UA70291C2 - PEPTIDE CAPABLE OF BINDING TO INTERLEUKIN-1b-CONVEPEPTIDE CAPABLE OF BINDING TO INTERLEUKIN-1b-CONVERTING FERMENT (ICE) AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITIRTING FERMENT (ICE) AND A PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING IT ON CONTAINING IT - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується пептидів, які здатні зв'язуватися з ІСЕ і (або) із ферментами сімейства ІСЕ, при тому, що цей пептид містить амінокислотну послідовність за ЗЕО ІО МО: 1, наведену в списку послідовностей, в якій Хаа обраний з аспарагінової кислоти і аланіна, що необов'язково містить одну або декілька амінокислот на її М-кінці і (або) С-кінці.

Він також стосується застосування зазначеного пептиду для приготування фармацевтичних композицій, активних при захворюваннях, що вимагають інгібування ІСЕ і (або) придушення ферментів сімейства ІСЕ. 70 ІСЕ (інтерлейкін-ТрД-конвертуючий фермент) є гетеродимерною цистеїн протеазою, яка недавно була очищена і клонована |1). Інтерлейкін-1р (І-1р) синтезується у виді неактивного попередника з молекулярною масою 33 або З1кД (рі--1р); зріла форма І-1р з молекулярною масою 17,5кД, що характеризується повною активністю, починається з залишку Аа!" і утворюється в результаті процесінга між залишками Авр 115 і АІа!17 75 (2, З). Таким чином, білок-попередник І.-13 розщеплюється за участю ІСЕ з утворенням зрілої і біологічно активної форми.

Активність ІСЕ була встановлена в моноцитах і клітинах ТНРІ, в яких розщеплення ріЇ-1 р здійснюється як за Авр!!б-А|Іа!17, так і за Авр2"-сІу28 з утворенням продуктів із молекулярними масами 17,5 і 28кД, відповідно

ІЗ, 4). Розщеплення за кожним з цих сайтів є залежним від залишку аспарагінової кислоти, що знаходиться в положенні Р |4, 6, 7).

Стає зрозумілим, що цистеїнові протеази, споріднені білку загибелі клітин сед-3 нематоди Саепогпарбайїйів еіедапз, представляють ефекторний компонент у комплексі механізмів апоптозу. ІСЕ був першим охарактеризованим гомологом СЕО-3, і відомо, що надлишкова експресія ІСЕ або СЕЮ-3 у фібробластах Каї-1 індукує апоптоз ІВ)Ї. Подальші дослідження також підтверджують, що протеази сімейства ІСЕ можуть відігравати С важливу роль у механізмах апоптоза. о

Передбачувано ІСЕ є специфічним ферментом процесінгу рії-1р, тому що він не розщеплює ІЇ-1у; або ряд інших білків, що включають велику кількість зв'язків Азр-Х.

Інтерлейкіни 1-1; і І--1р є полейотропними цитокінами, що при наявності дуже низького рівня подібності послідовностей виявляють ряд подібних ефектів у різних тканинах і діють при багатьох патологічних станах -- людини, зокрема, при формуванні імунної відповіді організму і при запальних процесах |9). Обидва білки Фо характеризуються молекулярною масою біля 17,5кД і початково синтезуються у виді молекул-попередників більшого розміру з молекулярною масою біля З1кД. с

Інтерлейцини-1 є потенційними запальними і пірогенними цитокінами, що звичайно виявляють сприятливу о дію, але також можуть мати і різко негативний вплив на здоров'я організму. Вони можуть, наприклад, брати участь у патогенезі аутоїмунних захворювань, таких як системна червона волчанка, і, зокрема, вони залученів /їч- якості медіаторів у посилення ушкодження тканин, наприклад, при ревматоїдному артриті.

Багато які з біологічних дій інтерлейкінів-ї подібні з такими, що можуть бути виявлені при сепсисі.

Останні дослідження показали, що внутрішньовенне введення 1-1 в дозах 1-1Онг/кг приводить до лихоманки, « безсоння, анорексії, генералізованної міалгії, артралгії (суглобним болям) і сильних головних болів.

Оскільки інтерлейкіни-їі мають плейотропні біологічні активності, багато з яких негативно впливають на т с організм, потужній вплив 1-1 повинен знаходитися під жорстким фізіологічним контролем. ч» Синтез 1-1 інгібується протизапальними цитокінами, простагландинами і глюкокортикоїдами, і існування " множинних рівнів інгібування ІІ -1 вказує на необхідність жорсткого контролю цього медіатора.

Існують два типи рецепторів 1-1, що позначаються І -1КІ і І -1КІІ. І -1КІІ є неінформаційною молекулою, що зв'язує ІІ -1, яка активна як регульована мішень-пастка для ІІ -1 (10, 11, 12). -і Поліпептид, що є антагоністом рецептора І//-1, в даний час описаний: третім відомим на сьогодні о компонентом сімейства рецептор-зв'язуючих білків є антагоніст рецептора 1-1 (ІІ -Тга) (13, 14, 15). Усі три компоненти (ІІ-Іо, І--1р, П--Тга) розпізнають і зв'язуються з тим самим рецептором клітинної поверхні (1І-1К); де зв'язування ІЇ-1 о; і І/-18 на ІП -1К є інформаційним (передає сигнал), в той час як зв'язування ІІ -1га «со 050 неінформаційне.

І/-їга є поліпептидом, що зв'язується з ІЇ/-1КІ і з меншою афінністю з ІІ-1КІІ, при відсутності будь-якої "З агоністичної активності. Продукування ІІ/-їга індукується дією Імуноглобуліна-с, цитокінів і бактеріальних продуктів у клітинах різного типу, включаючи моноядерні фагоцити, поліморфоядерні клітиники (РММ) і фібробласти.

До цього часу дві молекулярні форми ІІ-1га ідентифіковані і клоновані: 1) секретований ІІ -1га (віЇ-1га)

ГФ) включає класичну основну послідовність із 25 амінокислот, що дає зрілий білок із 152 амінокислот; 2) внутрішньоклітинний ІІ -1га (ісіЇ-їга) втрачає основну послідовність, що дозволяє припустити, що такий білок о залишається всередині клітини. 8І/-1Тга і іс! -1їг генеруються тим самим геном. Транскрипти ісіЇ-їга утворяться внаслідок використання 60 альтернативного сайта початку транскрипції і сплайсінга першого альтернативного екзона за внутрішнім акцепторним сайтом сплайсінга, що розташований в першому екзоні 5іЇ-їга. Таким чином, передбачені білки характеризуються ідентичною амінокислотною послідовністю, за винятком їх МН о-кінців, в яких 21 амінокислота віЇ-1га заміщена 4 амінокислотами в ісіЇ-1га.

Експресія транскриптів, що кодують в8іЇ/-їга і ісі!-їга, регулюється по-різному. Біологічне значення бо ісіЇ-1га поки не встановлено.

Приймаючи до уваги, що ІЇ/-1 бере участь у патогенезі багатьох захворювань, безсумнівна необхідність наявності медикаментів, що застосовуються для обмеження негативних проявів ІЇ-1.

Нова молекулярна форма ісі!/-1 була недавно ідентифікована і клонована (16, РСТ/ЕР 95/04023). Ця

Молекула утворюється шляхом вставки в кодуючу рамку нового 63-нуклеотидного екзона, розташованого між першим і другим екзонами специфічною для ісіЇ-їгта форми. Експресія цього нового транскрипту була виявлена в фібробластах, кератиноцитах, активованих моноцитах і поліморфоядерних клітинах. Експресія в клітинах СО5 вказує на те, що ця нова молекула в основному є внутрішньоклітинною і характеризується молекулярною масою приблизно 25кД за даними 50О5-РА-СЕ (електрофорез в поліакриламідному гелі з натрійдодецилсульфатом). Ця /0 Нова молекула була позначена ісі/-їга типу |! (іс! -їТгай). З врахуванням того, що ісії-Тгай є внутрішньоклітинним білком, так само як і ІСЕ, заявник також досліджував здатність ісіІ-1га!! пригнічувати активність ІСЕ. Результати наведені в прикладах у даному винаході, і вони показують, що |ісіЇ-1гаї! інгібує активність ІСЕ.

