NO323517B1 - ICE-inhiberende peptider og farmasoytiske sammensetninger omfattende slike, samt anvendelse av peptidene for fremstilling av medikament. - Google Patents
ICE-inhiberende peptider og farmasoytiske sammensetninger omfattende slike, samt anvendelse av peptidene for fremstilling av medikament. Download PDFInfo
- Publication number
- NO323517B1 NO323517B1 NO19992079A NO992079A NO323517B1 NO 323517 B1 NO323517 B1 NO 323517B1 NO 19992079 A NO19992079 A NO 19992079A NO 992079 A NO992079 A NO 992079A NO 323517 B1 NO323517 B1 NO 323517B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- ice
- peptide
- pil
- lane
- seq
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 17
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 17
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 3
- 206010000890 Acute myelomonocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033835 Myelomonocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011912 acute myelomonocytic leukemia M4 Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 5
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 claims 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 21
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 21
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 101150055276 ced-3 gene Proteins 0.000 description 13
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 13
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 12
- 108010005636 polypeptide C Proteins 0.000 description 12
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 12
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 12
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 11
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 10
- 101800005149 Peptide B Proteins 0.000 description 9
- 102100029855 Caspase-3 Human genes 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 7
- 108010091748 peptide A Proteins 0.000 description 7
- 108090000397 Caspase 3 Proteins 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 102000004091 Caspase-8 Human genes 0.000 description 4
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 101710188315 Protein X Proteins 0.000 description 4
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 3
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 3
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 3
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000567 Caspase 7 Proteins 0.000 description 2
- 102100025597 Caspase-4 Human genes 0.000 description 2
- 102100038902 Caspase-7 Human genes 0.000 description 2
- 101000828805 Cowpox virus (strain Brighton Red) Serine proteinase inhibitor 2 Proteins 0.000 description 2
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 2
- 101000715398 Homo sapiens Caspase-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000933112 Homo sapiens Caspase-4 Proteins 0.000 description 2
- 101001076407 Homo sapiens Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N ADP ribose Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(O)C(O)C(O)C=O)C(O)C1O PWJFNRJRHXWEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N ADP-beta-D-ribose Chemical compound C([C@H]1O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)N1C=2N=CN=C(C=2N=C1)N)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SRNWOUGRCWSEMX-KEOHHSTQSA-N 0.000 description 1
- 241000024188 Andala Species 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 241000244203 Caenorhabditis elegans Species 0.000 description 1
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 1
- 102000004039 Caspase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108090000566 Caspase-9 Proteins 0.000 description 1
- 108020004635 Complementary DNA Proteins 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000001398 Granzyme Human genes 0.000 description 1
- 108060005986 Granzyme Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 101000983528 Homo sapiens Caspase-8 Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101001074035 Homo sapiens Zinc finger protein GLI2 Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940119178 Interleukin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 101100059157 Mus musculus Casp2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 108020005067 RNA Splice Sites Proteins 0.000 description 1
- 101710146873 Receptor-binding protein Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 102100040403 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100035558 Zinc finger protein GLI2 Human genes 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003277 amino acid sequence analysis Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000009925 apoptotic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102000046824 human IL1RN Human genes 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000003407 interleukin 1 receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 102000009634 interleukin-1 receptor antagonist activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040001669 interleukin-1 receptor antagonist activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000002864 mononuclear phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036647 reaction Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 108010001130 tetrapeptide B Proteins 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/52—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- C07K14/54—Interleukins [IL]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Virology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører et peptid som er istand til å binde til ICE og/eller til enzymer fra ICE-familien. Videre angår oppfinnelsen farmasøytiske sammensetninger omfattende peptidet.
Den vedrører også anvendelse av det ovenfor nevnte peptidet, for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger aktive i patologier som krever ICE-inhibering og/eller inhibering av enzymer fra ICE-familien.
Bakgrunn for oppfinnelsen
ICE (Interleukin-lp-konverteringsenzym) er en heterodimerisk cysteinprotease som
nylig har blitt renset og klonet (1). Interleukin-lp (IL-1P) blir syntetisert som et inaktivt 33 kDA eller 31 kDa-forløper (pIL-lp); den fullt aktive 17,5 kDa modne formen av IL-lp begynner ved Ala'<17> og ser ut til å være et resultat av prosessering mellom Asp<1>16 og Ala<117> (2,3). IL-ip forløperprotein er derfor kuttet av ICE i den modne og biologisk aktive formen.
ICE-aktivitet har blitt identifisert i monocytter og THP1-celler, som kutter pIL-ip ved Asp11<6->Ala<117> såvel som Asp^-Gly<28> for å gi produkter på 17,5 kDa og 28 kDa, respektivt (3,4). Kutting ved hvert sete er avhengig av asparginsyre i Pl-posisjonen (4,6,7).
