SA99200566B1 - مسحضرات توكسين البوتولينيوم botulinum toxia سائلة ثابتة - Google Patents
مسحضرات توكسين البوتولينيوم botulinum toxia سائلة ثابتة Download PDFInfo
- Publication number
- SA99200566B1 SA99200566B1 SA99200566A SA99200566A SA99200566B1 SA 99200566 B1 SA99200566 B1 SA 99200566B1 SA 99200566 A SA99200566 A SA 99200566A SA 99200566 A SA99200566 A SA 99200566A SA 99200566 B1 SA99200566 B1 SA 99200566B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- botulinum toxin
- toxin
- preparation
- botulinum
- type
- Prior art date
Links
- 108030001720 Bontoxilysin Proteins 0.000 title claims abstract description 114
- 229940053031 botulinum toxin Drugs 0.000 title claims abstract description 108
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 88
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 claims description 57
- 239000003053 toxin Substances 0.000 claims description 55
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 claims description 55
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 46
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 31
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 24
- 206010044074 Torticollis Diseases 0.000 claims description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 17
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 claims description 12
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 208000018197 inherited torticollis Diseases 0.000 claims description 9
- 201000002866 cervical dystonia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 7
- 208000004350 Strabismus Diseases 0.000 claims description 6
- 230000003387 muscular Effects 0.000 claims description 6
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 5
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 5
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 claims description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 4
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 4
- 206010013952 Dysphonia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010473 Hoarseness Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008129 cerebral palsy Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000016978 synaptic transmission, cholinergic Effects 0.000 claims description 3
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 2
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 claims description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 claims description 2
- 101710188306 Protein Y Proteins 0.000 claims 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 claims 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 claims 1
- 235000018936 Vitellaria paradoxa Nutrition 0.000 claims 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 210000000959 ear middle Anatomy 0.000 claims 1
- 210000004709 eyebrow Anatomy 0.000 claims 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 claims 1
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 claims 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 11
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 abstract description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 21
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 21
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 16
- 108010074523 rimabotulinumtoxinB Proteins 0.000 description 16
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 12
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 11
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 11
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 10
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 230000004044 response Effects 0.000 description 10
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 9
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 9
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 8
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 8
- 230000036515 potency Effects 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 5
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 5
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000034994 death Effects 0.000 description 5
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010057266 Type A Botulinum Toxins Proteins 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010040954 Skin wrinkling Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 3
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 3
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 3
- 239000013618 particulate matter Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- 208000003508 Botulism Diseases 0.000 description 2
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 2
- 206010039424 Salivary hypersecretion Diseases 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 239000008364 bulk solution Substances 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- -1 hydrogen ions Chemical class 0.000 description 2
- 230000037315 hyperhidrosis Effects 0.000 description 2
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- 230000007830 nerve conduction Effects 0.000 description 2
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 2
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- GFRHEOMWAJJZSF-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-[4-[4-[1-[bis(2-chloroethyl)amino]-2-oxoethyl]phenyl]phenyl]acetaldehyde Chemical compound C1=CC(C(C=O)N(CCCl)CCCl)=CC=C1C1=CC=C(C(C=O)N(CCCl)CCCl)C=C1 GFRHEOMWAJJZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004507 Abelmoschus esculentus Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001136792 Alle Species 0.000 description 1
- 201000009487 Amblyopia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000018652 Closed Head injury Diseases 0.000 description 1
- 241000186542 Clostridium baratii Species 0.000 description 1
- 241000193171 Clostridium butyricum Species 0.000 description 1
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000001879 Digitalis lutea Species 0.000 description 1
- 206010013887 Dysarthria Diseases 0.000 description 1
- 206010015997 Eyelid retraction Diseases 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 102000037862 Ion Transporter Human genes 0.000 description 1
- 108091006671 Ion Transporter Proteins 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N L-Homoarginine Natural products OC(=O)C(N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N L-homoarginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(N)=N QUOGESRFPZDMMT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000948268 Meda Species 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 206010028391 Musculoskeletal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- MXNRLFUSFKVQSK-QMMMGPOBSA-O N(6),N(6),N(6)-trimethyl-L-lysine Chemical compound C[N+](C)(C)CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O MXNRLFUSFKVQSK-QMMMGPOBSA-O 0.000 description 1
- PQNASZJZHFPQLE-UHFFFAOYSA-N N(6)-methyllysine Chemical compound CNCCCCC(N)C(O)=O PQNASZJZHFPQLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFOQDQDVYIEHN-ZETCQYMHSA-N N,N-Dimethyllysine Chemical compound CN(C)[C@H](C(O)=O)CCCCN RYFOQDQDVYIEHN-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013494 PH determination Methods 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 235000014676 Phragmites communis Nutrition 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010005730 R-SNARE Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002215 Synaptobrevin Human genes 0.000 description 1
- 102000004183 Synaptosomal-Associated Protein 25 Human genes 0.000 description 1
- 108010057722 Synaptosomal-Associated Protein 25 Proteins 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 CGWAPUBOXJWXMS-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 108010079650 abobotulinumtoxinA Proteins 0.000 description 1
- FXAGBTBXSJBNMD-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O FXAGBTBXSJBNMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 229940091179 aconitate Drugs 0.000 description 1
- GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N aconitic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)=CC(O)=O GTZCVFVGUGFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 229940094657 botulinum toxin type a Drugs 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002566 clonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098753 dysport Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 238000003372 electrophysiological method Methods 0.000 description 1
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001057 ionotropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 210000004237 neck muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012148 non-surgical treatment Methods 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002559 palpation Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 210000002640 perineum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 1
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000003716 rejuvenation Effects 0.000 description 1
- 102220072336 rs794728989 Human genes 0.000 description 1
- 206010039722 scoliosis Diseases 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 201000002899 segmental dystonia Diseases 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L sodium succinate (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CCC([O-])=O ZDQYSKICYIVCPN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000000106 sweat gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007888 toxin activity Effects 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 1
- 150000003668 tyrosines Chemical class 0.000 description 1
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- ATCJTYORYKLVIA-SRXJVYAUSA-N vamp regimen Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1.C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1.O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1.C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C(C45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C=O)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 ATCJTYORYKLVIA-SRXJVYAUSA-N 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/4886—Metalloendopeptidases (3.4.24), e.g. collagenase
- A61K38/4893—Botulinum neurotoxin (3.4.24.69)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/06—Anti-spasmodics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/04—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for inducing labour or abortion; Uterotonics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Psychology (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Birds (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
Abstract
الملخص: يتضمن الاختراع مستحضرات توكسين البوتولينيوم botulinum toxin سائلة liquid تكون ثابتة stable مع التخزين في شكل سائل liquid عند درجات حرارة ثلاجة قياسية لمدة ١- ٢سنة على الأقل ومع التخزين عند درجات حرارة أعلى لمدة ٦شهور على الأقل. يتضمن الاختراع أيضا استخدامات تلك المستحضرات في تصنيع عقاقير من أجل معالجات علاجية therapeutic وتجميلية cosmetic مختلفة.
Description
. Y سائلة ثابتة botulinum toxin مستحضرات توكسين البوتولينيوم الوصف الكامل خلفية الاختراع botulinum toxin من therapeutic formulations يتعلق الاختراع بمستحضرات علاجية لفترات على الأقل ةيوئم*٠١-رفص die liquid عند تخزينها في صورة سائلة stable تكون ثابتة سنة واحدة إلى سنتين. clostridium botulinum للبكتريا اللاهوائية polypeptide هو منتج botulinum toxin ° الإطلاق قبل نقط blocking شلل في العضلات في الثدييات عن طريق إعاقة toxin يسبب عند الاتصال acetylcholine للمادة الناقلة العصبية presynaptic release الاشتباك العصبي botulism على الرغم من أن 3 يصاحب منذ مدة طويلة تسمم البوتوليزم ٠. العصبي العضلي لمعالجة بعض اضطرابات حركة عضلة لاإرادية متضمنة الخال Ladle المهلك؛ فإنه يستخدم حديثا الحول؛ تقلص الجفون الرئيسي وانقباض نصف الوجه)؛ بالإضافة Jie) الموضعي للتوتر العضلي خلل التوافق العضلي للفم والفك؛ بحة ctorticollis إلى خلل التوتر العضلي المقطعي (مثل الصعر
Gc sie الصوت التشنجية) والتشنج. علاوة على ذلك؛ يستخدم :10 أيضا في حالات تجميلية مثل علاج غير جراحي الخطوط التجهم” في الوجه بالإضافة إلى علاج زيادة إفراز العرق (العرق الشديد). (نوع أ) مصرح بها botulinum toxin هناك مستحضرات من Jl في الوقت (Oculinum®; Allergan Inc., Irvine, CA) "BOTOX®" للاستخدام العلاجي في الآدميين- يتوافر كل من هذين (Spexwood Pharmaceuticals, Ltd.; UK) "DYSPORT®" ; المستحضرين للأطباء في شكل مجفد (مجمد بالتبريد) لإعادة تشكيله مباشرة قبل الاستخدام. بسبب الاختلافات من مريض إلى آخر في احتياجات الجرعة؛ فإن الجرعة المطلوبة لأي شخصي قد تتنوع بدرجة كبيرة. من أجل حالات معينة؛ على أية حال؛ فإن الطبيب يجب pai eV أن يعطي فقط جزء صغير من محتويات الزجاجة المجهزة على مدى فترة زمنية مطولة؛ والتي قد تكون عدة ساعات. على الرغم من أن أحد الدراسات المنشورة تشير إلى أن مستحضرات (Schantz السائلة يمكن إعادة تجميدها وإذابتها مع الاحتفاظ الجوهري بالنشاط botulinum toxin المعاد تشكيله أن toxin أظهرت دراسات أحدث لتقدير نشاط cand Kautter, 1978) يفقد على الأقل 414 / من قوته عند إعادة تشكيله وتخزينه في ثلاجات قياسية "BOTOX®" Ye v (حوالي ؟*مئوية) لمدة "١ساعة. علاوة على ذلك؛ فعند تخزين المستحضر المعاد تشكيله في من قوته بعد أسبوعين 77٠0 فإنه يفقد حوالي AV مجمدات حرارتها تحت الصفر عند لهذه الأسبابء فإنه يوصى بعدم استخدام تلك التركيبات بعد أكثر مسن .(Gartlan and Hoffman) كساعات بعد إعادة التشكيل. قد يؤدي هذا إلى فقدان ملحوظ للدواء وتكلفة للمريض.
° لذلك فهناك حاجة إلى مستحضر سائل ala للاستخدام من botulinum toxin والذي يمكن (als تخزينه واستخدامه بصورة ملائمة عند الحاجة بواسطة الطبيب. يوفر الاختراع الحالي ذلك المستحضر. ia gl) العام للاختر اع
يوجه الاختراع الحالي نحو مستحضرات سائلة ثابتة من botulinum toxin للاستخدام في ٠ مستحضرات دوائية. إن مستحضرات الاختراع الحالي لها الميزة؛ على العكس من المستحضرات المتوافرة (Ws أنها تكون ثابتة في شكل سائل أثناء التخزين لفترات طويلة من الوقت (سنة واحدة أو أكثر) عند درجات حرارة الثلاجات القياسية (تقريبا ؛ + 7*مئوية؛ أو حوالي Co Ag AAT بتعميم أكثر ؛ تتراوح من حوالي صفر-١٠*مئوية). في جانب متعلق lly فإن المستحضرات تكون ثابتة في شكل سائل أثناء التخزين عند dad حرارة الغرفة' (حوالي giao بتعميم ١ أكثر في المدى من ١٠-20”مئوية) على الأقل لستة شهور. تفيد تلك المستحضرات بالتحديد في الحالات التي تتحسن عند تقليل أو تثبيط Jd inhibition عصب كولينرجي cholinergic لمنطقة خاصة عضلة أو مجموعة عضلات؛ غدة أو عضو. توصف هنا أمثلة لتلك الحالات. في أحد الجوانب ؛ فإن الاختراع يتضمن مستحضر دوائي سائل ثابت يتضمن botulinum toXin مفصول isolated ومادة مثبتة للأس الهيدروجيني buffer تكون لديها القدرة على توفير xy مدى ثابت للأس الهيدروجيني ما بين حوالي © وحوالي +. طبقا لهذا التطبيق العام يخلط toxin في سائل ثابت الأس الهيدروجيني لتكوين مستحضر سائل له أس هيدروجيني بين © و1؛ بالتحديد بين حوالي 4 و8,؛ ويفضل حوالي 1-58,. إن المستحضر الناتج ثابت لسنة واحدة على الأقل؛ وأيضا لمدة سنتين؛ عند درجة حرارة تتراوح من حوالي صفر-١٠*مئوية؛ أو على الأقل لمدة 7 شهور عند درجات حرارة def حسب الوصف أعلاه. بصفة عامة؛ طبقا للاختراع فإن ve أي أنواع مصل botulinum toxin معروفة (مثلا أنواع Sad (أ)؛ (ب) )=—1( )==( (د)؛ )=( (و)»؛ أو (ز)) أو أنواع مصل أخرى ذات نشاط حيوي مكافئ يجوز اندماجها في اكد
¢
مستحضرات الاختراع. في تطبيقات مفضلة؛ يكون botulinum toxin المستخدم في المستحضر
هو botulinum toxin من نوع مصل (أ) sf (ب) منفصل من clostridium botulinum في تطبيق مفضل؛ فإن botulinum toxin من النوع (ب) يتواجد كمعقد له وزن جزيئي 7٠١ كيلو دالتون في المستحضر عند تركيز حوالي bile fran Xv somes وبالتحديد بين حوالي 0-٠١١١ ٠ وحدة/ ملليلتر. عند استخدام النوع (أ). فإنه يتواجد عند تركيز حوالي YooomYe وحدة/ ملليلترء وبالتحديد بين حوالي ٠٠١١٠ وحدة/ ملليلتر. عند استخدام النوع of) فإنه سيتواجد بصفة عامة عند تركيز من حوالي 00-7١ وحدة/ ملليلتر؛ وبالتحديد بين حوالي -٠٠١ ٠ وحدة/ ملليلتر ٠ عند استخدام اتحادات أنواع مصل مختلفة في المستحضرء فإنه يمكن تحديد مدى جرعتها أو تركيزها بالنسبة للجرعات وللتركيزات المتوافرة هناء طبقا لأنشطتها الحيوية
٠ الخاصة.
إن المواد المثبتة للأس الهيدروجيني التي يمكن استخدامها في المستحضر هي مواد مثبتة للأس الهيدروجيني فسيولوجية تعتبر آمنة للحقن في نسيج ثديي؛ خاصة في الآدميين. تتضمن مواد مثبتة للأس الهيدروجيني تمثيلية؛ لكن ليست قاصرة على؛ أنظمة مادة مثبتة للأس الهيدروجيني تعتمد على «malate <aconitate «citrate «acetate «succinate «phosphate-citrate «phosphate
Js «excipient protein يفضل أن يتضمن المستحضر أيضا بروتين مسوغ .carbonatey ٠ ندرك أنه يمكن ملاحظة واستخدام مواد مكافئة للمواد المثبتّة gelatin مصل = أو albumin للأس الهيدروجيني التمثيلية السابقة والبروتينات المسوغة السابقة بواسطة الأشخاص الذين لديهم تعبئة مستحضر 1010 الاختراع في أي تشكيلة من أواني أو قارورات (Say مهارة في الفن. معروفة في الفن؛ مع الاحتفاظ بقوتها.
Y. في جانب يتعلق بذلك» فإن الاختراع يتضمن استخدام مستحضرات الاختراع في تحضير دواء لعلاج مريض بحاجة لتثبيط التوصيل الكولينرجي إلى عضلة أو مجموعة عضلات منتقاة أو إلى منطقة غدة معينة؛ مثل الغدد العرقية أو عضو معين له إمداد بالعصب كولينرجي.