Основним об'єктом даного винаходу є забезпечення новими пептидами, здатними зв'язуватися з ІСЕ, блокуючи в такий спосіб утворення активної форми 1-1 ДЗ і (або) в більш загальному виді, здатними зв'язуватися з ферментами сімейства ІСЕ, блокуючи тим самим активність таких ферментів. Відповідно, даний винахід стосується пептиду, здатного зв'язуватися з ІСЕ і (або) із ферментами сімейства ІСЕ, при тому, що цей пептид містить амінокислотну послідовність за ЗЕС ІЮО МО: 1, наведену в списку послідовностей, в якій Хаа обраний з аспарагінової кислоти і аланіну, як особливо показано в ЗЕО ІЮ МО: 2 або 3, що необов'язково

Містить одну або декілька амінокислот на її М-кінці і (або) С-кінці. Відповідно, пептид за даним винаходом може складатися з 19-40, а краще з 19-25 амінокислот.

Особливо, відповідно до одного з аспектів винаходу, пептид містить амінокислотну послідовність за ЗЕО ІЮ

МО: 4 або 5.

Необмежений список цистеїнових протеаз сімейства ІСЕ включає: СЕЮО-3 |17)Ї, Меаа-2/сСн-1ї (18, 19), с Хата/СРР-З32/апопаїн |20, 21, 22), ТХЛСнН-2ЛСЕ-подібний ІІ (23, 24, 25), ІСЕ-подібний ПП (25), Меп-2 (261,

ІСЕ-Гарз/Месп-3/СМН-1 (27, 28, 29), ІСЕ-ГАР-6 ІЗОЇ і РОСЕ/МАСН |31, 321. о

Іншим завданням даного винаходу є представлення пептиду в суттєво очищеному виді так, щоб він був придатним для використання в складі фармацевтичних композицій у якості активного інгредієнта при патологіях, при яких необхідно інгібування ІСЕ і (або) інгібування ферментів із сімейства ІСЕ. «--

Прикладами патологій, при яких новий антагоніст, відповідно до даного винаходу, може бути ефективно використаний для вирішення профілактичних, терапевтичних або діагностичних цілей, є смертельні вірусні і іа бактеріальні інфекції, так само як аутоїмунні і запальні захворювання. Специфічні приклади включають: Га ревматоїдний артрит, септичний шок, гострий мієломоноцитарний лейкоз, імунореакція відторгнення при трансплантації, синдром придбаного імунодефіциту (СНІД), виразковий коліт і розсіяний склероз. -

Інші завдання і переваги даного винаходу будуть зрозумілі з подальшого опису. ї-

Втілення винаходу представляє введення фармакологічно активної кількості пептиду за даним винаходом донорам у випадку ризику розвитку захворювання, при яких потрібно інгібування ІСЕ і (або) інгібування ферменту сімейства ІСЕ, або донорам, у яких такі захворювання вже мають місце.

Може бути використаний будь-який тип введення активної речовини, однак найкращим вважається « парентеральне введення, оскільки воно дозволяє досягати системного ефекту в короткий час. З цієї точки зору с кращим є введення у виді внутрішньовенної кульки до, в процесі або після хірургічної операції. Доза введеного й пептиду залежить від медичних показань, зв'язаних із віком, вагою тіла й індивідуальною реакцією пацієнта. и? Дози можуть знаходитися в межах від 0,05 до ЗОмг на кг ваги тіла, а кращі дози складають 0,1-1Омг/кг ваги тіла.

Фармацевтичні композиції для парентерального застосування можуть бути приготовлені в ін'єкційній формі, -і що включає активну речовину і зручний носій. Носії для парентерального введення добре відомі в даній області техніки і включають, наприклад, воду, сольовий розчин, фізіологічний розчин і декстрозу. Носій може включати о меншу кількість наповнювача з метою підтримки стабільності і ізотонічності розчину. ко Приготування зазначених розчинів може бути проведене у відповідності зі стандартними процедурами, а

Кращий вміст пептиду повинен складати 1-10мг/мол. іс, Даний винахід описаний стосовно до спеціальних його втілень, але зміст опису включає всі модифікації і -З заміщення, які можуть бути зроблені фахівцем у даній області техніки без виходу за межі завдань і цілей, що охоплюються формулою винаходу.

Винахід буде тепер охарактеризовано за допомогою наступних прикладів, що не повинні розглядатися як вв такі, що будь-яким чином обмежують даний винахід. Приклади будуть мати посилання на малюнки, описані нижче. іФ) Фіг.1: показує дані аналізу за методом Нозерн-блоттінга експресії МРНК ІСЕ в трансфікованих клітинах СО5. ко Загальний пул мРНК, екстрагованих клітинами СО5, трансфікованих порожнім вектором або кДНК, що кодує ІСЕ людини, аналізували за методом Нозерн-блоттінга з метою підтвердження експресії специфічної для ІСЕ мРНК. бо Зокрема: лінія 1 - порожній вектор, лінія 2 - ІСЕ.

Фіг.2: показує дані Вестерн-блоттінга, ріЇ-1р інкубували з лізатом моноцитів, виготовлені відповідно до описаного в літературі методу І|4): через 60 хвилин інкубації при 37"С реакційну суміш розганяли за допомогою 65 електрофорезу у поліакриламідному гелі з натрійдодецилсульфатом, а присутність попередника або зрілого

І--1р маркірували за допомогою Вестерн-блоттінга. Зокрема:

лінія 1 - рі! -1; лінія 2: ріЇ-1 кт лізат моноцитів.

Фіг.3: показує амінокислотні послідовності досліджуваних пептидів. Пептид А (ЗЕО ІЮ МО: 6) і пептид С (ЗЕОЮ МО: 4) були визначені на базі послідовності ісіЇ-Тгаїї. Пептид Х (ЗЕО ІЮО МО: 7) є випадково обраним пептидом. Пептид З (ЗЕО ІЮО МО: 5) ідентичний пептиду С, за винятком наявності двох залишків аланіну, що заміщають два залишки аспарагінової кислоти. Пептид В (ЗЕО ІЮО МО: 8) є відомим інгібітором ІСЕ (а).

Фіг.4: показує інгібування активності ІСЕ низькими концентраціями досліджуваних пептидів. ріЇ-1 ро (5нг) інкубували з ІСЕ у присутності або у відсутності пептидів (0,25 або 2,5мккМ), а присутність попередника або 70 Зрілого І-1р була підтверджена також, як це описано для фіг.2. Зокрема: лінія 1: рії -1; лінія 2: ріЇ-1 - пептид А; лінія З: ріЇ-1 - пептид В; лінія 4: ріЇ-1 - пептид С; лінія 5: рІЇ-1 я ІСЕ; лінія 6 рі! -1 4 ІСЕ к пептид-А (2,5мМкМ); лінія 7: ріЇ/-1 ї- ІСЕ ж пептид-А (0,25МмкМ); лінія 8: ріЇ-1 ї- ІСЕ ж пептид-В (2,5мМкМ); лінія 9: ріЇ-1 ї- ІСЕ ж пептид-В (0,25МмкМ); лінія 10: ріЇ/-1 - ІСЕ ї- пептид-С (2,5мМкМ); лінія 11: рІЇ/-1 - ІСЕ ї- пептид-С (0,25МмкМ).

Фіг.5: показує інгібування активності ІСЕ високими концентраціями досліджуваних пептидів. ріЇ-1 р (5нг) інкубувапи з ІСЕ у присутності або у відсутності пептидів (40 або 400мкМ), а присутність попередника або зрілого ІІ-1р була підтверджена також, як це описано для фіг.2. Зокрема: Ге лінія 1: ріЇ-1 - пептид-А; (5) лінія 2: ріЇ-1 - пептид-В; лінія З: ріЇ/-1 - пептид-С; лінія 4: ріЇ-1 - пептид-хХ; лінія 5: рії -1; ч лінія 6: рі! -1 я ІСЕ; Ф лінія 7: ріЇ/-1 ї- ІСЕ ї- пептид-А (40О0мМкМ); лінія 8: рІ/-1 - ІСЕ ї- пептид-В (400мкМ); с лінія 9: рі -1 ї- ІСЕ ї- пептид-С (400мкМ); о лінія 10: рІЇ/-1 - ІСЕ ї- пептид-Х (40О0мМкМ); лінія 11: ріЇ-1 ї- ІСЕ «т пептид-А (40мкМ); - лінія 12: ріЇ/-1 - ІСЕ ї- пептид-В (40мкМ); лінія 13: рі--1 ї- ІСЕ ї- пептид-С (40мкМ); і лінія 14: ріЇ/-1 - ІСЕ ї- пептид-хХ (40мкМ). «

Фіг.6: показує інгібування активності ІСЕ пептидами С і 5. ріЇ-1 р (5нг) інкубували з ІСЕ у присутності або у відсутності пептидів (100, 300 або 100ОмкМ), а присутність попередника або зрілого ІЇ-1р була підтверджена т с також, як це описано для фіг.2. Зокрема: "» лінія 1: рії -1; " лінія 2: ріЇ-1 ї- пептид-С; лінія З: ріЇ-1 - пептид-5; лінія 4: ріЇ-1 - пептид-В; - лінія 5: рії -1 я ІСЕ; о лінія 6: рі! -1 - ІСЕ ї- пептид-С (0,1мМ); лінія 7: рі/-1 ї- ІСЕ ї- пептид-С (0,3ММ); де лінія 8: рії -1 - ІСЕ я пептид-С (ТММ); о 20 лінія 9: ріЇ-1 - ІСЕ яї- пептид-5 (0,1МмМ); лінія 10: рі/-1 - ІСЕ ї- пептид-5 (0,3ММ); -З лінія 11: рі/-1 - ІСЕ ї- пептид-5 (1ММ); лінія 12: рі--1 - ІСЕ ї- пептид-В (1мММ).