Det er åpenbart at cysteinproteaser beslektet med Caenorhabditis elegans- cclle-dødproteinet ced- 3 representerer effektorkomponentene til det apoptotiske maskineriet. ICE ble først beskrevet som homolog til CED-3, og det er kjent at overekspresjon av ICE eller CED-3 i rotte- 1-fibroblaster induserte apoptosis (8). Ytterligere studier foreslår også at proteaser av ICE-familien kan spille en viktig rolle i den apoptotiske mekanismen.
ICE ser ut til å være et pIL-lp-spesifikt prosesseringsenzym, fordi det ikke kutter IL-la eller flere andre proteiner som inneholder mange Asp-X-bindinger.
Interleukin IL-la og IL-1 p er pleiotropiske cytokiner som, på tross av at deres sekvenser sjelden viser analogi, utviser mange lignende effekter på forskjellige vev, og virker på mange humane sykdommer, spesielt på immunitetsresponsen til organismen og på inflammatoriske prosesser (9). Begge proteinene har en molekylvekt på omtrent 17,5 KDa, og er tidligere syntetisert som større forløpermolekyler som har en molekylvekt på omtrent 31 KDa. IL-ls er potente, inflammatoriske og pyrogeniske cytokiner som normalt har fordelaktige effekter, men som også kan ha ekstremt helseskadelige effekter på organismen. De kan for eksempel delta i patogenesen av symptomer til de autoimmune sykdommer slik som systemisk lupus erythematosus, og spesielt er de involverte som mediatorer for å fremkalle skader på vev som for eksempel ved reheumatoid arthritis.
Mange av de biologiske effektene av IL-1 er tilsvarende de som kan observeres ved betennelse. Nylige studier demonstrerte at den intravenøse administreringen av IL-1 i doser fra 1 til 10 ng/kg medfører til feber, tretthet, anoreksi, generalisert myalgi, artralgi og hodepine.
Siden IL-1 har pleiotropiske biologiske aktiviteter, mange av hvilke influerer negativt på organismen, burde de kraftige effektene av IL-1 være under strengt fysiologisk kontroll. IL-1-syntese blir inhibert av anti-inflammatoriske cytokiner, prostaglandiner og glukokortikoider og det at det finnes flere nivåer for inhibering av IL-1-peker på nødvendigheten av en streng kontroll av denne mediatoren.
Det er to typer IL-1-reseptorer som kalles IL-IRI og IL-1 RIL IL-1 Ril er et ikke-signaliserende IL-l-bindingsmolekyl som virker som et regulert lokkemiddelmål for IL-I (10-12).
Et antagonistpolypeptid for reseptoren til IL-1 er hittil beskrevet; den tredje hittil kjente komponenten av familien av reseptorbindende proteiner er antagonsiten for IL-1-reseptoren (IL-Ira) (13-15). Alle tre komponentene (IL-la, IL-ip, IL-Ira) gjenkjenner og binder den samme reseptoren på celleoverflaten (IL-IR); IL-la- og IL-lp-binding til IL-IR overfører et signal, mens IL-Ira ikke gjør det.
IL-Ira er et polypeptid som binder IL-1 RI, og med mindre affinitet IL-IRII, uten noen agonistisk aktivitet. IL-lra-produksjon blir indusert i forskjellige celletyper, inklusive mononukleære fagocytter, polymorfonukleære celler (PMN) og fibroblaster, ved IgG, cytokiner og bakterielle produkter.
Inntil nå har to molekylære former av IL-Ira blitt identifisert og klonet: 1) Utskilt EL-lra (sIL-lra) inneholder en klassisk ledersekvens på 25 aminosyrer som gir et modent protein på 152 aminosyrer; 2) intracellulær IL-Ira (icIL-lra) mangler en ledersekvens som derfor tillater at man predikerer at dette proteinet forblir intracellulært.
sEL-lra og icIL-lra blir dannet fra det samme genet, icIL-lra-transkriptene som stammer fra et alternativt startsete og fira spleisingen av et første alternativt ekson inn i et internt spleiseakseptorsete lokalisert i det første ekson hos sIL-lra. De predikerte proteinene er derfor identiske med unntak av deres Nt^-ender, hvor de første 21 aminosyrene av sIL-lra er substituert med fire aminosyrer fra icIL-lra.
Ekspresjon av transkripter som koder for sIL-lra og icIL-lra er forskjellig regulert. Den biologiske signifikansen av icIL-lra er fortsatt uklar.
I betrakning av at IL-1 er involvert i patogenese av mange sykdommer, er det behov for å ha tilgjengelige medikamenter som er nyttige for å begrense de helseskadelige effektene av IL-1.