تتضمن أمثلة على حالات علاجية وتجميلية مطلوب ade باستخدام مستحضر botulinum oS «toxin لا تقتصر (Jo تقلص الجفون؛ الحول؛ تقلص نصف الوجه. التهاب الأذن الوسطى؛
lal ve القولون التشنجي؛ التباين العضلي؛ خلل تداؤب العضلة الطاردة البولية؛ إطباق الفك وانحناء العمود الفقري؛ التشنج مثل التشنج الناتج عن واحد أو أكثر من المجموعة المتكونة من السكتة؛ إصابة الحبل الشوكي؛ الإصابة الرضية للرأس المغلقة. شلل ارتجاجي مخي؛ lea Al المتعدد؛
مرض Parkinson وخلل التوتر العضلي Oa) الصعر التشنجي (خلل التوتر العضلي (oad بحة الصوت التشنجية؛ خلل التوتر العضلي في (ll خلل التوتر العضلي في الحنجرة؛ وخلل التوتر العضلي في الفك والفم -(Meige) يمكن أيضا إعطاء المستحضر في الشرج (العضلة الشرجية) لمريضة أثناء الوضع لاسترخاء هذه العضلات؛ تتضمن حالات تجميلية تمثيلية إعطاء 0 المستحضر في العضلات التي تسبب التجاعيد أو الحاجب المتجهم. تتضمن حالات أخرى للمستحضر الألم العضلي الوجهي؛ الصداع المصاحب للصداع النصفي؛ اضطرابات الأوعية الدموية؛ ألم عصبي؛ اعتلال عصبيء ألم المفاصل؛ ألم gall زيادة إفراز العرق؛ التهاب ci الربوء زيادة إفراز اللعاب؛ وزيادة إفراز حمض المعدة. تتضمن الطرق الخاصة تحديدا لإعطاء مستحضرات الاختراع الإعطاء في العضل؛ تحت ٠ الجلد أو الناقل للأيونات ٠ على سبيل المثال؛ في الدراسات المجراة لتدعيم الاختراع الحالي؛ فإن botulinum toxin من النوع (ب) وجد أنه مؤثر في السيطرة على خلل التوتر العضلي العنقي عند إعطائه عضليا بجرعات يومية مقسمة أو فردية بين ٠٠٠٠-850١ وحدة. طبقا لجانب Al ؛ يتضمن الاختراع أدوية لمعالجة المرضى الذين طوروا مناعة أو مقاومة لنوع مصلي من botulinum معين مع مستحضر سائل ثابت يتضمن نوع مصلي آخر. على سبيل ve المثال ؛ مريض مقاوم لنوع مصلي (أ) (Sa botulinum toxin علاجه بمستحضر سائل ثابت محتري على أي توع مصلي m2) (==) (r=) botulinum )3 (ه#)ء (د) أو (ز)؛ أو مريض مقاوم لنوع مصلي (ب) botulinum toxin يمكن علاجه مع مستحضر سائل ثابت محتوي على أي نوع مصلي ()» (ج)؛ (جم)؛ (د)؛ (ه)؛ (و) أو (ز)؛ لتوفير فعالية مجددة. سوف تتضح بصورة أكثر إكتمالا هذه الأغراض والسمات الأخرى للاختراع عند قراءة الوصف التفصيلي التالي للاختراع والرسومات المصاحبة. الوصف التفصيلى للاخت اع يتعلق الاختراع الحالي بمستحضرات botulinum toxin دوائية سائلة ثابتة وباستخداماتها. في الوقت الحالي؛ على الرغم من أن مستحضرات botulinum toxin تسوق تجاريا لتشكيلة من الاستخدامات العلاجية والتجمبلية؛ بسبب إحتمال نشاط مقوم 1010 في محلول؛ فإن المستحضرات Ye يجب إعادة تشكيلها من مقومات جافة بالتجميد لها متطلبات تخزين صارمة. على سبيل Jad يتوافر "BOTOX®" كمسحوق مجفف بالتجميد؛ والذي يجب شحنه وتخزينه في مجمد عند أو أقل من 435670 والذي يعاد تشكيله بإضافة كمية مقاسة من محلول ملحي مباشرة قبل الاستخدام.
+ عقب إعادة التشكيل؛ فإنه يوصى بإعطاء المستحضر للمريض خلال ؛ساعات؛ وأن يوضع بالثلاجة أي منتج معاد تشكيله أثناء هذا الوقت (PDR) 99597١)؛ لاينصح بتجميد وإذابة المنتج المعاد تشكيله )1993 (Hoffman, يوفر الاختراع الحالي مستحضر سائل ثابت يحتوي على botulinum toxin والذي يكون ثابتا كسائل JY Jad سنة واحدة عند درجات حرارة ثلاجة Ald وعلى الأقل 1 شهور عند درجة حرارة الغرفة. إن لهذا المستحضر أهمية؛ لأنه لايحتاج شروط تخزين أو نقل غير عادية aN يقلل إحتمال أخطاء تخفيف toxin والتي قد تؤدي إلى جرعة زائدة. -١ تعريفات حسب الاستخدام هناء فإن المصطلح "stable Cl يشير إلى الاحتفاظ بالنشاط الحيوي أو القوة ٠ الحيوية بواسطة مادة نشطة حيويا؛ لاسيما botulinum toxin لمدة من الزمن محددة أو غير محددة. يشير المصطلح botulinum toxin” إلى بروتين أو معقد بروتين نشط حيوياء مشتق عادة من البكتريا clostridium botulinum يشير المصطلح إلى على الأقل أي من toxins المميزة مصليا الثمانية المعروفة of) (ب)» (ج)» (rm) (د)» det) (و) و(ز))؛ بالإضافة إلى أي botulinum toxins ٠5 إضافية لها نفس المقدرة العامة على تثبيط الانتقال العصبي الكولينرجي والتي تمثل الجزيء النشط. اختيارياء فإن المصطلح يتضمن أيضا بروتين Jala مشتق iad من C. botulinum والذي يكون مركبا مع الجزيء النشط؛ء حسب الوصف في الجزء (iY) هنا. إن أنواع مصل botulinum toxin مرتبطة فارماكولوجياء حسب المناقشة أدناه؛ لكن يمكن تمييزهما مناعيا. بصفة عامة؛ يكون لجزيء toxin النشط aaa ما بين حوالي *؛٠١و 7 ١١كيلودالتون (kD) في سياق نص الاختراع الحالي؛ فمن المفهوم أن بروتين toxin يتضمن وبروتينات حاملة تنفصل عن مصادر طبيعية؛ بالإضافة إلى toxins وبروتينات حاملة مقابلة تنتج تخليقيا طبقا لطرق معروفة في الفن. علاوة على ذلك؛ فإن المصطلح " botulinum 20 يتضمن بروتينات لها ترتيبات amino acid متضمنة استبدالات amino acid مقاومة للتغيير؛ تتضمن حذف؛ Lad يتعلق بترتيبات botulinum toxin معروفة؛ حسب الوصف أدناه. Yo يشير "النشاط الحيوي ‘Biological activity من botulinum toxin إلى مقدرته على تثبيط التوصيل العصبي عند نقاط الإلتقاء العصبية ذات مستقبلات acetylcholine عن طريق 8 day إطلاق acetylchloline من نهايات العصب. يستخدم هذا المصطلح هنا بالتبادل مع المصطلحات
Y
الإمداد Jay & ‘inhibition of cholinergic transmission 'تثبيط الانتقال الكولينرجي reduction of "تقليل الإمداد الكولينرجي "inhibitiobn of cholinergic input الكوليترجي وتفريعات من ذلك. تتضمن الاختبارات المعملية لتقدير النشاط الحيوي من "cholinergic input كما هي موصوفة هنا. يتم تعريف 'وحدة' النشاط في هذا الاختبار le في IDs, اختبار toxin من الفئران المختبرة عند هذه الجرعة. يتوافر 75٠ المطلوبة لقتل toxin أنها كمية بروتين Jeo .7 تعريف وظيفي هنا لهذا المصطلح في المثال الشائعة بإختصاراتها ذات الحرف الواحد أو الثلاثة أحرف. amino acids يشار هنا إلى «(Glu <E) glutamic acid ٠ (Asp (ط aspartic acid «(Cys «C) cysteine «(Ala بف alanine «(Ue <I) isoleucine «(His H) histidine «(Gly «G) glycine « (Phe <F) phenyl alanine «(Asn N) asparagine «(Met «M) methionine «(Leu «L) leucine «(Lys K) lysinee ٠ «(Ser «S) serine «(Arg «R) arginine «(Gln «Q) glutamine «(Pro «P) proline (Tyr «Y) tyrosinee «(Trp «W) tryptophan «(Val «V) valine «(Thr «T) threonine إلى "liquid pharmaceutical formulation يشير المصطلح 'مستحضر دوائي سائل مستحضر نشط دوائيا من عقار أو مادة حيوية التي يمكن تخزينها في مسوغ دوائي سائل؛ مثل محلول ملحي ثابت الأس الهيدروجيني أو مادة فسيولوجية مثبتة للأس الهيدروجيني؛ لفترة ممتدة eo من الوقت . قد يكون المستحضر هو مستحضر مركز مخفف في سائل مماشل أو مختلف قبل الاستخدام. إلى مركب؛ عادة ملح؛ والذي؛ عند buffer يشير المصطلح 'مادة مثبتة للأس الهيدروجيني يقوم بالحفاظ على تركيز أيون الهيدروجين الحر لمحلول في مدى أس (Sle إذابته في وسط هيدروجيني معينء وذلك عند إضافة أو إزالة أيونات الهيدروجين من المحلول. يقال أن ملح أو Y أو على "تثبيت الأس الهيدروجيني" للمحلول في Cm gone محلول له 'قدرة على تثبيت الأس ذلك المدى؛ عندما يوفر هذه الوظيفة. بصفة عامة؛ فإن المادة المثبتة للأس الهيدروجيني سوف يكون لها قدرة ملائمة على تثبيت الأس الهيدروجيني في مدى يكون خلال وحدة أس هيدروجيني من عم لها. إن 'مادة مثبتة للأس الهيدروجيني فسيولوجية" هي مادة مثبتة للأس الهيدروجبني ١< غير سامة للثدييات؛ خاصة الآدميين؛ عند إعطائها كجزء من مستحضر دوائي. تتوافر هنا أمثلة Ye لمواد مثبتة للأس الهيدروجيني فسيولوجية مناسبة في سياق نص الاختراع الحالي.
A
Lad يعتبر Jiu هو "pharmaceutically acceptable liquid إن "سائل مقبول دوائتيا للإستهلاك أو للحقن في الثدييات؛ خاصة الآدميين. حسب الاستخدام هناء إلى بروتين Cexcipient protein يشير المصطلح "بروتين مسوغ يضاف إلى مستحضر نشط دوائياء لكنه لايضفى نشاطا حيويا هاما إضافيا للمستحضر. تتضمن مصل آدميء albumin خاصة calbumins مصل (Jo أمثلة بروتينات مسوغة؛ لكن لا تقتصر ٠ يفضل أن تكون تلك البروتينات غير مولدة للمناعة نسبيا للأنواع الثديية المعطى لها gelatin المستحضر الدوائي. حسب الاستخدام في سياق نص الاختراع الحالي؛ وخاصة في "comprising المصطلح 'يشمل 'يحتوي including سياق نص عناصر الحماية؛ يقصد أن يكون له معنى المصطلح 'يتضمن "Jedd قد تتضمن تركيبة أو طريقة characterized by أو 'يتميز بواسطة containing | ٠ (ب) و (ج)؛ عناصر أخرى غير مذكورة مثل (ظ) of) عناصر (ا)» (ب) و(ج)؛ بالإضافة إلى أو (غ). حسب الاستخدام في سياق نص الاختراع الحالي؛ وخاصة في "about إن المصطلح "حوالي في سياق نص "nearly أو "بالتقريب "approximately سياق نص عناصر الحماية؛ يعنى 'تقريبا + عددية؛ بدون التقيد بتعريف رقمي دقيق؛ فإن المصطلح قد يفسر ليدل على قيمة تكون pf .عن 1 من القيمة أو المدى المذكور. ٠ كل المصطلحات الأخرى المستخدمة هنا يجب اعتبارها داخل التحديدات المعتادة المعروفة للأشخاص الماهرين في الفن أو المذكورة في القواميس الطبية أو العلمية القياسية.