Приклади оо Матеріали і методи

ГФ! Реагенти

Наступні стандартні реагенти були використані для культивування і сепарування клітин: о Рісої! (бЗегатей, Вегійп, Германія), Регсоїї (Рпаптасіа, Оррзаїа, Швеція), КРМІ-1640 (Зегатеа, Вегіїйп,

Германія), ЕС5 (Нусіопе І арогайогіев, І одап, Великобританія), глутамін (Зегатед, Вепіп, Германія) і Нерез 60 (Мекк, Юагтавіай! Германія).

Клітини

Моноядерні клітини були отримані з периферичної крові здорових донорів із використанням центрифугування в градієнті Фіколл. Очищені моноцити сепарували з моноядерних клітин за допомогою центрифугування в градієнті Перколл при 2000об/хв протягом 30 хвилин при кімнатній температурі (101). Клітини СО5-7 (узяті з бо колекції АТСОС, Роквілл, Мериленд, США) і моноцити культивували в середовищі КРМІ-1640 із додаванням 1090 плідної телячої сироватки, 2ММ глутаміну, 20мМ НЕРЕЗ. Рекомбінантний попередник ІЇ-1 Д людини був отриманий від Сівігоп Віоїесппоіоду, Ріпергоот, МОУ (США). Поліклональне антитіло, активне по відношенню і попередника, і зрілого ІІ -1Д, було отримано в цій же лабораторії.

ПЛР

КДНК ІСЕ була отримана за допомогою полімеразної ланцюгової реакції з ревертируванням із використанням опублікованих послідовностей (8а).

Полімеразна ланцюгова реакція з ревертируванням була проведена відповідно до описаної процедури (161 протягом 30 циклів при 957С протягом 1,5 хвилин, при 557С протягом 1,5 хвилин і при 727С протягом 1,5 хвилин. 70 Олігонуклеотиди були отримані від ЮОцоїеспй (Мійїап, Італія). Послідовності олігонуклеотидів, що використовувалися для ампліфікації ІСЕ, були наступними: "пряма затравка" ІСЕ 1: У-ААААСССАТООССОАСАдОСТО-3" (ВЕС ІО МО: 9) "зворотна затравка" ІСЕ 2: 2-ТСТСТТСАСССТОСССАСАСАС-3! (ЗВЕОІО МО: 10)

Результати

Експресія рекомбінантного ферменту ІСЕ у клітинах СО5

КДНК, що кодує ІСЕ людини, була ампліфікована з застосуванням ПЦР. Послідовність була підтверджена, а

КДНК була субклонована до складу експресуючого вектора рес5. Клітини СО були трансфіковані порожнім вектором або вектором, що включає кКДНК ІСЕ і через 48 годин клітини аналізували за експресією мРНК, специфічною для ІСЕ. Як показано на фіг.3, клітини СО5, трансфіковані кДНК ІСЕ, експресують високий рівень

МРНК ІСЕ. сч

Лізат моноцитів, виготовлений відповідно до описаного раніше методу |11), також був здатний конвертувати рі-1р у зрілу форму (фіг.2). Таким чином, рекомбінантний ІСЕ або свіжоїзольовані моноцити людини були (о) використані в якості джерела каталітичної активності ІСЕ для подальших експериментів.

Інгібування активності ІСЕ

Готували джерело активності ІСЕ, а його здатність розщеплювати ріЇ-1р тестували шляхом інкубації суміші «- зо при З37"С протягом 1 години. Потім суміш розганяли за допомогою злектрофорезу у поліакриламідному гелі з натрійдодецилсульфатом, а присутність рії-1р або зрілої форми оцінювали за методом Вестерн-блоттінга. Ме.

Були позначені чотири пептиди, що відрізняються, синтезовані і тестовані за здатністю інгібувати Ге активність ІСЕ. Ці пептиди зазначені на фіг.3: вони були отримані шляхом синтезу у твердій фазі на устаткуванні Арріїеії Віозувіетвз (Бовіег Спйу, СА). Чистоту цих пептидів перевіряли за методом рідинної о

Хроматографії під високим тиском. -

У якості позитивного контролю використовували тетрапептид В (Васпет, Вирепдог, Швейцарія), згаданий на фіг.3, що є відомим інгібітором ІСЕ (а).

Список послідовностей « (1) ОСНОВНА ІНФОРМАЦІЯ () ЗАЯВНИК: - с (А) ІМ'Я: арріїеа Кезеагсп Зувіетвз АКЗ Ноїаїпа М.М, ц (В) ВУЛИЦЯ: 14 У.В.Согегамед "» (С) МІСТО: Сигасао (Є) КРАЇНА: Нідерландскі Антільські острови (Р) ПОШТОВИЙ КОД: немає -І (б) ТЕЛЕФОН: 599-9-639300 (Н) ФАКС: 599-9-614129 о (ї) НАЗВА ВИНАХОДУ: ІСЕ-інгібуючі пептиди ко (її) КІЛЬКІСТЬ ПОСЛІДОВНОСТЕЙ: 10 (м) ПРИДАТНА ДЛЯ КОМП'ЮТЕРА ФОРМА: іш (А) ФОРМА ПЕРЕДАЧІ: дискета - (В) КОМП'ЮТЕР: ІВМ-РС (С) ОПЕРАЦІЙНА СИСТЕМА: РЗ-0О5/М85-Б05 (0) ПРОГРАМА: Раїепіїп Кеїеазе Я1.0, версія 21.30 (ЕРО) (2) ІНФОРМАЦІЯ ПРО 5ЕО ІО МО: 1: () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ

Ф, (А) ДОВЖИНА: 19 амінокислот ко (В) ТИП: амінокислотна (С) ЧИСЛО ЛАНЦЮГІВ: во (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) МОЛЕКУЛЯРНИЙ ТИП: пептид (їх) ПАРАМЕТРИ: (А) КЛЮЧОВЕ ПОЗНАЧЕННЯ: сайт-модифікована (В) ЛОКАЛІЗАЦІЯ: 2 65 (0) ІНША ІНФОРМАЦІЯ: зауваження: "Хаа позначає переважно амінокислоту, що вибирається з аспарагінової кислоти і аланіна. Найкращим є Агр",

(іх) ПАРАМЕТРИ: (А) КЛЮЧОВЕ ПОЗНАЧЕННЯ: сайт-модифікована (В) ЛОКАЛІЗАЦІЯ: 19 (0) ІНША ІНФОРМАЦІЯ: зауваження: "Хаа позначає амінокислоту, що вибирається переважно з аспарагінової кислоти і аланіна. Найкращим є Агвр" (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: 5ЕО ІЮО МО: 1:

Аїа Хаа Іви Туг Сі Сі Сіу Сіу Сіу Сіу Су Су Сіи сСіу СіІй Авр Авп Аа Хаа 70 1 5 10 15 (2) ІНФОРМАЦІЯ ПРО ЗЕО ІО МО: 2 () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ (А) ДОВЖИНА: 19 амінокислот (В) ТИП: амінокислотна т (С) ЧИСЛО ЛАНЦЮГІВ: (6) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) МОЛЕКУЛЯРНИЙ ТИП: пептид (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: 5ЕО ІО МО: 2:

Аїа Авр Ге Туг Сіи Сіи Сіу Сіу Сіу Су Сіу Сіу Сім Су Сіш Авр Авп Аа Авр 1 5 10 15 (2) ІНФОРМАЦІЯ ПРО ЗЕО ІО МО: З () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ с (А) ДОВЖИНА: 19 амінокислот о (В) ТИП: амінокислотна (С) ЧИСЛО ЛАНЦЮГІВ: (6) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) МОЛЕКУЛЯРНИЙ ТИП: пептид -- (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: 5ЕО І МО: З о

Аїа Ага І еи Туг Сі Сі сіу сСіу Сіу Сіу Сіу Сіу Сіи СУ Сім Авр Авп Аа Аа сеІ 1 5 10 15 о (2) ІНФОРМАЦІЯ 0 ЗЕО ІО МО: 4 ча () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ (А) ДОВЖИНА: 24 амінокислоти (В) ТИП: амінокислотна (С) ЧИСЛО ЛАНЦЮГІВ: « (6) ТОПОЛОГІЯ: лінійна - с (ї) МОЛЕКУЛЯРНИЙ ТИП: пептид з» (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ 5ЕО ІЮО МО: 4 п

Меї Аа ГГ еи Аїа Авр ГГ еи Туг Сі Сі Сіу Сіу Сіу Сіу Сіу Су Сіи Су Сім Авр Авп Аїа Авр зег І уз 1 5 10 15 20 -І (2) ІНФОРМАЦІЯ ПРО ЗЕО ІО МО: 5 («в) () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ (А) ДОВЖИНА: 24 амінокислоти іме) й (В) ТИП: амінокислотна с 020000 (с) Число ЛАНЦЮГІВ: щ (В) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) МОЛЕКУЛЯРНИЙИ ТИП: пептид (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: 5ЕО І МО: 5 29 Меї Аа Ге Аїа Аа Ге Туг Сім Сім Сіу Сіу Сіу Сіу Сіу Сіу Сіш Сіу Сім Авр Авп Аїа Аа зег І уз

ГФ) 1 5 10 15 20 о (2) ІНФОРМАЦІЯ ПРО ЗЕО ІО МО: 6 () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ 6о (А) ДОВЖИНА: 9 амінокислот (В) ТИП: амінокислотна (С) ЧИСЛО ЛАНЦЮГІВ: (6) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) МОЛЕКУЛЯРНИЙ ТИП: пептид б5 (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: 5ЕО І МО: 6

Сіи Су Сім Авр Авп Аїа Авр зЗег І уз 1 5 (2) ІНФОРМАЦІЯ ПРО 5ЕО ІО МО: 7 () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ (А) ДОВЖИНА: 13 амінокислот (В) ТИП: амінокислотна (С) ЧИСЛО ЛАНЦЮГІВ: /0 (р) топологія: лінійна (ї) МОЛЕКУЛЯРНИЙИ ТИП: пептид (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ 5ЕО І МО: 7

Рпе Гуз Авр Рго Нів Су Геи Тгр Гуз СУ ГГ еи Зег Ніз 1 5 10 (2) ІНФОРМАЦІЯ ПРО 5ЕО ІО МО: 8 () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ (А) ДОВЖИНА: 6 амінокислот (В) ТИП: амінокислотна (С) ЧИСЛО ЛАНЦЮГІВ: (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) МОЛЕКУЛЯРНИЙ ТИП: пептид (ії) ППОТЕТИЧНА: немає (м) АНТИЗМІСТОВНА: немає с (хх) ПАРАМЕТРИ: о (А) КЛЮЧОВЕ ПОЗНАЧЕННЯ: сайт-модифікована (В) ЛОКАЛІЗАЦІЯ: 1 (0) ІНША ІНФОРМАЦІЯ: зауваження: "Хаа є ацетилом" (їх) ПАРАМЕТРИ: - (А) КЛЮЧОВЕ ПОЗНАЧЕННЯ: сайт модифікована Фо (В) ЛОКАЛІЗАЦІЯ: 6 (0) ІНША ІНФОРМАЦІЯ: зауваження: "Хаа --СНО" с (хї) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ: ЕС ІЮ МО: 8 о

Хаа Туг ма! Аіа Ар Хаа - 1 5 (2) ІНФОРМАЦІЯ ПРО 5ЕО ІО МО: 9 « () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ (А) ДОВЖИНА: 22 нуклеотида - с (В) ТИП: нуклеїнова кислота а (С) ЧИСЛО ЛАНЦЮГІВ: одноланцюгова "» (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) МОЛЕКУЛЯРНИЙ ТИП: інша нуклеїнова кислота (А) ОПИС: дезс - "олігонуклеотид" -і (ії) ППОТЕТИЧНА: немає о (м) АНТИЗМІСТОВНА: немає (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ 5ЕО І МО: 9 іме) со 50 АДААСССАТО ССССАСААСО ТС 22 кч (2) ІНФОРМАЦІЯ ПРО 5ЕО ІО МО: 10 () ХАРАКТЕРИСТИКА ПОСЛІДОВНОСТІ (А) ДОВЖИНА: 22 нуклеотида (В) ТИП: нуклеїнова кислота (С) ЧИСЛО ЛАНЦЮГІВ: одноланцюгова (Ф) (6) ТОПОЛОГІЯ: лінійна

ГІ (ї) МОЛЕКУЛЯРНИЙ ТИП: інша нуклеїнова кислота (А) ОПИС: дезс - "олігонуклеотид" во (ії) ППОТЕТИЧНА, немає (м) АНТИЗМІСТОВНА: немає (хі) ОПИС ПОСЛІДОВНОСТІ 5ЕО І МО: 10

ТСТСТТСАСС СТОСССАСАС АС 22 бо Список літератури:

МІ Па) Тротреїту еї аї., А поме! сувієїпе ргоїеазе із гедцігей ог іпіепециКіп-1р ргосевзвіпуд іп топосуїев,

Маїйшге, 356, 768-774, 1990.

ГП16І Сегеці еї аї., МоІесшаг сіопіпу ої (пе іпіегпіеикіп-Ір сопумепіпуд епгуте, Зсіепсе, 256, 97-100, 1992. (2) Сатегоп еї аїЇ.,, Атіпо асій зедцепсе апаїувів ої питап 1Ї/-1. Емідепсе їог БіоспетісаПу аївкпсі тогт5

ОЇ 1-1, У. Ехр. Меа., 162, 790-801, 1985.

ЇЗЇ Мозієеу еї аї.. Те іпіепеикіп-1 гесеріог Біпаз (Ше питап іпіепеикіп-1 ргесигвог риї пої (Не іпіепешкіп-1р ргесигзог, у). ВіоЇї. Спет., 262, 2941-2944, 1987. (4 Козішйга еї аї.. Ідепійісайоп ої а топосуїе зресіїс рге-іпіепеикіп-13 сопмегазе асіїміцу, Ргос. Маї. Асад. 70 сі. ОА, 86, 5227-5231, 1989.

ІБ) Віаск еї а... Асіїмайоп ої іпіепіеикіп-1р Бу а со-іпдисеа ргоїеазе, РЕВЗ Гей. 427, 386-390, 1989.

І6Ї Номага еї аї., І/-1 сопмепіпуд епгуте гедцігез азрагіс асід ог ргосевзвіпу ої, (Ше 1Ї-1р ргесигвог аї Мо аївііпсії зі«ез апа доез пої сіеаме 31 КОа ІІ -19, 9. Іттипо)., 147, 2964-2969, 1991.

ГЛ Огійіп еї аї., Ш пі. У. Мазв. Зресігот. Іоп. Рпуз., 11, 131-149, 1991.

ВІ Місога еї аї.. Іпдисіоп ої ароріовіз іп йргобіавів Бу іпіепеикіп-1д-сопмегіпуд епгуте, а таттаїйап потоіодне ої (Пе С. еіедапз сеї Зеаій депе сеа-3, Сеї! 75, 653-660, 1993.

ІЗ) Оітагеїо, ІпФепеикКіп-1 апа іпіегпіеиКіп-1 апіадопізт., Віоса, 77, 1627-1652, 1991.

МОЇ Соіона еї аї., ІпфіегпеиКіп-1ї їуре | гесеріог а десоу іагдеї їТог 11/-1 (Шаг ів гедшаєеа бу 1-4,

Зсіепсе, 261, 472-475, 1993. (11) іте еї аї., ІпіегпіециКіп-1 зідпаййпо о оссиге ехсі-вімегу міа (пе їуре | гесеріог5, Ргос. Май.