En ny molekylær form av icIL-lra har nylig blitt identifisert og klonet (16 og PCT/- EP95/04023). Dette molekylet blir dannet ved leserammeinsersjon av et nytt 63 bp ekson mellom første og andre ekson til icIL-1 ra spesifikk form. Dette nye transkriptet har blitt funnet å bli uttrykt i fibroblaster, keratinocytter, aktiverte monocytter og polymorfonukleære celler. Ekspresjon i COS-celler avslørte at dette nye molekylet for det meste er intracellulært og har en molekylvekt på omtrent 25 kDa i SDS-PAGE. Et slikt nytt molekyl har blitt kalt icIL-lra-type-II (icIL-lrall). Tatt i betraktning at icIL-lrall er et intracellulært protein såvel som ICE, har søkeren også testet evnen icIL-lrall har til å inhibere ICE-aktivitet. Resultatene blir rapportert i eksemplene i denne patentsøknaden og viser at icIL-lrall inhiberer ICE-aktivitet.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Hovedformålet med den foreliggende oppfinnelsen er å tilveiebringe nye peptider som er istand til å binde ICE, og således blokkere produksjonen av den aktive formen av IL-lp og/eller mer generelt, å være istand til å binde enzymer fra ICE-familien, for derved å blokkere aktiviteten av slike enzymer. Således vedrører den foreliggende oppfinnelse et peptid som er i stand til å binde interleukin-l-p-konverteringsenzym (ICE), kjennetegnet ved at peptidet består av aminosyresekvensen i SEQ ID NO: 1, hvori minst ett Xaa er Ala, eventuelt inneholdende en eller flere aminosyrer ved den N-terminale og/eller C-terminale ende, der peptidet består av 19-40 aminosyrer. Peptidet ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis 19-25 aminosyrer langt.
Ifølge én spesiell utførelsesform av oppfinnelsen, består peptidet i det vesentlige av aminosekvensen fra sekv. ID-nr.: 1,2,3 eller 5.
En ikke-begrensende liste over cysteinproteaser av ICE-familien inkluderer: CED-3 (17), Nedd-2/ICH-l (18,19), Yama/CPP-32/Apopain (20,21,22), Tx/ICH-2/ICE rel-II (23,24,25), ICE rel-III (25), Mch-2 (26), ICE-LAP3/Mch-3/CMH-l (27,28,29), ICE-LAP-6 (30) og FLICE/MACH (31,32).
Et annet mål med den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en farmasøytisk sammensetning, kjennetegnet ved at at den omfatter et peptid ifølge oppfinnelsen sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere og/eller eksipienser. Videre angår oppfinnelsen anvendelse av peptidet ifølge oppfinnelsen for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av sykdommer som krever ICE-inhibering og/eller inhibering av enzymer fra ICE-familien.
Eksempler på sykdommer, i hvilke den nye antagonisten ifølge oppfinnelsen fordelaktig kan bli brukt som profylakse, terapeutisk eller diagnostisk bruk, er letale bakterielle og virale infeksjoner såvel som autoimmune og inflammatoriske sykdommer. Spesifikke eksempler inkluderer: Reumatoid artritt, septisk sjokk, akutt myelomonocytisk leukemi, immunologisk reaksjon av transplantasjon mot vert, AIDS, ulcerativ kolitt og multippel sklerose.
Ytterligere formål og fordeler ifølge foreliggende oppfinnelse, vil være tydelig i den følgende beskrivelsen.
Peptidet eller det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen kan administreres i en farmakologisk aktiv mengde, til individer med risiko for å utvikle sykdommer som krever ICE-inhibering og/eller inhibering av enzymer av ICE-familien, eller til individer som allerede viser slike sykdommer.
Enhver måte for administrering som er kompatibel med det aktive prinsippet kan bli brukt, men spesielt foretrukket er den parenterale administreringen, fordi den tillater å ha, på kott tid, systemiske effekter. Av denne grunn er det å foretrekke administrering av en intravenøs bolus akkurat før, under eller etter en kirurgisk operasjon. Dosen av peptidet som skal administreres, avhenger av grunnlaget for den medisinske foreskrivningen i forhold til alder, vekt og individuell respons hos pasienten.
Dosen kan være mellom 0,05 og 30 mg/kg kroppsvekt, og den foretrukne dosen er mellom 0,1 og 10 mg/kg kroppsvekt.
Den farmasøytiske sammensetningen for parenteral bruk kan bli fremstilt i injiserbar form, som omfatter det aktive prinsipp og et passende bindemiddel. Bindemidler for den parenteraie administreringen er velkjent innen fagfeltet, og omfatter for eksempel vann, saltoppløsning, Ringers løsning og dekstrose. Bindemidlet kan inneholde mindre mengder av eksipienser for å opprettholde oppløsningsstabiliteten og isotonisiteten.
Fremstillingen av de refererte oppløsningene kan bli utført ifølge de vanlige fremgangsmåter, og peptidinnholdet vil fortrinnsvis være mellom 1 mg/ml og 10 mg/ml.
Den foreliggende oppfinnelsen har blitt beskrevet med referanse til de spesifikke utfør-elsesformene, men innholdet av beskrivelsen omfatter alle modifiseringer og substitusjoner som kan bli utført av en person som kjenner fagfeltet uten å utvide meningen og formålet med kravene.