Botulinum Toxin -7 ناتج من سلالات متعددة polypeptide هو منتج botulinum toxin حسب المذكور أعلاه؛ فإن Y. مميزة مصليا معروفة toxins تنتج هذه السلالات على الأقل ثمانية clostridium botulinum من C. butyricum C. barati ينتج كل من ((0)s (5) =) (9) (y=) «(1—=) (=) (1) بصفة .(V44Y Simpson) نوع مصل فردي مشابه لأنواع المصل (ه) و(و)؛ على التوالي في بعض (kD) كيلودالتون ١7١ و ١ go عامة؛ يكون لجزيء 0 حجم جزيئي بين حوالي متكونتين من disulfide النشط من سلسلتين مسرتبطتين مع toxin الحالات؛ يتكون جزيء Ye من نوع (ب) من botulinum toxin على سبيل المثال؛ ينتج progenitor أولي polypeptide كيلودالتون؛ والذي يختصر لتوليد جزئين مرتبطين ١5١ فردي وزنه الجزيئي Jl polypeptide q كيلودالتون وسلسلة خفيفة (سلسلة-ا) وزنها ٠٠١ وزنها (HALL) 242 سلسلة disulfide مع الطبيعي الموجود بصورة غير تساهمية مع toxin يرتبط ٠ كيلودالتون من أجل نشاط أقصى ٠ ترتبط هذه البروتينات الحاملة مع .C.botulinum بروتينات حاملة غير سامة تنتج أيضا بواسطة
Vio ويفضل حوالي of) كيلودالتون نوع ٠ Jie لتكوين معقدات ذات وزن كبير toxin سلاسل كيلودالتون للنوع (ب) . تنقى البروتينات الحاملة تساهميا مع 10:18 ونموذجيا من جزء من ٠ المستحضرات الموصوفة هنا. المتعددة خصوصيات إرتباط مختلفة في الخلايا. على botulinum toxin تظهر أنواع مصل نوع (أ) ونوع (ه) ترتبط مع نفس مكان الربط المشبكي الجسدي؛ toxins سبيل المثال؛ يبدو أن من نوع (ب) مع مكان مميز ولايتنافس للربط عند أماكن ربط النوع (أ)/ (ه) toxin بينما يرتبط بدون قصد التقيد بالنظرية الخاصة أو بآلية عمل يعتقد أن (VAAN Melling) ٠ توفر أنشطة ربط خلية عصبية وإختراق خلية؛ بينما تعمل السلسلة .1 على toxin سلسلة -11 من botulinum عقد الإلتقاء العصبي. بالإضافة لذلك؛ يعتقد أن sie acetylcholine تثبيط إنطلاق من النوع (أ) و(ب) يستخدم آليات مختلفة بدرجة بسيطة لإحداث تثبيط إطلاق toxin (SNAP-25) 06ا26©0/100: يقوم النوع (أ) بشق بروتين-5؟ المصاحب لعقد الإلتقاء العصبي كل «(synaptobrevin أو (VAMP) ويقوم النوع (ب) بشق بروتين الغشاء المصاحب لحويصلة ١ من هذه البروتينات هي مكونات لإطلاق حويصلة عقدة إلتقاء عصبي من عقد الإلتقاء العصبي. نتيجة فسيولوجية شائعة في الثدييات. كلها تبط C.botulinum toxin تنتج كل أنواع المصل أو تمنع نشاط عقد الإلتقاء العصبي الكولينرجي؛ مما يؤدي إلى شلل العضلة العام أو الجزئي أو فإن مستحضر الاختراع الحالي بالاعتماد على (A منع أو تثبيط وظيفة عضو أو غدة؛ طبقا المشتقة من botulinum toxin صطريقة الإعطاء يمكن استخدامه مع أي من أنواع مصلل Y. لمعظم aminco acid والتي تتميز بالأنشطة الحيوية الموصوفة أعلاه. إن ترتيبات Cobotulinum أنواع المصل المعروفة حاليا هي ترتيبات معروفة أيضا أو يمكن تحديدها بطرق معروفة في الفن. يتضمن إضافيا botulinum toxin من المفهوم أنه في سياق نص الاختراع الحالي؛ فإن مستحضر غير قابلة للتغيير فيما يتعلق amino acid معالج هندسيا تخليقيا به استبدالات botulinum toxin بهذه الترتيبات المعروفة. بصفة عامة سوف تتم هذه الاستبدالات من أصناف استبدال قياسية من YO فإن أصناف الاستبدال القياسية قد تكون هي (Jal موجودة طبيعيا. على سبيل amino acids الأصناف الستة المعتمدة على خصائص سلسلة جانبية شائعة وأعلى معدل تكرار استبدال في
Yo بروتينات متجانسة في الطبيعة؛ حسب التحديد؛ على سبيل المثال» بواسطة مصفوفة استبدال معدل في مصفوفة Dayhoff مثل مصفوفة استبدال معدل تكرار coll تكرار قياسية معروفة في
Pro «Thr «Ser :¥ مسنف (Cys :١ فإن الأصناف هي نف Jed على سبيل (Dayhoff صسغيرة وسلاسل aliphatic side chains يمثلون سلاسل جانبية أليفاتية «Gly و <Ala Hyp يمثلون سلاسل جانبية متعادلة وسالبة «Gin و «Glu (Asp (Asn : جانبية مجموعة-011؛ صنف © يمثلون سلاسل جانبية (Lys s Arg الشحنة قادرة على تكوين روابط هيدروجين؛ صنف 4: فللا يمثلون سلاسل جانبية أليفاتية متفرعة Leu و Val dle :# صنف tbasic قاعدية polar قطبية aromatic side chains يمثلون سلاسل جانبية أروماتية (Trp و (Tyr Phe :١ وا46؛ وصنف ornithine ذات صلة مقثل amino acid بالإضافة لذلك؛ كل مجموعة قد تتضمن مثيلات 4 في الصنف trimethyl lysine «dimethyl lysine «N-methyl lysine <homoarginine ٠ بالإضافة لذلك؛ فإن الأصناف قد تتضمن كل من .١ في مجموعة halogenated tyrosines هي المفضلة للاستبدالات. على L-amino acids على الرغم من أن D بآ و stereoisomers هو «Glu أو «Gin Asn لمكان متبقي آخر من صنف ؟ مثل Asp سبيل المثال ؛ فإن استبدال استبدال غير قابل للتغيير. قياسه باستخدام اختبارات فسيولوجية (Se botulinum toxin على الرغم من أن نشاط vo في حيوانات toxin المعروفة في الفن؛ فإن النشاط يقاس بصفة عامة بواسطة حقن Jie كهربية من الحيوانات 78٠ المطلوبة لقتل؛ في المتوسط» toxin صغيرة؛ مثل الفثئران ؛ مع تحديد جرعة ويتم تعريفها بأنها وحدة IDs المختبرة. يشار إلى هذه الجرعة بأنها "الجرعة المميتة-٠ 2" أو نشاط حيوي. إن جرعات الاستخدام العلاجية؛ ملاءمة؛ يتم قياسها بالنسبة لهذه الوحدات. حسب كما هو أدناه؛ فإن أنواع المصل المتعددة قد يكون لها قوى (QF المناقشة بتفصيل أكثر في جزء ٠ يمكن معايرة الجرعات العلاجية من هذه LDsgg علاجية آدمية مختلفة حسب القياس بوحدات المعلومات؛ طبقا لطرق معروفة في الفن.
Botulinum Toxin تحضير -* المستخدم في المستحضر طبقا للاختراع botulinum toxin يصف هذا الجزء طرق لتحضير الحالي. ve
C Botulinum من Botulinum Toxin أ- تنقية
١١ منقى من مزرعة botulinum toxin يوفر هذا الجزء طرق عامة لتحضير نوع (ب) . بالإضافة للطرق المذكورة botulinum toxin حسب التمثيل بواسطة C. botulinum من أنواع (أ) و(ب)؛ بالإضافة إلى أنواع botulinum toxin تحديدا هناء فإن طرق بديلة لتحضير مصل معروفة أخرى؛ هي طرق معروفة في الفن. حسب المذكور أعلاه؛ فإن المقوم النشط في مستحضرات الاختراع الحالي هو مكون بروتيني المكون النشط منها له وزن botulinum toxin يعرف أنه ©. botulinum من مستخلصات كيلودالتون والذي يوجد بصفة عامة في معقد بروتين طبيعي له ١٠0-52 جزيئي بين حوالي متعددة»؛ مع botulinum toxins وزن جزيئي أكبر بكثير. يوفر هذا الجزء طرق تمثيلية لتنقية (أ) و(ب). من المفهوم أن الأدبيات العلمية العامة botulinum toxin التركيز على أنواع مصل وأن الماهرين في الفن سوف تكون لديهم المقدرة على تحديد ctoxins توفر دليل لطرق بديلة لتنقية ٠ تلك الطرق واستخدامها من أجل 28 الخاص المطلوب للاستخدام في المستحضرات المحضرة طبقا للاختراع الحالي. عبار fermentations نوع (ب) كمعقد من تخمرات botulinum toxin يعزل dele بصفة طبقا لطرق معروفة جيدا في الفن يمكن الحصول على مزارع «C.botulinum كبير من مزارع
Center for Disease Control تخزين في الولايات المتحدة بواسطة المعاهد المرخصة من eo botulinum وفي أي مكان آخرء طبقا للأنظمة الأهلية لتوزيع الكائن الحي. من أجل تنقيةة (CDC) مواد بادئة ملائمة. تطعم مزارع ABean B أو C. botulinum Okra نوع (ب) فإن toxin أو وسط thioglycollate تخزين مجمدة في أنابيب اختبار تحتوي على وسط مزرعة مثل وسط وتنمو المزارع وتعالج طبقا للطرق الموصوفة أدناه والمفصلة في براءة ctrypticase peptone
OTA الاختراع الأمريكية رقم © بصورة مختصرة؛ تنتشر المزارع طبقا لطرق معروفة في الفن لإنتاج كمية كافية من مادة لتر من ٠١ بصفة عامة؛ سوف يتم طلب حوالي toxin بادئة بكتيرية لإنتاج إنتاجية مطلوبة من ويضبط الأس (all تصل المزرعة إلى درجة حرارة toxin جم ١5 مزرعة بكتيرية لإنتاج آخر. يترك الراسب lia acid أو sulfuric acid الهيدروجيني للمزرعة عند 0,¥ بواسطة إلى calcium chloride الناتج للإستقرار» وتصب المادة الطافية في وعاء آخر. بعدئذ يضاف ve
CaCly الراسب مع التقليب ويزداد الحجم بماء مزال التأين؛ بحيث يكون التركيز النهائي من مللي جزيئي جرامي. يرتفع الأس الهيدروجيني بالقرب من التعادل (أس هيدروجيني ١5١ حوالي
VY
بضبط الأس الهيدروجيني عند toxin بالطرد المركزي. يعاد ترسيب toxin يصفى محلول (6 يترك الراسب الناتج ليستقرء ويجمع الراسب السام بالطرد المركزي؛ ثم يعاد ذوبانه في مادة YY مثبتة للأس الهيدروجيني (أس هيدروجيني 2,0( وتجرى له ديلزة بصورة شاملة طوال الليل مقابل الديلزة بالطرد المركزي وتحلل المادة الطافية toxin نفس المادة المثبتة للأس الهيدروجيني. يعالج يجمع الجزء غير (DEAE) anion exchange الناتجة كروماتوجرافيا من خلال عمود استبدال © المرتبط ويختبر من أجل محتوى البروتين. تترسب معقدات 10700 من هذا الجزء بإضافة تذاب الكرية في مادة مثبتة للأس الهيدروجيني . Zhe حتى تشبع حوالي ammonium sulfate وتجرى لها ديلزة مقابل نفس المادة المثبتة للأس الهيدروجيني (أس هيدروجيني 6 لتحضير الصيغة. toxin يمكن استخدام هذا المستحضر النقي من (V.4 (Jad نوع () معروفة جيدا أيضا في الفن. على سبيل botulinum toxin إن طرق تحضير vs إنتاج وتنقية (VAAN) وآخرين Mellings (VAY) وآخرين (Hambleton يصف كل من تنمو مزارع NCTC 6 )( نوع Clostridium botulinum نوع (أ) من botulinum toxin البكتريا من مخزون بذرة متنوع وتطعم في جهاز تخمر سعته 0 لتر يعمل تحت شروط لا سبيل le) باستمرار toxin هوائية؛ طبقا للشروط القياسية المعروفة في الفن. تراقب إنتاجية mand (Sle فأر مو11/ MY XY _المثال بتقدير 0و110)؛ وعندما تتحقق أقصى إنتاجية (تقريبا بالطرد toxin المزرعة (تضبط بواسطة ,11750 عياري إلى أس هيدروجيني *,7)؛ ويجمع الخام المترسب ويستخلص بواسطة مادة مثبتة للأس الهيدروجيني toxin المركزي. يعاد إذابة ٠٠١( ribonuclease جزيئي جرامي (أس هيدروجيني ١)؛ ثم المعالجة بواسطة ١7 phosphate (Asie 0 ميكروجرام/ ملليلتر عند 4 ؟*مئوية) والترسيب باستخدام ,1111450 (تشبع 7060 عند عند DEAE-Sephacel ion بعدئذ يعاد تعليق الر اسب ويخضع لتحليل كروماتوجرافي باستبدال YL أس هيدروجيني 0,0 (قبل امتزاز تمهيدي للعجنة). تراقب الأجزاء من أجل النشاط؛ وتترسب الأجزاء النشطة مرة أخرى باستخدام 1111450 (تشبع 7060 عند # ؟"#مئوية). يمكن تخزين الراسب وإعادة إذابته لصنع مستحضر الاختراع؛ حسب الوصف أدناه. مثل الذي تم تحضيره طبقا ctoxin يفضل أن تتضمن مستحضرات الاختراع الحالي معقد رابط من النوعين (أ) و (ب)» كما هو أعلاه أو botulinum toxin يخص Lab للطرق الموصوفة Yo أنواع (جم) لجبم) (د) (ها)ء )5( 5 (ز) botulinum toxin تستخدم أشكال مكافئة من بتخفيف متسلسل لمعقد رابط لأجل toxin be محضرة طبقا لطرق معروفة في الفن. يتحدد
Yvan
ل" toxin معاد تشكيله في بروتين مسوغ؛ albumin Jie مصل )= ؛ مع تفادي الفقاعات zs العنيف مثلا بالخلط بالتدويم. ملاءمة؛ يتحدد العيار في اختبار مميت a) مثل اختبار ,و1102 JL الموصوف في مثال ". يخفف مخزون العمل؛ يقسم ويجفف بالتبريد من أجل التخزين. يختبر محلول التخزين هذا في الاختبارات لتحديد تركيز البروتين؛ 0و1 النقاء والملاءمة الدوائية طب © لطرق معروفة جيدا في الفن ومتمثلة في المثال ؟ هنا. ؛ - مستحضرات Botulinum Toxin ثابتة إن اكتشاف للاختراع الحالي أن botulinum toxin يمكن تصنيعه وتخزينه في مستحضر سائل ثابت يحتفظ بقوته لفترات طويلة من الوقت؛ مثلاء على الأقل من سنة واحدة إلى سنتين؛ عند درجات حرارة "ثلاجة' (أي؛ حوالي © ser أو بتحديد أكثر ؛ حوالي ء + 7“مئوية؛ أو بتعميم ٠ أكثر (Rg) em hea أو على الأقل حوالي ١ شهور عند 'درجة حرارة الغرفة" (أي؛ حوالي 8*مئوية؛ أو بتعميم أكثر 0-٠١ ”مئوية). يمكن توزيع هذا المستحضر بصورة مناسبة للآدميين أو أنواع ثديية أخرى كدواء بدون إعادة تشكيل إضافي بواسطة الطبيب. يتميز المستحضر بأس هيدروجيني بين حوالي © Ag يفضل حوالي 1-58 حسب الحفاظ على الشروط الملائمة لتثبيت الأس الهيدروجيني. قد يتضمن المستحضر أيضا واحدا أو أكثر من بروتينات مسوغة. يوفر المثال ١ تفاصيل لتحضير مستحضر 1010 botulinum (نوع ب) عند تركيز 5200 وحدة/ ملليلتر. من المفهوم أن شروط ذلك المستحضر قد تطبق على أنواع مصل أخرى من botulinum toxin Ji botulinum toxin نوع (أ)؛ عند التركيزات المطلوبة لتلك الأنواع المصلية؛ من أجل توفير مستحضرات ثابتة في عبوات تجريع تقليدية. بصورة مختصرة؛ يخلط تحضير مركز من (ie botulinum toxin تحضيرات toxin النقية © الموصوفة أعلاه بالإشارة للنوعين (أ) و(ب)؛ مع مادة تخفيف؛ مثل مادة تثبيت أس هيدروجيني succinate ذات أس هيدروجيني بين © و ؛ يفضل حوالي 5,76. في botulinum toxin ata نوع (ب)؛ يطلب تركيز حوالي ٠٠٠ وحدة/ lle حسب التقدير في اختبار IDs في فأر؛ على أية حال في المدى 70000-٠٠١ وحدة/ ملليلتر أو حتى أعلى؛ قد يكون مطلوبا أو مرغوباء بالاعتماد على الجرعة المراد توصيلها . في حالة استخدام botulinum toxin نوع (أ)؛ فإن ve التركيزات التي تتراوح من ١7”-7000؛ ويفضل حوالي ٠٠٠١-٠٠١١ وحدة/ ملليلتر قد تكون مناسبة. بالنسبة لأغر اض التصنيع الدوائي؛ فإنه تحضر عينات من المستحضر وتختبر من أجل وجود شوائب ميكروبية محتملة (تحميل حيوي) وترشح معقمة في قارورات زجاجية أو
