і відсоток пацієнтів, що виявляли поліпшення, був найбільшим у групі, що отримувала 2400од.
Середні загальні показники пацієнтів були значно вищими у групі, що отримувала 2400од. на 2, 4 та 8 тижнях порівняно з будь-якою іншою групою; в аналізі розбіжностей даних на 4 тиждень серед груп спостерігали статистично значущу різницю (р-0,0286). Були також значні розбіжності між групами, що отримували плацебо, та групою, що отримувала дозу 2400од. (р-0,0050) і в аналізі реакції на дозу (р-0,0028). Аналізуючи розбіжності у даних на 4 тиждень, серед груп спостерігали статистично значущу різницю (р-0,0073), і існувала також значна різниця між плацебо та групою, що отримувала дозу 2400од. (р-0,0015) і в аналізі реакції на дозу (р-0,0008).
Пацієнти брали участь у цьому дослідженні від 25 до 203 днів, причому найвища середня кількість днів була у групі, що отримувала дозу 2400од. (61 день). 5. Дослідження 5
Це дослідження також являло собою рандомізоване, двічі сліпе багатоцентрове амбулаторне дослідження з застосуванням одноразових доз у паралельних групах з плацебо-контролем, у якому вивчали вплив одиничної дози плацебо (Група А) або однієї з трьох доз (2500од., Група В; 5000од., Група С; 10000 од., Група 0) композиції ботулотоксину Типу В, яку вводили у 2-4 поверхневі групи м'язів шиї та/або плеча пацієнтам з підтвердженим діагнозом СО. Пацієнтів перевіряли при відвідуванні через 2 та 4 тижні після лікування. Тих, що на 4 тиждень мали поліпшення, більше ніж 2095 порівняно з базисною лінією (загальний показник ТМУЗТК5), вважали такими, що реагували на лікування, і пропонували повторне дослідження з 4-тижневими інтервалами протягом максимального періоду у 4 місяці або доти, доки показник їх реакції не знизиться більше, ніж на 5095.
У дослідженні брали участь сто двадцять два пацієнти віком від 19 до 81 року. Час, протягом якого тривало дослідження пацієнтів, відповідав часові, протягом якого вони виявляли реакцію на медикамент.
Групи були майже однаковими для мінімальної та максимальної кількості днів, протягом яких пацієнти залишалися під дослідами. Середній час дослідження збільшувався зі збільшенням дози, від 45 днів для
Групи А, що отримувала плацебо, до 61 днів (В), 67 днів (С) та 75 днів (0).
Для всіх показників ТМ/ЗТЕ5 на 4 тиждень усі групи виявляли поліпшення порівняно з базисною лінією.
Усі показники ТМ/5ТК5 мали тенденцію до поліпшення з підвищенням дози композиції. При аналізі коваріантності загальних показників ТМУЄТЕ5 на 4 тиждень загальна різниця серед груп була статистично значущою (р-0,0001). Крім того, значущим був аналіз реакції на дозу (р-0,0001), а також усі З порівняння плацебо з активними групами (р-0,0016 для плацебо порівняно з 2500); р-0,0005 для плацебо порівняно з 500бод.; р-0,0001 для плацебо порівняно з 10,000од.). Відсоток пацієнтів, які виявляли реакцію на лікування на 4 тиждень, у Групі О був більшим (10000од.), ніж у будь-якій іншій групі, для загального показника ТМ/ЗТЕ5, показника непрацездатності та больового показника. Значну реакцію на дозу спостерігали для кожного з чотирьох показників ТМУЗТК5 (загальний - р«е0,001; серйозності захворювання - р-0,035; непрацездатності - р-0,002; больовий показник - р-0,001). Больовий показник на 4 тиждень поліпшився в усіх групах до 67,5, 70,2 та 75,1 у групах В, С та О відповідно. Загальна різниця серед груп була статистично значущою (р-0,0049), аналіз реакції на дозу був статистично значущим (р-0,0017), і порівняння з плацебо в усіх трьох групах, підданих активному лікуванню, були значущими (р-0,0149, 0,0084 та 0,0007 для груп В, С та О порівняно з плацебо, відповідно).
Приклад 4: фізіологічна реакція на композицію ботулотоксину Типу В у людей
У вісімнадцяти здорових осіб випробували реакцію амплітуди М-хвилі м'яза-розгинача ехіепзог аідіа!вйв ргемів (ЕЮОВ) на ботулотоксин Типу В з застосуванням стандартних електрофізіологічних способів, відомих спеціалістам. Особи мали вік від 18 до 22 років. Електрофізіологічні досліди проводили на 2, 4, 6, 9, 11, 13 та 14 дні після ін'єкцій доз від 1,250д. до 480од. (внутрішньом'язово) композиції ботулотоксину Типу В.
Результати аналізу даних показали залежне від дози зниження амплітуди М-хвилі та площі ЕОВ при збільшенні дози. Максимальний ефект при 480од. в результаті забезпечував 7595 зниження амплітуди М- хвилі порівняно з базисною лінією.