Oppfinnelsen vil nå bli beskrevet ved hjelp av følgende eksempler, som ikke skulle bli konstruert for på noen måte å begrense den foreliggende oppfinnelse. Eksemplene vil referere til figurene spesifisert nedenfor.
BESKRIVELSE AV FIGURENE
Figur 1 viser en Northem-analyse av ICE mRNA-ekspresjon i COS-transfekterte celler. Totalt mRNA ekstrahert ved COS-celler transfektert med moc-vektor eller med cDNA kodende for humant ICE, ble analysert ved Northern-analyse for å påvise ekspresjonen av ICE-spesifikt mRNA. Spesielt, spor 1: MOCK; spor 2: ICE. Figur 2 viser en Western blott-analyse. pIL-lp ble inkubert med et monocyttlysat fremstilt som beskrevet i litteraturen (4); etter 60 minutter med inkubering ved 37°C ble reaksjonsblandingen kjørt på en SDS-PAGE, og tilstedeværelsen av forløperen eller modent IL-ip ble vist ved Western blot. Spesielt
spor 1: pIL-1; og
spor 2: pIL-1 + monocyttlysat.
Figur 3 viser aminosyresekvensene til peptidene som ble studert. Peptid A (sekv. ID-nr.: 6) og peptid C (sekv. ID-nr.:4) har blitt konstruert på basis av icIL-lrall-sekvensen. Peptid X (sekv. ID-nr.: 7) er et tilfeldig valgt peptid. Peptid S (sekv. ID-nr.: 5) er identisk med peptid C, med unntak av tilstedeværelsen av to Ala som substituerer de to Asp-residiene. Peptid B (sekv. ID-nr.: 8) er en kjent ICE-inhibitor (la).
Fieur 4 viser inhiberingen av ICE-aktivitet ved lave konsentrasjoner av peptidene under studiet. pIL-lp (5 ng) ble inkubert med ICE ved tilstedeværelsen eller fraværet av peptider (0,25 eller 2,5 uM) og tilstedeværelsen av forløper eller modent IL-1 p ble vist som beskrevet for figur 2. Spesielt,
spror 1: pIL-1;
spor 2: pIL-1 + peptid A;
spor 3: pIL-1 + peptid B;
spor 4: pIL-1 + peptid C,
spor 5: pIL-1 + ICE;
spor 6: pIL-1 + ICE + peptid A (2,5 uM);
spor 7: pIL-1 + ICE + peptid A (0,25 uM);
spor 8: pIL-1 + ICE + peptid B (2,5 fiM);
spor 9: pIL-1 + ICE + peptid B (0,25 uM);
spor 10: pBL-1 + ICE + peptid C (2,5 pM); og
spor 11: pIL-1 + ICE + peptid C (0,25 uM).
Figur 5 viser inhiberingen av ICE-aktivitet ved høye konsentrasjoner av peptider under studiet pIL-1 p (5 ng) ble inkubert med ICE i nærvær eller i fravær av peptider (40 eller 400 uM) og med tilstedeværelse av forløper eller modent IL-lp ble vist som beskrevet i figur 2. Spesielt,
spor 1: pIL-1 + peptid A;
spor 2: pEL-1 + peptid B;
spor 3: pIL-1 + peptid C;
spor 4: pIL-1 + peptid X;
spor 5:pIL-l;
spor 6: pIL-1 +ICE;
spor 7: pIL-1 + ICE + peptid A (400 uM);
spor 8: pIL-1 + ICE + peptid B (400 ^M);
spor 9: pIL-1 + ICE + peptid C (400 pM);
spor 10: pIL-1 + ICE + peptid X (400 uM);
spor 11: pIL-1 + ICE + peptid A (40 uM);
spor 12: pIL-1 + ICE + peptid B (40 mM);
spor 13: pIL-1 + ICE + peptid C (uM); og
spor 14: pIL-1 + ICE + peptid X (40 |xM).
Fieur 6 viser inhiberingen av ICE-aktivitet av peptider C og S. pIL-1 p (5 ng) ble inkubert med ICE i nærvær eller fravær av peptider (100,300 eller 1.000 uM) og tilstedeværelse av forløper eller modent IL-1 p ble vist som beskrevet i figur 2. Spesielt, spor l:pIL-l;
spor 2: pIL-1 + peptid C;
spor 3: pIL-1 + peptid S;
spor 4: pIL-1 + peptid B;
spor 5: pIL-1 + ICE,
spor 6: pIL-1 + ICE + peptid C (0,1 mM);
spor 7: pIL-1 + ICE + peptid C (0,3 mM);
spor 8: pIL-1 + ICE + peptid C (1 mM);
spor 9: pIL-1 + ICE + peptid S (0,1 mM);
spor 10: pIL-1 + ICE + peptid S (0,3 mM);
spor 11; pIL-1 + ICE + peptid S (1 mM); og
spor 12: pIL-1 + ICE + peptid B (1 mM).