AR
من أجل التوزيع للمرضى. يمكن تخزين المنتج النهائي كسائل على الأقل لمدة polypropylen سنة واحدة ويفضل لأكثر من سنتين عند صفر-١٠”مئوية بدون فقدان ملحوظ للفعالية الحيوية؛
AY للفعالية في اختبار 110 في فأر (مثال UX حسب التدليل بواسطة فقدان قد تكون مادة التخفيف المشار إليها أعلاه هي أي سائل مقبول دوائيا لايؤثر بصورة سيئة على ثبات المعقد؛ والذي يدعم مدى ثبات الأس الهيدروجيني بين حوالي © و7. تتضمن أمظة مواد © succinate مثبتة للأس الهيدروجيني ملائمة بصفة خاصة مواد مثبتة للأس الهيدروجيني و000501816؛ على أية حال؛ فإن الماهرين في الفن سوف يدركون أن مستحضرات الاختراع لا تتقيد بمادة معينة مثبتة للأس الهيدروجيني؛ طالما أن المادة المثبتة للأس الهيدروجيني توفر درجة مادة مثبتة للأس الهيدروجيني" في المدى المشار Aad مقبولة من ثبات الأس الهيدروجيني؛ أو إليه. بصفة عامة؛ فإن المادة المثبتة للأس الهيدروجيني يكون لها سعة كافية لتثبيت الأس ٠ في .)١945 وآخرين» Lachman) لها pK الهيدروجيني خلال وحدة أس هيدروجيني واحدة من سياق نص الاختراع الحالي؛ فإن هذا يتضمن مواد مثبتة للأس الهيدروجيني لها 0165 في المدى من حوالي 1,078,0 يمكن تقدير ملائمة المادة المثبتة للأس الهيدروجيني بالاعتماد على جداول المنشورة أو يمكن تحديدها تجريبيا بطرق معروفة جيدا في الفن. بالإضافة إلى المواد المثبتّة pK المذكورة أعلاه؛ تتضمن مواد مثبتة للأس phosphate 5 succinate للأس الهيدروجيني ve carbonate 5 «malate عتفاتصمعف «citrate «acetate الهيدروجيني أخرى مفيدة دواثيا على يمكن ضبط الأس الهيدروجيني للمحلول إلى نقطة النهاية المطلوبة في المدى (Lachman) أو «sulfuric acid hydrochloric acid باستخدام أي 1 مقبول دوائياء على سبيل المثال .sodium hydroxide على سبيل المثال base مقبولة peptides أو proteins قد يكون البروتين المسوغ المضاف للمستحضر هو أي من Y. بدون إشارة (2B دوائيا. يفضل أن ينتقي البروتين المسوغ من أجل قدرته على الإعطاء لمريض مصل أآدمي مناسب جدا للاستخدام في albumin استجابة مناعية. على سبيل المثالء فإن مصل بقري يمكن أن albumin المستحضرات الدوائية التي تعطى للآدميين ؛ على العكس؛ فإن ينتقى للاستخدام في الماشية. قد تستخدم مواد مسوغة للبروتين دوائية معروفة أخرى؛ على سبيل من أجل هذا الغرض . تدخل المادة المسوغة في المستحضر بتركيز كاف لمنع gelatin المثال ve للوعاء أو القارورة الحاملة. قد يختلف تركيز المادة المسوغة طبقا toxin امتزاز معقد بروتين في المستحضر. على سبيل المثال؛ في الدراسات التي TOXIN لطبيعة المادة المسوغة وتركيز معقد
١ مصل آدمي albumin مجم/ ملليلتر من ٠# أجريت لتدعيم الاختراع الحالي؛ فقد تحدد أن تركيز botulinum من sills هو تركيز كاف لأغراض المستحضرات المحتوية على 0056© وحدة/ نوع (ب) بينما لايثير تفاعل مناعي أو حساسية ملحوظ في معظم الآدميين؛ بصفة عامة toxin (ب) يجب أن توفر botulinum فإن التركيزات بين حوالي 0505 مجم و١ مجم/١٠٠٠ وحدة حماية كافية. ٠ نوع (أ). على botulinum toxin لتثبيت A gual تركيزات مناسبة من المادة Lay وصفت toxin مجم صنتصنتنتلة/١٠٠ وحدة نشاط ١,68 مثبت بإضافة "BOTOX®" سبيل المثال» فإن .(PDR) :Botulinum Toxin لمستحضرات Cosmetic وتجميلية Therapeutic استخدامات علاجية - 00٠ يمكن استخدام التركيبات الدوائية للاختراع الحالي لعدد من الحالات التي يكون مطلوبا فيها تثبيط أو إيقاف التوصيل العصبي الكولينرجي؛ خاصة؛ لكن بدون تحديد؛ التوصيل الكولينرجي المصاحب للتحكم في عضلات ملساء أو هيكلية. يوفر هذا القسم أمثلة للاضطرابات التي يمكن فيها لايجب تفسير الأمثلة المتوافرة هنا بأنها Ja استخدام مستحضرات الاختراع علاجيا؛ على أية مقيدة للاختراع. يصف الجزء (ب) أدناه جرعات وطرق إعطاء تمثيلية لبعض من هذه الحالات. Ve نوع (أ)؛ يمكن أن يكون علاج botulinum toxin خاصة botulinum toxin قد اتضح أن مؤثر لاضطرابات عضلة تشنجية. يمكن أن يوفر نظام علاج فردي (والذي قد يتضمن عدة حقنات في العضل) إشفاء من تشنج عضلة غير قابل للسيطرة عليه لمدة طويلة تصل إلى شهور عديدة. نوع (أ)) مصرح به من منظمة الغذاء botulinum toxin) "BOTOX®" على سبيل المثال؛ فإن والدواء الأمريكية للحقن الموضعي في محجر العين لمعالجة تقلص الجفن. تتضمن الحالات ٠ الأخرى أمراض خلل توتر عضلي موضعي آخرىء مثل خلل التوتر العضلي في الحنجرة؛ عرض التوتر العضلي في الفم والفك؛ الخلل الحركي في الفم والوجه)؛ الصعر التشنجي Jia) Meige خلل التوتر العضلي في الأطراف؛ التباين العضلي؛ وخلل تداؤب ) ١7 وآخرين» Hardman) العضلة الطاردة البولية؛ انقباض الجفون؛ الحول؛ انقباض نصف الوجه؛ بالإضافة إلسى رشح الأنفء التهاب الأذن الوسطيء زيادة إفراز اللعاب؛ الربوء التهاب القولون المتقلصء زيادة إفراز ve على سبيل المثال؛ براءة الاختراع الأمريكية رقم 27150056) الصداع hil) حمض المعدة المصاحب للصداع النصفي؛ الاضطرابات الدموية؛ آلام الأعصاب؛ أو ضعف الأعصاب (براءة
الاختراع الأمريكية رقم (WO 953041 oVIEETA آلام التهاب المفاصل )9517904 (WO اضطرابات مجرى المعدة والأمعاء المشتملة على العضلات المخططة أو الملساء (براءة الاختراع الأمريكية رقم 4705 5597)؛ انبساط العجان أثناء الولادة (براءة الاختراع الأمريكية رقم 4 ) أر إشفاء إطباق الفك (براءة الاختراع الأمريكية رقم 2798014). ثم يحقن أيضا botulinum toxin © من نوع (أ) موضعيا لتحقيق إشفاء تجميلي لتناغم العضلة والتي تسبب "خطوط التجهم" على الوجه ولتحقيق "رفع الحاجب" (V49A Frankel) ووجد أنه مفيدا عند حقنه في الجلد لمعالجة زيادة إفراز العرق الموضعي (زيادة إفراز العرق؛ 9528171 ¢WO براءة الاختراع الأمريكية رقم (OVI a0 بالإضافة إلى معالجة انحناء العمود الفقري في الصغار (براءة الاختراع الأمريكية رقم 005708005) والشلل المخي للكبار والصغار (براءة الاختراع الأمريكية ٠ رقم 7548014 9305800 (WO والتقلصات والانقباضات اللاإرادية التي يسببها الشلل المخيء التصلب المتعدد أو مرض Parkinson (براءة الاختراع الأمريكية رقم (YAY ERY في التجارب التي أجريت لتدعيم الاختراع الحالي؛ تم اختبار مستحضرات سائلة ثابتة تحتوي على botulinum toxin نوع (ب) ووجدت أنها فعالة في خلل التوتر العضلي العنقي؛ الذي يسمى أيضا بالصعرء وهي Ala يشعر فيها المريض بتقلصات لاإرادية وانقباضات عضلية في الرأسء ve العنق والعمود الفقري مما يؤدي إلى حركات تحويل وميل للرأس. عادة ما تكون هذه الحالة مصحوبة برعشة وألم عضلي هيكلي. بصفة عامة؛ إن سبب الاضطراب غير معلوم؛ على أية حال؛ فإنه يعتبر نتيجة لخلل وظيفة الجهاز العصبي المركزي مما يؤدي إلى زيادة نشاط العضلات المصابة. إن أنظمة العلاج الحالية؛ متضمنة عقارات المضادات الكوليترجية؛ الدوبامنرجية؛ المواد الباسطة للعضلات؛ مضادات التقلصات ومضادات التشنجات ٠» لاتوفر شفاء مستديم. يعتبر botulinum toxin ٠ من نوع (ب) مؤثر في معالجة هذه الحالة لأنه يسبب شلل أو ضعف موضعيء والذي يبدأ نموذجيا من حوالي أسبوع بعد الحقن وتستمر مدة الاستجابة من حوالي شهر واحد إلى ؛ شهور. إن مستحضرات أنواع مصل botulinum toxin الأخرى مفيدة في العلاج الأولي لأي من الحالات الموصوفة مسبقا Lad يخص نوع (أ). بالإضافة إلى ذلك حسب الذكر أعلاه؛ فإن botulinum toxin ٠ أنواع (ب)-(ز) مفيدة أيضا في معالجة المرضى المقاومين للعلاج بواسطة botulinum toxin نوع )1( نظرا لوجود استجابة مناعية ضد toxin على النقيض؛ (Say استخدام نوع مصل )( للمرضى المقاومين للعلاج أكثر من نوع مصل (ب) أو أي أنواع مصل toxin
VY botulinum أخر ى. يمكن تحضير واستخدام مستحضرات من واحد أو أكثر من أنواع مصل للاختراع الحالي. aks toxin botulinum على ضوء تأثيراتها الحيوية المتشابهة؛ فإن أنواع cad بصفة عامة؛ يجب أن نقدر المختلفة يمكن أن تستخدم بالتبادل في علاج الاضطرابات المختلفة؛. خاصة تلك المرتبطة toxin يخص الأنواع (أ) و(ب)؛ فإن الجرعات Lad بالتشنجات العضلية. برغم ذلك؛ حسب الوصف أدناه ٠ المؤثرة (الموضحة من خلال المصطلح م115 أو وحدات حيوية) قد تختلف بصورة ملحوظة بين أنواع المصل المختلفة. يمكن تقرير تقديرات للجرعات المكافئة بالاعتماد على الجرعات المعروفة المختبرة. toxins الموصوفة فيما يتعلق بأي من
Dosages and Modes of Adminstration ب-الجرعات وطرق الإعطاء قوي ومميت في بعض الأحيان للحيوانات. برغم toxin معروف أنه botulinum toxin إن Ve حسب الوصف أدناه؛ فإن الحرص الكافي في ضبط طريقة الإعطاء والجرعة؛ يمكن أن ld يؤدي استخدام هذا الدواء بأمان في الآدميين. toxin لنوع مصل Lila botulinum toxin قد تختلف جرعات الأشكال المختلفة من بالمقارنة of المستخدم. على سبيل المثال؛ في التجارب التي أجريت لتدعيم الاختراع الحالي وجد يكون أقوى بحوالي ؛-+ ("BOTOX®") نوع (أ) botulinum toxin في فأر LDsy مع وحدات ٠ نوع (ب) في إحداث الشلل في القردة؛ حسب تقدير القياسات botulinum toxin مرات من الفسيولوجية الكهربية لعضلات هيكلية منتقاة. تتوائم هذه الملاحظة مع النتائج التجريبية في المطلوبة لإحداث شال أطراف toxins الجرذان التي تظهر اختلافات كبيرة في كميات نوعين من ضوء هذه الملاحظات؛ فإن الممارس الماهر يمكن أن يحدد ويقدر (Jackson ¢Sellin) الجرذ تجريبيا الجرعات المكافئة المناسبة. |» قد يختلف أيضا التنوع في الجرعات الموصى بها طبقا لتاريخ المريض. إن المرضى نوع (أ)» على سبيل المثال؛ يصبحون botulinum toxin المتعاطين لجرعات متكررة من "مقاومين" لعلاج إضافي؛ ويحتاجون لجرعات أكبر لإحداث تأثير مماثل مع الوقت. بدون التقيد بأي آلية عمل معينة؛ يعتقد أن هذه الظاهرة تعود إلى نشوء استجابة مناعية خاصة بنوع المصل في المريض. تتراوح تقارير حدوث مضادات أجسام في المرضى الخاضعين لعلاج متكرر بواسطة Ye طبقا لذلك؛ ففي الحالة التي عندها يريد ey نوع (أ) من حوالي 77 إلى botulinum toxin
YA
الطبيب تغيير أنواع المصل أثناء نظام العلاج؛ فيجب حساب الجرعة الابتدائية لنوع المصل الجديد بالاعتماد على مريض بسيط أكثر من الاعتماد على تاريخ جرعة المريض. النشط toxin التي قد تؤدي إلى توصيل مقوم Gohl تتضمن الطرق الملائمة للإعطاء أي من إلى النسيج موضع الاهتمام؛ بدون التسبب في آثار جانبية شديدة للمريض. تتضمن تلك الطرقء الإعطاء الموضعي؛ تحت الجلد؛ الإعطاء حول العصب؛ c(i) بدون التقيد. الحقن في العضل ٠ متضمئنة وسائل botulinum toxin إعطاء تيار ناقل للأيونات؛ إلخ. الإجراءات الخاصة لإعطاء تقييد التوزيع العام للمكونات النشطة؛ معروفة جيدا في الفن. قد يستخدم الرسم العضلي الكهربي لتحديد وبدقة أكثر لتعيين موضع مجموعات العضلة الخاصة؛ بصفة خاصة بالنسبة للمعالجات المشتملة على عضلات من الصعب تحديدهاء؛ مثل تلك التي في محجر العين؛ الحنجرة والمنطقة الجناحية؛ بالإضافة إلى العضلات في الأشخاص البدناء. ٠ بالقرب من نطاقات التغذية العصبية toxin يتم عادة معالجة خلل التوتر العضلي بإعطاء للعضلة المصابة؛ عادة بالحقن في العضل باستخدام إبرة تحت الجلد. نموذجياء؛ فإن الشئل الموضعي الناتج يمكن أن يحدث إشفاء للمريض لفترة تصل إلى ؟ أو ؛ شهور. يمكن اختبار المرضى بجرعات أقل ويزداد عيار الجرعات فرديا حتى الوصول للجرعة المثلى؛ من أجل تحقيق عضلي عصبي كاف لتصحيح أي خلل وظيفي بدون حدوث شلل فعلي. قد ينصح بتغيير في dle) ve إن ميزة الاختراع الحالي أنه تغلب على toxin ضد Leslie الجرعات عندما يصبح المريض في محلول؛ والتي يمكن أن تؤدي إلى التباسات toxin sale مشكلة جرعة شائعة تتعلق بعدم ثبات إضافية تتعلق بالجرعة المناسبة. نوع (أ) لعدد من الحالات وهي معروفة botulinum toxin تم تحديد جرعات موصي بها من لمعالجة الحول؛ فإنه ينصح بجرعة من ©7,١-2,؟ وحدة من Jad في الفن. على سبيل x. دايوبتر Yo نوع (أ) للإعطاء للعضلات الرأسية وللحول الأفقي أقل من botulinum toxin prism diopters دايويتر 7١٠ وحدة للحول الأفقي أكبر من 0-Y,0 de jay ؛ ينصح 35 .(Physician's Desk Reference, 51° Edition)
Y,0-1,Y0 نوع (أ) لمعالجة انقباض الجفون بجرعة من botulinum toxin يستخدم أيضا قبل ظفر الجفن في الجزء orbicularis oculi 7؛ في عضلة ١-7١ وحدة بالحقن؛ باستخدام إبرة عيار ve قبل ظفر الجفن في الجفن orbicularis oculi الداخلي والطرفي للجفن الأعلى وفي الجزء الطرفي من السفلي. يتوقع أن تستمر المعالجات حوالي ؟ شهور؛ وعند تكرار العلاج؛ فقد تزداد الجرعة