Асаай. ОА, 90, 6155-6159, 1993. (121 Соїоца еї аї., Іттипої. Тодау, 15, 562-566, 1994. (1З3)|Ї Наппит еї аї., Іпіегіеикіп-ї гесеріог апіадопіві оасімйу ої а питап іпіепеицКіп-1 іппіріог,

Маїйшге, 343, 336-340, 1990. с (141 Еівзепрегд еї аї.. Ргітагу вігисішге апа Япсіопа! ехргевзвіоп їТогпт сотріетепіагу ОМАої а питап Ге) іпєепеикіп-1 гесеріог апіадопіві, Майшге, 343, 341-346, 1990. (15) Сапег ей аїЇ. Ригійсайоп, сіопіпу, ехргезвіоп апа бБіоіодіса| спагасіегізайоп ої ап іпіегіеикіп-1 гесеріог апіадопівзі ргоїеіп, Маїиге, 344, 633-638, 1990.

Ї16Ї Мило ей а). Сіопіпд апа спагасіегізайоп ої а опем/ ізоїопт ої іпіепейкіп-! (1/-1) гесеріог (8-7 ападопіві (1-1 1га), У. Ехр. Мед., 182623,1995. Фо (17 МЖиап ей а). Те С оеієедапз сеї деай депе сей-3 епсодез а ргоївіпй вітіаг ю таттаїап іпіегіеикіп-Ір-сопмепіпд епгуте, СеїІ., 75, 641-652, 1993. с 18) Китаг еї аї.. Іпаисбоп ої ароріозіз ру (Ше тоизе педа? депе, м/пісн епсодез а ргоїеіп зітійаг ою фе (3 ргодисі ої (Ше С. еіедапв сеїЇ деа(й депе сед-3 апа (Ше таттаїап іпіег-ІеикКіп-Ір-сопмегіпд епгуте. Сепевз

Деу. 8, 1613-1626, 1994. - 19| УУапд сеї аї., Існ-1, ап Ісе/сеа-3-геїаїей депе, епсодез броїй розйіме апа педаїйме гедшіаюгв8 ої ргодгаттеа сеї! деайй, Сеїї, 78, 739-750, 1994.

І20| Ретападез-АІпетгі еї аі., СРР-32, а помеЇ питап ароріоїіс ргоївіп м/йпй Потоіоду о Саепогпабаїйів « еіедапе сеї деай ргоївп СОБЕ-3 апа таттаїап іпегеикіп-1д-сопмепіпд епгуте, 9. Віо! Спет., 269, 70 30761-30764, 1994. не с (21| Міспоївоп ей аїЇ. Ідепійісайоп апа іппірбйоп ої ІСЕ/СЕО-3 ргоїеазе песеззагу ог таттаїап

Із» ароріовзів, Маїиге, 376, 37-43, 1995. (22) Теуагі еї аї,, Мата/СРР-32р, а татта|йап потоіодце ої СЕЮО-3, ів а СтаА-іппірйаріеє ргоїеазе (паї сіеамез (пе деайй зибрзігаге ро(АОР-гірозе) роїїтегазе, СеїІ 81, 801-809, 1995. (23) Рашиснеи еї аї., А поме! питап ргоїеазе вітіїаг ю Ше іпіегіеикіп-1р-сопуепіпуд епгуте іпдисейд ароріозвів іп і Ігапе-Тесієйд сеїї5, ЕМВО .4)., 14,1914-1922, 1995.

І ав | (Ї24| Катепз еї а). Ідепійісайоп о апа спагасіегізайоп ої ІСН-2, а опомеї тетрег ої (Ше іпєтепеикіп-1-сопумепіпд епгуте Татіїу ої сувівіпе ргоі(еазев, у). Віої. Спет., 270, 15250-15256, 1995. о (25| Мипаау еї аї.. Моїесшаг сіопіпд апа ргоароріоїіс асімйу ої ІСЕ ге1-Й апа ІСЕ тге1-ІЇЇ, тетрбегв ої (Се) 250 Ше ІСЕ/СЕО-3 Татіїйу ої а сузівеіпе ргогеазез, 3. Віої. Спет., 270, 15870-15876, 1995. га (26| Регпапдез-АІпетгі еї аі., Мсп-2, а пемж/ тетбрег ої (Ше ароріоїйс СЕО-ЗЛСЕ сувівіпе ргоїеазе депе

Тату. Сапсег Кев., 55, 2737-2742, 1995. (27 Юцап еї аїІ.,, ІСЕ--АРЗ, а помеї таттай|йап потоіодце ої (йе Саепогпарайів еіедапз саї!Ї деакй ргоїеїп

СЕО-3, із асімаіей ашгіпд Равз- апа ТМЕ-іпдисей ароріовів, 9. Віої. Спет., 2271, 35013-35035, 1996. 99 (28) Регпападез-АІпеттгі еї аїЇ.,, Мсп-3, а помеІ питап ароріозівз сувівіпе ргоїеазе ПпПідпіу геіаїей юю СРР-32,

ГФ) Сапсег Кез., 55, 6045-6052, 1995, т І29| ШОррКе еї аї., Ідепійісайоп апа спагасіегізайоп ої СРР-32/Мсп-2 Ппотоірдце 1, а поме! сувівіпе ргоїеазе вітіїаг ю СРР-32, 9. Віо. Спет., 271, 1825-1828, 1996.

ІЗОЇ Юцап еї аїІ.,, ІСЕ--АРб, а поме! тетбег ої (йе ІСЕ/Сей-3 депе Татіу, із асіїмабей ру Ше суююхіс Т 60 сеї ргоїеазе дгапгуте В., 9. ВіоЇ. Спет., іп ргезз 1996.

ЇЗ1Ї Мило ей аЇ, РІІСЕ а помеї РАБО-потоіодоиз ІСЕ/СЕЮ-3-Ке ргоїеазе, ів геспйей 0 (Ше сроБ(Рав/Аро-ї) Оеа-Іпацисііпд Зідпай!Ійпоу Сотріех, СеїІ., 85, 817-827, 1996.

ІЗ2І Воїадіп еї аї.. Іпмоїметепі ої МАСН, а поме! МОКТ-1/ЕАОО-іпіегасіїпуд ргоїеазе, іп Раз/Аро-1- апа ТтМЕ ве гесеріог-іпдисеа сеї! деанй, Сеїі., 85, 803-815, 1996.

ла а - ж шоком ув зев Ж ков м АЙ Вк оуже вк, я пи дих ж а ж мл мя я

Бк: ще В обу А ї, бита ВОВК ит Зв. по ще Я а у ЙО рр сита ай ис вна рев ще й М жу де СД Бей Гак ТОЖ пов Б: пий . Й ж ОО пад Тетерева с и тат ій пк ся ш ОКО Кк. о ей ен рек Ме аку ри н щ Я и: пика сви ще нав У А З п есть тив де її - КЕ Ей а Що ни й о ШИ лк і ор (вн жо ни й ня, ше дж не ше ри а те Ен Еко Я шеренгу, НЕК тн Я шк й во: іо нки Мед НЕ Кр асотвакасвя кер те: З - ши ши що ВІН К днини ап вик сл яко а Є т п зо Кен пе ях і мая Ж оснкн Нео х т - ув А я АВ ок ас, кро ак коор п "М шо ЖИ ЖЖ свиню ВИЙ реє сов нан н н виеЕ кк сш ши я п я о я ї

ЩЕ що пох Ск. й І Ж Со косатву ї пк он дя аз ее НН с з х Ж 5 остов іс ІА Як вл кв з -к 7 нн Моя Мк ни, отой вне КЕН ж ше же ше А ВО я окноо р ода Ж. І пе й ке т НЯ она ГЕ Ко кв кі Би же МН ри НК я ТК я зачи г ж ки ем ую я Кн асо ок в я жк о БК ит АПВ клея зд я вени В зате

Ме жи Шо т тий ой ев уатя МК ет ве В

Й зле МТА рови са пн вен вн ГІ Ах ев їх ОМ Дю ЕЕ НКИ Ве ек сх рин НЕ Евер ут Я ; х БО. ВЕ ДОВ ша т фо як НК ло Бе поряд вв я щ седан ек х Мокрий йон пис Й 7 КК в су ВЕ ше. ден нИ ння Кн АД скейти «Ек МНЕ Ше иа пен на а ви я ВЕ ее а МД я стик адек Пен ген в р не печах х кове: ей ее ин вн ка От й зе БНО нн Ей пада жен в и Ан шк г ок Р кер і ТИВ Интя ан а Здати, пен. Кт МЕ сс песни ям ОН пд У ВИ ким о нам БЖ