EKSEMPLER
Materialer oe metoder
Reagenser
De følgende kommersielt tilgjengelige reagenser ble bruk for dyrking og separasjon av celler: Ficoll (Seramed, Berlin, Tyskland), Percoll (Pharmacia, Uppsala, Sverige), RPMI1640 (Seramed, Berlin, Tyskland), FCS (HycloneLaboratories, Logan, England), Glutamine (Seramed, Berlin, Tyskland) og Hepes Merk, Darmastadt, Tyskland)
Celler
Mononukleære celler ble ervervet fra det perifere blodet fra humane, friske donorer med Ficoll-gradiens-sentrifugering. Rensede monocytter ble separert fra mononukleære celler ved Percoll gradiens-sentrifugeringer ved 2.000 rpm i 30 minutter ved romtemperatur (10). COS-7-celler (kjøpt fra ATCC, Rockville, MD, USA) og monocytter, ble dyrket i RPMI 1640-medium + 10% FCS - 2 mM glutamin + 20 mM Hepes. Humant rekombinant IL-lp-forløper ble ervervet fra Cistron Biotechnology, Pinebroom, NJ, USA. Et polyklonalt antistoff reaktivt med både modent og forløper-IL-1 p, ble fremstilt i dette laboratoriet.
PCR
ICE cDNA ble ervervet ved RT-PCR, basert på den publiserte sekvensen (8a).
RT-PCR ble utført som beskrevet (16) i 30 cykler ved 95°C i 1 minutt og 30 sekunder, 55°C i 1 minutt og 30 sekunder og 72°C i 1 minutt og 30 sekunder. Oligonukleotider ble ervervet fra Duotech (Milan, Italia). Sekvensene til oligoer som brukes for å selektivt amplifisere ICE, var som følger:
RESULTATER
Ekspresjon av rekombinant ICE-enzym i COS-celler
cDNA som koder for humant ICE har blitt amplifisert ved PCR. Sekvensen ble bekreftet, og cDNA ble subklonet inn i pSG5-ekspresjonsvektor. COS-celler ble transfektert med tom vektor (mock) etler vektor som inneholdende ICE cDNA, og etter 48 timer ble cellene analysert for ekspresjonen av ICE spesifikt mRNA. Som vist i figur 3, uttrykte COS-celler transfektert med ICE cDNA, høye nivåer av ICE m RNA.
Et monocyttlysat, fremstilt som tidligere beskrevet (11), var også istand til å konvertere pIL-1 p til moden form (figur 2). Derfor ble rekombinant ICE, eller nylig isolerte humane monocytter, brukt som kilde for ICE-enzymatisk aktivitet for ytterligere eksperimenter.
Inhibering av ICE-aktivitet
En kilde av ICE-aktivitet ble fremstilt, og dens evne til å kutte pIL-lp ble testet ved å inkubere reaksjonen ved 37°C i 1 time. Blandingen ble deretter kjørt på SDS-PAGE og tilstedeværelsen av pIL-1 p eller den modne formen, ble vist ved Westem-blotting.
Fire forskjellige peptider ble konstruert, syntetisert og testet for deres evne til å inhibere ICE-aktivitet. Disse peptidene blir indikert i figur 3, og ble tilveiebragt ved fastfase-syn-tetiseringsmaskin fra Applied Biosystems (Foster City, CA). Rensning av disse peptidene ble verifisert ved høytrykksflytende kromatografi.
Tetrapeptid B (Bachem, Bubendorf, Sveits) rapportert i figur 3, som er en kjent ICE-inhibitor (la) ble brukt som positiv kontroll.