اه مرتين؛ بالاعتماد على استجابة المريض . ينصح بإعطاء جرعة تراكمية ليست أكثر من Yoo وحدة من botulinum toxin نوع )1( على مدى + يوم. 51% (Physician's Desk Reference, Edition) يوفر المثال © أمثلة دراسات تراوح الجرعة لاستخدام botulinum toxin نوع (ب) في oo معالجة خلل التوتر العضلي العنقي (الصعر) باستخدام مستحضر طبقا للاختراع الحالي. في هذه الدراسات؛ المحددة أيضا أدناه؛ يتوافر مستحضر سائل من botulinum toxin نوع (ب) طبقا للاختراع للطبيب المعالج مع تعليمات بتخزين المستحضر في ثلاجة طبية مع التحكم في درجات الحرارة بين 7-<*/"مئوية. بصفة عامة تتوافر المستحضر ات من كميات محضرة ومخزنة عند درجة الحرارة الموصى بها لمدة ١7-7 شهر. يستلم الطبيب إمداد 1 شهور تقريبا من ٠ المستحضر. بصورة مختصرة؛ فإن المرضى يتعاطون جرعات متنوعة من 0«10؛ بالحقن في العضل (im) في EY مجموعات عضلات عنقية سطحية و/أو AS محددة طبقا لتقدير الأطباء للعضلات المصابة بالاضطراب. في أحد الدراسات؛ تعطى جرعات مقسمة منفردة تتراوح بين Bang ٠١-٠ بجرعات تراكمية بين 1780-7١76 وحدة على مدى زمني يتراوح حتى ve يصل إلى TAA يوم. يشعر كل المرضى بالتحسن أثناء الدراسة ولم يلاحظ أي نقصان في قوة المستحضر على مدار الدراسة. تجرى دراسات إضافية مدعمة للاختراع الحالي تظهر أن المرضى الذين أصبحوا مقاومين botulinum toxin a نوع (أ) يمكن علاجهم بواسطة botulinum toxin نوع (ب). هنا يظهر المرضى المشاركين في الدراسة قلة في الاستجابة ضد botulinum toxin نوع )1( ويعتبر Yo علاجهم ناجحا عندماء بعد المعالجة؛ يظهرون على الأقل Axe نقصان في القياس الدرجي الكلي (نقصان- تحسن) حسب التقدير براسطة Toronto Western Spasmodic Torticollis Rating Scale (TWSTRS Consky, 1994) مقارنة بقياس درجي خط قاعدي. تعطى جرعات منفردة بين 770-166 ١ وحدة من مستحضر botulinum toxin نوع (ب) ؛» مع جرعات تراكمية تتراوح بين VY ee eT وحدة على مدى يصل إلى أكثر من ١١١7 يوم حسب التفصيل في المثال . YO بصفة عامة؛ يشعر المرضى بتحسن في هذه الدراسة؛ بصفة خاصة عند جرعات أعلى؛ ولايوجد دليل على وجود مضادات أجسام معيقة لأجل botulinum نوع (ب)؛ ولا دليل على نقصان قوة المستحضر. في دراسة إضافية؛ تعطى جرعات منفردة من صفرء 400 1700 و7500 وحدة
9.٠ يوم؛ مع النجاح في علاج الصعرء Yor Jie نوع (ب) دوريا لفترة طويلة botulinum toxin من حسب الوصف أعلاه. ولايقصد منها تقييد الاختراع الحالي. (AUD توضح الأمثلة الأمثلة المواد ° إذا لم يشار بغير ذلك؛ فإن كل المواد الكاشفة الموصوفة هنا يمكن الحصول عليها من أي بائع dy gad تجاري حسن السمعة يبيع المواد الكاشفة للاستخدام في الصناعات الكيميائية؛ الكيميائية حسب الملاءمة. (Ag gall التقنية الحيوية؛ أو
Stable Botulinum Toxin cull تحضير مستحضر :١ مثال | :Succinate أ- تحضير مادة مثبتة للأس الهيدروجيني ٠ مجم/ X,Y تحضر مادة مثبتة للأس الهيدروجيني 68 في كمية من ؟ لتر بواسطة albumin مدعم بواسطة sodium chloride مجم/ ملليلتر ©,A و disodium succinate ملليلتر HCI يستخدم .)))1 Biological Products Institute) bila مصل أدمي م مجم/ مركز لضبط الأس الهيدروجيني للمادة المثبتة للأس الهيدروجيني عند 0,7. ترشح المادة المثبتة للأس الهيدروجيني خلال مرشح 7 ميكرومتر في إناء مغلف محكم الغلق. قبل الاستخدام»؛ تأخذ ١ الداخلي toxin الهيدروجيني وتختبر من أجل الأس الهيدروجيني ool عينات من المادة المثبتة البكتيري والتحميل الحيوي.
Botulinum ToXin ب- تحضير مستحضر مرة باستخدام مادة مثبتة ٠٠٠١ نوع (ب) مركز تقريبا botulinum toxin يخفف قسم تام من foray rion (أس هيدروجيني 0.7( للحصول على قوة succinate للأس الهيدروجيني المخفف في أواني زجاجية محكمة الغلق سعتها ؟ لتر ويشار إليها 'المحلول toxin ملليلتر. يخزن السائب". بعدئذ يخزن عند © + #*مئوية حتى تنقل المادة من أجل التعبئة. قبل التعبئة؛ تأخذ عينات من المحلول السائب وتختبر من أجل وجود تلوث ميكروبي (تحميل حيوي) طبقا لطرق قياسية معروفة في الفن. بعدئذ ينقل إلى مضخة دودية الحركة بواسطة أنابيب ميكرومتر) في مستقبل ضخامة معقم يقع داخل حجرة ١7( .من نوع طبيء وترشح بصورة معقمة YO 3,5 التعبئة. يعبأً المحلول السائب الناتج المرشح بصورة معقمة في قارورات زجاجية سعتها
Yvan
د سنتيمتر مكعب في أقسام تامة ١,5 ملليلتر You) وحدة)؛ ١ملليلتر )000 وحدة) أو ؟ lle ٠٠٠٠١( وحدة). يبين الجدول ١ تركيبة منتج الإناء النهائي. جدول ١ ° تركيبة مستحضر botulinum (ب) المقوم النشط المقومات غير النشطة التركيز Concentration Inactive Ingredients Active Ingredient botulinum toxin نوع ٠١6 و11 وحدة/ ملليلتر (ب) = | مستبت ٠ USP Sodium chloride | ~~ | مللي جزيئي جرامي albumin أدمي 1 مطلق ب مجم/ ملليلتر من FDA «Hydrochloric acid لضبط الأس الهيدروجيني NF مثال ؟: اختبار ثبات Stability Testing مستحضر Botulinum Toxin =i نتائج الثبات Stability Results يصنع botulinum toxin نوع (ب)؛ يخفف حسب الوصف أعلاه Yous 385 Ja وحدة/ «alle ويخزن كأقسام تامة ١ ملليلتر في قارورات زجاجية سعتها #ملليلتر عند Asie لمدة ب" تصل إلى وتتضمن Ve شهر. عند صفرء ف 7 60 4 Veg YE 18 OY شهر عقب التخزين الأولي؛ تختار أقسام تامة عشوائيا وتختبر من أجل قوتها في اختبار 0و1 لفأر. تلاحظ المحاليل أيضا من أجل المظهر وتختبر من أجل الأس الهيدروجيني طبقا لطرق قياسية. يبين الجدول ؟ نتائج اختبار أقسام تامة مزالة عند نقاط زمنية مختلفة. تدل هذه النتائج على أن المستحضرات المحضرة طبقا للاختراع الحالي ثابتة؛ حسب التدليل بالقوة التي تكون في مدى ١ _ القوى المسجلة عند الزمن صفرء sad على الأقل Te شهر عند تخزينها عند **مئوية. جدول Y ثبات المستحضر عند **مئوية ا ا ال (شهور) وحدة/ ملليلتر) لم يجري الاختبار | آم يجرى الاختبار
YY
TE aa vs صاف = محلول صاف عديم اللون إلى أصفر فاتح؛ خال جوهريا من مواد دقائقية ظاهرة. (0 نوع (ب) botulinum toxin يبين الجدول ؟ نتائج الاختبار على أقسام تامة من مستحضر تدل هذه النتائج على ٠ لكن مخزن عند © ؟*مثوية wel محضر ومقسم لأقسام تامة حسب الوصف أن المستحضر ثابت لمدة + شهور على الأقل عند 0 7*مئوية؛ حسب التدليل بالقوة المتوسطة التي وعلى الأقل (Cpa AD ويفضل على ا لأقل 40/ ؛ بعد “ شهور Ja لأقل بحوالي ١ تحتفظط على 8 من قوتها الابتدائية بعد 9 شهور تخزين عند © 7"مئوية. AYO حوالي Yds ثبات المستحضر عند ©7*مئوية (شهور) وحدة/ ملليلتر) اص [ee ا ee] يجرى الاختبار Ya لم يجري الاختبار لم يجرى الاختبار
TE aad صاف = محلول صاف عديم اللون إلى أصفر فاتح؛ خال جوهريا من مواد دقائقية ظاهرة. 0 ا ب-اختبارات الثبات ٠
Botulinum Toxin لمستحضر pH تحديد الأس الهيدروجيني -١ نوع (ب) باستخدام مقياس أس botulinum toxin يقاس الأس الهيدروجيني لمستحضر مع مجس تعويض درجة الحرارة ٠٠ طراز 7 Scientific Accumet هيدر وجيني مرجع electrode مع Orion Ross Combination Electrode هو electrode أوتوماتيكي - إن يجرى تحديد الأس الهيدروجيني بإتباع أساس قياسي من نقطتين (أس هيدروجيني ؛؛ أس KCL ٠ طبقا لتوجيهات الصانع. تجرى ؟ قياسات لكل عينة. تسجل قيم الأس الهيدروجيني (V هيدروجيني ٍ إلى 7 شكلين مميزين ويؤخذ المتوسط.
YY
اختبار قوة و10 لفار -" جم XT إلى ١8 من كلا الجنسين تزن CD-1 تستخدم فثران أصحاء؛ غير مستخدمة 0777 أو botulinum toxin تختبر الفئران عند © جرعات من مستحضر hae لتحديد مو110. لكل منتج نوع (ب). يجرى كل اختبار بمضاعفات الكمية. ° يحضر محلولا التخزين من عينة الاختبار. نحصل على محلول التخزين (أ) بتخفيف عينة الاختبار إلى قوة مقدرة 75٠0 وحدة/ ملليلتر بواسطة مادة مثبتة للأس الهيدروجيني gelatin phosphate ؛ od هيدروجيني 7.,7. نحصل على محلول التخزين (ب) بتخفيف المحلول () ٠١ مرات Vo Ja وحدة/ ملليلتر . تحضر تخفيفات الاختبار التالية من محلول التخزين (ب): 5:1,؛ aren) 1 لنغلءمو JET) Ve تحقن dads ol al الغشاء البريتوني بمقدار ١.7 ملليلتر من تخفيف مناسب للمركب. تظل الفثران تحت المراقبة اليومية لمدة ؛ أيام بعد الحقن. تسجل أي وفيات. تنتهي المراقبة بعد ؟ أيام. تحسب الوفيات التراكمية (CD) عند مستويات التخفيف المختلفة بإضافة عدد الوفيات من التخفيف الأقصى لأعلى. تحسب الأحياء التراكمية (CS) بإضافة عدد الأحياء من التخفيف الأدنى لأسفل. تحسب 7065 مثل 7٠00 X (CDHCS)/CD عند كل تخفيف. يتحدد التخفيف الممشل dell ٠ 90و11 بطريقة المسافة التناسبية (PD) Proportional Distance لكل من Muench s Reed باستخدام التخفيفات التي تنتج قيم 7010 والتي تصنف الوفيات التراكمية Joe المسافة التناسبية TT = (PD) Proportional Distance ل تضرب قيمة PD الناتجة في لوغاريتم الفرق بين مستويات التخفيف التي تصنف 7850 CD تضاف هذه القيمة إلى لوغاريتم التخفيف مع الوفيات (CD) أكبر من ٠5٠0 للحصول على التخفيف © الممثل للقيمة .LDgg يحسب مقابل لوغاريتم هذا التخفيف للحصول على عدد وحدات م.1170 من toxin / حجم الحقنة (7,٠ملليلتر). بعدئذ يضرب هذا العدد في © للحصول على وحدات و1 في الملليلتر من محلول تخزين toxin (ب). تضرب وحدات IDs / ملليلتر من محلول التخزين (ب) في معامل تخفيفه (أي؛ التخفيف المطلوب لإنتاج قوة مقدرة VO وحدة/ ملليلتر) للحصول على قوة العينة. يحسب المتوسط الحسابي ve والانحراف القياسي لوحدات م1179 / ملليلتر لخمسة اختبارات صالحة. =F مظهر المستحضر Appearance of Formulation
AR? يقدر المظهر عن طريق المعاينة البصرية ضد خلفية سوداء وبيضاء في ضوء ساطع عقب تدويم هادئ. يقدر اللون؛ الصفاء ووجود مواد دقائقية مرئية. (CD) Treatment of Cervical Dystonia gis) مثال ؟: معالجة خلل التوتر العضلي أ- تخفيف؛ حساب؛ إعطاء ونظام جرعة الدواء
Drug Dilution, Calculation, Adminstration and Dosing Regimen °
Drug Handling تداول الدواء -١ 0 ملليلتر ( 8 وحدة) أو ١ وحدة)ء ٠٠ ( تملا قارورات الدواء لتوصل ¥ ملليلتر يتم تفادي الرج العنيف أو الفقاعات في كل ٠ وحدة) من دواء الدراسة غير المخفف Youu) ملليلتر من هذه الحالات. يزال (sb يمكن أن تتغير طبيعته botulinum toxin خطوات التداول» لأن ملليلتر؛ مع التأكد من إزالة الحجم المحدد. ١ tuberculin المستحضر من القارورة باستخدام محقن ٠
Drug calculation حساب الدواء =Y بإعطاء (CD) نوع (ب) لمرضى خلل التوتر العضلي العنقي botulinum toxin يعطى محتويات القارورة (القارورات) المناسبة لتوفير الجرعات المحددة في الجدول أدناء. تحسب الموجودة في toxin لزيادة الجرعة كما يلي؛ حيث تكون وحدة واحدة هي كمية (U) وحدات الفأر مو110؛ محددة في فأر حسب الوصف في المثال ؟. Ji الجرعة التي ne نوع (ب) طبقا لإجراءات قياسية؛ حسب التفصيل botulinum toxin يعطى de a لكل جلسة أدناه. تعطى حقنات من المركب بواسطة طبيب أعصاب مدرب تمهيديا على الاستخدام العلاجي يطلب من المرضى الاسترخاء LCD في المرضى المصابين بمرض botulinum toxin لأجل بقدر الإمكان لتسهيل ملاحظة وضع الرأس والرقبة عند السكون. يتم تحديد عضلات الرقبة الداخلة
EMG مع فطنة الفاحص؛ يجرى تقييم ٠ ويتم تأكيدها بجس العضلات المسببة لذلك CD في إحداث لتحديد إضافي للعضلات المصابة أوليا. العضلات المتلقية للعلاج في هذا النظام هي «spleniuscapitus «semisplinalis capitlism «anterior s scalenus medius «levator scapulae o إلى ١ يتم الحقن في كل واحدة من هذه العضلات في .trapezius «sternocleidomastoid أماكن. إن حجم الحقن الكلي في المكان يكون أقل من أو مساويا لواحد ملليلتر لتفادى تلف النسيج ١ ملليلتر لتسهيل قياس الحجم الدقيق بواسطة محقن قياسي ١ الموضعيء لكن على الأقل Yo وحدة؛ مع جرعات تالية تصل إلى ©00١٠ ملليلتر؛ في البداية؛ يستقبل المرضى جرعة كلية من وحدة في زيارات المتابعة للعيادة. VO ee حوالي Yvan
Yo (CD) Clinical Studies of Cervical Dystonlia ب- دراسات طبية لخلل التوتر العضلٍ , العنقي ١ الدراسة -١ يشارك ثمانية مرضى (© ذكور؛ * إناث) لهم متوسط عمر 3,؟؟ سنة وتشخيص طبي فردي نوع (ب) في تت botulinum toxin مستحضر Logi مجهول السبب في دراسة يحقن CD مجموعات عضلية سطحية في الرقبة و/أو الكتف. يخضع المرضى للعلاج بمعدل تكرار كل ؛ © أسابيع؛ بشرط عدم وجود أثار عكسية ضارة أو تحسن طبي مستديم عند الحضور. يشارك وحدة ٠١7٠١ وحدة إلى ٠٠١ جلسات جرعة. تتراوح جلسات تجريع فردية من 5-١ المرضى في وحدة إلى 7780 وحدة من مستحضر YY وتتراوح الجرعات التراكمية الكلية من
Tsui Torticollis نوع (ب) حسب الوصف هنا. تقدر الكفاءة باستخدام مقياس botulinum toxin ١١١7 يشارك المرضى في الدراسة لمدة .Scale (Tsui, J.K.C. (1986), Lancet2: 245-247) ٠ يوم؛ ويكون متوسط زمن الدراسة 45,8 ؟ يوم. تتشابه السجلات الدرجية للصعر عند TAA إلى الخط القاعدي؛ ويشعر كل المرضى بنقصان بسيط في السجل الدرجي (نقصان- تحسن) مع بعض الإشارة إلى اتجاه مرتبط بالجرعة؛ عند مقارنة الجرعات الكلية. بصفة عامة؛ يشعر المرضى بتحسن في حالات الصعر. لاتوجد هناك دلالة على نشوء مضادات أجسام معيقة في هذه الدراسة. yo “"- الدراسة ١ المرضى المدرجين في هذه الدراسة مشخصون طبيا بالإصابة بمرض CD مجهول السبب (الصعر) ولديهم مقاومة botulinum toxin ua & () . يحصل المرضى على حقنات في العضل من مستحضر botulinum toxin نوع (ب) طبقا للاختراع الحالي لعدد =F £ من عضلات سطحية في الرقبة والكتف.