ЖК шосюю ес КИ ви вн АНЯ СЕК кі З са цею сту ан ки Би в ве Я на а У п р и ХУ т ре слемже і Не мий жк жу Ежен ко НИ па В Волков Ко

Песни М не СА З ШИН и АН Я Пооютів ДОЛЯ Дж ВО бе Й сволюжйь ун и НН он НИ Бе Диня з. КЗ з ен Кан: о Мк ейнст тв ж вої ВЕ те ВАШЕ й й о пд те ее, НЕ ин т сот Ж й с хвоесй, по. я т З ях кети НАВИ дія Уві шт спутї Ес Ек, я се б СЕ ВЕН ЗК Ех ЗИ поки хг БТ я ся Же й й вени ак ни ря пк, ЕТ и пьа у ет Кейн бе; ж в тео ва ах ші ники і пи аа У (о)

В Писпіюуєин вуха ЕЕ пи ит те "ля че пе В Б поши ЩЕ еисрстеч еру ВА ик ис УК й ня си вс Я

НК Мн ке вала ЕМО т підекн и зву й си. ЩЕ я и оди один ХНИ Сни "Мине то с Я

С о, ин ор ума а Най г ки ВЕ

ТЕО грец кет З дики соки Не и плакати и Тс ЗР НВтЕ квсуж те Се г Кия ПІД Ки іх ей пой ти о НН ЯН о ки я ее о си дк еко ЯН кВ Яну терни они як -

Що пр сс, КВ те ЗЕ нажите тя ад; о ія п Оки інд ЩИ Вон гей Я СЯ ШСЗ ние ни рн весну йо Ен о том ве я ЗА.

ЯК ев вив мас и АНЯ й АВТ я нд п і Ге») норов ЛІНА под о ай тка дм ЛО

Кр п в іх кн сш в ал ни пні ЕК се ня и о

ООН шик по а их я а Й Не ж ка се

Шо я ткати о: ІОвю п Бчойи й є ій ск и я НК пи тан ма Ов ЕЙ Ши рей о ик в кі Рой с: Лейн п тя мини й ооо п яти дн що пращ до я яння Кф си: ж, БЖ Я й ше

Ки я ч- ху аа я я кож, Ж М. пс лев вк НИ по А жея Дай сис б ЖЖ, т- ще задо лк 1 я пе, те р: шие ж СВ ГвЕе екон 5 " й шт ПА - г ЗНЗ я тури ЕЕ аа зв. : ЩЕ: жоців ув и я, МАО а рин и Нє с їж ре А ий яко шо; й з ж й рек м со у ей Ж ж кот ди ЖЕ дк Таж С роя пф Я зе сто мшо де ее яд. те. сову о ВЕК ВЛИ же КИ о ОМОоЖж о пили В й с маш ше дей ик зби в ше щік В

Ж кали де кмин п нйктню жа 7 ВАК їй ож» ЗЕ се я і шк» Ей ще "» Б А тоді НЕ ЩЕ

КК й ов . к Е я и оЖоосжо ж Ба НН но сш Шерон ях. ш. - я В ОД М кг т де СК в о 5 я пов яж я па и пек

Е " м и и п я штир Ен я й ле й я я «вуж МЕ оон они т поле од я в о он лот В КК НН со Ж шк і кьх "УРА. її бо б5

Явна Й г ЕЕ паля ке ода тей К нт ж за перо «ЗМ Я вптнунви

Оу а й В са п

ОК ще Ж я ий її бай, ос 70 ей я" тай за - Ше КУН тя ій Ж т їй хз ей - Не б, не их

І. Гоян : и ож. пк Ве ж щі сет соя той пш кована що й ЕН; пе жо р ухва НЕ КЛ а и те Вк - ся За" ке Бей Кл пев ОК, ПМК СМУя й ті оця ще шк кави, я ска и, Б

На ЖК ов ярий ре о я с дя Ка ЕН РН р - я Кі о Би: ЧЕ ох МН сх іч не. Кл Пд ге

Ян я Бе - їй ї св ння т ох Баде т ау г Тл іжот ї Со р РЕ Я, пи се ще й я: же ок ве Же А Е Ка те ту. шк 19 ие - дя з, рей зей р С.Я а" п ЕсЯе хі: ре тя в й з ред в. се ї дже Ба КВН и що з Я я пси - в ле ди ня сві сен й ТК зас Теж, я ре тік, в дек ле я ов ев ве СвИйих. де нен ик іх : шк МАХ. шо Ти оселя ї пен зе пижахие пе актив с З їй м У КН «ек Б Пан ж Шен ско БКНЯЯ И.х пт ПІ те ке ен т бах ак КоВАТя ТЕ ее г ув ляє ЗІТя СД й МАН тд оо зи ВІД В х й їв то іХ Є ие ко Ка гади т Б. ання Б й Ж дае кова пи пил ПТяЗІ Онк Ум я" пн в 2 | пд п кана зп яп. вишки КЕ Тл тгахх я т си, й о сш я ту кесня а піт вич УТІТІ Як. по жх сбкидиї Б зни дач ОС я ки « Ж: у «іст - Колки вади І У, СЕОБОНН ї

Ши жо пе я й ще че щи в Ії р; синє ие й п Ше: де кн У в ри що пив Ка сни а а Ве ли, синя магії що ик Ше т: 7 Ж да Зк й й чт п й Не ге Мо лет ши й

Ж же ля тп ет дХ ВЕУ ТЕ ще й че ення не пилу ше іхютя Не ово, нн а ї- шо дж ее а В тент, не тити я за вен Дена, нн. ОВ в кій з тина зешя МІП пе Ж. ЕК ПИ АВ вот я, я їй з й ак аршея 7 Пошти Ще хх Вп: ри Сол т р и . ке се Емо т, п - ПЕ ЦЕ Ди шив 7 ше - з Сеть пох тт ла: . жити ех за по Ер ТЗ «а кт ко й Бк ти ге що соку Ж ой п. й ке ет патх Тих. ши Тр Пк ти ем Сея Ян - й М ин гм. ВИЙ тн мн ямі я бзнятя т з «Пк КК ЯН

І лік пня Ди нини т кут 6. Шия СТИ кійршнвя ши, 7 й ж й дин даний яке зх у АД МИ що т ПАТ тт іже я Те тв о й ти де ик пт 22. ше? ве їй код же пев ! са тй же: 7 НТ ШИ ие ГО чи Аме яко ще йог це Ж Ян НН й Ту пт ан пит. не сли еЕ ж УНН г в ук ідей п и ій тили Чеки М годе кох т ше ай Вели ст: В аа Мед ач БУ ОМ пт пт КЗ пух ри пу ни под, Я ж, БВ, Бак ви яд я шийні ри БУ М пет, зе я пн "ей з Ко ння ет З не чу СЯ т од СИ Не В Б жу Не є Му гл. Етян, пи х се «ях и; мг Бізкннно вк я с ее й Бон пет піт, ин их зво г скл ї «вод екв й и в рай вит ти дет кА ру, : Да МЕ м ал а шо п й п ТІ сі ПО. г, орви о шй Е Как щу с в о ес плиті Й Шо Сн ех

Зо в ва нед кН ни пли Ева шани на ож На в ще ще аж СК. «й о я су ей поеми тити я. я. сте са я зе й я ее а шо ТВ, - ие ре КА МИ Що; ВА дк! в я ле руни НН и ки СІ ян, пок ож ще са ми акт пох БИ ник МАН п плов м ЗОН Аа ве Че ення тт, ати ші ДЕ, а, Се

ПЕ ж за кри у хек ци . І пня 207 Наннне ее з Я В Е й ші и викмя нЕтч ЕТ Ноя ДАН ІІЕННЮТТ пкдч Бе жу ТАКА - таке й ин сь Фея пт г Бе ЛЕ їх пеляя зе ве ще ча

Е; и і ос я ке НКИ п у Тов ку МЕ ле вліз чай ор акта 4 док нй ся З я и Я пом ши пісне ЧЕН НН ха а й о ух вки дк: ий се хи ох п лили тоесжні вне ев Ге») с щу дим вис й вк пжЕе а ТЕ й СКК тій Медея Ще вий З

СЕ , н ше тд арІНех ; рт вя се І ВЕД: і з шо па і МН х ях шт Ера я й, ВК 2 "з як ве Й от пан ЕЕ тг ян я Сх. го я й с й 7 Ех є: й пе ей ку ація й дан ще Дт ру Таких а Які чо вія Во " ще Мк й Я п пило фев зо Вр о: вт», не

КК вия р ее ск ия що ші пек по, со ее Ко ще о в ие лак Я ква шия

АБ ко з. пекан Ін гак аку кн Я зе ВЕ не ж пеенка те Зк Ж ії ее те тат роя у Коза т кАіх ких т й сі з чн й. ш ри Ко, зей гай кві те тоди чу Є їК: -І - моя ле з: й ен г хй ТЕ а ЯН в роді КОСА р сі мулу ї Й па ня ні кі й!

І ав | п ж яай Не т Ви Явек я кни ж Б я Щ я, йетн: що нат А з се Ще я Ж тва МК ИН сс с ши кі о о пз ее ИШЬи а С. я і ОО з « ко в - що Я я а Бе СЕ - ; - ї ше св о - мок - со г 7 дек бе їв х няи: КД ни Пт

Ех -- й й каре ся тат той -о 0 пав Я же зд Ех ; шк я и «4 ни Ж ЕК дже їз: ж шо и шо п КО о 4 тег п в: Ще х пня же 5 - кої в Кв. й Би синя п о

Я Ох ще ск сн в Пеня о Зо тя щь жд ча о жж шк р С я о Куй ши ка ме ки ся . : ж Яр ек й дк Бе ж ке я клен, во смї Ій 52 каб: ТИ ве

ВН АК се х жах ся і не се 60 б5 щи

А

Ко Й

МесА(вліви-Аа«йвріі вит ус іону ув Ту Ву ау вр-Авн А АЗо-яа-вує я щі й лекс ака ан ан вахту ву су ву ти ни у віча це віе ю

Не З і і й

РНЕ ци Акр Ро НІВ біу цес Тер Був СПу во:бег Нів - як де-Тус ув Ав Аве СНО., й й -

ФІГУРА « 7 с ;» -І (ав) ко со 50 - й (Ф) ко бо б5

МЕ "ци тек діх й : іх в г ж як ШЕ, ший ірни

ЕМ ша в ре Й дон еях пря Носій Дао:

Ж од ви и С, Оки мн ВК В МЕ Ж бй

Шо ак хе; ня ть аа повне Кен Кен : Не ях

МИ ям сосен Си жа ТК ДУ, ре т шко орда ой т, не рен ев зт АК, З 8 "ВНИМ ее НВ ник мна та пон 0 . тод - ВИН ка діди т ока пали ВІ БК ж пеня я і

Он Й манна диш ун Коронки ЗВО жи ев вх, пон й

Мас ка пу ит т ож НЕК АНИ ун А Е ЧІЛНТЕ «т Пд, панна с же . с ще Хо пл о У жу обу: пики я теж ре Не я дах ую кий ск СН олнию шен ли пе вання сх едснтв ри данних ох ке их пн ТУ пан ага плат ек нат опу сети ОТ, тлу сети ск З, ПЕ ЬЯАЖ т пед дл ІМ рх по гри не ДИ подали жи дн па и вуж п ВІКО ЕЯ ВИ нки Б

Й свй пий аю паж сльшхв ДНА КАЛ За БИ. ов нка тт Ка Ж змгдсзки диня НИ пити же діти пи ЗБК З ке ки за Жднажт и пит ок ВИТКИ ча ТЕКТИ ліниві ТКУ Енн я їк яка ие

СВК ЗВ Є. тя Ж псів СЕ ОАЄ Ту ши Др ія Уже

Ен сон щей Ж лик злу тих, пролук вен З ен зви ери вх кА хі Кук ДІДА вто ОО я хв ЧОН ЕЙ ект Яд ди ек ЩІ увакі ж рин МОЛІ пров рк вва Ти кй Кона

Ей Мт жим жан Не МА ат Кт мирта пе й м ие вишки пит плит я ша 1оггчуи Не і павайе ДНЯ ук жа яаннх рек пд Не ша

Ще пря ІМЕМІ шоу НИ м Й х оте кана свя й ее "й

Шо жн: «ЕК Ма лева сто еллнотя Ина пекти й МА же ж з дк Ел сни ТЕЗИ АНЯ РТ пр Екам КК еВ сих ит, тя дк т нн и их ЗОЗ лима я У дний рн оте ее сф,

Шу ти ЮТдТИях Днем я КИТ г ВИК От тья в І " лит Шини, КИ ит лоти ню ТТ пити КТК ша їж ки жк не кдд и : ОТ Жиуту ПОСТУ МИ Мена Я в же нене пд па а я по мч у ян УК я нти пута ТИ т ОаКокоє ви Ви й

В кис ещиИ СЛУ тя А ни чн м Мне ія п Я ан і гей Я жиои пані тт бІЄ . Й не ше ие е ших пра тлі п

Щи нед дви Іа чт Вт Де ерих оч жави пом ення вити и пули іш ж м ная сут ЕТ ян ми ши ТЕ виріс но і: і і я я ил . но бант Ок ЛИХ же Ул МНК гу ряд при т ша А т пет. тили п. й її ее ВЖИ кет м у х гени тн ж я ти - нин ще я пити МАТ Й се К щи зе С» Пн ей НИ пил ПАНА о. ша СК З що Пенн тля Що ик ни - для ан я СЕ

Є ЕК пірат пе НТ пе Шк пи Б М й их ЗБ ши її плин т. миня повне у МКВНЙ ку У Ве вати НН шток птн . ки пу ша й к з зо пах сю Пух І . па и ге би св ше пвх тя, п ав Я ре Зк т поки : -- МиютнМ: - кн. тя КАХ, лу хе шо па СК в НИ Три олоя. 1 п тю, т сей

Зо Кс вжи дн вит ги А я нн о ІК аку ї й ну вик ях злу : ки . 7 Й рин ШИ АВІЄТ ню, т мя літр жан зи їз яти он вп. ра шо ар еаї дере я пи реа Дай Я оупте пн елект и й, КАМ й ТЕ сі я в о: Ко В ие пек с де оливи и буку п ИН й, Щек Ки Я 2 Й знає я вин плт ав, я Б ее нневннкя ви тай . х ох, пек ЕКО сети ол уж яп ЕЕлІМ ств Ж ві в ст не Милі и Ж птн р кА ВВ 3:

Е в ен на Ти Еко ли Тв ша шок, КВ ї о сш ай тов пон и ше й маки ж я вай ВК шик роз вий р : вий Би ет пл: ОН те чук ер Кр тва ст: ТЕ Щ ; кс " -

Й усний З "«БІГУВА М

Бас в Ії ;» п о - 60 б5

Дтедє сні сис вмів во ДаЧИК етоеюи т. Й пе ви и и Кв НВ СО НК ИМЯ а а о Ва я Дек, відо ск дян Ан нак а нов зн нівівісі шкя исНаНВ оо ей СЕТ тс ки я Кік ОК п оо Пк сечі

Мов роя ня МЕТ о нн ооо ен п Ки ки пиву ди

У Я я дя пуд шли о ЕК ий дв ЕМ

МКУ и и т ВАН кит МОН ВА Ин Мр но Ду ПРАКТ Еи ни мВ КК акам паж НИ: пд: пози в, За о мя см АК окр вн й 5 ЯК офодкоя. ож ЯМ ді кування ки о тих ДЖ ж ре й - у а ее ук код: Мене Ах тен п а я Ел й косе ВО

Е пет за Ж че пики нив ПОН аа Пан в В ре Ми в Мол ЕТІЖжй " З я Б це їй Ше я ІНН Я ей Где та Б ие мок дж Кот ЗЦИЙЙ й є с. М Еко в уки Й Ка Аа с А а я Кв е 7 пе в й Кан НЕ - й й сх тр Ій рф ау Кри дн ви СТУ й сонних Ес Я ой вт я руч вени пот КЕ ро яра щих ок ЗНО Ин ек г

У дев рни же Ей в св Й ДЕК ри я; ИНА ви, аа КЗ РК о кое й довше о Ваня пн ней ння вікі їн нс Ки НЯ ж кот» СІВ е нн ВИ ав НИ НН ви оо У В Плече

В Я нав ет и о НУ пу Ма 0- ши и ие о нот Іо сетлко ВВ їх ка су Дорн те ШЕ . и па и пане ек Бра винне що рте ТИ тю у ТИ те фа Кн 70 та. о НН НН пи А ПИ датеавиту оо

ЗАЙ ще ужити пн . ах миши -.- ше КД отож ши с в КН НИ не м й -4- . и ий ти. ПОЖИТИ ЕЙ

В слі лить тА ше Н . й м и на КМ и нашо й: гл ие ОТИТУ, - . я, й Дт ту М ду В и ба в АВ В НН ши ит пилюки пк горі А НН и И ния . Є : 6. -. «т не ми З ах ей пе ом ННЯ й ше 2 шо ит ри оо енсеей

Кон, оо пан и и. п. ; Й о пе Й м ап: КУ Як я

ВИ у І рн Ї пт О.С суне "ера о фо З ЕН З ше Ки пу . щи в нн не потен рн в ан й мА ше ит пн и канва вих п я а пер и НААН Мк и н Не . ПРИН Кт тн ко

Бі учи ДИКІ ТИ Ти нау а ат ни . т . о 07 пи ра и. шик не ен ан НИ нан зе Х 7 чи порти ИН ГИ Не КЕ Й

Бех, жЖЕТУТ ТИ Мо ЗБ аа ух па а о а ут 0. се ТАТТ І о дев свй, У а КРИ чи Ди НИ ан ния пн ач о а по п о п й Я ав А Си ШИЯ оон он а и ЕВ нин ня х. иа І жі п чн и ОН НИ пи на попа а п І : НИ

М тири Ме: їж: Жито ЛІКА ШТ. Пи хю ли т тию ши и мо ка ОН МИТА Же юн, о не ишен т БЕ

Бр оте ни о и ЛЯ мн НА ан НИ: мн АННИ я ит ВЕ ОАЕ

Цен ЕМ ее АДМ но анна и ем лиман МН ня ги дл в уд У

Ес ЕК. Щек ик пен нирку нега Не шк й поста ж увкні В ни ВА пів т пе ка Сн ЗИ и а нена не а

Во: Лич ев оо ни АН ВИН А Яя БК айви ів Кто в Ко сж кб ЛК він М уч, кое худу а З І нн: - й тд кол Кл Я манну 0 Ме а п На А со НИ то -ї ше АЙ Аме ЕК

Би рі ие у вій ік ку ШИ А АН НН з ин Ат ше нка солі укК КО ІД сон п оФьвдня зма она а ее мир ни пн сне с: а подо и иа и НЯ и м ЕК СИ сви с: Й

МО НН Ше. ев дити и дич знан в шиени у дика ері кА ке

За ав ни с Ку Бл я р хв піхви и ІВ е мот их я я тт. єй ви Ваня 2 нен З НОЙ сер ВИ кни пив КД п КК й балу дути Пе КЕ З

Бик туя ши мае Ве КИ шик а том и ня НТУ Ас лв и п че ШК: 9 Енея Кен па щи Керн ск нн кВ НН кА Га "Ве нн рот бащікіхя ПДВ М зн: р, ее інно во Ван балях, ле кое нти вх я,

Ви и лова Книг ОН І ЗУ Е в я полян вв мя сно св Но ж : в Я свве и св ЯМИ ос ей дк ки зх Ар В пе пи в рих Ге) дет ми р ее пе зойк Ан т о З МИ З ОАЕ МНК дере ее - а щи мо щи І й я А Я Яку ко у ЖК до. с зв Ж

ТОЖ кН х жо їв. пови тх ва Я - пд й й т ня М т хт. і в: С

МЕ х і шко оо й: я шк се ч-

УРгАУ (ав) « ;з» п

Фо - 60 б5

7 Шків ва о я НН я и з виш А а в а А В о -ї МОН и о Кн Вс ут

ДИВО о в о На м и и ИН Шех.. ем

ВИ и вв отв в Ин в "ЕІ хв а кА и НН тус

БЕН ши Ин Ко и і нн М Няни

ШЕ й шо а я нн в не т ІА,

З КЕ: Б ув ро а І Тке щей пи ИНА НН я Бе 2 шин, ЧЕ НИ он нн и ЕН и

М о од мин вк хи ко в п В ОО о а пнів в і ПН ИН НН ен хо р и АН НО а НН ПО а п ПО ПН о КН стосу 7 ей ет сазан и и ПА а І в А А пот НН НМ юс

ГА жа шах са ати пики ди ТИ З ї ит яко, хи п и вки -

Кано В нов У ОН а п па шої ПН А п п ни с з р ев анев На не п в у

Ши ке: п аа и и вх - 7 РИН : ме не: т

ША я пера ння . .- Ко пр, ШЕ он и нн НН : нене НЕ ню, Ов див ех ВИЙ о екон ДН НН НН Є І бла пт т ад і як Скот ки Ялк Х й сю ен нон в А п й У, ОТ Кит, хво вки т А ТНК Ко мине и НЯ ИН . шу Й Й : зи. ин Он ОКО я

Око вон в АН ше кол, й НН Ася шу ВВ ис и и Не пн нн и ох

ЕЕ век та нн НН нн нн п и в я бж' рою ИН НА а: А В п а в п ние пущі ес з В сх вовк нини ан в п о о в и ту п ши со не а НА нн и и в В Ш н пояж. ня Шекти : я її о ди ЗЛІ лу й щи « п й а т м й й НИ ОТ но та пи Ба х; бі коти и НН ВОЯ вх. тив о ан НН Нв с

І. чан о Ин о о нн он и вн НН НА нс

С: ско ВК А вся пер нь В опр пит Й о Вул дин ок ак: со кВА шо в ев о нене ко ши с Он ВОНО, ло Види А и А и Куна А ї Б пою о я ОМА юне "ЕВ в а В ле о и В и т ВО. и, Шо ж ок ай Кн ок ЕК з0 я нн Ди е . І - 7 но - -, ч

Ко 4 " т т пс ня Що ки сі

Н н Ер дл. Рая : . е т , " Не Щек ав колише - й : ' пит

КЕ . - ' б РИМИ " т І. - 4. . з " т ; я. з бе ї

Claims (15)

1. 40 Формула винаходу ші "з 1. Пептид, здатний зв'язуватися з інтерлейкін-1 в-конвертуючим ферментом (ІСЕ), при цьому пептид включає амінокислотну послідовність ЗЕО ІЮ МО: 1, у якій Хаа вибраний з Азвр і Аа, та який може додатково містити одну або більше амінокислот на М- та/або С-кінці, включаючи, таким чином, 19-40 амінокислот.
2. 2. Пептид за п.1, який складається з 19-25 амінокислот. -і я й . й Я
3. 3. Пептид за п.1 або п. 2, який складається з амінокислотної послідовності ЗЕО ІЮ МО: 1. (ав)
4. 4. Пептид за п.1 або п. 2, який складається з амінокислотної послідовності ЗЕО ІЮО МО: 2.

   з
5. 5. Пептид за п.1 або п. 2, який складається з амінокислотної послідовності ЗЕО ІЮ МО: 3.
6. 6. Пептид за п.1 або п. 2, який складається з амінокислотної послідовності ЗЕО ІЮ МО: 4. (се)
7. 7. Пептид за п.1 або п. 2, який складається з амінокислотної послідовності ЗЕО ІЮ МО: 5.

   х
8. 8. Пептид за будь-яким з пунктів 1-7, що використовується для виготовлення лікарського засобу.
9. 9. Пептид за будь-яким з пунктів 1-7, що використовується для лікарського засобу для лікування аутоїмунних захворювань, запальних захворювань, смертельних бактеріальних та вірусних інфекцій.
10. 10. Пептид за п. 9, що використовується для виготовлення лікарського засобу для лікування аутоїмунних захворювань. ГФ)
11. 11. Пептид за п. 9, що використовується для виготовлення лікарського засобу для лікування смертельних 7 бактеріальних та вірусних інфекцій.
12. 12. Пептид за п. 9, що використовується для виготовлення лікарського засобу для лікування запальних во захворювань.
13. 13. Пептид за будь-яким з пунктів 9-12, що використовується для виготовлення лікарського засобу для лікування патології, вибраної з групи, яка включає ревматоїдний артрит, септичний шок, гострий мієломоноцитарний лейкоз, імунореакцію відторгнення трансплантата, синдром набутого імунодефіциту (СНІД), виразковий коліт та розсіяний склероз. в
14. 14. Фармацевтична композиція, що містить пептид за будь-яким з пунктів 1-7 разом з одним або більше фармацевтично прийнятним(и) носієм(носіями) та/або наповнювачами.
15. 15. Фармацевтична композиція за п.14 для лікування патологій, що вимагають інгібування ІСЕ. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 10, 15.10.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с о «- (22) с «в) і - -

    с . и? -І («в) іме) о 50 - Ф) іме) 60 б5