Reference»
1. a) Thomberry et al, A novel cysteme protease is required for imerieukm-ip processing in monocytes, Nature, 356, 768-774, 1990; b) Ceretti et la., Molecular cionkg of the mterleukm-l(J conveiting eazyme, Science. 256, 97-100, 1992; 2. Cameron et al., Anrino acid sequence analysis of human IL-1. Evidence for biocfaemicalh/ distmet forms of IL-1, J. Exp. Med , 162,790-801, 1985; 3. Mosley et aL, The interleukin-1 reccptor binds the human interleukin-la precursor but not the mterleukm-10 precursor, J. Biol. Ckem., 262,2941-2944, 1987; 4. Kostura et al, Identification of a monocyte specific pre-inteireukin-1 p convertase activity, Proe. Nati. Acad Sei. USA , 86,5227-5231, 1989; 5. Black et al., Actrvation of interleukin-ip by a co-taduced protease, FEBS Lett., 427, 386-390, 1989; 6. Howard et al, IL-1 convertmg eazyme requires aspartic acid for processing of the IL-lp precursor at rwo distinct shes and does not cleave 31 kDa IL-la , J. Immunol., 147,2964-2969, 1991; 7. Griffin et al., III Int. J. Mass. Spectrom. loti. Ptys., Il, 131-149,1991; 8. Miura et aL, uiduction of apoptosis in fibroblasts by interleukin-1 p-converting enzyme, a tnammaliaw homologue of the C etegans ceQ deatn gene ced- 3, Cell, 75, 653-660,1993. 9. Dkarello, Interieukin-1 andinterleukhi-1 antagonism., Blood, Tf, 1627-1652,1991; 10. Colotta et aL, lhterleuldn-1 type II receptor: a decoy target for IL-1 that is regulated
by IL-4, Science, 261,472-475, 1993; ll.Sims et aL, Interleukin-I signaQins occurs exchisiveJy via the type I receptor, Proe. Natt. Acad USA, 90,6155-6159, 1993; 12. Colotta et iLJmmunol. Today, 15, 562-566, 1994; 13. Hannum et aL, Interleukin-1 receptor antagonist activity of a human mterieukm-1 inhibitor, Nature, 343, 336-340, 1990; 14. Eisenberg et al., Primary strocture and funcrional expresskm form complementary DNA of a human interleukin-1 receptor antagonist. Nature, 343,341-346. 1990; 15. Carter et aL, Purification, doning, expression and biological characterisation of an mterleukm-1 receptor antagonist protein, Nature, 344,633-638, 1990; 16. Muao et aL, Clonmg and characterisation of a new isoform of mterieukin-1 (IL-1) receptor antagonist (IL I ra),/. Exp. Med., 182623,1995; 17. Yuan et aL, The C. elegans cell death gene ced- 3 encodes a protein smular to tMamtnaliait interleukin-1p-converting enzyme, Cettt 75,641-652, 1993; 18. Kumar et aL, Induction of apoptosis by the monse neddi gene, which encodes a protein smular to the product of the C. elegans cell death gene ced- 3 and the mairnnatian mterieukm-ip-coirverting enzyme, Genes Dev. 8,1613-1626,1994; 19. Wang et aL, Ich-1, an /«/ee£>related gene, encodes both positive and negative regulators of programmed cell death, Celt, 78,739-750, 1994; 20 Fernandes-Ahemri et aL, CPP-32, a novel human apoptotic protein whh homølogy to CaatoHia6( Stis e& gms cell death protein CDE-3 and tnamm«1ian interleukin-lp-convertmg enzyme, J. Biol Chem., 269,30761-30764,1994; 21. Nicholson et al, Identification and mmbition of ICE/CED-3 protease necessary for marnmalian apoptosis, Nature, 376,37-43, 1995; 22. Tewari et aL, Yama/CPP-32p, a mammaBan homologue of CED-3, is a CmA-mhibitable protease that cleaves the death substrate pory(ADP-ribose) polymerase, Celt, 81,801-809, 1995; 23. Faucheu et aL, A novel human protease skuflar to the interleukin-1 p-converting enzyme induces apoptosis m transfected cells, EMBOJ., 14, 1914-1922, 1995; 24. Kamens et al., Identification and characterisation of ICH-2, a novel member of the interleukin-1 p-converting enzyme fiuxnry of cysteme proteases, J. Biol. Chem., 270, 15250-15256, 1995; 25. Munday et al., Molecular doning and proapoptotic activity of ICE rel-ll and ICE rel-m, members of the ICE/CED-3 family of cysteme proteases, J. Biol. Chem., 270, 15870-15876, 1995; 26. Femandes-Ahemri et aL, Mch-2, a new member of the apoptotic CED-3/ICE
cysteme protease gene fåmily, Cancer Res., SS, 2737-2742, 1995;
27Dnan et aL, ICE-LAP3, t novel marnmafian homologue of the CamoriaSditii e& gau
eefl death protein CED-3, is activated during Fas- and TNF-induced apoptosis, J. BtoL Chem., 2271,3S013-3S035, 1996; 28. Femaiides-Alnemri et aL, Mch-3, a novel human apoptotic cysteme protease higbJy idatedto CPP-32, Cancer Res., 55,6045-6052, 1995; 29. Lippke etaL, Identification and characterisation of CPP-32/Mch-2 homologue 1, a
novel cysteme protease somlar to CPP-32, J[ Biol Chem., 271, 1825-1828, 1996;
30J>uan et aL, ICE-LAP6, a novel member of the ICE/Ced-3 gene family, is activated by
the eytotoxic T ceU protease granzyme B, J. Biol. Chem., in press 1996
31.Mnzb et aL, FLICE a novel FADD-homologous ICE/CED-3-like protease, is
recroked to the CD95(Fas/Apo-l) Death-Inducing Signahmg Complex, Celt, 85,817-827,1996;
32Jloldm et aL, Invorvement of MACH, a novel MORT- 1/FADD-interacting protease,
mFas/Apo-l- and TNF receptor-mduced cell death, Cell, 85,803-815, 1996.