Aud pall سنة) ويكملون الدراسة. يشارك المرضى في ©", ee يدخل ١١مريض (متوسط Y. + يوم؛ ويكون المتوسط الزمني 16 يوم. يعالج المرضى بجرعة إلى ١١7 (TY لمدة من وحدة؛ وتتراوح 7٠٠0-4540 جرعات من دواء الدراسة. تتراوح الجرعات التراكمية من نوع (ب). يكون متوسط طول botulinum toxin وحدة من 1470- ١٠١ الجرعات الفردية من وحدة إجماليا) 844-1٠0( المدة بين جلسات التجريع 77,7 يوم للمرضى المتعاطين جرعات أقل EAE, YO يوم لهؤلاء في مدى جرعة أعلى Vora) وحدة). Toronto Western تتحدد الفائدة الطبية بحوالي 776 على الأقل من القياس الدرجي
Spasmodic Torticoll's Rating Scale (TWSTRS)-Severity Scale (Consky, E.S., Lang,
Yvan
AE. (1994) In: Therapy with Botulinum Toxin.
Jankovic, J and Hallet M, eds. Marcel Dekker, Inc., New York) مقارنة بالخط القاعدي (نقصان- تحسن). يتشابه متوسط السجل الدرجي في كل المرضى عند خط القاعدة. يظهر 707 من المرضى في مجموعة الجرعة الأعلى نقصان في قياس درجي للشدة-717511.5؛ حسب المقارنة مع 77 من المرضى في © مجموعة الجرعة الأصغر. يلاحظ أيضا تحسن بسيط في السجل الدرجي للألم-11778115 في كلتا المجموعتين» خاصة في المراحل المبكرة من الدراسة. لايوجد دليل على نشوء مضادات أجسام معيقة لأجل botulinum toxin نوع (ب) في هؤلاء المرضى. = الدراسة ؟ يعطى YA مريض (متوسط العمر 00,8 سنة) بتشخيص أكيد لمرض CD حقنات من ٠ مستحضر botulinum toxin نوع (ب) في 7-؛ عضلات سطحية في الرقبة والكتف بجرعات متزايدة Jos) إلى ٠6 مرة في الجلسة التالية) مع الوقت. تقدر الفائدة الطبية باستخدام اختبار شدة-117751145؛ حسب الوصف wel مع إعتبار التقليل بنسبة 776 في السجل الدرجي أنه يشارك المرضى في الدراسة لمدة من ١77-748 يوم بمتوسط زمني في الدراسة 71,5 يوم. ١ يعالج المرضى بجرعة إلى ؟ جرعات من المستحضر. تتراوح الجرعات التراكمية من VEY وحدة إلى ٠7٠٠١ وحدة؛ تتراوح الجرعات الفردية من 7060 وحدة إلى ١7٠٠8١ وحدة. من أجل التقدير الطبي؛ تتحدد ؛ مجموعات جرعة: 800-٠٠١ وحدة (مجموعة (أ) 1749-9060 وحدة مجموعة (ب)؛ 0444-0 وحدة مجموعة (ج)ء VY ov omen وحدة مجموعة (د)). يتراوح طول المدة الزمنية بين جلسات التجريع كما يلي: مجموعة (أ)؛ "ايوم في ov. المتوسط 7 ؟ tam مجموعة (ب)؛ cpp ١١-١4 متوسط fam EAA مجموعة (ج)ء “YA VVV يوم؛ متوسط 17,7 يوم؛ مجموعة (د)؛ ١797-74 يوم؛ متوسط )23200 تتشابه السجلات الدرجية المتوسطة لخط القاعدة في كل المرضى في كل مجموعات العلاج؛ وتشعر كل المجموعات الأربعة بمتوسط نقصان في السجل الدرجي (تحسن) أثناء الدراسة. بصفة عامة؛ فإن متوسط النسبة المئوية للتحسن من خط القاعدة ومتوسط نسبة الاستجابة للسجل الدرجي ve للشدة يكونا أكبر في المجموعتين (ج) وإد) أثناء الدراسة. إن قياسات متوسط التحسن الأقصىء متوسط النسبة المئوية القصوى للتحسن ومتوسط نسبة الاستجابة القصوى تكون أكبر للمجموعتين المتلقتين لجرعات أكبر عن المجموعتين المتلقيتين لجرعة أقل VASA) مقابل TN YY من Yvan
إل أجل التحسن الأقصى؛ 84 و 275,9 مقابل 7٠ 717,19 لمتوسط التحسن الأقصى؛ FY YY ,+ مقابل 8 و5١ لمتوسط نسبة الاستجابة القصوى). إن النسبة المئوية للمرضى المستجيبين للعلاج تكون أكبر للمجموعتين المتلقيتين لجرعات أعلى (لج)ء 780 5(« (IVA أكثر من المجموعتين المتلقيتين لجرعة أقل ((أ)؛ صفرا و(ب)؛ (LXV إن متوسط زمن الاستجابة يكون أطول للمجموعتين المتلقيتين لجرعة أعلى )=( EV. يوم؛ )3( YAN يوم) أكثر من المجموعتين المتلقيتين لجرعة أقل. ((أ)؛ صفر يوم؛ (ب)؛ TY يوم). تبين هذه البيانسات استجابة تعتمد على الجرعة لمستحضرات botulinum toxin (ب) طبقا للاختراع الحالي. ؟- الدراسة 4 تختبر ثلاثة جرعات من مستحضر botulinum toxin نوع (ب) مقابل علاج وهمي في 0٠ دراسة تتضمن AO مريض CD يتقدمون لدراسة عشوائية؛ بغير تعريف؛ بجرعة فردية؛ في cebu مجموعة متوازية؛ متعددة المركز. يتراوح عمر المرضى من ١8 إلى Av سنة. تكون الجرعات هي 4060 ١3٠١ أو 10 وحدة من botulinum toxin نوع (ب) تحقن في ؟-؛ مجموعات عضلية سطحية في الرقبة و/أو الكتف. يختبر المرضى باستخدام نظام درجي للتسجيل TWSTRS عند خط القاعدة وعند الأسابيع ١ و؛ بعد العلاج. المرضى الذين لايظهرون تحسن ve بثلاثة أو ؛ نقاط )< 0 (£Y في تسجيل درجي للشدة TWSTRS بعد ؛ أسابيع ينسحبون من الدراسة كمرضى غير مستجيبين. يعود المستجيبون للتقدير كل ؛ أسابيع؛ حتى تنخفض مستويات الاستجابة بأكبر من 6 Jo تظهر كل تسجيلات TWSTRS الدرجية تحسن مع زيادة جرعة مستحضر botulinum toxin نوع (ب). عند الأسبوع الرابع؛ يكون هناك تحسن ملحوظ إحصائيا في مرضى مجموعة الجرعة »74000 وحدة مقارنة بالمرضى المعالجين وهميا بواسطة كل من التقديرات 1175118.8- ألم -TWSTRS كلي؛ وتكون النسبة المئوية للمرضى الذين يظهروا تحسن أكبر في المجموعة Bang YE إن متوسط التقديرات الشاملة للمريض تكون أكبر بدرجة معقولة في المجموعة YE. وحدة عند الأسبوع الثاني؛ الرابع والثامن مقارنة بأي مجموعة علاج أخرى؛ في تحليل التباين في بيانات الأسبوع of يوجد هناك اختلاف ملحوظ إحصائيا TAT =p) 0+( بين Yo مجموعات العلاج. يوجد هناك أيضا اختلافات ملحوظة بين المجموعة الوهمية ومجموعة الجرعة وحدة =p) 005.) وفي تحليل الاستجابة للجرعة .)٠.00748< p) في تحليلات التباين في بيانات الأسبوع الرابع؛ يوجد هناك اختلاف ملحوظ إحصائيا YT= p) + 0+( بين مجموعات
YA
العلاج؛ وهناك أيضا اختلافات ملحوظة بين المجموعة الوهمية ومجموعة الجرعة 75060 وحدة p) ).00٠59< وفي تحليل الاستجابة للجرعة (م ج008 0..). يشارك المرضى في هذه الدراسة لمدة من YO إلى 707 يوم؛ بمتوسط أعلى من عدد أيام مجموعة الجرعة 74060 وحدة VY) يوم). م #- الدراسة © هذه الدراسة هي أيضا دراسة عشوائية؛ بدون تعريف؛ يتم التحكم فيها وهميا؛ فردية Ae yall في cael) مجموعة متوازية؛ متعددة المركز في العيادة الخارجية لدراسة اختبار تأثيرات علاج فردي وهمي (مجموعة (أ)) أو واحدة من ثلاثة جرعات YOu) وحدة؛ مجموعة (ب)؛ 200 وحدة؛ مجموعة (ج)؛ Bang ٠٠٠٠١ مجموعة (د)) من مستحضر botulinum toxin نوع (ب) ٠ يحقن في ؟ إلى ؛ مجموعات عضلية سطحية في الرقبة و/أو الكتف في مرضى She تشخيصهم بالإصابة بمرض LCD يتم تقييم المرضى عند زيارات Y £5 أسابيع بعد العلاج. يعتبر المرضى الذين يظهرون تحسن أكثر من 7780 عند الأسبوع الرابع مقارنة بخط القاعدة (سجل درجي -TWSTRS كلي) "مستجيبين" ويطلب منهم العودة لإعادة التقييم على فترات كل ؛ أسابيع لمدة أقصاها ؛ شهور؛ أو حتى ينخفض مستوى السجل الدرجي للاستجابة بنسبة أكبر من To day vo الدراسة cpm pe TY تتراوح أعمارهم من 81-19 سنة. إن زمن استمرار المرضى في الدراسة يعكس زمن استجابتهم لدواء الدراسة. تتشابه مجموعات العلاج بالنسبة للعدد الأقصى والأدنى من الأيام التي يمكث فيها المرضى في الدراسة. يزداد متوسط زمن الدراسة مع زيادة الجرعة؛ من 55 يوم بالنسبة لمجموعة العلاج الوهمي 0 حتى ١١ يوم )=( VY يوم )—( و Vo يوم (د). 9 بالنسبة لكل السجلات الدرجية (TWSTRS تظهر كل مجموعات العلاج تحسن من خط القاعدة حتى الأسبوع الرابع. تميل كل السجلات الدرجية TWSTRS للتحسن مع زيادة جرعة المستحضر. في تحليل التباين المشترك في الأسبوع الرابع للسجلات الدرجية -TWSTRS كليء فإن الاختلاف الكلي بين مجموعات العلاج يكون ملحوظا إحصائيا (م 001 ,+( بالإضافة إلى ذلك؛ إن تحليل الاستجابة للجرعة يكون ملحوظا p) 00012.٠)؛ وكل الثلاثة مقارنات للعلاج You. للمجموعة الوهمية مقابل ١00٠176 p) الوهمي مع المجموعات النشطة تكون ملحوظة Yo للمجموعة الوهمية 0001 =p وحدة؛ ©٠٠00 للمجموعة الوهمية مقابل 6005 =p وحدة؛ وحدة). إن النسبة المئوية للمرضى المستجيبين للعلاج عند الأسبوع الرابع تكون ٠٠٠٠١ مقابل
أكبر في المجموعة (د) (pang ٠٠٠٠١( أكثر من أي مجموعة أخرى بالنسبة للسجلات الدرجية -TWSTRS كلي ؛ = عدم المقدرة؛ و- الألم ٠ يوجد هناك استجابة للجرعة ملحوظة لكل من السجلات الدرجية TWSTRS الأربعة (الإجمالي؛ p <٠60؛ الشدق p <070.؛ عدم Mall م 0.7 ¥@ 0< 05000). يتحسن تقدير الألم لكل مجموعات العلاج عند الأسبوع الرابع؛ ٠ إلى BVO, 5 VY Ave المجموعات )=( (ج) و(د) على الترتيب. الاختلافات الكلية بين مجموعات العلاج تكون ملحوظة إحصائيا (« £47 + +( تحليل الاستجابة للجرعة يكون ملحوظا إحصائيا VV =p) ...) ومقارنات العلاج الوهمي مع كل مجموعات العلاج النشطة الثلاثة تكون ملحوظة cv, VE4 =p) كم yee و2١06 للمجموعات (ب)؛ (ج) و(د)؛ مقارنة بمجموعة العلاج الوهمي؛ على الترتيب). >٠٠ مثال : الاستجابة الفسيولوجية لمستحضر Botulinum Toxin من نوع (ب) في المرضى الآدميين يختبر VA شخص من المرضى الأصحاء من أجل استجابة مقدار Meda gad) للعضلة (EDB) extensor digitalis brevis لأجل botulinum toxin نوع (ب) باستخدام طرق فسيولوجية كهربية قياسية معروفة في الفن. تتراوح أعمار الأشخاص من 77-18 سنة. تجرى ve الدراسات الفسيولوجية الكهربية في الأيام 7 VES OT AY A CUE بعد حقن لجرعات تتراوح من ٠,75 وحدة إلى 4850 وحدة (في العضل) من مستحضر botulinum toxin من نوع (ب). تظهر نتائج تحليل البيانات نقصان يعتمد على الجرعة في مقدار ومساحة Moda se للعضلة EDB مع زيادة الجرعة. يؤدي التأثير الأقصى عند 4880 وحدة إلى تقليل Ve في مقدار Meta gd) من خط القاعدة. Ye في دراسة منفصلة؛ يحقن ٠١ أشخاص عشوائيا بجرعة من مستحضر botulinum toxin نوع (ب) "ب" في عضلة 8 واحدة وجرعة من botulinum toxin) "BOTOX®" نوع )1(« "( في 2123 الأخرى باستخدام واحدة من خمسة برامج تجريع مختلفة: 1,75 وحدة Vof(l) وحدة (ب)؛ Y,0 وحدة ()/ ٠ وحدة (ب)؛ © وحدة (أ)/ ٠ وحدة (ب)؛ V,0 وحدة )1( YY وحدة (ب)؛ ٠ وحدات (ا)/80؛ وحدة (ب) (شخصين لكل برنامج تجريع). يعطى شخص مقارن حقنة To محلول ملحي في كل عضلة 801. يتشابه معدل الانخفاض في مقدار ومساحة Moda sal في BS العضلتين؛ مع حدوث أقصى تأثير عند حوالي اليوم السادس بعد الحقن. يظهر كل من نوعي
Y. المصل نقصان يعتمد على الجرعة في مقدار الموجة-231. التسهيل عقب التمرين يكون أكبر في toxin اليوم التاسع لكل من نوعي
Claims (1)
- A عناصر_الحمابة ثابت liquid سائل pharmaceutical دوائي botulinum toxin مستحضر توكسين البوتولينيوم -١ ١ مقبولة دوائيا لديها القدرة على توفير buffer يشمل مادة مثبتة للأس الهيدروجيني cstable Y منفصل؛ حيث botulinum toxins يتراوح بين حوالي © و2 Cul مدى أس هيدروجيني 1 لمدة سنة واحدة على الأقل liquid كسائل stable المذكور ثابتا formulation يكون مستحضر § أو على الأقل 7 شهور عند درجة ؛ةيوئم”٠١و Asie shea عند درجة حرارة بين حوالي Aggies ٠١ حرارة بين حوالي 1 buffer حيث يكون للمادة المثبتة للأس الهميدروجيني ٠ من عنصر الحماية رضحتسم-١“ ١ .,5- 4,5 المذكورة 016 في المدى أس هيدروجيني Y 5,6 حيث يكون مدى الأس الهيدروجيني الثابت حوالي YY مستحضر من عنصر الحماية -7 ١ RA لد 7 المذكور من buffer إلى ؛ حيث ينتقى الأس الهيدروجيني ١ 0؛-مستحضر من عناصر الحماية ١ «phosphate-citrate «phosphate المجموعة المتكونة من مادة مثبتقة للأس الهيدروجيني Y .succinate rv المذكور هو نوع botulinum toxin إلى ؟؛ حيث يكون ١ مستحضر من عناصر الحماية -© ١ منتقى من المجموعة المتكونة من أنواع مصل (أ)؛ (ب)» (جب,) botulinum toxin مصل Y Ds) hm) botulinum المذكور فى botulinum toxin يكون Cus © مستحضر من عنصر الحماية -+ ١ نوع (ب) متواجد بتركيز في المدى حوالي ١٠٠-<00<<٠"وحدة/ ملليلتر. toxin Y نوع (ب) المذكور متواجد botulinum toxin من عنصر الحماية 1 حيث يكون رضحتسم-١7 ٠١ ALL وحدة/ one ene بين حوالي HSA نوع (ب) المذكور botulinum toxin أو ا حيث يكون ١ “+-مستحضر من عنصر الحماية 0١ (KD) كيلودالتون 7٠00 كبير الوزن الجزيئي حوالي complex متواجد في معقد Y botulinum المذكور هو botulinum toxin يكون Cus © من عنصر الحماية رضحتسم-©١ ١ وحدة/ ملليلتر. ٠٠00-7١ نوع )1(« متواجد بتركيز في المدى حوالي toxin Y نوع )1( المذكور متواجد botulinum toxin مستحضر من عنصر الحماية 3( حيث يكون -٠١ ١ وحدة/ ملليلتر. ٠٠٠١-٠٠١١ بتركيز في المدى حوالي Y-١١ ١ مستحضر من أي عنصر من عناصر الحماية السابقة؛ الذي يتضمن إضافيا بروتين مسوغ.excipient protein Y VY ١ مستحضر من عنصر الحماية VD حيث يكون البروتين المسوغ excipient protein Y المذكور منتقى من المجموعة المتكونة من albumin مصل؛ albumin مصل آدمي تخليقي؛.gelatin Y =3Y ١ استخدام مستحضر botulinum toxin سائل 10و11 ثابت stable كما تحدد في أي عنصر Y من عناصر الحماية السابقة لتصنيع دواء لتثبيط inhibiting التوصيل الكولينرجي cholinergic transmission Y إلى عضلة أو مجموعة عضلات منتقاة؛ غدة أو عضو. SVE الاستخدام طبقا لعنصر الحماية OF حيث يكون الدواء المذكور لمعالجة اضطراب ينتقى من Y المجموعة المتكونة من التشنج؛ تقلص الجفون؛ الحول؛ تقلص نصف الوجه؛ خلل التوتر 1 العضلي؛ التهاب الأذن الوسطى؛ التهاب القولون التشنجيء التباين العضلي؛ خلل تداؤب العضلة 1 الطاردة البولية؛ إطباق الفك وانحناء العمود الفقري. -١© ١ الاستخدام طبقا لعنصر الحماية (VE حيث يكون الدواء المذكور لمعالجة laid بسبب واحد Y أو أكثر من المجموعة المتكونة من السكتة؛ إصابة الحبل الشوكي؛ الإصابة الرضية للرأس v المغلقة؛ الشلل المخي؛ التصلب المتعدد ومرض Parkinson's -VT 0١ الاستخدام طبقا لعنصر الحماية VE حيث يكون الدواء المذكور لمعالجة خلل التوتر العضلي Y المنتقى من المجموعة المتكونة من الصعر التشنجي (خلل التوتر العضلي العنقي)؛ بحة 1 الصوت التشنجية؛ خلل التوتر العضلي في الأطراف؛ خلل التوتر العضلي في الحنجرة؛ وخلل 3 التوتر العضلي في ill والفم (Meige) -١١7 ١ الاستخدام Wh لعنصر الحماية OF حيث تكون العضلة أو مجموعة العضلات المنثقاة Y المذكورة هي عضلة تسبب التجعد أو حاجب متجهم. -١8 ١ الاستخدام طبقا لعنصر الحماية OF حيث تكون العضلة المذكورة المنتقاة هي عضلة عجان Y وحيث يعطى الدواء إلى مريضة أثناء الوضع.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9987098P | 1998-09-11 | 1998-09-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA99200566B1 true SA99200566B1 (ar) | 2006-09-20 |
Family
ID=22277018
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA99200566A SA99200566B1 (ar) | 1998-09-11 | 1999-09-07 | مسحضرات توكسين البوتولينيوم botulinum toxia سائلة ثابتة |
Country Status (41)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7211261B1 (ar) |
| EP (1) | EP1112082B2 (ar) |
| JP (4) | JP4557426B2 (ar) |
| KR (1) | KR100699756B1 (ar) |
| CN (1) | CN100438905C (ar) |
| AP (1) | AP1591A (ar) |
| AR (1) | AR022671A1 (ar) |
| AT (1) | ATE221386T1 (ar) |
| AU (1) | AU755556C (ar) |
| BG (1) | BG65555B1 (ar) |
| BR (1) | BR9913585A (ar) |
| CA (1) | CA2342243C (ar) |
| CO (1) | CO5170497A1 (ar) |
| CU (1) | CU23251A3 (ar) |
| DE (1) | DE69902396T3 (ar) |
| DK (1) | DK1112082T4 (ar) |
| EA (1) | EA003367B1 (ar) |
| EE (1) | EE200100140A (ar) |
| ES (1) | ES2181473T5 (ar) |
| GE (1) | GEP20032946B (ar) |
| HK (1) | HK1040927A1 (ar) |
| HR (1) | HRP20010259B1 (ar) |
| HU (1) | HUP0103638A3 (ar) |
| ID (1) | ID28824A (ar) |
| IL (2) | IL141564A0 (ar) |
| IS (1) | IS2381B (ar) |
| LT (1) | LT4959B (ar) |
| LV (1) | LV12684B (ar) |
| NO (1) | NO328898B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ509349A (ar) |
| PL (1) | PL200926B1 (ar) |
| PT (1) | PT1112082E (ar) |
| RS (1) | RS50344B (ar) |
| SA (1) | SA99200566B1 (ar) |
| SI (2) | SI20566B (ar) |
| SK (1) | SK286919B6 (ar) |
| TR (1) | TR200100728T2 (ar) |
| TW (1) | TW574036B (ar) |
| UA (1) | UA72477C2 (ar) |
| WO (1) | WO2000015245A2 (ar) |
| ZA (1) | ZA200101709B (ar) |
Families Citing this family (78)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK1086702T3 (da) * | 1994-05-09 | 2005-05-23 | William J Binder | Præsynaptiske neurotoksiner til behandling af migrænehovedpine |
| TW574036B (en) * | 1998-09-11 | 2004-02-01 | Elan Pharm Inc | Stable liquid compositions of botulinum toxin |
| US20120238504A1 (en) * | 1998-09-11 | 2012-09-20 | Solstice Neurosciences, Llc | Stable Formulations of Botulinum Toxin in Hydrogels |
| DE19925739A1 (de) * | 1999-06-07 | 2000-12-21 | Biotecon Ges Fuer Biotechnologische Entwicklung & Consulting Mbh | Therapeutikum mit einem Botulinum-Neurotoxin |
| US7838007B2 (en) | 1999-12-07 | 2010-11-23 | Allergan, Inc. | Methods for treating mammary gland disorders |
| US7838008B2 (en) | 1999-12-07 | 2010-11-23 | Allergan, Inc. | Methods for treating diverse cancers |
| US7780967B2 (en) * | 2000-02-08 | 2010-08-24 | Allergan, Inc. | Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions |
| US20030118598A1 (en) * | 2000-02-08 | 2003-06-26 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin pharmaceutical compositions |
| US20060269575A1 (en) * | 2000-02-08 | 2006-11-30 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin pharmaceutical compositions formulated with recombinant albumin |
| US8632785B2 (en) * | 2000-02-08 | 2014-01-21 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin pharmaceutical composition containing a gelatin fragment |
| CA2494241C (en) * | 2000-02-08 | 2011-06-14 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin pharmaceutical compositions |
| US6821520B2 (en) | 2000-02-15 | 2004-11-23 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin therapy for Hashimoto's thyroiditis |
| ITUD20010002A1 (it) * | 2001-01-05 | 2002-07-05 | Univ Degli Studi Udine | Uso della tossina botulinica per la soluzione di patologie articolari, in particolare della coxartrosi, della epicondilite e della patolo |
| CA2369810C (en) * | 2002-01-30 | 2007-08-07 | 1474791 Ontario Limited | Method of treating pain |
| US6688311B2 (en) | 2002-03-14 | 2004-02-10 | Allergan, Inc. | Method for determining effect of a clostridial toxin upon a muscle |
| US7140371B2 (en) | 2002-03-14 | 2006-11-28 | Allergan, Inc. | Surface topography method for determining effects of a botulinum toxin upon a muscle and for comparing botulinum toxins |
| WO2003082315A1 (fr) * | 2002-03-29 | 2003-10-09 | Juridical Foundation The Chemo-Sero-Therapeutic Research Institute | Remede contre l'hypermyotonie |
| US7691394B2 (en) | 2002-05-28 | 2010-04-06 | Botulinum Toxin Research Associates, Inc. | High-potency botulinum toxin formulations |
| US20040009180A1 (en) * | 2002-07-11 | 2004-01-15 | Allergan, Inc. | Transdermal botulinum toxin compositions |
| CA2507115C (en) | 2002-11-21 | 2014-08-05 | Ira Sanders | Treatment of mammalian reaction to ige interactions |
| ATE426408T1 (de) * | 2002-12-20 | 2009-04-15 | Botulinum Toxin Res Ass Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend botulinumtoxin und humanes serum-albumin |
| US8071550B2 (en) | 2003-03-03 | 2011-12-06 | Allergan, Inc. | Methods for treating uterine disorders |
| US7670608B2 (en) * | 2003-03-06 | 2010-03-02 | Botulinum Toxin Research Associates, Inc. | Selection of patients with increased responsiveness to botulinum toxin |
| NZ541779A (en) * | 2003-03-06 | 2008-01-31 | Botulinum Toxin Res Ass Inc | Treatment of sinusitis related chronic facial pain and headache with botulinum toxin |
| US6838434B2 (en) * | 2003-05-02 | 2005-01-04 | Allergan, Inc. | Methods for treating sinus headache |
| US7220422B2 (en) * | 2003-05-20 | 2007-05-22 | Allergan, Inc. | Methods and compositions for treating eye disorders |
| US8609112B2 (en) | 2003-10-29 | 2013-12-17 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin treatments of depression |
| US8609113B2 (en) | 2003-10-29 | 2013-12-17 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin treatments of depression |
| US8617572B2 (en) | 2003-10-29 | 2013-12-31 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin treatments of depression |
| US8734810B2 (en) * | 2003-10-29 | 2014-05-27 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin treatments of neurological and neuropsychiatric disorders |
| NZ592041A (en) | 2004-03-03 | 2012-12-21 | Revance Therapeutics Inc | Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins |
| US9211248B2 (en) | 2004-03-03 | 2015-12-15 | Revance Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins |
| CA2558676C (en) | 2004-03-03 | 2019-04-16 | Essentia Biosystems, Inc. | Compositions and methods for topical diagnostic and therapeutic transport |
| ES2479515T3 (es) | 2004-07-26 | 2014-07-24 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Composición terapéutica con una neurotoxina botulínica |
| US7179474B2 (en) | 2004-09-03 | 2007-02-20 | Allergan, Inc. | Methods for treating a buttock deformity |
| US7429386B2 (en) | 2004-09-03 | 2008-09-30 | Allergan, Inc. | Stretch mark treatment |
| WO2006073410A1 (en) * | 2005-01-03 | 2006-07-13 | Botulinum Toxin Research Associates, Inc. | Compositions, methods and devices for preparing less painful botulinum toxin formulations |
| US9314416B2 (en) | 2005-03-03 | 2016-04-19 | Revance Therapeutics, Inc. | Compositions and methods for topical application and transdermal delivery of botulinum toxins |
| US7419675B2 (en) | 2005-05-26 | 2008-09-02 | Allergan, Inc. | Method for treating peritoneal adhesions |
| US8323666B2 (en) | 2005-08-01 | 2012-12-04 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin compositions |
| US8168206B1 (en) | 2005-10-06 | 2012-05-01 | Allergan, Inc. | Animal protein-free pharmaceutical compositions |
| US8137677B2 (en) | 2005-10-06 | 2012-03-20 | Allergan, Inc. | Non-protein stabilized clostridial toxin pharmaceutical compositions |
| DE102006019447A1 (de) * | 2006-04-24 | 2007-10-25 | Dressler, Dirk, Dr. | Markierung von Botulinum Toxin |
| US10792344B2 (en) | 2006-06-29 | 2020-10-06 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | High frequency application of botulinum toxin therapy |
| AR061669A1 (es) | 2006-06-29 | 2008-09-10 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Aplicacion de alta frecuencia de terapia con toxina botulinica |
| CN101720331A (zh) * | 2007-06-01 | 2010-06-02 | 德国麦氏大药厂 | 基于肉毒毒素的神经毒成分供应温度-稳定性肌肉松弛剂的方法 |
| EP2048156A1 (en) * | 2007-10-12 | 2009-04-15 | Merz Pharma GmbH & Co.KGaA | Process for providing a temperature-stable muscle relaxant on the basis of the neurotoxic component of botulinum toxin |
| US9107815B2 (en) * | 2008-02-22 | 2015-08-18 | Allergan, Inc. | Sustained release poloxamer containing pharmaceutical compositions |
| US20170361130A9 (en) * | 2008-05-23 | 2017-12-21 | Pankaj Modi | Stabilized and solubilized drug formulation for topical application and transdermal efficacy for cosmetic improvement and methods of formulation |
| WO2010016901A1 (en) * | 2008-08-05 | 2010-02-11 | Solstice Neurosciences, Inc. | Compositions of activated botulinum holotoxin type b (150 kd) |
| EP2315598A1 (en) * | 2008-08-05 | 2011-05-04 | Solstice Neurosciences, Inc. | Compositions of activated botulinum toxin type b |
| US20100112006A1 (en) * | 2008-11-03 | 2010-05-06 | Solstice Neurosciences, Inc. | Compositions of activated botulinum holotoxin type B (150 kD) |
| WO2010051039A1 (en) * | 2008-11-03 | 2010-05-06 | Solstice Neurosciences, Inc. | Compositions of activated botulinum toxin type b |
| US20100124559A1 (en) * | 2008-11-20 | 2010-05-20 | Allergan, Inc. | Early Treatment and Prevention of Increased Muscle Tonicity |
| EP2364168A1 (en) | 2008-12-04 | 2011-09-14 | Botulinum Toxin Research Associates, Inc. | Extended length botulinum toxin formulation for human or mammalian use |
| SG10201405582YA (en) | 2008-12-31 | 2014-10-30 | Revance Therapeutics Inc | Injectable Botulinum Toxin Formulations |
| EP2248518B1 (en) * | 2009-04-17 | 2013-01-16 | Merz Pharma GmbH & Co. KGaA | Formulation for stabilizing proteins, peptides or mixtures thereof. |
| KR20210141783A (ko) | 2009-06-25 | 2021-11-23 | 레반스 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 알부민불포함 보툴리눔 독소 제제 |
| IN2012DN00733A (ar) | 2009-07-02 | 2015-06-19 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | |
| MX2012004703A (es) * | 2009-10-21 | 2012-06-08 | Revance Therapeutics Inc | Metodos y sistemas para purificar la neurotoxina botulinica no acomplejada. |
| CN106924216A (zh) * | 2011-01-24 | 2017-07-07 | 安特里奥公司 | 纳米颗粒组合物、其制剂和它们的用途 |
| CA2855173A1 (en) | 2011-11-09 | 2013-05-16 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Neurotoxins exhibiting shortened biological activity |
| US9393291B2 (en) | 2012-04-12 | 2016-07-19 | Botulinum Toxin Research Associates, Inc. | Use of botulinum toxin for the treatment of cerebrovascular disease, renovascular and retinovascular circulatory beds |
| US20140120077A1 (en) | 2012-10-28 | 2014-05-01 | Revance Therapeutics, Inc. | Compositions and Methods for Safe Treatment of Rhinitis |
| RU2535115C1 (ru) | 2013-05-15 | 2014-12-10 | Бости Трейдинг Лтд | Фармацевтический состав, содержащий нейротоксин ботулина |
| US11484580B2 (en) | 2014-07-18 | 2022-11-01 | Revance Therapeutics, Inc. | Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease |
| US9901627B2 (en) | 2014-07-18 | 2018-02-27 | Revance Therapeutics, Inc. | Topical ocular preparation of botulinum toxin for use in ocular surface disease |
| EP3188706B1 (en) * | 2014-09-02 | 2019-10-09 | American Silver, LLC | Botulinum toxin and colloidal silver particles |
| KR102557798B1 (ko) | 2014-12-23 | 2023-07-19 | 메르츠 파마 게엠베하 운트 코. 카가아 | 보툴리눔 독소 사전충전된 용기 |
| TWI728964B (zh) | 2015-02-03 | 2021-06-01 | 德商梅茲製藥有限兩合公司 | 預填充式塑膠注射器及其套組與使用 |
| TWI777955B (zh) * | 2016-05-27 | 2022-09-21 | 英商益普生生物製藥有限公司 | 神經毒素調配物 |
| WO2018038301A1 (en) * | 2016-08-26 | 2018-03-01 | Hugel Inc. | Stabilized liquid formulation of botulinum toxin and preparation method thereof |
| HUE046290T2 (hu) | 2016-09-13 | 2020-02-28 | Allergan Inc | Stabilizált, nem-fehérje clostridialis toxin készítmények |
| KR102487144B1 (ko) | 2016-11-21 | 2023-01-12 | 에이리온 테라퓨틱스, 인코포레이티드 | 큰 물질의 경피 전달 |
| KR101744900B1 (ko) | 2017-01-20 | 2017-06-08 | 주식회사 대웅 | 보툴리눔 독소를 포함하는 안정한 액상 조성물 |
| JP2020520917A (ja) * | 2017-05-18 | 2020-07-16 | ルバンス セラピュティックス インク．Ｒｅｖａｎｃｅ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． | 頸部ジストニアの治療方法 |
| KR102063475B1 (ko) | 2018-02-22 | 2020-01-09 | 주식회사 에이비바이오 | 보툴리눔 독소, 안정화제, 및 국소마취제를 포함하는 액상 제형 및 이의 제조방법 |
| JP2022514151A (ja) | 2018-10-08 | 2022-02-10 | メルツ ファルマ ゲーエムベーハー ウント コンパニー カーゲーアーアー | 神経毒プレフィルドバイアル |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3522247A (en) * | 1967-11-07 | 1970-07-28 | Pfizer & Co C | 2-amino-6,7-disubstituted-4h-1,3-benzothiazine-4-ones as bronchodilators |
| US4932936A (en) | 1988-01-29 | 1990-06-12 | Regents Of The University Of Minnesota | Method and device for pharmacological control of spasticity |
| US5053005A (en) | 1989-04-21 | 1991-10-01 | Gary E. Borodic | Chemomodulation of curvature of the juvenile spine |
| US5919665A (en) * | 1989-10-31 | 1999-07-06 | Ophidian Pharmaceuticals, Inc. | Vaccine for clostridium botulinum neurotoxin |
| US5183462A (en) * | 1990-08-21 | 1993-02-02 | Associated Synapse Biologics | Controlled administration of chemodenervating pharmaceuticals |
| GB9120306D0 (en) | 1991-09-24 | 1991-11-06 | Graham Herbert K | Method and compositions for the treatment of cerebral palsy |
| WO1994000481A1 (en) * | 1992-06-23 | 1994-01-06 | Associated Synapse Biologics | Pharmaceutical composition containing botulinum b complex |
| EP0593176A3 (en) * | 1992-09-28 | 1995-03-01 | Wisconsin Alumni Res Found | Pharmaceutical compositions containing botulinum toxin and method of manufacture. |
| DE69432299T2 (de) | 1993-06-10 | 2003-12-11 | Allergan Inc | Multiple Botulinum Toxine zur Behandlung von neuromuskulären Störungen und Zuständen |
| EP1166793A1 (en) | 1993-06-10 | 2002-01-02 | Allergan, Inc. | Treatment of neuromuscular disorders and conditions with different botulinum serotype |
| GB9315306D0 (en) | 1993-07-23 | 1993-09-08 | Smithkline Beecham Corp | Methods |
| US5437291A (en) * | 1993-08-26 | 1995-08-01 | Univ Johns Hopkins | Method for treating gastrointestinal muscle disorders and other smooth muscle dysfunction |
| US6974578B1 (en) * | 1993-12-28 | 2005-12-13 | Allergan, Inc. | Method for treating secretions and glands using botulinum toxin |
| DE122009000038I1 (de) | 1993-12-28 | 2009-11-05 | Allergan Inc | Verwendung von Botulinumtoxin Typ B zur Herstellung eines Medikaments zur Reduzierung von Schmerzen bedingt durch Muskelkrankheit |
| US5766605A (en) | 1994-04-15 | 1998-06-16 | Mount Sinai School Of Medicine Of The City University Of New York | Treatment of autonomic nerve dysfunction with botulinum toxin |
| DK1086702T3 (da) | 1994-05-09 | 2005-05-23 | William J Binder | Præsynaptiske neurotoksiner til behandling af migrænehovedpine |
| AU2907695A (en) * | 1994-08-08 | 1996-03-07 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Purification and pharmaceutical compositions containing type g botulinum neurotoxin |
| US5756468A (en) * | 1994-10-13 | 1998-05-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Pharmaceutical compositions of botulinum toxin or botulinum neurotoxin and methods of preparation |
| US5512547A (en) † | 1994-10-13 | 1996-04-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Pharmaceutical composition of botulinum neurotoxin and method of preparation |
| US5562899A (en) | 1995-02-28 | 1996-10-08 | Gerber; Allen | Medical prevention of lacerations to the vagina and perineum |
| US6136551A (en) * | 1995-04-24 | 2000-10-24 | Allergan, Inc. | Assay for detecting the presence of botulinum toxin neutralizing antibodies in a patient serum sample |
| DE69627963T2 (de) * | 1995-06-06 | 2004-03-04 | Pearce, L. Bruce, Cambridge | Verbesserte zusammensetzungen und verfahren zur chemodenervation mit neurotoxinen |
| US5721215A (en) | 1996-03-20 | 1998-02-24 | Allergan | Injectable therapy for control of muscle spasms and pain related to muscle spasms |
| US6699966B1 (en) * | 1996-07-08 | 2004-03-02 | University Of Massachusetts | Proteins within the type E botulinum neurotoxin complex |
| CN1057430C (zh) * | 1996-10-09 | 2000-10-18 | 崔生发 | 一种生物化学杀鼠剂 |
| TW574036B (en) * | 1998-09-11 | 2004-02-01 | Elan Pharm Inc | Stable liquid compositions of botulinum toxin |
| US6146902A (en) * | 1998-12-29 | 2000-11-14 | Aventis Pasteur, Inc. | Purification of polysaccharide-protein conjugate vaccines by ultrafiltration with ammonium sulfate solutions |
| US6113915A (en) | 1999-10-12 | 2000-09-05 | Allergan Sales, Inc. | Methods for treating pain |
| US6139845A (en) | 1999-12-07 | 2000-10-31 | Allergan Sales, Inc. | Method for treating cancer with a neurotoxin |
| US20030118598A1 (en) * | 2000-02-08 | 2003-06-26 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin pharmaceutical compositions |
| CA2494241C (en) * | 2000-02-08 | 2011-06-14 | Allergan, Inc. | Botulinum toxin pharmaceutical compositions |
| US6358513B1 (en) | 2000-02-15 | 2002-03-19 | Allergan Sales, Inc. | Method for treating Hashimoto's thyroiditis |
| US6464986B1 (en) * | 2000-04-14 | 2002-10-15 | Allegan Sales, Inc. | Method for treating pain by peripheral administration of a neurotoxin |
| US20080096238A1 (en) * | 2004-03-30 | 2008-04-24 | Alcon, Inc. | High throughput assay for human rho kinase activity with enhanced signal-to-noise ratio |
| JP4913074B2 (ja) * | 2005-03-03 | 2012-04-11 | アラーガン、インコーポレイテッド | 動物由来産物不含方法およびボツリヌス毒素を精製するための方法 |
| CA2601577A1 (en) | 2005-03-15 | 2006-09-21 | Allergan, Inc. | Modified clostridial toxins with altered targeting capabilities for clostridial toxin target cells |
| US7855268B2 (en) * | 2006-06-01 | 2010-12-21 | Allergan, Inc. | Tolerogizing compositions comprising botulinum toxin type B peptides |
-
1999
- 1999-08-31 TW TW88114941A patent/TW574036B/zh active
- 1999-09-07 SA SA99200566A patent/SA99200566B1/ar unknown
- 1999-09-09 SK SK313-2001A patent/SK286919B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 ID IDW20010592A patent/ID28824A/id unknown
- 1999-09-09 AP APAP/P/2001/002108A patent/AP1591A/en active
- 1999-09-09 EP EP99945649A patent/EP1112082B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 AT AT99945649T patent/ATE221386T1/de active
- 1999-09-09 CA CA2342243A patent/CA2342243C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 EE EEP200100140A patent/EE200100140A/xx unknown
- 1999-09-09 RS YUP-190/01A patent/RS50344B/sr unknown
- 1999-09-09 GE GEAP19995844A patent/GEP20032946B/en unknown
- 1999-09-09 IL IL14156499A patent/IL141564A0/xx unknown
- 1999-09-09 JP JP2000569829A patent/JP4557426B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 EA EA200100337A patent/EA003367B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 PL PL347069A patent/PL200926B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 UA UA2001042366A patent/UA72477C2/uk unknown
- 1999-09-09 DK DK99945649.4T patent/DK1112082T4/da active
- 1999-09-09 KR KR1020017003032A patent/KR100699756B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 NZ NZ509349A patent/NZ509349A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 CN CNB998107395A patent/CN100438905C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-09 TR TR2001/00728T patent/TR200100728T2/xx unknown
- 1999-09-09 PT PT99945649T patent/PT1112082E/pt unknown
- 1999-09-09 DE DE69902396T patent/DE69902396T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 ES ES99945649T patent/ES2181473T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 SI SI9920081A patent/SI20566B/sl not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 WO PCT/US1999/020912 patent/WO2000015245A2/en active IP Right Grant
- 1999-09-09 US US09/393,590 patent/US7211261B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 HU HU0103638A patent/HUP0103638A3/hu unknown
- 1999-09-09 CO CO99057166A patent/CO5170497A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-09-09 AU AU58214/99A patent/AU755556C/en not_active Ceased
- 1999-09-09 BR BR9913585-0A patent/BR9913585A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-09 AR ARP990104540A patent/AR022671A1/es unknown
- 1999-09-09 SI SI9930126T patent/SI1112082T1/xx unknown
-
2001
- 2001-01-31 IS IS5836A patent/IS2381B/is unknown
- 2001-02-21 IL IL141564A patent/IL141564A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-02-28 ZA ZA200101709A patent/ZA200101709B/en unknown
- 2001-03-09 NO NO20011207A patent/NO328898B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 CU CU20010063A patent/CU23251A3/es not_active IP Right Cessation
- 2001-04-09 HR HR20010259A patent/HRP20010259B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 LT LT2001041A patent/LT4959B/lt not_active IP Right Cessation
- 2001-04-10 BG BG105435A patent/BG65555B1/bg unknown
- 2001-04-10 LV LV010056A patent/LV12684B/xx unknown
-
2002
- 2002-04-10 HK HK02102724.7A patent/HK1040927A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-03-08 US US11/683,628 patent/US8173138B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-03-27 JP JP2007083103A patent/JP2007169301A/ja not_active Withdrawn
-
2010
- 2010-02-26 JP JP2010043514A patent/JP5270594B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-02-28 JP JP2013039884A patent/JP2013144691A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA99200566B1 (ar) | مسحضرات توكسين البوتولينيوم botulinum toxia سائلة ثابتة | |
| TWI694081B (zh) | 陽離子型神經毒素 | |
| US20120238504A1 (en) | Stable Formulations of Botulinum Toxin in Hydrogels | |
| US20230016041A1 (en) | Botulinum neurotoxins production methods | |
| MXPA01002445A (en) | Stable liquid formulations of botulinum toxin | |
| CZ2001564A3 (cs) | Stabilní kapalný farmaceutický botulotoxinový přípravek a jeho použití |