В окремому дослідженні 10 особам рандомізовано шляхом ін'єкції вводили дозу "В" композиції ботулотоксину Типу В в один ЕОВ і дозу "ВОТОХУ" (ботулотоксину Типу А, "А") в інший ЕОВ, застосовуючи один з п'яти різних режимів дозування: 1,2500А/2008; 2,50А/8008; БОАЛвОВ; 7,5006А/32008; 10ОА/480ШВ (2 особи для кожного режиму дозування). Одній контрольній особі робили ін'єкції розчину солі у кожен ЕВ.
Швидкість зниження амплітуди М-хвилі та площі були приблизно однаковими для обох м'язів при максимальному ефекті приблизно на 6 день після ін'єкції. Обидва серотипи виявляли залежне від дози зниження амплітуди М-хвилі. Полегшення після фізичного навантаження було найбільшим на 9 день для обох типів токсину.
У випадках, коли винахід описується з посиланням на конкретні способи та варіанти втілення, передбачається можливість різних модифікацій та змін без відхилення від сутності винаходу.
Claims (38)
1. Стабільна рідка фармацевтична композиція ботулотоксину, яка включає фармацевтично прийнятний буфер, здатний забезпечувати буферний діапазон рН приблизно від рН 5 до рН 6, та виділений ботулотоксин, причому вищезгадана композиція є стабільною у рідкому стані принаймні протягом одного року при температурі приблизно від О до 10"С або принаймні протягом 6 місяців при температурі від 10 до 307С.
2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона є стабільною у рідкому стані принаймні протягом одного року при температурі приблизно 52370.
3. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона є стабільною у рідкому стані принаймні протягом одного року при температурі приблизно 4ж276.
4. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона є стабільною у рідкому стані принаймні протягом приблизно 6 місяців при температурі приблизно 2576.
5. Композиція за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що вищезгаданий буфер має рН у межах 4,5-6,5.
6. Композиція за будь-яким з пп. 1-3 або 5, яка відрізняється тим, що вищезгадана композиція ботулотоксину є стабільною у рідкій формі принаймні протягом двох років.
7. Композиція за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняється тим, що вищезгаданий буферний діапазон рН становить приблизно 5,650,2.
8. Композиція за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняється тим, що вищезгаданий буфер вибраний з групи, що складається з фосфатного буфера, фосфатно-цитратного буфера та сукцинатного буфера.
9. Композиція за будь-яким з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що вищезгаданий ботулотоксин є ботулотоксином серотипу, вибраного з групи, що складається з серотипів А, В, Сі, С», О, Е, Е та б.
10. Композиція за п. 9, яка відрізняється тим, що вищезгаданий ботулотоксин є ботулотоксином Типу В, присутнім у концентрації у межах приблизно 100-20000 Од/мл.
11. Композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що вищезгаданий ботулотоксин Типу В є присутнім у концентрації приблизно 1000-5000 Од/мл.
12. Композиція за п. 10 або п. 11, яка відрізняється тим, що вищезгаданий ботулотоксин Типу В є присутнім у комплексі з високою молекулярною масою приблизно 700 кілодальтонів (кДа).
13. Композиція за п. 9, яка відрізняється тим, що вищезгаданий ботулотоксин є ботулотоксином Типу А, присутнім у концентрації у межах приблизно 20-2000 Од/мл.
14. Композиція за п. 13, яка відрізняється тим, що вищезгаданий ботулотоксин Типу А є присутнім у концентрації у межах приблизно 100-1000 Од/мл.
15. Композиція за будь-яким з пп. 1-14, яка відрізняється тим, що додатково включає білок як інертний наповнювач.
16. Композиція за п. 15, яка відрізняється тим, що вищезгаданий білок вибраний з групи, що складається з альбуміну сироватки, рекомбінантної сироватки альбуміну людини та желатину.
17. Спосіб лікування пацієнта, який потребує інгібування холінергічного входження у вибраний м'яз, групу м'язів, залозу або орган, який відрізняється тим, що включає введення у вибраний м'яз, групу м'язів, залозу або орган пацієнта фармацевтично ефективної дози рідкої композиції ботулотоксину згідно з будь-яким з пп. 1-16.
18. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що вищезгаданий пацієнт страждає від захворювання, яке належить до групи, що складається зі спастичності, блефароспазму, страбізму, лицевого геміспазму, дистонії, отиту, спастичного коліту, анізму, асинергії сечового детрузора-сфінктера, стискання щелеп та скривлення хребта.
19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що вищезгаданий пацієнт страждає від спастичності внаслідок одного або кількох з групи чинників, до якої належать удар, пошкодження спинного мозку, закрита черепна травма, церебральний параліч, розсіяний склероз та хвороба Паркінсона.
20. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що вищезгаданий пацієнт страждає від дистонії, вибраної з групи, що складається з спазматичної кривошиї (шийна дистонія), спазматичної дисфонії, дистонії кінцівок, дистонії гортані та оромандибулярної дистонії Мейге.
21. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що вищезгаданий вибраний м'яз або група м'язів утворюють борозни або зморшки на чолі.
22. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що вищезгаданий м'яз є м'язом промежини, і вищезгаданий лікарський засіб вводять пацієнту під час пологів.
23. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що вищезгаданий пацієнт страждає від захворювання, вибраного з групи, що складається з міофасціального болю, головного болю, пов'язаного з мігренню, судинних порушень, невралгії, невропатії, артритичного болю, болю у попереку, гіпергідрозу, ринореї, астми, надмірного слиновиділення та надмірного виділення шлункової кислоти.
24. Спосіб за будь-яким з пп. 17-23, який відрізняється тим, що вищезгаданий пацієнт має опірність до ботулотоксину серотипу А, та вищезгаданий ботулотоксин у вищезгаданій композиції вибраний з групи, що складається з ботулотоксину серотипів В, Сі, Сг, О, Е, Е та С.
25. Спосіб за п. 24, який відрізняється тим, що вищезгаданий ботулотоксин у вищезгаданій композиції є ботулотоксином Типу В.
26. Спосіб за будь-яким з пп. 17-23, який відрізняється тим, що вищезгаданий пацієнт має опірність до ботулотоксину серотипу В, та вищезгаданий ботулотоксин у вищезгаданій композиції вибирається з групи, що складається з ботулотоксину серотипів А, Сі, Сг, О, Е, Е та о.
27. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що вищезгаданий ботулотоксин у вищезгаданій композиції є ботулотоксином Типу А.
28. Застосування стабільної рідкої композиції ботулотоксину згідно з будь-яким з пп. 1-16 для одержання медикаменту для застосування при лікуванні пацієнта, що потребує інгібування холінергічної трансмісії до вибраного м'яза, групи м'язів, залози або органу.
29. Застосування за п. 28, яке відрізняється тим, що вищезгаданий пацієнт страждає від захворювання, вибраного з групи, що складається з спастичності, блефароспазму, страбізму, лицевого геміспазму, дистонії, отиту, спастичного коліту, анізму, асинергії сечового детрузора-сфінктера, стискання щелеп та скривлення хребта.
30. Застосування за п. 29, яке відрізняється тим, що вищезгаданий пацієнт страждає від спастичності внаслідок одного або кількох з групи чинників, до якої належать удар, пошкодження спинного мозку, закрита черепна травма, церебральний параліч, розсіяний склероз та хвороба Паркінсона.
31. Застосування за п. 29, яке відрізняється тим, що вищезгаданий пацієнт страждає від дистонії, вибраної з групи, що складається з спазматичної кривошиї (шийна дистонія), спазматичної дисфонії, дистонії кінцівок, дистонії гортані та оромандибулярної дистонії (дистонії Мерге).
32. Застосування за п. 28, яке відрізняється тим, що вищезгаданий вибраний м'яз або група м'язів утворюють борозни або зморшки на чолі.
33. Застосування за п. 28, яке відрізняється тим, що вищезгаданий вибраний м'яз є м'язом промежини, і вищезгаданий лікарський засіб вводять пацієнту під час пологів.
34. Застосування за п. 28, яке відрізняється тим, що вищезгаданий пацієнт страждає від захворювання, вибраного з групи, що складається з міофасціального болю, головного болю, пов'язаного з мігренню, судинних порушень, невралгії, невропатії, артритичних болей, болей у попереку, гіпергідрозу, ринореї, астми, надмірного слиновиділення та надмірного виділення шлункової кислоти.
35. Застосування згідно з будь-яким з пп. 28-34, яке відрізняється тим, що вищезгаданий пацієнт має опірність до ботулотоксину Типу А, та вищезгаданий ботулотоксин у вищезгаданій композиції вибирається з групи, що складається з ботулотоксину серотипів В, Сі, Сг, О, Е, Е та а.
36. Застосування за п. 35, яке відрізняється тим, що вищезгаданий ботулотоксин у вищезгаданій композиції є ботулотоксином Типу В.
37. Застосування згідно з будь-яким з пп. 28-34, яке відрізняється тим, що вищезгаданий пацієнт має опірність до ботулотоксину Типу В, та вищезгаданий ботулотоксин у вищезгаданій композиції вибирається з групи, що складається з ботулотоксину серотипів А, Сі, Со, О, Е, Е та С.
38. Застосування за п. 37, яке відрізняється тим, що вищезгаданий ботулотоксин у вищезгаданій композиції є ботулотоксином Типу А.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9987098P | 1998-09-11 | 1998-09-11 | |
PCT/US1999/020912 WO2000015245A2 (en) | 1998-09-11 | 1999-09-09 | Stable liquid formulations of botulinum toxin |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA72477C2 true UA72477C2 (uk) | 2005-03-15 |
Family
ID=22277018
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA2001042366A UA72477C2 (uk) | 1998-09-11 | 1999-09-09 | Стабільні рідкі композиції ботулотоксину (варіанти),способи лікування захворювань з використанням композицій ботулотоксину (варіанти) |
Country Status (41)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7211261B1 (uk) |
EP (1) | EP1112082B2 (uk) |
JP (4) | JP4557426B2 (uk) |
KR (1) | KR100699756B1 (uk) |
CN (1) | CN100438905C (uk) |
AP (1) | AP1591A (uk) |
AR (1) | AR022671A1 (uk) |
AT (1) | ATE221386T1 (uk) |
AU (1) | AU755556C (uk) |
BG (1) | BG65555B1 (uk) |
BR (1) | BR9913585A (uk) |
CA (1) | CA2342243C (uk) |
CO (1) | CO5170497A1 (uk) |
CU (1) | CU23251A3 (uk) |
DE (1) | DE69902396T3 (uk) |
DK (1) | DK1112082T4 (uk) |
EA (1) | EA003367B1 (uk) |
EE (1) | EE200100140A (uk) |
ES (1) | ES2181473T5 (uk) |
GE (1) | GEP20032946B (uk) |
HK (1) | HK1040927A1 (uk) |
HR (1) | HRP20010259B1 (uk) |
HU (1) | HUP0103638A3 (uk) |
ID (1) | ID28824A (uk) |
IL (2) | IL141564A0 (uk) |
IS (1) | IS2381B (uk) |
LT (1) | LT4959B (uk) |
LV (1) | LV12684B (uk) |
NO (1) | NO328898B1 (uk) |
NZ (1) | NZ509349A (uk) |
PL (1) | PL200926B1 (uk) |
PT (1) | PT1112082E (uk) |
RS (1) | RS50344B (uk) |
SA (1) | SA99200566B1 (uk) |
SI (2) | SI1112082T1 (uk) |
SK (1) | SK286919B6 (uk) |
TR (1) | TR200100728T2 (uk) |
TW (1) | TW574036B (uk) |
UA (1) | UA72477C2 (uk) |
WO (1) | WO2000015245A2 (uk) |
ZA (1) | ZA200101709B (uk) |
Families Citing this family (78)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1995030431A1 (en) * | 1994-05-09 | 1995-11-16 | Binder William J | Method for reduction of headache pain |
TW574036B (en) * | 1998-09-11 | 2004-02-01 | Elan Pharm Inc | Stable liquid compositions of botulinum toxin |
US20120238504A1 (en) * | 1998-09-11 | 2012-09-20 | Solstice Neurosciences, Llc | Stable Formulations of Botulinum Toxin in Hydrogels |
DE19925739A1 (de) * | 1999-06-07 | 2000-12-21 | Biotecon Ges Fuer Biotechnologische Entwicklung & Consulting Mbh | Therapeutikum mit einem Botulinum-Neurotoxin |
US7838007B2 (en) | 1999-12-07 | 2010-11-23 | Allergan, Inc. | Methods for treating mammary gland disorders |
US7838008B2 (en) | 1999-12-07 | 2010-11-23 | Allergan, Inc. | Methods for treating diverse cancers |
US20030118598A1 (en) | 2000-02-08 | 2003-06-26 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin pharmaceutical compositions |
CN1258379C (zh) * | 2000-02-08 | 2006-06-07 | 阿勒根公司 | 肉毒杆菌毒素药物组合物 |
US8632785B2 (en) * | 2000-02-08 | 2014-01-21 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin pharmaceutical composition containing a gelatin fragment |
US20060269575A1 (en) * | 2000-02-08 | 2006-11-30 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin pharmaceutical compositions formulated with recombinant albumin |
US7780967B2 (en) * | 2000-02-08 | 2010-08-24 | Allergan, Inc. | Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions |
US6821520B2 (en) | 2000-02-15 | 2004-11-23 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin therapy for Hashimoto's thyroiditis |
ITUD20010002A1 (it) * | 2001-01-05 | 2002-07-05 | Univ Degli Studi Udine | Uso della tossina botulinica per la soluzione di patologie articolari, in particolare della coxartrosi, della epicondilite e della patolo |
CA2369810C (en) * | 2002-01-30 | 2007-08-07 | 1474791 Ontario Limited | Method of treating pain |
US6688311B2 (en) | 2002-03-14 | 2004-02-10 | Allergan, Inc. | Method for determining effect of a clostridial toxin upon a muscle |
US7140371B2 (en) | 2002-03-14 | 2006-11-28 | Allergan, Inc. | Surface topography method for determining effects of a botulinum toxin upon a muscle and for comparing botulinum toxins |
AU2003221050A1 (en) * | 2002-03-29 | 2003-10-13 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Remedy for hypermyotonia |
US7691394B2 (en) | 2002-05-28 | 2010-04-06 | Botulinum Toxin Research Associates, Inc. | High-potency botulinum toxin formulations |
US20040009180A1 (en) * | 2002-07-11 | 2004-01-15 | Allergan, Inc. | Transdermal botulinum toxin compositions |
SI1565210T1 (sl) | 2002-11-21 | 2012-07-31 | Ira Sanders | Klostridialni nevrotoksin za uporabo pri zdravljenju nazalne kongestije |
EP1594523B1 (en) * | 2002-12-20 | 2009-03-25 | Botulinum Toxin Research Associates, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising botulinum toxin and human serum albumin |
US8071550B2 (en) | 2003-03-03 | 2011-12-06 | Allergan, Inc. | Methods for treating uterine disorders |
EP1599220B1 (en) * | 2003-03-06 | 2013-07-17 | Botulinum Toxin Research Associates, Inc. | Selection of patients with increased responsiveness to botulinum toxin |
ES2381091T3 (es) * | 2003-03-06 | 2012-05-23 | Botulinum Toxin Research Associates, Inc. | Tratamiento del dolor facial crónico y cefalea relacionados con la sinusitis con toxina botulínica |
US6838434B2 (en) * | 2003-05-02 | 2005-01-04 | Allergan, Inc. | Methods for treating sinus headache |
US7220422B2 (en) * | 2003-05-20 | 2007-05-22 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for treating eye disorders |
US8734810B2 (en) | 2003-10-29 | 2014-05-27 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin treatments of neurological and neuropsychiatric disorders |
US8609113B2 (en) | 2003-10-29 | 2013-12-17 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin treatments of depression |
US8609112B2 (en) | 2003-10-29 | 2013-12-17 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin treatments of depression |
US8617572B2 (en) | 2003-10-29 | 2013-12-31 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin treatments of depression |
HUE025656T2 (en) | 2004-03-03 | 2016-04-28 | Revance Therapeutics Inc | Topical application of botulotoxins and transdermal delivery |
US9211248B2 (en) | 2004-03-03 | 2015-12-15 | Revance Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins |
US8974774B2 (en) | 2004-03-03 | 2015-03-10 | Revance Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for topical diagnostic and therapeutic transport |
CA2578250C (en) * | 2004-07-26 | 2013-03-05 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Therapeutic composition with a botulinum neurotoxin |
US7429386B2 (en) | 2004-09-03 | 2008-09-30 | Allergan, Inc. | Stretch mark treatment |
US7179474B2 (en) | 2004-09-03 | 2007-02-20 | Allergan, Inc. | Methods for treating a buttock deformity |
US8192979B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-06-05 | Botulinum Toxin Research Associates, Inc. | Compositions, methods and devices for preparing less painful Botulinum toxin formulations |
ZA200707352B (en) | 2005-03-03 | 2009-04-29 | Revance Therapeutics Inc | Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins |
US7419675B2 (en) | 2005-05-26 | 2008-09-02 | Allergan, Inc. | Method for treating peritoneal adhesions |
US8323666B2 (en) * | 2005-08-01 | 2012-12-04 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin compositions |
US8168206B1 (en) | 2005-10-06 | 2012-05-01 | Allergan, Inc. | Animal protein-free pharmaceutical compositions |
US8137677B2 (en) | 2005-10-06 | 2012-03-20 | Allergan, Inc. | Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions |
DE102006019447A1 (de) * | 2006-04-24 | 2007-10-25 | Dressler, Dirk, Dr. | Markierung von Botulinum Toxin |
US10792344B2 (en) | 2006-06-29 | 2020-10-06 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | High frequency application of botulinum toxin therapy |
AR061669A1 (es) | 2006-06-29 | 2008-09-10 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Aplicacion de alta frecuencia de terapia con toxina botulinica |
MX2009012990A (es) * | 2007-06-01 | 2010-04-01 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Proceso para proporcionar un relajante muscular estable a la temperatura sobre la base del componente neurotoxico de toxina botulinica. |
EP2048156A1 (en) * | 2007-10-12 | 2009-04-15 | Merz Pharma GmbH & Co.KGaA | Process for providing a temperature-stable muscle relaxant on the basis of the neurotoxic component of botulinum toxin |
US9107815B2 (en) | 2008-02-22 | 2015-08-18 | Allergan, Inc. | Sustained release poloxamer containing pharmaceutical compositions |
US20170361130A9 (en) * | 2008-05-23 | 2017-12-21 | Pankaj Modi | Stabilized and solubilized drug formulation for topical application and transdermal efficacy for cosmetic improvement and methods of formulation |
US20100034853A1 (en) * | 2008-08-05 | 2010-02-11 | Solstice Neurosciences, Inc. | Compositions of activated botulinum toxin type B |
US20100034854A1 (en) * | 2008-08-05 | 2010-02-11 | Solstice Neurosciences, Inc. | Compositions of activated botulinum holotoxin type B (150 KD) |
WO2010051039A1 (en) * | 2008-11-03 | 2010-05-06 | Solstice Neurosciences, Inc. | Compositions of activated botulinum toxin type b |
US20100112006A1 (en) * | 2008-11-03 | 2010-05-06 | Solstice Neurosciences, Inc. | Compositions of activated botulinum holotoxin type B (150 kD) |
US20100124559A1 (en) * | 2008-11-20 | 2010-05-20 | Allergan, Inc. | Early Treatment and Prevention of Increased Muscle Tonicity |
US9066851B2 (en) | 2008-12-04 | 2015-06-30 | Botulinum Toxin Research Associates, Inc. | Extended length botulinum toxin formulation for human or mammalian use |
KR102005930B1 (ko) | 2008-12-31 | 2019-07-31 | 레반스 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 주사용 보툴리눔 독소 제제 |
EP2248518B1 (en) * | 2009-04-17 | 2013-01-16 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Formulation for stabilizing proteins, peptides or mixtures thereof. |
BRPI1015938A2 (pt) | 2009-06-25 | 2016-09-27 | Revance Therapeutics Inc | formulações da toxina botulínica livre de albumina |
ES2693705T3 (es) | 2009-07-02 | 2018-12-13 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Neurotoxinas que muestran actividad biológica reducida |
CN102666396B (zh) * | 2009-10-21 | 2015-05-13 | 雷文斯治疗公司 | 用于纯化非复合的肉毒杆菌神经毒素的方法和系统 |
US20120328701A1 (en) * | 2011-01-24 | 2012-12-27 | Anterios, Inc. | Nanoparticle compositions, formulations thereof, and uses therefor |
JP6162135B2 (ja) | 2011-11-09 | 2017-07-12 | メルツ ファルマ ゲーエムベーハー ウント コンパニー カーゲーアーアー | 短縮された生物活性を示す神経毒 |
US9393291B2 (en) | 2012-04-12 | 2016-07-19 | Botulinum Toxin Research Associates, Inc. | Use of botulinum toxin for the treatment of cerebrovascular disease, renovascular and retinovascular circulatory beds |
US20140120077A1 (en) | 2012-10-28 | 2014-05-01 | Revance Therapeutics, Inc. | Compositions and Methods for Safe Treatment of Rhinitis |
RU2535115C1 (ru) * | 2013-05-15 | 2014-12-10 | Бости Трейдинг Лтд | Фармацевтический состав, содержащий нейротоксин ботулина |
US9901627B2 (en) | 2014-07-18 | 2018-02-27 | Revance Therapeutics, Inc. | Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease |
US11484580B2 (en) | 2014-07-18 | 2022-11-01 | Revance Therapeutics, Inc. | Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease |
KR20170093780A (ko) * | 2014-09-02 | 2017-08-16 | 아메리칸 실버, 엘엘씨 | 보툴리눔 톡신 및 콜로이드 은 입자 |
ES2788999T3 (es) * | 2014-12-23 | 2020-10-23 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Envase prellenado de toxina botulínica |
EP3253364A1 (en) * | 2015-02-03 | 2017-12-13 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Botulinum toxin prefilled container |
SI3463432T1 (sl) * | 2016-05-27 | 2021-02-26 | Ipsen Biopharm Limited | Tekoča nevrotoksinska formulacija, stabilizirana s triptofanom ali tirozinom |
WO2018038301A1 (en) * | 2016-08-26 | 2018-03-01 | Hugel Inc. | Stabilized liquid formulation of botulinum toxin and preparation method thereof |
CN109803672A (zh) * | 2016-09-13 | 2019-05-24 | 阿勒根公司 | 稳定的非蛋白质梭菌毒素组合物 |
EP3541358A1 (en) | 2016-11-21 | 2019-09-25 | Eirion Therapeutics, Inc. | Transdermal delivery of large agents |
KR101744900B1 (ko) * | 2017-01-20 | 2017-06-08 | 주식회사 대웅 | 보툴리눔 독소를 포함하는 안정한 액상 조성물 |
MX2019013716A (es) * | 2017-05-18 | 2020-10-12 | Revance Therapeutics Inc | Métodos de tratamiento para la distonía cervical. |
KR102063475B1 (ko) | 2018-02-22 | 2020-01-09 | 주식회사 에이비바이오 | 보툴리눔 독소, 안정화제, 및 국소마취제를 포함하는 액상 제형 및 이의 제조방법 |
JP2022514151A (ja) | 2018-10-08 | 2022-02-10 | メルツ ファルマ ゲーエムベーハー ウント コンパニー カーゲーアーアー | 神経毒プレフィルドバイアル |
Family Cites Families (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3522247A (en) * | 1967-11-07 | 1970-07-28 | Pfizer & Co C | 2-amino-6,7-disubstituted-4h-1,3-benzothiazine-4-ones as bronchodilators |
US4932936A (en) | 1988-01-29 | 1990-06-12 | Regents Of The University Of Minnesota | Method and device for pharmacological control of spasticity |
US5053005A (en) | 1989-04-21 | 1991-10-01 | Gary E. Borodic | Chemomodulation of curvature of the juvenile spine |
US5919665A (en) * | 1989-10-31 | 1999-07-06 | Ophidian Pharmaceuticals, Inc. | Vaccine for clostridium botulinum neurotoxin |
US5183462A (en) * | 1990-08-21 | 1993-02-02 | Associated Synapse Biologics | Controlled administration of chemodenervating pharmaceuticals |
GB9120306D0 (en) | 1991-09-24 | 1991-11-06 | Graham Herbert K | Method and compositions for the treatment of cerebral palsy |
CA2138020C (en) * | 1992-06-23 | 1999-02-16 | Eric A. Johnson | Pharmaceutical composition containing botulinum b complex |
EP0593176A3 (en) * | 1992-09-28 | 1995-03-01 | Wisconsin Alumni Res Found | Pharmaceutical compositions containing botulinum toxin and method of manufacture. |
DE69429619T2 (de) | 1993-06-10 | 2002-09-12 | Allergan, Inc. | Behandlung von neuromusculaeren stoerungen und zustaenden mit botulism serotyp e |
WO1994028923A1 (en) | 1993-06-10 | 1994-12-22 | Allergan, Inc. | Multiple botulinum toxins for treating neuromuscular disorders and conditions |
GB9315306D0 (en) | 1993-07-23 | 1993-09-08 | Smithkline Beecham Corp | Methods |
US5437291A (en) | 1993-08-26 | 1995-08-01 | Univ Johns Hopkins | Method for treating gastrointestinal muscle disorders and other smooth muscle dysfunction |
AU688452B2 (en) | 1993-12-28 | 1998-03-12 | Allergan, Inc. | Botulinum toxins for treating various disorders and associated pain |
US6974578B1 (en) * | 1993-12-28 | 2005-12-13 | Allergan, Inc. | Method for treating secretions and glands using botulinum toxin |
US5766605A (en) | 1994-04-15 | 1998-06-16 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Treatment of autonomic nerve dysfunction with botulinum toxin |
WO1995030431A1 (en) | 1994-05-09 | 1995-11-16 | Binder William J | Method for reduction of headache pain |
WO1996005222A1 (en) * | 1994-08-08 | 1996-02-22 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Purification and pharmaceutical compositions containing type g botulinum neurotoxin |
US5512547A (en) † | 1994-10-13 | 1996-04-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Pharmaceutical composition of botulinum neurotoxin and method of preparation |
US5756468A (en) * | 1994-10-13 | 1998-05-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Pharmaceutical compositions of botulinum toxin or botulinum neurotoxin and methods of preparation |
US5562899A (en) | 1995-02-28 | 1996-10-08 | Gerber; Allen | Medical prevention of lacerations to the vagina and perineum |
US6136551A (en) * | 1995-04-24 | 2000-10-24 | Allergan, Inc. | Assay for detecting the presence of botulinum toxin neutralizing antibodies in a patient serum sample |
DE69627963T2 (de) | 1995-06-06 | 2004-03-04 | Pearce, L. Bruce, Cambridge | Verbesserte zusammensetzungen und verfahren zur chemodenervation mit neurotoxinen |
US5721215A (en) | 1996-03-20 | 1998-02-24 | Allergan | Injectable therapy for control of muscle spasms and pain related to muscle spasms |
US6699966B1 (en) * | 1996-07-08 | 2004-03-02 | University Of Massachusetts | Proteins within the type E botulinum neurotoxin complex |
CN1057430C (zh) * | 1996-10-09 | 2000-10-18 | 崔生发 | 一种生物化学杀鼠剂 |
TW574036B (en) * | 1998-09-11 | 2004-02-01 | Elan Pharm Inc | Stable liquid compositions of botulinum toxin |
US6146902A (en) * | 1998-12-29 | 2000-11-14 | Aventis Pasteur, Inc. | Purification of polysaccharide-protein conjugate vaccines by ultrafiltration with ammonium sulfate solutions |
US6113915A (en) | 1999-10-12 | 2000-09-05 | Allergan Sales, Inc. | Methods for treating pain |
US6139845A (en) | 1999-12-07 | 2000-10-31 | Allergan Sales, Inc. | Method for treating cancer with a neurotoxin |
CN1258379C (zh) * | 2000-02-08 | 2006-06-07 | 阿勒根公司 | 肉毒杆菌毒素药物组合物 |
US20030118598A1 (en) * | 2000-02-08 | 2003-06-26 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin pharmaceutical compositions |
US6358513B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-03-19 | Allergan Sales, Inc. | Method for treating Hashimoto's thyroiditis |
US6464986B1 (en) * | 2000-04-14 | 2002-10-15 | Allegan Sales, Inc. | Method for treating pain by peripheral administration of a neurotoxin |
US20080096238A1 (en) * | 2004-03-30 | 2008-04-24 | Alcon, Inc. | High throughput assay for human rho kinase activity with enhanced signal-to-noise ratio |
ES2509872T3 (es) * | 2005-03-03 | 2014-10-20 | Allergan, Inc. | Procedimientos para obtener una toxina clostrídica |
AU2006227816B2 (en) | 2005-03-15 | 2012-04-05 | Allergan, Inc. | Modified clostridial toxins with enhanced targeting capabilities for endogenous clostridial toxin receptor systems |
US7855268B2 (en) * | 2006-06-01 | 2010-12-21 | Allergan, Inc. | Tolerogizing compositions comprising botulinum toxin type B peptides |
-
1999
- 1999-08-31 TW TW88114941A patent/TW574036B/zh active
- 1999-09-07 SA SA99200566A patent/SA99200566B1/ar unknown
- 1999-09-09 CA CA2342243A patent/CA2342243C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 AP APAP/P/2001/002108A patent/AP1591A/en active
- 1999-09-09 BR BR9913585-0A patent/BR9913585A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-09 SI SI9930126T patent/SI1112082T1/xx unknown
- 1999-09-09 GE GEAP19995844A patent/GEP20032946B/en unknown
- 1999-09-09 DE DE69902396T patent/DE69902396T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 CN CNB998107395A patent/CN100438905C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-09 JP JP2000569829A patent/JP4557426B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 AU AU58214/99A patent/AU755556C/en not_active Ceased
- 1999-09-09 SI SI9920081A patent/SI20566B/sl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 IL IL14156499A patent/IL141564A0/xx unknown
- 1999-09-09 KR KR1020017003032A patent/KR100699756B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 CO CO99057166A patent/CO5170497A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-09-09 UA UA2001042366A patent/UA72477C2/uk unknown
- 1999-09-09 NZ NZ509349A patent/NZ509349A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 SK SK313-2001A patent/SK286919B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 DK DK99945649.4T patent/DK1112082T4/da active
- 1999-09-09 PT PT99945649T patent/PT1112082E/pt unknown
- 1999-09-09 EA EA200100337A patent/EA003367B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 EE EEP200100140A patent/EE200100140A/xx unknown
- 1999-09-09 US US09/393,590 patent/US7211261B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 ID IDW20010592A patent/ID28824A/id unknown
- 1999-09-09 PL PL347069A patent/PL200926B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 AR ARP990104540A patent/AR022671A1/es unknown
- 1999-09-09 EP EP99945649A patent/EP1112082B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 TR TR2001/00728T patent/TR200100728T2/xx unknown
- 1999-09-09 HU HU0103638A patent/HUP0103638A3/hu unknown
- 1999-09-09 AT AT99945649T patent/ATE221386T1/de active
- 1999-09-09 WO PCT/US1999/020912 patent/WO2000015245A2/en active IP Right Grant
- 1999-09-09 ES ES99945649T patent/ES2181473T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 RS YUP-190/01A patent/RS50344B/sr unknown
-
2001
- 2001-01-31 IS IS5836A patent/IS2381B/is unknown
- 2001-02-21 IL IL141564A patent/IL141564A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 ZA ZA200101709A patent/ZA200101709B/en unknown
- 2001-03-09 NO NO20011207A patent/NO328898B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 CU CU20010063A patent/CU23251A3/es not_active IP Right Cessation
- 2001-04-09 HR HR20010259A patent/HRP20010259B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 LT LT2001041A patent/LT4959B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 BG BG105435A patent/BG65555B1/bg unknown
- 2001-04-10 LV LV010056A patent/LV12684B/xx unknown
-
2002
- 2002-04-10 HK HK02102724.7A patent/HK1040927A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-08 US US11/683,628 patent/US8173138B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-03-27 JP JP2007083103A patent/JP2007169301A/ja not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-02-26 JP JP2010043514A patent/JP5270594B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-02-28 JP JP2013039884A patent/JP2013144691A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA72477C2 (uk) | Стабільні рідкі композиції ботулотоксину (варіанти),способи лікування захворювань з використанням композицій ботулотоксину (варіанти) | |
US20120238504A1 (en) | Stable Formulations of Botulinum Toxin in Hydrogels | |
RU2524429C2 (ru) | Клостридиальные нейротоксины с измененной персистентностью | |
BRPI0614474A2 (pt) | composições melhoradas de toxina botulìnica | |
KR20190022548A (ko) | 트립토판 또는 타이로신으로 안정화된 액체 신경독 제형 | |
Malgorzata et al. | The mechanism of the beneficial effect of botulinum toxin type a used in the treatment of temporomandibular joints dysfunction | |
JP2011157331A (ja) | 高用量投与が可能なボツリヌス毒素製剤 | |
MXPA01002445A (en) | Stable liquid formulations of botulinum toxin | |
CZ2001564A3 (cs) | Stabilní kapalný farmaceutický botulotoxinový přípravek a jeho použití |