Claims (12)
1.
Peptid som er i stand til å binde interleukin-l-p-konverteirngsenzym (ICE), karakterisert ved at peptidet består av aminosyresekvensen i SEQ ID NO: 1, hvori minst ett Xaa er Ala, eventuelt inneholdende en eller flere aminosyrer ved den N-terminale og/eller C-terminale ende, der peptidet består av 19-40 aminosyrer.
2.
Peptid ifølge krav 1, karakterisert ved at aminosyresekvensen består av SEQ ID No. 1.
3.
Peptid ifølge krav 1, karakterisert ved at aminosyresekvensen består av SEQ ID No. 2.
4.
Peptid ifølge krav i, karakterisert ved at aminosyresekvensen består av SEQ ID No. 3.
5.
Peptid ifølge krav 1, karakterisert ved at aminosyresekvensen består av SEQ ID No. 5.
6.
Anvendelse av et peptid ifølge et hvilket som helst av kravene 1-5 til bruk som medikament.
7.
Anvendelse av et peptid ifølge kravene 1-5, for fremstilling av et medikament for behandling av autoimmune sykdommer, inflammatoriske sykdommer, letale bakterielle og virak infeksjoner.
8.
Anvendelse ifølge krav 7, der patologien er utvalgt fra gruppen autoimmune sykdommer.
9.
Anvendelse ifølge krav 7, der patologien er utvalgt fra gruppen bestående av letale bakterielle og virale infeksjoner.
10.
Anvendelse ifølge krav 7, der patologien utvalgt fra gruppen bestående av inflammatoriske sykdommer.
11.
Anvendelse ifølge et hvilket som helst av kravene 8 til 10, der patologien er utvalgt fra gruppen bestående av reumatoid artritt, septisk sjokk, akutt myelomonocyttisk leukemi, immunologisk reaksjon ved transplantasjon mot verten, ervervet immunsviksyndrom (AIDS), ulcerativ kolitt og multippel sklerose.
12.
Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den omfatter et peptid ifølge krav 1-5 sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere og/eller eksipienser.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP1996/004738 WO1998018823A1 (en) | 1996-10-31 | 1996-10-31 | Ice inhibiting peptides |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO992079D0 NO992079D0 (no) | 1999-04-29 |
| NO992079L NO992079L (no) | 1999-06-16 |
| NO323517B1 true NO323517B1 (no) | 2007-06-04 |
Family
ID=8166387
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19992079A NO323517B1 (no) | 1996-10-31 | 1999-04-29 | ICE-inhiberende peptider og farmasoytiske sammensetninger omfattende slike, samt anvendelse av peptidene for fremstilling av medikament. |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6380162B1 (no) |
| EP (1) | EP0938500B1 (no) |
| JP (1) | JP4018154B2 (no) |
| KR (1) | KR100502211B1 (no) |
| AR (1) | AR011269A1 (no) |
| AT (1) | ATE277079T1 (no) |
| BR (1) | BR9612755A (no) |
| CA (1) | CA2269638C (no) |
| DE (1) | DE69633463T2 (no) |
| DK (1) | DK0938500T3 (no) |
| EA (1) | EA001866B1 (no) |
| EE (1) | EE04782B1 (no) |
| ES (1) | ES2225893T3 (no) |
| IL (1) | IL129669A0 (no) |
| NO (1) | NO323517B1 (no) |
| PT (1) | PT938500E (no) |
| SI (1) | SI0938500T1 (no) |
| UA (1) | UA70291C2 (no) |
| WO (1) | WO1998018823A1 (no) |
| ZA (1) | ZA979712B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUE029021T2 (en) * | 2005-06-21 | 2017-02-28 | Xoma (Us) Llc | IL-1beta-binding antibodies and fragments thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5981713A (en) * | 1994-10-13 | 1999-11-09 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Antibodies to intereleukin-1 antagonists |
| IT1270662B (it) | 1994-10-13 | 1997-05-07 | Applied Research Systems | Antagonista della interleuchina-1 |
-
1996
- 1996-10-31 WO PCT/EP1996/004738 patent/WO1998018823A1/en active IP Right Grant
- 1996-10-31 PT PT96937313T patent/PT938500E/pt unknown
- 1996-10-31 BR BR9612755-4A patent/BR9612755A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-10-31 EP EP96937313A patent/EP0938500B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-31 UA UA99052981A patent/UA70291C2/uk unknown
- 1996-10-31 EE EEP199900178A patent/EE04782B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-10-31 ES ES96937313T patent/ES2225893T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-10-31 SI SI9630696T patent/SI0938500T1/xx unknown
- 1996-10-31 JP JP51995298A patent/JP4018154B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-31 KR KR10-1999-7003693A patent/KR100502211B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-10-31 EA EA199900432A patent/EA001866B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-10-31 US US09/297,369 patent/US6380162B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-31 DK DK96937313T patent/DK0938500T3/da active
- 1996-10-31 DE DE69633463T patent/DE69633463T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-10-31 IL IL12966996A patent/IL129669A0/xx unknown
- 1996-10-31 AT AT96937313T patent/ATE277079T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-10-31 CA CA002269638A patent/CA2269638C/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-10-29 ZA ZA979712A patent/ZA979712B/xx unknown
- 1997-10-29 AR ARP970105024A patent/AR011269A1/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-04-29 NO NO19992079A patent/NO323517B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE277079T1 (de) | 2004-10-15 |
| AR011269A1 (es) | 2000-08-16 |
| US6380162B1 (en) | 2002-04-30 |
| IL129669A0 (en) | 2000-02-29 |
| KR100502211B1 (ko) | 2005-07-19 |
| JP4018154B2 (ja) | 2007-12-05 |
| NO992079D0 (no) | 1999-04-29 |
| CA2269638C (en) | 2005-01-18 |
| PT938500E (pt) | 2005-02-28 |
| DE69633463D1 (de) | 2004-10-28 |
| ZA979712B (en) | 1999-02-05 |
| JP2001510452A (ja) | 2001-07-31 |
| AU2702399A (en) | 1999-08-16 |
| EE04782B1 (et) | 2007-02-15 |
| NO992079L (no) | 1999-06-16 |
| ES2225893T3 (es) | 2005-03-16 |
| WO1998018823A1 (en) | 1998-05-07 |
| DK0938500T3 (da) | 2005-01-17 |
| SI0938500T1 (en) | 2005-02-28 |
| WO1998018823A8 (en) | 1999-06-17 |
| AU729946B2 (en) | 2001-02-15 |
| CA2269638A1 (en) | 1998-05-07 |
| UA70291C2 (en) | 2004-10-15 |
| EP0938500B1 (en) | 2004-09-22 |
| EA001866B1 (ru) | 2001-10-22 |
| DE69633463T2 (de) | 2006-02-23 |
| EA199900432A1 (ru) | 1999-10-28 |
| BR9612755A (pt) | 1999-10-19 |
| EP0938500A1 (en) | 1999-09-01 |
| EE9900178A (et) | 1999-12-15 |
| KR20000052858A (ko) | 2000-08-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Dinarello | Interleukin-1, interleukin-1 receptors and interleukin-1 receptor antagonist | |
| Stennicke et al. | Caspases–controlling intracellular signals by protease zymogen activation | |
| Tanaka et al. | Downregulation of Fas ligand by shedding | |
| US7799901B2 (en) | Modulators of the function of FAS receptors and other proteins | |
| Kwak et al. | Intracellular interleukin (IL)-1 family cytokine processing enzyme | |
| US20080159986A1 (en) | Modulators of the functions of receptors of the tnf/ngf receptor family and other proteins | |
| Berke | The Fas-based mechanism of lymphocytotoxicity | |
| Wallach et al. | Exploring cell death mechanisms by analyzing signaling cascades of the TNF/NGF receptor family | |
| NO323517B1 (no) | ICE-inhiberende peptider og farmasoytiske sammensetninger omfattende slike, samt anvendelse av peptidene for fremstilling av medikament. | |
| NO327854B1 (no) | DNA-sekvens, replikerbar ekspresjonsvektor, transformert eukaryot eller prokaryot vertscelle; RAP-2 protein, isoform, fragment, funksjonell analog eller derivater derav samt fremgangsmate for fremstilling og anvendelse derav; farmasoytisk preparat, anvendelse av en rekombinant dyrevirusvektor og en vektor kodende for ribozym sekvens. | |
| AU740223B2 (en) | CASH (Caspase Homologue) with death effector domain, modulators of the function of FAS receptors | |
| AU729946C (en) | Ice inhibiting peptides | |
| AU783996B2 (en) | Compositions and methods for caspase-induced apoptosis | |
| MXPA99004046A (en) | Ice inhibiting peptides | |
| JP2002541120A (ja) | 血液細胞の増殖阻害用及び自動免疫疾患の治療用カスパーゼ阻害剤 | |
| US20020034813A1 (en) | Novel protease FMH-1 | |
| Feldmann et al. | Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis? | |
| Rose-John et al. | Interleukin-6 receptor | |
| KR20220164450A (ko) | Agkistrodon piscivorus piscivorus 또는 Naja melanoleuca로부터 유래된 신규한 펩타이드, 및 이를 포함하는 베체트병 또는 류마티스 관절염의 치료용 조성물 | |
| JPH10271998A (ja) | ポリペプチドの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CREP | Change of representative |
Representative=s name: ONSAGERS AS, POSTBOKS 6963 ST OLAVS PLASS, 0130 OS |
|
| CREP | Change of representative |
Representative=s name: ZACCO NORWAY AS, POSTBOKS 2003 VIKA, 0125 OSLO, NO |
|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |