UA67715C2 - Peptides derivatives, a method for the preparation thereof, pharmaceutical composition and a method for inhibition of thrombine of mammals - Google Patents

Peptides derivatives, a method for the preparation thereof, pharmaceutical composition and a method for inhibition of thrombine of mammals Download PDF

Info

Publication number
UA67715C2
UA67715C2 UA96093453A UA96093453A UA67715C2 UA 67715 C2 UA67715 C2 UA 67715C2 UA 96093453 A UA96093453 A UA 96093453A UA 96093453 A UA96093453 A UA 96093453A UA 67715 C2 UA67715 C2 UA 67715C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
denotes
сно
hydrogen
compound
unsubstituted
Prior art date
Application number
UA96093453A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of UA67715C2 publication Critical patent/UA67715C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06165—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0606—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing heteroatoms not provided for by C07K5/06086 - C07K5/06139, e.g. Ser, Met, Cys, Thr
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06078—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aromatic or cycloaliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06104—Dipeptides with the first amino acid being acidic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Опис винаходу
Настоящее изобретение относится к ингибиторам тромбина, которье используются как антикоагулянть! у 2 Ммлекопитающих. В частности, оно относится ок о пептидньм производньім, обладающим вьсокой антитромботической активностью, антикоагулянтной активностью и пероральной биодоступностью.
Процесс коагуляции крови, тромбоз, вьізьівается комплексньмм протеолитическим каскадом, приводящим к образованию тромбина. Тромбин протеолитически уничтожаєт активацию пептидов из Ао-цепей и Вр-цепей фибриногена, которьій растворим в плазме крови, инициируя образование нерастворимого фибриногена. то Антикоагуляции обьічно достигают путем введения гепаринов и кумаринов.
Парентеральньй фармакологический контроль коагуляции и тромбоза основан на ингибированиий тромбина за счет использования гепаринов. Гепариньі косвенно воздействуют на тромбин путем ускорения ингибиторньх воздействий зндогенного антитромбина-Ш (главньій физиологический ингибитор тромбина). Поскольку уровни антитромбина-Ш в плазме изменяются и ввиду того, что граничная поверхность тромбина, по-видимому, т резистентна по отношению к зтому косвенному механизму, гепаринь! могут бьїть незффективньми. Так как анализь! по коагуляции считаются зффективньми и безопасньіми, уровни гепарина должнь!ї контролироваться с помощью анализов по коагуляции (особенно определение активированного парциального тромбопластинового времени /АРТТ/). Кумариньі! препятствуют генерации тромбина за счет блокирования посттрансляционного гамма-карбоксилирования в синтезе протромбина и других протеинов зтого типа. Вследствие своего механизма, воздействие кумаринов может проявляться только медленно, спустя 6-24 часа после введения. Более того, они являются неселективньіми антикоагулянтами. Следовательно, кумаринь! требуют контролирования с помощью анализов по коагуляции (особенно анализ протромбинового времени /РТ/).
В настоящее время вьрос интерес к небольшим синтетическим пептидам, которье распознаются протеолитическими ферментами таким же образом, что и природнье субстратьі. Трипептид-альдегидь,, такие, с как О-Рпе-Рго-Ага-Н, Вос-О-Рпе-Рго-Аг3-Н, О-МеРе-Рго-Аго-Н, Ваї|изгейа!|., дУ.Мей.Спет., 33, 1729-1735 (1990)/ Ге) показьівают сильное прямое ингибирование тромбина. Недавние клинические исследования, которье показали, что О-МеРе-Рго-Агд-Н сульфат является антикоагулянтом у людей, описаньі Зітоопз и др., Сігсшайоп, 90, 1-231, Абвіг. 1241 (1994). Многочисленнье исследователи синтезировали аналоги в попьтке получить фармацевтические агенть, как, например, Зпитанп и др., ).Мей4.Спет., 36, 314-319 (1993). В патенте США Мо 4 о
Зав о78 приводится ряд антикоагулянтньїх пептидов, содержащих агматиновую (1-амино-4-гуанидинбутановую) «- группу. Агматиновье производнье и родственнье соединения описаньй как в РСТ-заявке с номером международной публикации ВОЙИС 93/11152, так и в европейской заявке на патент, публикация Мо 601459 от 15 - июня 1994 г. Такие соединения отличаются от предшествующего ряда, в котором агматиновье соединения не - содержат карбонильной группьї, имеющейся в подобньїх соединениях с Ага -группой.
Зо Хотя гепариньї и кумариньії являются зффективньми антикоагулянтами, все еще не появилось ї-оі лекарственное средство на основе известньїх трипептид-альдегидов, несмотря на сохраняющуюся перспективу для зтого класса соединений, позтому существует необходимость в антикоагулянтах, которье селективно воздействуют на тромбин и, независимо от антитромбина-Ш, оказьвают ингибирующеє воздействиє вскоре «К после введения, предпочтительно оральньм путем, и не интерферируют с лизисом сгустков крови, З 70 необходимого для поддержания гемостаза. с Настоящее изобретение касается обнаружения того, что соединения по настоящему изобретению, такие, как "з указаннье ниже, являются сильньіми ингибиторами тромбина, могут иметь вьісокую биодоступность при пероральном введений. Кроме того, некоторне соединения по настоящему изобретению также могут вьізьівать ингибирование фактора Ха, которьій вовлекается в коагулянтньй каскад. 75 Следовательно, первьім обьектом настоящего изобретения являются новье пептиднье производньє,
Ф которье являются сильньіми ингибиторами тромбина, пригодньїми в качестве антикоагулянтов. -І Другие обьектьї, признаки и преймущества будут ясньї специалистам из нижеследующих описаний и формуль! изобретения. ї Настоящее изобретение относится к ингибирующим тромбин соединению, имеющему формулу 1: - 70 х-ж-МнН-(снІ)-о, (0) с где
Х обозначает пролинил; гомопролинил; т й в-(Сн)-мн-сн-п-, 23 ї
Ф) їй Ї . (СЕ;) - бо Ї ї (сне ж й Че то(сСназвнят Є М-во, М-в , . ' о 7
Ії б5 о ї (Сн) в С а ї. ї .
Ї В ок В--(СНІ)3-СНАСяС; 9 МВ М-в ! (Ссвуїп ко (Снів В с-
ІЙ пт о - 70 где
ВЗ обозначаєт карбокси или метилсульфонил;
В2 обозначаєт ННЕ-, МНСОК У или МНСОО В, где
Ко обозначаєт С.4-Сіо алкил, С3-Св циклоалкил или (С3-Св) циклоалкил (С4-Св) алкил с 4-10 атомами углерода;
Т обозначаєт С3-Св циклоалкил, С4-Св алкил, - ле / или ; ч, Фе 2 . атхоОЛТилиг;и
О обозначаєт -ОН, С.4-Су алкокси или МН-АО.
А обозначаєт водород; С4-С; алкил, К"505-, В"ОС(О)-, В"С(0)-, В"С (0)- или -«СНо)д-К т; а равно 1, 2 или 3; Ге!
В обозначает водород или (С.-С.у )-алкил; о
К обозначает водород или (С.-С. )-алкил;
К" обозначаєт С.4-Су алкил, С1-С; перфторалкил, - |(СН2)д-К ", или незамещенньй или замещенньй арил, где арил обозначает фенил, нафтил, 5- или б-ч-ленное незамещенное или замещенное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, которше являются одинаковьми или Іс) разньми и которье вьібрань из серь), кислорода и азота, или 9-или 10-ч-ленную, незамещенную или «- замещенную конденсированную бициклическую ароматическую гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, которне являются одинаковьмми или разньми и которье вьібраньі из серьї, кислорода или - азота; їм
В" обозначаєт -«СООР, - ЗО» (С1-Су ) -алкил, -ЗОЗН, -Р(ОХОВВ)» или тетразол-5-ил;
В" обозначаєт -СООВЗВ или тетразол-5-ил; о каждьй ЕВ, независимо друг от друга, обозначаєт водород, или С.4-Суа алкил; а равно 1, 2 или З; т равно О, 1 или 2; « дю п равно О, 1 или 2; и з 7 обозначает водород, Сі1-Су; алкил, С4-С; алкокси, гидрокси, галоген или КазО2МН, где Ка обозначает С.4-Су с алкил; :з» у обозначает:
Ї І
-МАУ-СсНІ-с- Ко-яюи сС- (е)) - ше
Ії Кк о, - І ж тет 2 . с - 50 Й или ж за во щі сл где
ВУ обозначаєт С1-Сев алкил, Сз-Св циклоалкил или «(СнНо)р- С «СНо)д-Г;
КР обозначает водород, С1-Св алкил, Сз-Св циклоалкил или -(СНа)р -І. «(«СНо)д -Г; где р равно 0, 1, 2, З или 4;
ІФ) Ї обозначаєт связь, -О-, -57- или - МІН-; іме) д равно0, 1,2 или З; и т обозначаєт водород, Сі-С. алкил, С3-Св циклоалкил, -СООН, -СОМН»о или Аг, где Аг обозначает 60 незамещенньїй или замещенньй арил, где арилом является фенил, нафтил; 5- или б--ленное незамещенное или замещенное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним или двумя гетероатомами, которье являются одинаковьми или разньмми и вьбрань из серь), кислорода и азота; или 9- или 10-ч-ленную незамещенную или замещенную конденсированную бициклическую ароматическую гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, которье являются одинаковьми или разньїми и вьібрань из серьї, кислорода и 65 азота;
КУ обозначаеєет -СН»-, -О-, -5- или -МН-; и
Я обозначаєт связь или, вместе с КУ и тремя соседними атомами углерода, образует насьщенноє карбоциклическое кольцо из 5-8 атомов, причем одним ггтомом может бьть -О-, -57- или -МН-; гравно1,2илиЗ; и б обозначает -««СН»о)5 -К, где З равно 0-5; -СНАСН-(СН»), -К, где і равно 0-3; или С обозначаєет: -5 -5
З у х (ств, сна у-в ' й /
В - М-к бу юн и --- , (СБ23)6 , (сНа)ь ,' -о ХУ (Св),
СНі)хтв, к-вр се (о) -0 Усю / (СН) ,
М 'б или М :
Н Н І
«- где О и Е, каждьй, независимо друг о) шуга, обозначают їч-
М или СН; к равно О или 1; ї- в равно О или 1; «со
М обозначаєт 5 , кислород или МН; каждьй Му, независимо, обозначаєт М или СН; и
МН МОН МЕ р овозначаєт: ї | или | « -МНо, -С-МНІ , -С-МНо о 7 МН-С-КМН; ; - с б обозначает - в или - з и где от одного до всех незамещенньх атомов углерода ароматического или гетероциклического кольца: - у їв (СНІ) 21к - - М -5-
Е С(СНнІ) кВ Е ї-9о ї , Снз)ю- В. - 50 могут содержать фтор в качестве заместителя; с или его фармацевтически приемлемой соли; или к фармацевтически приемлемому сольвату указанного соединения или его соли; при условии, что А не обозначает водород или трет-бутилоксикарбонил, когда б обозначает - (СНо)в -
МН-С(МН)МН», о у обозначаєт незамещенньй пролинил (КР является водородом) и Т обозначаєт: де | .
І бо їх и при условий еще, что Ц не является амино или гуанидино, когда г -1 и 5-0; и при условии, далее, что А не обозначает водород, С41-С; алкил, метилсульфонил или - (СН2)В -К" когда О обозначает -(СНо)», -К, где К обозначает: б5
І Мн ян -С-МНа или -ЯН -с-МнНа,
У обозначаєт Пп незамещенньй пролинил (КР-водород) или 4-гидроксипролинил
Іі 1. ' (ВРЕОН), ЕЕ обозначаєт водород;
Т обозначает циклогексил и С) обозначаєт - МН-А; и при условий еще, что К"5О» не обозначает арилсульфонил, когда б обозначает -(СНо)в-К, где К обозначает МН -МНАС-МН»,
У обозначаєт незамещенньй пролинил (КР является водородом) или 4-метилтиопролинил (К Р обозначаєт - 8снуи о обозначаеєт - МН-А; и при условий еще, что А не обозначает К"ЗО» -, когда С обозначаєет: Ме: или с ; т МН /
СН) т обозначает (С.4-Сов)-алкил, ИЛИ дн че» ши
У, г и 0 обозначает -МН-А. с
Конкретная группа вьішеуказанньїх соединений формуль! 1 включаєет такие соединения формуль! 1, где
Х обозначает пролинил, гомопролинил; і) о -
ІІ
Во (СНі)н у, с- юю | ї (сн, ) т Тв т- (СНІ а-сСи С- ! б т залу -В8 - г. в, ши зе о В .
НІ , о (Снз)я ,С- Ф (сно) т й
І ВЕ, ; М-во ох М-во (Сбоів Тед (сно) в ще «
Її ші с (в) . ,» т обозначаєет С3-Св циклоалкил, С--Св алкил, или
О-
Ге») - а равно О или 1; і о обозначает -ОН, С.-Су алкокси или - МН-А; -І А обозначает водород, С4-Са4 алкил, К"5О»-, БЗ"ОС(О)-, К"ФС(О)-или -«(СН2)у -«СООН; цу а равно 1, 2 или 3;
В обозначаєт водород или С.4-Су; алкил; сл К обозначает водород или С.--Су алкил;
К" обозначает С.4-С; алкил, С4-С4 перфторалкил, -«СНо)а -СООН или незамещенньй или замещенньй арил, где арил обозначаєт фенил, нафтил; 5- или б--ленное незамещенное или замещенное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним или двумя гетероатомами, которне являются одинаковьми или разньми и вьібрань из осерьі, кислорода и оазотах или 9- или 10--ленную, незамещенную или замещенную о конденсированную бициклическую ароматическую гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, ко которье являются одинаковьіми или разньїми и вьібираются среди серь, кислорода и азота; а равно 1, 2 или З; во т равно О, 1 или 2; п равно О, 1 или 2; и 7 обозначает водород, Сі1-Су алкил, С4-Су алкокси, гидрокси, галоген или казОоМН, где Ка обозначает С.1-Су алкил;
У обозначаєет: б5 о о -КШАЧ-СНІ-СЯ 00, они миня,
М о
Й М 9) - ж «ННЦ ССспанно 4 ІІ ' ж «Й Сеня 70 « ' и «Ве
З щі ВУХ -
ВЕР где
Ку обозначает С.4-Св алкил, Сз-Св циклоалкил или - (СН2)р-І-(СН)д- г;
КР обозначает водорож, С1-Св алкил, Сз-Св циклоалкил или -(СНо)р -І. ««СНо)д -Т; где р равно 0, 1, 2, З или 4;
Ї обозначаєт связь, -О-, -5- или - МІН-; "дД' равно О, 1, 2 или 3; и Т обозначаєт водород, С4-С; алкил, Сз-Св циклоалкил, -СООН, -«СОМН»о или АГ, где Аг обозначаєет незамещенньй или замещенньй арил, где арил обозначаєт фенил, нафтил; 5- или б--ленное незамещенное или замещенное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним или двумя гетероа.тома-ми, которье являются одинаковьіми или разньми и которье вьібраньі из серьі, кислорода и азота; или 9- или 10--ленную незамещенную или замещенную конденсированную бициклическую ароматическую гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, которне являются одинаковьми или разньми и вьібрань из серь, кислорода и азота; с 29 ВЕУ обозначаєт -СН»о-, -О-, -5- или - МН-; и Ге)
Я обозначаєт связь или, вместе с КУ и тремя соседними атомами углерода, образует насьщенноє карбоциклическое кольцо с 5-8 атомами, один атом из которьїх может представлять собой -О-, -5- или - МН-; г равно 1 или 2; и ю б обозначает-(СНо)5-К, где 55:0-5; -СНАСН-(СН»о); -К, где Її равно О-3;
Й - ч-- " ш- (сно ) ь х І - - чі
Е С(СНа)к-В, сни ь-я -
М . со ун нн, й--М , (Сно)в или (СЕЗ) Ь п « где О и Е, каждьй, независимо, обозначают М или СН; 8 с к равно О или 1; ц в равно О или 1; и"? М обозначаєт 5, О или МН; каждьй Му, независимо, обозначаєт М или СН; и
К обозначает: -МН»о-
Ф он мон Мн ,
І
Щщ -б-юно, -С-МНУ или -МН-ФеМНа -1 или их фармацевтически приемлемье соли; или фармацевтически приемлемье сольвать! вьішеуказанньйх соединений или их соли; - при условии, что А не обозначаєт водород или трет-бутил-оксикарбонил, когда (з обозначаєт - сп (СНо)-МН-С(МН)МН»,
У обозначаєт незамещенньй пролинил (ЕР обозначаєт водород) и Т обозначаєт:
ГФ) рй и при условийи еще, что В не обозначаєт амино или гуани-дино, когда г равно 1 и 5 равно 0; де и при условий еще, что А не обозначает водород, Сі-С4 алкил, метилсульфонил или ««(СНое)д -«СООН, когда б обозначает «(СН»о)»-К, где К обозначаєет; бо їх пн -С-МНа или -МН-6-МНо ,
У обозначаєет М незамещенньй пролинил (КР обозначаєт водород) или
І; г 65 -М Щ-- , 4-гидроксипролинил (КР обозначаєт ОН);
К обозначаєт водород;
Т обозначает циклогексил и С) обозначаєт - МН-А; и при условий еще, что Р"5О» не обозначает арилсульфонил, когда б обозначает -(СНо)в-К, где К обозначает / Мн -Мн-С-ДН. , и У обозначает незамещенньй пролипил (КР обозначаєт водород) или 4-метил-тиопролинил (КР обозначаєт - ЗСН»), и 0) - - МН-А; и при условий еще, что А не обозначает К"ЗО»-, когда С обозначает: 70 з ще ! сна) т обозначает С.-Св алкил, 715 ще или и 0-х - МН-А. -
В дополнение к соединениям формуль! (1), настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формуль! (1) в сочетаниий с фармацевтически приемлемьм носителем, разбавителем или наполнителем. 20 Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования тромбоза у млекопитающих, которьй включает введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, антитромботической дозь! соединения формульі 1.
Настоящее изобретение, далее, относится к способу ингиби-рования тромбина, которьій включает введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, ингибирующей тромбин дозь! соединения формульі 1. сч 25 Изобретение относится к новьім ингибиторам тромбина, фармацевтическим композициям, содержащим Го) соединения в качестве активньїх ингредиентов, и Кк использованию соединений в качестве антикоагулянтов для профилактики и лечения тромбозмболических заболеваний, таких как венозньй тромбоз, легочная змболия,артериальньй тромбоз, в особенности, миокардиальная ишемия, инфаркт миокарда и церебральньй тромбоз; состояний общей и локалькой гиперкоагуляции, таких, которне поступают вследствие ангиопластики и ю 30 операций с коронарньм шунтированием; и для генерализации тканевого повреждения, так как оно относится к «- воспалительному процессу.
Термин "алкил" сам по себе или в качестве части другого заместителя обозначает алкильньйй радикал с ге линейной или разветвленной цепью, содержащий определенное число атомов углерода, такой, как метил, зтил, /їче н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил, изобутил и втор-бутил. Термин "перфторалкил" сам по себе или в 35 качестве части другого заместителя обозначаєт алкильньій радикал с линейной или разветвленной цепью, і содержащий определенное число атомов углерода, где каждьій атом водорода замещен атомом фтора, такой как трифторметил, перфторзтил, пер-фтор-н-пропил, перфторизопропил, перфтор-н-бутил ,; перфтор-трет-бутил, перфторизобутил и перфтор-втор-бутил. « дю Термин "С3-Св циклоалкил" относится к насьищенньійй атгациклическим кольцам с 3-8 атомами углерода, з таким как циклопро-пил, метилциклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 4-метилциклогексил, с циклооКтил и т.п. :з» Термин "алкокси" обозначаєт алкильньй радикал с линейной или разветвленной цепью, имеющий определенное число атомов углерода, связьиваемьй с другой частью молекульй атомом кислорода. Термин "галоген' обозначает хлор, фтор, бром или йод. Термин "ацетил" обозначаехт СНа-С(0). Термин "трет-бутилоксикарбонил" обозначает (СНаз)з 0С-0-С2(0)- и обьчно сокращаеєтся как "Вос" Термин
Ф "бензилоксикарб "об СенеСсНно-О-ФК(0)- й" " рбонил" обозначает СеНеСН»о (0)-и в сокращений представляет собой "Ср2". -і Термин "5- или б--ленное гетероциклическое кольцо" обозначает любое 5- или б--ленное кольцо, которое -1 имеет стабильную структуру и содержит один или два атома азота; один атом серьї; один атом кислорода, один атом азота и один атом серьї; или один атом азота и один атом кислорода. 5--ленное кольцо содержит одну или -о 70 две двойньсе связи, а б--ленное кольцо содержит две или три двойньсе связи. Такие гетероциклические системь! сп включают фурил, тиенил, пирролил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиранил, пиридинил, пири-мидинил, пиразинил, оксазинил и тиазинил.
Термин "9- или 10--ленное гетероциклическое кольцо" обозначает любую бициклическую группу, в которой любое из вьішеуказанньх 5- или б--ленньїх колец конденсировано с бензольньім кольцом или другим б--ленньім 59 гетероциклом, как указано вьіше, имеющую стабильную структуру. Зти гетероциклические системь! включают
ГФ) индолил, бензотиенил, бензофурил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензопиразолил, хинолинил, 7 изохинолинил, бензимидазолил и бензотиазолил.
Следует принять во внимание, что многие из вьішеуказанньїх гетероциклов могут существовать в таутомерной форме. Все такие формь! входят в рамки настоящего изобретения. бо Все перечисленнье для определения Аг или К" ароматические или гетероциклические группьії, независимо, незамещень или замещень одним или двумя заместителями, приводящими к стабильной структуре независимо вьібранньіми из галогена, гидроксила, С4-С; алкила, С4-С; алкоксила, амино (-МН»), моно-(С--С,. алкил)амино, -(СН2); -СООН, меркапто, - (ОО); (С1-Су-алкила), -МНЗ(О)н (С4-Су алкила), -МНО (0) (С4-С4 алкила), -5(О) МН», - В(О)НМН (С4-Су алкила) или - (ФО) М (С4-С;-алкил)», где бо Ай равено, 1 или 2; и равно О, 1,2, З или 4.
Особенно предпочтительньїм значение для заместителя К'' (С) О - является 1-метилиндол-2-оил.
В представленной формуле 1 карбонильньй радикал Х связан с амином радикала У. Карбонильньїй радикал
У затем присоединен к аминогруппе, показанной в формуле 1.
Группа -яи в , где 7 и А, оба, обозначают водород, относится здесь к фенилглицилу и сн-сС-
У УІ чН-А й обозначается Рід. Соединения, где А обозначаєт, например, метил, относятся к М о; - метилфенилглицильной 70 группе и обозначаются МеРпд. Замещеннье соединения, где 7 другой, чем водород, относятся по типу и положению заместителя, к замещенной группе, например, 3'і-хлорфенилглицил или Ра (3-СІ).
Группа ,-- ди о , Где 7 и А, оба, обоз- ди вну 2 начают водород, относится к фенилаланилу и обозначаєется РНпе. Соединения, где А обозначаєт, например, метил, относятся к М 5х-метилфенилаланильной группе, обозначаются МеРНе. Замещеннье соединения, где 7 другой, чем водород, относятся по типу и положению заместителя, к замещенной группе, например,
З--хлорфенилаланил или Рпе(3-СІ).
Группь!: о с- с
В с- В" о)
ЦІ и м-н о й где К' обозначает водород, относится к 1- и З-тетрагидро-изохинолин-карбонилу, соответственно, которье М имеют соответственно аббревиатурь 1-Тід, и 3-Тід. «-
Группь!: н о (в) в. н М м-н с- со
В в
НН с-
Ге; Н « где К обозначает водород, относятся к 1- и З-пергидроизохинолинкарбонилу, соответственно, и имеют, - с соответственно, аббревиатурьі 1-Рід и З3-Рід. Как указано волнистьіми линиями,существуют различньєе, ц образующие при конденсации циклов, изомерь! зтих заместителей; настоящее изобретение включаєт каждьй "» индивидуальньй изомер и их комбинации.
Группь! "т | | ТИ относятся ок таким, как пролинил и азетидин-2-карбонил, - -М сн з и С
Ге) 7 о -І соответственно, и имеют, соответственно, аббревиатуру Рго и Алі.
Группа: -І - М о
ЇЇ сл т ян с--
За х
ВУ обозначает насьіщенную бициклическую систему 4,5; 5,5; 6,5; 7,5; или 8,5 - типа. Стереохимия в положений
Ф) За представляет собой цис- по отношению к карбонилу; другая предмостиковая связь может бьіть любой цис- ка или транс-связью, за исключением 4,5- и 5,5-систем, где может бьіть цис-предмостиковой связью. Определения
КУ и К- предусматривают, что изменяемое кольцо, которое включаєт упомянутье три атома углерода, бо представляет собой насьщенную карбоциклическую систему с 4-8 атомами. Все атомь кольца могут представлять собой углерод, или одним из атомов кольца может бьїіть гетероатом, вьібираемьй из -О-,- 5- и -
МН-. Зто оопределение включаєт предпочтительную составляющую, проийсходящую от октагидроиндол-2-карбоновой кислоть, в аббревиатуре " ОпПі ", как представлено формулой: б5
«дз с- шва
КО "
Разньсе цис- и транс-формьї! зтой структурной единиць входят в рамки настоящего изобретения.
Знак в виде звездочки в радикале У обозначаєт хиральньй центр, которьій является (1). Звездочка в то радикале Х обозначаєт хиральньй центр, которьій представляет собой (0) или (01); знак 2 в радикале Х обозначаєт хиральньй центр, которьій представляет собой (І).
Кроме того, в зависимости от разветвления алкильньїх заместителей могут существовать диастереомерь!.
Соединения настоящего изобретения включают как смеси двух или более диастереомеров, так и каждьй индивидуальньй изомер. т Предпочтительнье соединения настоящего изобретения включают такие соединения формульі 1, где Х - гомопролинил, 1- или З3-Тід , или 1- или З-Рід, и ші жа що і 2
У ообозначает пролинил; и их фармацевтически приемлемье соли и сольвать. В особенности, предпочтительньї все соединения, где С) обозначаєт МНА и А обозначает водород или сульфонамид (например, с
А-К"5О5), К' обозначаєт водород, 7 обозначает водород и В обозначает водород. Также предпочтительнь! те соединения, где К обозначаєт гуанидино-группу или, особенно, амидино-группу. о
Одной особенно предпочтительной комбинацией заместителей является такая, где (з обозначаєт
К-замещенньй фенил (т.е. О-Е-СН, к равно 0); в особенности, предпочтительньї соединения, где С обозначаєт 4-амидинофенильную группу. ю зо Предпочтительной группой таких соединений, где от одного до всех по-другому незамещенньїх атомов углерода ароматического или гетероароматического кольца: -- --0 на ЦІ п І ча - -7 А у евима М
Е (СНІ)х-В ко М-о , СНз)ю-В , (Со) содержат в качестве заместителя фтор, является группа, в которой фтор-заместителя нет в/о, - или у -положениий к 0 или Е, когда О или Е обозначаєт азот.
Другая группа предпочтительньїх соединений по настоящему изобретению включаєет такие соединения « 20 формуль 1, как определено вьше, где Х обозначаєт: є о где Т обозначаєт -в і и с т-(сСНа). -С,-С0 -, "» 2а Ії " Ф Чиклогексил, а равно 1, КЕ" обозначаєт водород и О обозначает - МН-А. Одной особенной подгруппой является б такая, в которой А обозначает водород. Второй особенной подгруппой является такая, в которой А обозначает
К"5О05-, в особенности, когда К"-зтил. Третьей особенной подгруппой является такая, в которой А обозначает - -«СН2)у -СООН; предпочтительно 9 равно 1. -1 Особьіми значениями У для соединения формуль! 1, в которой х, г и З имеют вьішеуказаннье значения, 5 являются (О-пролинил (Рго), (5) -цис-октагидро-ТН-индол-2-карбонил (ОН) и М-(2-фенилзтил)глицил |М - РИСНЬСН» СУ). с Для соединения формуль 1, в которой Е обозначает - МН », предпочтительно, чтобьі значения Х и У вьібирались из вьішеопределеннь»х и значения г и С вьібирались из следующих: а) г равно 1 и о обозначаєт; где анилиновое кольцо может содержать один или два он.
Ф! атома фтора в качестве заместителей; юю б) г равно 1 и с обозначаєт: -М бо в) гравно 1 или 2 и б обозначаєт: /И- ( А ї
Мне бо Одной предпочтительной группой соединений формуль 1 является такая, в которой У обозначаєт
(уД-пролинил, г равно 1 и з обозначаєт - с ві
Е (сна)-е
Кк где каждьй из О и Е обозначаєт СН, к равно О и К обозначаєт амидино, и которая может бьіть представлена формулой (а): х й
Й ; й
М І Щ МН Іа я зреис-- МН-СН» ій « | ї | МН ; где бензамидиновое кольцо незамещено или может содержать один или два атома фтора в качестве заместителей, предпочтительно, в мета-положениий к амидиновому радикалу, и Х имеет любое из вьішеуказанньїх значений. 12 Найболее предпочтительньм значением для соединения формуль Та является такое, в котором бензамидиновое кольцо незамещено.
Другой особенно предпочтительной группой соединений формуль! (1) является такая, в которой У обозначаєет (І )-пролинил, г обозначаеєт 1 и з обозначаєт: м - ук ! щі - м где М обозначаєт серу, каждьй МУ обозначает СН и К обозначаєт амидино, и которая может бьть представлена формулой (1 б): х се з і її 5 МН і) я зчо-я МН-СН» ух ІЬ
Х / МН , , І в) где Х имеет любое из вьішеуказанньх значений. «-
Дополнительной предпочтительной группой соединений формуль! 1 является такая, в которой У обозначаєт (уД-пролинил, г -1 и з обозначаєт: т- где О обозначаєт азот или СН,"кравно Об и ВК 00 -- (сна) к7тя, ї- -Б обозначаєт амидино, и которая может бьіть представлена формулой (1с): (Се) х о х Й шк МН Іс я рен и о МА СН. -5- « , М- МН 7 ші с где Х имеет любой из вьішеуказанньх значений и О обозначаеєет азот или СН. з Предпочтительньїм значением для Х в соединении формул 1а, 15 или 1с является: те т-(сна) - С.Є -,
Ф ? -І К обозначаєт водород, а равно 1, Т обозначает циклогексил или фенил и С обозначаєт -МН-А. Более предпочтительно, А обозначаєт водород, зтилсульфонил или карбоксиметил. Одним особенно і предпочтительньмм значением для ХХ является М -карбоксиметил-О-циклогексилаланил. Другим - 70 предпочтительньїм значением для Х является М -карбоксиметил-О -фенилаланил.
Специфические соединения формульй 1 изобретения описаньй в примерах. Предпочтительньй тип сл соединения, которьій может бьіть использован в качестве фармацевтически приемлемой соли или со-львата, может бьїть вьібран из соединений, полученньїх в примерах 15, 18, 23, 44, 45, 46, 48, 49, 51, 52, 56, 65, 66, 68, 69, 70, 71, 72, 80, 86, 87, 88 и 92. Более предпочтительнье соединения могут бьїть вьібрань! среди 29 соединений, описанньїх в примерах 45, 46, 48, 51, 65, 70, 71 и 72. Один из найболее предпочтительньх типов, на
ГФ) оснований их неожиданно превосходньїх свойств, представлен в примере 48. Другим очень предпочтительнь!м типом соединений является по примеру 65. о Как указано вьіше, изобретение включаєт фармацевтически приемлемье соли соединений доставленной вьіше формуль! 1. Конкретное соединение по настоящему изобретению может содержать одну или более 60 достаточно основньїх функциональньїх групп, и, в соответствии с зтим, может реагировать с любой из числа неорганических и оорганических кислот с образованием фармацев-тически приемлемой соли. Обкьічно используемьіми кислотами для получения солей присоединения являются неорганические кислотьї, такие как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.п., и органические кислотьї, такие как п-толуолсульфокислота, метансульфокислота, бо щавелевая кислота, п-бромфенил-сульфокислота, карбоновая кислота, янтарная кислота, лимонная кислота,
бензойная кислота, уксусная кислота и т.п. Примерами таких фармацевтически приемлемьїх солей являются такие соли,ак сульфат, пиросульфат, бисульфат, сульфит, бисульфит, фосфат, моногидрофосфат, дигидрофосфат, метафосфат, пирофосфат, хлорид, бромид, иодид, ацетат, пропионат, деканоат, каприлат, акрилат, метоксибензоат формиат, изобутират, капроат, гептаноат, пропионат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, ссбацинат, фумарат, малеат, бутин-1,4-дисат, гексии-1,6-дисат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, фталат, сульфонат, ксилол-сульфонат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, цитрат, лактат, гамма-гидроксибутират, гликолят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат, нафталин-2-сульфонат, манделат и т.п. Предпочтительньми фармацевтически 7/0 приемлемьми солями присоединения кислот являются образованнье неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота и серная кислота.
Соединения по настоящему изобретению могут образовьвать гидратьі и сольвать! с соответствующими растворителями. Предпочтительньми растворителями для получения сольватньїх форм являются вода, спиртьії, тетрагидрофуран, ДМФ и ДМСО. Предпочтительньми спиртами являются метанол и зтанол. В /5 зависимости от размера молекуль! растворителя могут бьіть вьібрань! другие соответствующие растворители.
Маленькие молекульй растворителя предпочтительньь для облегчения соответствующего образования сольва-та. Сольват или гидрат обьічно образуются в процессе перекристаллизации или в процессе образования соли. Подходящей ссьІлкой в отношений сольватов является ЗукКез, Рейег, А Сцідерсок о теспапізт іп Огдапіс
Спетівігу, б-е изд., (1986, ДЧонп міієу апа Зопв, Нью-Йорк). В качестве используемого в настоящем изобретении, 2о термин "сольват" включает гидратнье формьї, такие как моногидрать и дигидрать!.
Соединения формуль! 1 получают известньми методами связьшвания пептидов. Согласно одному такому методу, кислоту формульї Р-Х-СООН, где -Х-С(0)- обозначаєт -Х- имеющий указанное для формуль! 1 значение, и Р обозначает аминозащитную группу, если необходимо, вводят в реакцию присоединения с карбоксилзащищенньїм У-соединением с получением дипептида (а). Карбоксизащитную сложьюзфирпую группу с ов У-радикала затем удаляют (снятие защить! или дезтерификация) и свободнокислотную форму дипептида (в) связьвают с защдищающим реагентом (4). Виішеуказанная реакционная последовательность иллюстрируется і) следующей схемой 1: (6)
Ї ю зо Р-Х'"-СООН я НМ-У -с00-а1к -А---- р.х'-с-Мщ-у'-сО00-аїк - (8) м в) ї- те ка дезтерцерикацця і со (22 ся т о вх -с-к-у -СООН (Б) : « - о. с 790 в); я вм-(СВ-о: ще Ї що ц а) в-хХ ' -С2-8-Х ' -сСОоМЕ- (Сн) вто
Б (с)
РАХ-У-МН-(СНз)ю-о у,
Ге) где (' имеет такое же означениє, что и б, за исключением КК ообозначаєт -СМ, -МНР, -1 Мн Мр ; каждьій Р представляет аминозащитную группу, если необходимо, Р" - Сомне или сюмн-б- чне - обозначает Н или Р; аіК обозначает низший алкил или подобную защитную карбоксикислотную группу; и -У'- щ-у 270 имеет такое же значение, что и У, представленньй с амино- и карбоксильной функциональньми группами, т.е. -У- имеет такое же значение, как -М -У-С(0)-. сл Если она имеется, циано-группу в б" переводят в значение 5; и защитную группу в (с) затем удаляют известньми специалистам способами, такими как гидрирование в присутствий металлического катализатора с получением соединений формульі 1. 22 Связьвание Р-Х-СООН опроизводного с НМ-У-СОО-аік проводят сначала защитив аминогруппу о аминокислотьі, если она есть. МЙспользуют обьічнье аминозащитнье группьі, обьічно применяемье для временной защить! или блокирования аминогруппь. ко Аминозащитная группа относится к заместителям аминогруппьі, обьічно используемь!м для блокирования или защить! аминогруппьії в процессе взаимодействия других функциональньїх групп соединения. Примерами 60 таких, аминозащитньїх групп являются формильная группа, тритильная группа, фталимидогруппа, трихлорацетильная группа, хлорацетильная, бромацетильная и иодацетильная группьі; блокирующие группь! уретанового типа, такие, как бензилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, 4-фенилбензилоксикарбонил, 2-метилбензилоксикарбонил, 4-метоксибензилоксикарбонил, 4-фторбензилоксикарбонил, 4-хлорбензилоксикарбонил, З-хлор-бензилоксикарбонил, 2-хлорбензилоксикарбонил, 65 2,4-дихлорбензилоксикарбонил, 4-бромбензилоксикарбонил, З-бромбензилоксикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 4-цианобензилоксикарбонил, 2-(4-ксенил) изопропоксикарбонил,
1,1-дифенилот-1-илоксикарбонил, 1,1-дифенилпроп-1-илоксикарбойил, 2-фенилпроп-2-илоксикарбонил, 2-(п-толуил)-проп-2-илоксикарбонил, циклопентанилоксикарбонил, 1-метилциклопентанилоксикарбонил, циклогокеанилокси-карбонил, 1-метилциклогексанилоксикарбонил, 2-метилциклогексанилоксикарбонил, 2-(4-толуилсульфонил)зтоксикарбонил; 2-(ме-тилсульфонил)зтоксикарбонил, 2-«трифенилфосфино)зтоксикарбо-нил, 9-фтоенилметоксикарбонил СЕМОСУ), 2-(триметилсилил)зтоксикарбонил, аллилоксикарбомил, 1-(триметилсилилметил)-проп-1-енилоксикарбонил, 5-бенізизоксазолилметоксикарбонил, 4-ацеток-сибензилоксикарбонил, 2,2,2-трихлорзтоксикарбонил, 2-зтинил-2-пропоксикарбонил, циклопропилметоксикарбонил, 4-(децилокси) бензилоксикарбонил, 7/0 Мзоборнилоксикарбонил, 1-пиперидилоксикарбонил, и т.п. бензоилметилсульфонильная группа, 2-(нитро)фенилсульфенильная группа, дифенилфосфиноксидная группа и тому подобнье аминозащитнье группьі. Тип используемой аминозздитной группьі не является ограничивающим, только зта замещенная аминогруппа должна, бьть стабильной в условиях последующего (их) взаймодействия (ий) по другим положениям молекуль и может бьіть удалена в соответствующий момент без затрагивания остальной части /5 Молекуль. Предпочтительньми, аминозащитньми огруппами являются бензилоксикарбонил, аллилоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил и тритил. Подобнье аминозащитнье группь), используемье в цефалоспорине, пенициллине и пептидах, следовательно, охватьшваются вьшеуказанньми терминами.
Дальнейшие примерь групп, относящихся к вьішеуказанньім терминам, описань 9. М/. Вапоп. - Ргоїесіїме Сгоцра іп Огдапіс Спетівігу", У. 5.М/сОт/е, Еда., - Ріепит Ргезв, Мем Уогк, М.У., 1973, Спаріег 2, апа - ТМ/.Сгеепе, "Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевів", доп УУйеу апа Бопв, Мем/ Могк, М.М., 1981, глава 7. Родственньій термин "защищенная амино-группа"определяет амино-группу, замещенную защитной для аминной функции группой, обсужден вьіше.
При осуществлений реакции связьівания, для НМ -У-СООН используют сложнозфирную защитную группу, сч г Которая удаляется в условиях, при которьїх аминозащитная группа остается незатронутой. Аминозащитная группа ацилирующей кислоть! Р-Х-СООН таким образом сохраняется для защитьі! амино-группьі в течение і) последующего сочетания с амином (4) при образовании (с).
Карбоксизащитная сложнозфирная группа, как используемая в описаний, относится Кк одному из сложнозфирньїх производньїх карбоновой кислотьІ, обьічно используемьх для связьшвания или защить ю зо карбоксильной группьї при проведений реакций на других функциональньх группах соединения. Примерь! таких, защитньїх для карбоновой кислоть! групп включают С -С4 алкил, бензил, 4-нитробензил, 4-метоксибензил, (7 3,4-диметоксибензил, 2,4-диметокси-бензил, 2,4,6-триметоксибензйл, 2,4,б6-триметилбензил, пентаметилбензил, ї- 3,4-метилендиоксибензил, бензгидрил, 4,4-диметоксибензил, 2,2, 4,4"-тетраметоксибензгидрил, трет-бутил, трет-амил, тритил, 4-метокситритил, 4,4-диметокситритил, 4,4 4"-триметокситритил, 2-фенилпроп-2-ил, в. зв триметилсилил, трет-бутил-диметилсилил, фенацил, 2,2,2-трихлорзтил. Д-(триметилсилил) «о зтил, р-(ди(н-бутил)метилсилил)зтил, п-толуолсульфонилзтил, 4-нитробензилсульфонилзтил, аллил, циннамил, 1-"триметилсилил-метил)-проп-1-ен-3-ил, и т.п. группьі. Тип используемой для карбоксизамещенной группь! не является определяющим, поскольку преобразованная карбоновая кислота стабильна в условиях « последовательной(ьїх) реакции (реакций) по другим положениям молекульі, и защитная группа может бьть удалена в соответствующий момент без затрагивания остальной части молекуль. В частности, важно не - с подвергать молекулу с защищенной карбоксильной группой воздействию сильньїх нуклеофильньїх оснований ц или восстановительньїх условий с использованием катализаторов на основе вьісокоактивированного металла, "» такого, как никель Ренея. (таких жестких условий для удаления защитной группьі, следует также избегать при удалении аминозащитньїх групп, как зто обсуждается далее). Кроме того, примерь! зтих групп имеются у
ЕБ.Назіат,
Ге) - Ргоїесіїме СгоцМра іп Огдапіс Спетівігу", У. .М МсОтіе, Еа., - Ріепит Ргезв, Мем" УогК, М.У., 1973, Спаріег 2, апа Т.МУ.Огеепе, 7 - "Ргоїесіїме Сгоишрз іп Огдапіс Зупіпевів", допп УМіеу апа 5опв, Мем ЖМогк, М.У., 1981, Спаріег 5. -І Соединения формуль! 1 также могут бьіть полученьі путем синтеза сначала амидного предшественника МН шу 20 -У. -СОМН (СН»),-0' и затем реакции с защищенной Х-группой. Согласно одному такому способу, (а) получают и связьшвают с РМ-У-СООН (9), как показано ниже, с получением амида (ПН): сп Щи
РМ-У"-СООН - БаК- (СНоІ).-с -- РМ-У" -СОМН-(СНЬ),-с (я) (га) (в) / где Р обозначает аминозащитную группу, такую, как бензилокси-карбонил (Сб2), трет-бутоксикарбонил (Вос), і) п-толуолсульфонил и т.п. Предпочтительно, используемая аминозащитная группа удаляется путем ко гидрирования или обработки слабой кислотой (например, трифторуксусной кислотой) или сильной кислотой (например, НОСІ). Примерь! других подходящих аминозащитньїх групп приводятся в "Ргоїесіїме Сгоишрз іп Огдапіс 6о Зупіпезів", второе издание, Т.О.Сгеепе апа Ре(ег С.М. МУців глава 7, страницьі 309-405 (1991), дУопп У/еу апа
Бопв, Іпс.
Группу Вос или другую подходящую защитную группу удаляют с аминного азота У-остатка, которьій затем ацилируют с помощью желаемой аминокислотной ациль-ной группьі с получением дипептида, как показано далее: б5
РАК -СООН я НМАУ" -СОМН- (СНІ) ген РАХ -сСо-8-У -СОМНА (СНІ) (с) Й '
Циано-группу, если она имеется в С", преобразуют и защитньсе группь на (с) удаляют так, как описано вьіше.
Связьвание соединения Р-Х-СООН осуществляют путем сначала защить! амино-группьї аминокислоть, если она есть. Применяют стандартнье аминозащитнье группьї, оббічно используемье для временной защить или блокирования амино-группьї. Примерь! таких защитньх групп описань! вьіше.
Вьішеописаннье реакции связьівания проводят при охлаждений, предпочтительно при температуре между то около -20"Си около 157"С. Реакции связьивания проводят в инертном органическом растворителе, таком, как диметилформамид, диметилацетамид, тетрагидрофуран, метиленхлорид, хлороформ и т.п., и как в обьічньсх растворителях, так и в смесях таких растворителей. Обьічно, когда, в реакциях связьивания используют активньїй сложньій зфир ацилирующей кислотьії, применяют безводнье условия.
Промежуточньсе продукть! (4) и (а) получают стандартньмми методами органической химии, как представлено т5 на следующих схемах: ми не ноМ-К-МНо її став сннннядн став-С-КЕ -- 5-5 НМА К-МИ-С-МчЧа
НоМ-К-АМНІ --- НоМ-К-МНР . ух с г? о ї нУМ-К-сСМ --Н-Н-25237333 ноМ-К-С-МН
ІС) рон -
БІМ-К-СМ -- -- БІаМ-К-С-КНО , м где -К-К! обозначает -(СНо), -0. -
Согласно вьішеприведенньм последовательностям, защищеннье гуанидинь! могут бьїть полученьі путем со двойной защитьї З-метил-изотиомочевинь. Предпочтительной защитной огруппой является группа трет-бутилоксикарбонил (Вос), которая может бьіть введена путем взаймодействия 5-метилизотиомочевинь! в присутствий ди-трет-бутилдикарбоната. Часто используют образующуюся соль кКислоть! с 5-метилизотиомочевиной, которая может бьіть переведена в свободное основание іп зіш путем растворения « соли в воде и обработки водньім основанием. Ди-трет-бутилдикарбонат затем вводят в реакцию в в с смешивающемся с водой растворителе, таком, как трет-бутанол, с получением, дваждьй защищенной
З-метилизотиомочевиной. Желаемьй дваждь защищенньй гуанидин затем получают путем обработки с ;» помощью соответствующего диамина НоїМ -К- МНо в инертном растворителе или комбинации растворителей.
Обьічно зффективно использовать смешивающиеся с водой растворители, такие, как диметилформамид или
Воду, или их смеси. Такая реакция обьічно заканчивается полностью по истечений 3-72 часов. Полученньй в б результате защищенньій гуанидин затем может бьїть связан, как описано вьіше, с получениегм защищенньх промежуточньїх продуктов соединений формульі 1, где в--дН-сС-днН,, - ' п -1 Мн
Для соединений формульї! 1, где К--МН», промежуточньмм соединением является однозащищенньй диамин. - В большинстве случаев зтот промежуточньй продукт может бьть получен просто взаймодействием с незащищенного диамина с одним моль-зквивалентом защитного реагента. Другие методь! получения целевого амина (К--МН»о) общеизвестньі химикам-органикам. Например, амин может бьїть получен из любого другого предшественника функциональной группьі, например, нитро- или циано-группь. В случае нитро-группь! преобразования в амино-группу обьічно осуществляют на таких веществах, где нитро-группа непосредственно присоединена к ароматическому кольцу, в частности, к фенильной группе. В таких случаях нитрофенильную о группу восстанавливают до соответствующего анилина с помощью какого-либо из многих известньх ко специалисту методов. Одним особенно зффективньм методом является обработка нитросоединения гидросульфитом натрия в нереакционноспособном растворителе, таком как зтанол, вода, или их смеси. Когда бо нитросоединение кипятят с обратньім холодильниником в смеси водь с зтанолом в присутствии гидросульфита натрия, то восстановление полностью заканчиваєется за несколько часов. Циано-группа может бьть восстановлена, при желаний, в присутствий восстановителя, такого как литийалюми-нийгидрид, борлн, в растворителе, таком, как тстрагидрофуран, или путем восстановления боргидридом натрия, прокотированньім металлом. б5
Амидинь по настоящему изобретению ми также могут бьіть полученьі из нитрильного (К- -с - М.) предиественника. Специалисту известно множество способов осуществления зтого превращения. В частности, 2 использование сероводорода в смеси пиридина и тризтиламина с последующей обработкой ацетоном и метилиодидом и, наконец, ацетатом аммония в метаноле представляет собой предпочтительньй и зффективньй способ осуществления зтого преобразования. Альтернативно, для осуществления зтого превращения также можно использовать нагревание нитрила с гидрохлоридом гидроксилами основанием, таким, как М, М-диизопро-пилзтиламин, в содержащем гидроксильную группу растворителе, таком как зтанол, с последующим каталитическим гидрированием (например, гидрирование на палладийи-на-угле). Зтим способом получают гидроксиамидин мон в виде промежуточного продукта, которьій может бьїть вьіделен, (в- -с- мн.) если желательно.
Другие соединения, используемье в качестве исходньїх материалов в синтезе соединений по настоящему изобретению,хорошо известньі и, при отсутствий их в продаже, легко синтезируются обьічньми способами, обьічно используемьми для зтой цели специалистом. 4-замещеннье пролинь! (КР-С.-Св, алкил, Сз-Св циклоалкил, или -«(СНо)р-і-(СН2)д-т), которне используют для получения соединений по настоящему изобретению, все имеют цис-конфигу-рацию заместителя в положении 4 по отношению к карбонильной группе. Промежуточнье соединения для введения зтой функциональной группьї в соединения формуль! 1 получают обьічньмми способами.
Например, 4-замещеннье пролиновье производнье, где КР-группа содержит метиленовую группу в точке присоединения пролинового кольца, могут бьіть полученьї следующим образом:
Н сь: св см
Ї І | о
М М М чн "тсоок чис пеня дра ян ю
ІС) зо но но 5 (в) «-
І й
Я Сх Тр2 М
М М М
« р Сов ""/СООБЕ С ут СООБЕ і ян ЩЕ снеки і ниня « Ї Й , ві вно б « где В'-КЗСНо-вР-группа, содержащая метиленовую группу в месте присоединения к пролиновому кольцу. т с 4-Гидроксипролин (как цис-, так и транс-формь! являются коммерчески доступньіми), сначала защшищают в аминозащитной группой, причем в зтом случае особенно пригодна Сво-группа. Полученное в результате ни промежуточное соединение затем зтерифицируют до сложного зфира (особенно пригодньії метиловьй и особенно, зтиловьій сложнье зфирьї) и затем окисляют с получением соответствующего кетона. Зто окисление осуществляют в условиях любого из множества способов окисления, таких как окисление по допев или с (22) помощью пиридинийхлорформиата, особенно пригодньім для зтого превращения является использование -1 пиридинийхлорформиата в сухом нереакционноспособном растворителе, таком, как дихлормстан. Когда реакцию проводят в течение 8-16 часов, то при комнатной температуре взаймодействие обьічно полностью - заканчивается. Зто многофункциональное кетоновое промежуточное соединение затем вводят во щ-уУ 270 взаймодействиє с соответствующим реагентом Виттига для получения желаеєемого олефина. Обьічно соответствующий, КР-замещенньій трифенилфосфонийгалогенид добавляют к сухому инертному растворителю сл (например, тетрагидрофуран), которьій содержит сильное основание (например, трет-бутоксид калия). Вводят кетон спустя примерно три часа при комнатной температуре может бьіть вьіделен желаемьй промежуточньй олефин. С целью получения хороших вьїходов олефина, предпочтительно использовать 0,4-0,6-Мольньй 22 избьток реагента Виттига по отношению ок кетону. Олефин затем восстанавливают до желаемого
Ф! Б'"-замещенного пролина с помощью стандартньїх методов восстановления. Каталитическое гидрирование является найболее легким способом осуществления зтого превращения в лаборатории. Гидрирование олефина о в присутствии катализатора (например, 595-ньій палладий-на-угле) в инертном растворителе, таком как зтанол, зффективно при атмосферном давлений. В случае таких промежуточньїх продуктов, в которііх аминозащитной 60 группой является Св, гидрирование таюке удаляет защитную группу, что приводит к соединению, которое может бьіть использовано для связьівания с Р-Хі-СООН. Как следует учесть специалисту, зтот способ не может бьіть зффективньім для получения соеєдинений, где К Р-группа присоєдинена к пролиновому кольцу через гетероатом или являются ароматическим кольцом. Таким образом, в вьішеприведенной схеме, К должен означать алкил, аралкил (например, бензил), (циклоалкил)алкил, и т.д. бо Соответствующий способ получения зтих промежуточньїх продуктов представлен в следующей схеме:
Сре сь сь:
М М. й ; С у" СООЕЕ су" сооБ (й уитовх си ва вї І
Вьішеприведенная реакционная схема альтернативна вьішеописанной реакции Виттига и пригодна для 7/0 получения соединений, которье не могут бьіть полученьї с помощью реагентов Виттига. Так, для получения промежуточньїх продуктов, где Ка обозначаеєт алкил, фенил и т.п., промежуточньй пирролидинон вводят во взаймодействие с соответствующим реактивом Гриньяра. Обьчно используют незначительньій молярньй избьток реактива Гриньяра, работая обьічно при низкой температуре (например, от -80 до -60 2), в низкозамерзающем инертном растворителе, таком, как тетрагидрофуран. После добавления реагентов, 7/5 реакционнойсмеси можно дать нагреться до комнатной температурьі), после чего реакция обьічно полностью заканчивается за несколько часов. Полученное промежуточное соединение дегидратируют, например, обработкой трифторуксусной кислотой. Промежуточное 3,4-дегид-росоединение затем восстанавливают до желаемого промежуточного цис-соединения в тех же условиях восстановления, что описань! вьіше для восстановления олефинового промежуточного продукта.
Промежуточнье соединения, где гетеро-7"-группой является кислородом и она непосредственно присоединена к пролиновому колкцу (т.е. р-0), можно получать по реакции тіїзипори (тіїзипори, Зупіпезів, 1 (1981)): сь: сь» х ! ! сч к "Сов Зп сСОоОвЕЕ о . КЗ . но вх - 090 ою
По зтой реакции осложньй о озфир транс-гидроксипирролидин-карбоновой кислотьі обрабатьвают «- трифенилфосфином в растворителе, таком как тетрагидрофуран, в присутствии Аг-0О-Н. Смесь охлаждают примерно до 0"С и добавляют дизтилазодикарбоксилат. После нагревания до комнатной температурь - реакционную смесь обрабатьвают с получением желаемого промежуточного цис-продукта. Тогда как м вьішеприведенная схема представляет реакцию для соединения, где І - -О-, р-д-О, и Т-Аг, зта реакционная последовательность пригодна для получения других соединений, где р-О и 1 - -О-. (Се)
Промежуточнье соединения, где О обозначает серу и присоединено непосредственно к кольцу, могут бьіть полученьії сначала преобразованием гидрокси-группь!і в тозилатную или другую подобную удаляемую группу и последующим замещением тиолятанионом (см., например, Кгарсно и др., ).Мейд., Спет.; 31, 1148-1160 (1988); « тій и др,. уУ.тейа. Спет., 31 875-855 (1988)).
Промежуточнье продукть!і, где Ї обозначает азот, присоединенньій непосредственно к кольцу, могут бьть - с полученьії сначала преобразованием гидрокси-группь!і в тозилатную или другую подобную удаляемую группу и в последующим замещением азидом. Азид можно восстанавливать известньіми методами и затем алкилировать с -» получением желаемой функциональной группьї, (см., например, Зтікй и др., У. тед. Спет., 31, 875-855 (1988)).
Соединения по настоящему изобретению, содержащие цис-Опі -функциональную группу, получают путем синтеза зтилового зфира (5)-индолин-карбоновой кислоть! из соответствующей кислоть (см. Міпсепі и др., Огод (о) Оезідп апа Оівсомегу, т.9, с.11-28 (1992)) и восстановления зтого промежуточного продукта гидрированием над -1 596 Ра/С в зтаноле с получением сложногозфира октагидроиндол-2-карбоновой кислоть!, обьічно назьіваемого
Опі -зфиром, как представлено ниже: ї н Н : і ії шк М М у, В сл (нен (ен й С ною» хх
Соединения по настоящему изобретению, содержащие транс-Опі-функциональную группу, получают по 29 методу Міпсепі и др., Огид ЮОевідп апа Оівсомегу, т.9, с.11-28 (1992)). Зтот синтез представлен на схеме,
Ф! показанной ниже: іме) 60 б5 сно -С-СМ тіні сво Ї нення о о си
М о с Кк сі сі
С тот б- Фі
М (в) М в) М о
Н Н рі
Реакцчиє . сРаворского разделенче . над
М сОоон не шко ст , о сон. сколько Є
Н о арці Й
Соединение по настоящему изобретению, содержащее бициклическую систему с гетероатомом или без него, может бьіть получено по методу Тееї; и др.; Тейапйедгоп І ейЦег5, 25, 4479 (1984). Обьічная схема получения следующая: Ге 42. о . т о
Ге) РИ, хх о ок
РИ Олкилировани є. ІФ) зо з-д -
У ла присогонене. - ї 07 Тодх б ПРИ У . : їч- о одх ге оленне зачитали кловария ще Мр . Я Ге) пила звивина «й - восстанодленице. й й Й У « - с где Р обозначаєт защитную группу и ВХ обозначаєт алкил. "з Промежуточнье соединения для введения М -замещенной глициновой функциональной группь! (у), " используемье для получения соединений по настоящему изобретению, получают обьічньіми методами.
Например, сложньй галогенацетатньй зфир, такой, как трет-бутилбромацетат, может бьіть преобразован в желаемое замещенное соединение путем обработки с помощью соответствующего первичного амина: (е))
ВкснусОО-трет-вутил З В'Мна --нм СсносСоо-трет-бутил і Трет-Бутил-бромацетат подвергают взаймодействию с соответствующим амином сами по себе или, -І предпочтительно, в нереакци-онноспособном растворителе, таком как спирт. Предпочтительно использовать цу 5 МмольньЬій избьіток амина для интенсификации реакции до ее полного протекания. Предпочтительно, реакционная смесь также содержит нереакционноспособньій акцептор кислотьі, такой как, по крайней мере, с мольньїй зквивалент тризтиламина. Тогда как реагенть! обьічно обьединяют при охлаждениий (например, О2С), реакцию обьічно проводят при нагреваний до комнатной температурь, после чего реакция завершается полностью за 24 часа. Хотя бромацетат является предпочтительньмм, для зтого превращения можно использовать другие галогенацетать!, такие, как иодацетатьі и хлорацетать. Может бьіть подобньім образом о использованьі другие сложнозфирнье группьі. Трет-Бутиловьій сложньій зфир является предпочтительньм, поскольку он может позже бьть легко удален при последующей обработке анизолом и трифторуксусной ко кислотой.
Второй способ получения зтих промежуточньїх продуктов представлен следующей реакционной схемой: бо о - Ге) -М
В - СНО 5 ну сноСО-зтил -- В СН сн.соо зтило-хк о ---- снах М неносСбО-сзтил б где К"-СНо-обозначаєт КУ -группу, содержащую незамещенную метиленовую группу, соседнюю с местом присоединения к глициновой группе.
В вьішеприведенной реакционной схеме, соответствующий альдегид смешивают с глициновьім сложньм зфиром в нереакцион-носпособном растворителе, таком как метанол или озтанол. Если используют образовавнуготся соль сложного глицинового зфира, то может бьіть добавлен мольньйй зквивалент основания, такого как гидроксид калия, для получения свободного основания сложного аминозфира. Взаймодействие альдегида со сложньім глициновьім зфиром приводит к образованию промежуточного основания Шиффа, которое затем можно восстанавливать іп зіш путем обработки восстановителем, таким как цианоборгидрид натрия. Образование основания Шиффа происходит обьічно в течение менее часа; восстановление обьічно заканчивается счустя 10-15 часов. Сложнье метиловье или зтиловье зфирь, пригодньсе в качестве зтих групп, 7/0 могут бьіть удалень! (снятие защить) путем обработки гидроксидом лития в водном диоксане. Использование соответствующего кетона вместо альдегида Ке--СНО приводит к получению промежуточньїх продуктов, где метиленовая группа, связанная с глицинамином, замещена.
Альтернативно, и особенно для тех соєдинений, где К У обозначаєт Аг (т.е. без введения алкильной группьї), предпочтительно получать промежуточное соединение Р-Х-СО МНАГг обьічньіми способами (например, 75 путем взаймодействия активированной формь Р-Х-СООН с АгМН 5) и затем взаиймодействия зтого промежуточного соединения с алкилгалогенацетатом, как описано вьше, с получением Р-Х-СОМНАг -СньСоОо-алкила, которьій затем далее может бьіть преобразован обьічньі!м путем.
Многие целевье соединения по настоящему изобретению или промежуточнье продукть! для их получения может бьть взаиймопреобразованьі стандартньми методами. Например, арильнье соединения, которье замещень! нитрогруппой, могут бьїть восстановленьі (например, в присутствий гидросульфита натрия в нереакционно-способном растворителе, таком, как зтанол, вода или их смесь). Когда нитросоединение кипятят с обратньмм холодильником в смеси вода/зтанол в присутствии гидросульфита натрия, восстановление обьічно полностью завершается за несколько часов. Полученньій в результате амин может присутствовать в целевом продукте; если амин имеется в промежуточном продукте, то может бьїть желательньмм образованиг еговего су
Целевую желаемую форму (например, ацилирование с получением ацилированного амина) или защита для о избежания побочньхх реакций в гроцессе осуществления последовательности химических реакций. Если желательньм соединением является свободньій амин, то в зтом случае особенно пригодной является Св: -защитная группа. Другие превращения и взаимопревращения зтого типа известньії химикам-органикам.
Как ясно специалистам, вьішеуказаннье преобразования могут бьїть осуществленьі при использований юю исходньїх веществ указанньїх вьіше, или в большинстве случаев также можно получать промежуточнье ди- или трипептидьі, содержащие одну и ту же соответствующую функциональную группу. В последних случаях может - отпадать необходимость или потребность защить! различньїх групп; следовательно, порядок и тип химических /-|Їч« реакций диктуется необходимостью и типом защитньїх групп, а также последовательностью осуществляемьсмх реакций. Также специалисту понятно, что можно вьібрать другие защитнье группь! для того, чтобьі они служили - целям защитьї функциональной группьі в процессе последовательности химических реакций, но также могут «0 бьїть удаленьі при соответствующих условиях и в соответствующем порядке с учетом последовательности превращений. Например, в вьішеприведенной схеме 1 с включаєт заместители, где К обозначаєт -СМ; зта нитрильная группа может бьїть преобразована в амидии или восстановлена до амина, которье могут бьть « необязательно далее преобразовань! в гуанидинь! по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению лучше всего вьіделять в виде солей присоединения кислот. Соли - с соединений формуль 1, образованнье из кислот, таких как указаннье вьше, пригодньі в качестве ц фармацевтически приемлемьх солей для введения в качестве антитромботических агентов и для "» приготовления составов зтих агентов. Другие соли присоединения кислот могут бьіть полученьї и использовань для вьіделения и очистки пептидов. Например, также могут бьіть использовань! соли с сульфокислотами, такими как метансульфокислота, н-бутансульфокислота, п-толуол-сульфокислота и нафталинсульфокислота. (є) Соединение формуль! 1 получают: а) путем одновременного или последовательного удаления защитной группь (групп) Р из соответствующего ї соединения формульї! П: - (РУХ -У -МНО-(СНох- (РІ СП, -оУу 70 где (Р)Х обозначает радикал Х, которьій может содержать одну или более защитньїх групп Р, независимо вьібранньїх из аминозащитной группьі Р для соединения формуль! 1, где Х включает основной МН радикал, и сл карбоксизащитную группу Р для соеєдинения формуль! 1, где Х включает карбоксиостаток и (Р) обозначаеєт радикал 0, которьій может содержать одну или более независимо вьібранньїх аминозащитньх групп Р; или б) для соединения формуль! 1, где К обозначает: нн путем гидрирования соответствующего - - Мн, іФ) соединения формуль! 1, где К обозначает: мон и затем, когда необходима соль соединения и з -0- МНа бо формуль! 1, образования соли с фармацевтически приемлемой кислотой.
Может бьїть предпочтительньм проведение способа б) одновременно со способом а). Для соединения формуль 1, в которой кислотнозащитной группой является трет-бутиловьій сложньй зфир и/или аминозащитньми группами являются трет-бутилоксикарбонил, защитная(ье) группа (группь!) могут бьть удаленьі обработкой сильной кислотьі, такой как трифторуксусная кислота или безводньій хлороводород в 65 инертном растворителе, таком, как диоксан или дихлорметан, в присутствий анизола. Для соединения формуль! 1, в которой кислотнозащитной группой является сложньій бензиловьій зфир и/или аминозащитной группой является бензилок-сикарбонил, защитная(не) группа (группьї) могут бьіть удаленьї путем гидрирования, обьічно осуществляемого в зтанольном хлоро-водороде в присутствии палладия-на-угле в качестве катализатора.
Предпочтительньм способом очистки соединений формуль 1, при одновременном получений желаемой стабильной солевой формьї, является способ, описанньій в патенте США 5 250 660. Согласно зтому способу, стабильнье сульфатьї или гидрохлоридьії получают путем очистки препаративной хроматографией с Св, обращенной фазой, при которой водньій компонент содержит серную кислоту или соляную кислоту при рН-2,5 и органическим компонентом является ацетонитрил. рН кислой подвижной фазьї доводят до величинь! примерно от рН-4 до примерно 6 с помощью анионообменной смольі в гидроксильной форме, например, как ВІО - Кай 7/0 Аб-1Х8. После установления рН раствор соли сульфата трипептида или гидрохлорида трипептида лиофилизуют с получением чистой соли в сухой порошкообразной форме. Например, согласно способу, сьірой 0-Рпе-Рго-р6-МН СНЬСОНАС(МН)МН» -сульфат можно растворять в воде и раствор вводить в колонку размером б5см х 50см с фазой Мудас СІВКР ВЗЖХ. Используют градиент 2-1095 В (А-0,0195 НьЗО,); В-ацетонитрил) в течение 10 часов. Многочисленнье фракции собираюи и те, в которьїх содержится продукт, определяемьй с /5 помощью аналитической К Р ВЗЖХ, обьединяют. рН обьединенньїх фракций доводят до 4,0-4,5 с помощью смольі АС-1Х8 в гидроксидной форме ( Віо- Кай, 3300 Кадацна Віма., Кісптопа, СА 94804). Раствор фильтруют и фильтрат лиофилизуют с получением чистого 0-, Ї! -диамида в виде сульфатной соли.
Оптически активнье изомерьй диастереомеров по радикалу Х также составляют часть настоящего изобретения. Такие оптические активнье изомерьї можно получать из соответствующих оптически активньх го предшественников путем вьшеописанньх способов, или путем разделения рацемических смесей. Зто разделение можно осуществлять путем получения производньїх с хиральньм реагентом и последующим хроматографированием или путем повторной кристаллизации. Удаление хирального вспомогательного соединения обьічньми методами приводит, по существу, к оптически чистьмм изомерам соединений по настоящему изобретению или к их предшественникам. Подробности в отношений разделений могут бьть с ов установлень из Уасднез и др., Епапіотегв,; Касетаї(йез, апа Кезоїішіопв, допп УМіеу апа Бопв, 1981.
Соединения, используемье в качестве исходньїх веществ в синтезе соединений по настоящему і) изобретению, хорошо известньі и, если их нет в продаже, легко синтезируются стандартньмми способами, обьічно используемь!ми для зтой цели специалистами.
Следующие далее примерьї относятся далее к описанию изобретения и к соответствующим сравнительнь!м ю зо примерам, но они не ограничивают обьем охрань изобретения.
Используемье в настоящем описаний аббревиатурь!ї имеют следующее значение: -
Аминокислотнье остатки: Агд-аргинил; бій «глутамил; Сіу-глицил; Рго-пролил; пРго -«гомопролил; Ал р. тазетидин-2-карбонил; Рід -фенилглицил; Рпе-фенилаланил; пРпйе -«гомофенилаланил; 1-Тід-1, 2, 3, 4 - тетрагилроизохинолин-1-карбонил; 3-ТІд-1, 2, З, 4-тетрагидроизохинолин-3-карбонил; ї- 3з5 Спа рд-циклогексилаланил; пса Е о-амино-у-циклогексилбутирил; ММІ-М-метилиндол-2-оил; Ге)
Опі-цис-октагидроиндол-2-сил;. 1-Рід-пергидро-изохинолин-1-карбонил; З3-Рід-пергидроизохинолин-3-карбонил;
Меї - метионил; Ме! (О5) - 5, З -диоксометионил.
Адтг-агматин; «
Вос - трет-бутилоксикарбонил;
Вп - бензил; - с Св; - бензилоксикарбонил; ц ДЦК - дициклогексилкарбодиимид; "» ДМФ - диметилформамид;
Еге зтил;
ДМСО - диметилсульфоксид;
Ге») ЕЮОАс - зтилацетат; - ЕБО - дизтиловьй зфир;
ЕЮН : зтанол; -І Етос - 9-флуоренилметоксикарбонил; шу 20 ЕАВ-М5 - масс-спектр, получаемьй путем бомбардировки бьістрьіми атомами;
ЕО-М5-масс-спектр с десорбцией поля; сл 1. 5-М5 -масс-спектр, получаемьй при применений пучка злектронов;
НКМ5 - масс-спектр вьісокого разрешения;
НОВТ - 1-гидроксибензотриазол-гидрат;
ИК - инфракрасньй спектр;
КРНРІС -«вьісокозффективная жидкостная хроматография с обращенньіми фазами;
Ф, РА - фенил; ко ТЕА-ТФК- трифторуксусная кислота;
ТГФ - тетрагидрофуран; 60 ТСХ - тонкослойная хроматография.
Используют следующие параметрь! для вьісокозффективной жидкостной хроматографии с обращенньми фазами: растворитель А: 0,0595 водньій раствор соляной кислоть (1,5 мл концентрированной соляной кислоть! в З л водь); 65 растворитель В: ацетонитрил; градиент: как указано в каждом примере;
Метод 1: колонка: 2,5 х 25см, фаза Мудас С.8; обьемная скорость потока: 5мл/мин.;
Метод 2: колонка: 5см х 25см; фаза: Мудас Св; обьемная скорость потока: 1Омл/мин.;
Метод 3: колонка: 2,5см х 50см; фаза Мудас Св; обьемная скорость потока: 1Омл/мин.
Если не указано ничего другого, установление и достижение рН осуществляют с помощью водньїх растворов кислотьї или основания .
В примерах, где указьівается "Н-ЯМР, продукт, полученньй в реакции, охарактеризован данньіми протонного магнитного резонанса, подтверждающими, что получено указанное соединение; ИК без предоставления данньх указьтвает, что получен удовлетворительньій инфракрасньй спектр. НВМ5 используют для подтверждения 70 точной массьі соединений, для которьїх не получен удовлетворительньій злементньій анализ, продукта по желаємому способу; указьіваєтся злементарньй состав наблюдаємого иона (например, МН).
Пример 1 Й
ЕОМ. Й . ше й МН й та М. дих А тної (В, Її Мо Ммн о н '
ЕЄ5ЗО»-П-РПе-Рго-Аст. НС1
А) Получение Вос-О-Рпе-Рго-ОВп.
К раствору Вос-О-Рпе-ОН (89,1г, ЗЗбммоль), Рго-ОВп -гидрохлорида (81,2г, ЗЗбммоль) НОВТ (50г, 370ммоль) СМ м М, М -диизопропилотиламина (17бмл, 1,008ммоль) в дихлорметане (б00мл) при 09С добавляют г) 1-"3-диметиламинопропил)-3-зтилкарбодиимид-гидрохлорид (71г, З37/Оммоль). После перемешивания в течение 18 часов смесь разбавляют дизтиловьім зфиром (Тл) и промьівают последовательно три раза їн лимонной кислотой (250мл), один раз водой (250мл), три раза насьщенньм водньм раствором бикарбоната натрия (250мл) и один раз насьщенньм водньм раствором хлорида натрия (25О0мл). Органическую фазу сушат о (Ма»5О)), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 140г (92,595) бледно-желтой пень. ЕО/М5 т/е: пе 452 (М"); "Н-ЯМР
Б) Получение О-Рпе-Рго-ОВпОТЕА. -
К перемешиваемому раствору Вос-О-Рпе-Рго-ОВп (68г, 150ммоль) в дихлорметане (5Омл) при 09Сб |ч- добавляют анизол (20мл), затем трифторуксусную кислоту (400мл). После перемешивания в течение 3-х часов с растворители вьіпаривают в вакууме и вязкий маслянистьій остаток растворяют в дизтиловом зфире (1,5л) и охлаждают (72часа). Белого цвета осадок отфильтровьівают, промьївают дизтиловьім зфиром (З0Омл) и сушат с получением 59,4г (85965) белого порошка. "Н-ЯМР.
В) Получение ЕІЗО5-О-Рпе-Рго-ОВп. « 20 К перемешиваемому раствору О-Рпе-Рго-ОВпОтТФК (12г, 25,7ммоль) и тризтиламина (/мл, 50,2ммоль) в у с дихлорметане (200мл) при -789С добавляют зтансульфонилхлорид (2,65мл, 28,3ммоль) по каплям через капельную воронку. Реакционньій сосуд нагревают до 09С и после перемешивания в течение 4-х часов ;» добавляют воду (10л). Органическую фазу промьвают три раза Ін раствором соляной кислоть! (100мл), один раз насьищенньм раствором хлорида натрия (10О0мл) и затем растворитель удаляют в вакууме. Продукт очищают путем лзш-хроматографии на силикагеле, злюируя смесью зтилацетата с гексаном (6:4). Содержащие
Ге») продукт фракции (оценивают с помощью ТСХ) обьединяют и концентрируют с получением 6,62г (58905) желтого -І цвета масла, которое отверждается. 1ТН-ЯМР; ЕО -М5, ту/е: 445 (М); Анализ для СозНовМ2ОБ5: -І рассчитано,до С 62,14 Н 6,35 М 6,30 з 50 найдено, 95 61,87 637 618 «п Г) Получение Е(ЗО5-О-РНе-Рго-ОН.
К перемешиваемому раствору ЕІЗО2-О-Рпе-Рго-ОВп (4,5г, 10,їммоль) в п-диоксане (150мл) добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (2,1г, 50,5ммоль) в воде (/5мл). После перемешивания в течение 16 вв часов обьем раствора уменьшают в вакууме наполовину и раствор разбавляют водой (ЗО0Омл) и 0,1н раствором маон (10Омл). (Ф) Водную фазу затем промьшают дваждь дизтиловьм зфиром (250мл), подкисляют твердой лимонной
ГІ кислотой и затем зкстрагируют три раза зтилацетатом (150мл). Обьединеннье зтилацетатнье зкстракть! промьшвают насьщенньм водньм раствором хлорида натрия (200мл), сушат (Мо5О /у), фильтруют и бо Хонцентрируют с получением З3,бг (90905) белого твердого вещества.
ЕО -М5, т/е: 355 (М).
Анализ для С16Но2М2Ов5з: рассчитано,дФо С 54,22 Н 6,26 М 7,90 65 найдено, 95 5440 642 7,85
Д) Получение М, М -ди-Вос-5-метилизотиомочевинь!
К перемешиваемому раствору ди-трет-бутил-дикарбоната (100г, 458ммоль) в трет-бутаноле (З0Омл) добавляют раствор сульфата бис-3З-метилизотиомочевинь! (32,7г, 117ммоль) в воде (150О0мл), затем раствор пидроксида натрия (19,2г, 480мл) в воде (15О0мл). После перемешивания в течение 48 часов смесь концентрируют примерно до 1/3 первоначального обьема в вакууме и разбавляют дизтиловьм зфиром (500мл).
Органическую фазу промьівают один раз водой (250мл), три раза Ін раствором лимонной кислоть! (250мл) и вновь один раз водой (250мл). Органическую фазу затем сушат (М950)), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 42г (62905) белого твердого вещества. 70 ТН-ЯМР.
Е) Получение МУ, МУ - ди- Вос-агматин
К перемешиваемому раствору 1,4-бутандиамина (23г, 258ммоль) в смеси 2:11 диметилформамида с водой (300 мл) через капельную воронку добавляют раствор М, М' -ди-Вос-5-метилизотиомочевинь (15г, 52ммоль) в диметилформамиде (10О0мл). После перемешивания в течение 2 часов растворители удаляют в вакууме и 75 остаток растворяют в їн лимонной кислоте (250мл)разбавляют водой (250мл) и промьївают зтилацетатом (250мл). Зтилацетатную фазу снова зкстрагируют їн раствором лимонной кислоть! (100мл) и обьединеннье воднье фазьї подщелачивают с помощью карбоната натрия, насьщают твердьм хлоридом натрия и зкстрагируют дваждь! зтилацетатом (250мл). Обьединеннье зтилацетатнье зкстракть! промьівают насьіщенньм водньім раствором хлорида натрия (200мл), сушат (Ма5О 4), фильтруют и концентрируют с получением 12,5г (731) вязкого сиропа. "Н-ЯМР.
Ж) Получение ЕІЗО5-О-РПе-Рго-Адт(Вос)».
К перемешиваємому раствору МУ, МУ-ди-Вос-агматина (2г, бммоль) в дихлорметане (ЗОмл) добавляют
ЕО.-0-Рпе-Рго-ОН (2/1г, бммоль), НОВТ (810мг, бммоль) и М, М -диизопропилотиламин (1,6г, 12ммоль) с последующим добавлением 1-(З-диметиламинопропил)-3-зтилкарбодиимид-гидрохлорида (1,4г, 7Зммоль). с 29 После перемешивания в течение 20 часов, раствор разбавляют зтилацетатом (З0Омл) и промьівают три разаїн (3 раствором лимонной кислоть! (150О0мл), один раз водой (15О0мл) и дваждьі насьищенньм водньм раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу затем сушат (МазО)) фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, злюируя возрастающим градиентом смеси зтилацетата с гексаном (1:4) до зтилацетата. юю
Содержащие продукт фракции (на оснований ТСХ) обьединяют и концентрируют с получением 24г (60965) -- вязкого масла. "Н-ЯМР; ЕО-М5 , т/е: 668 (МН.
З) Получение ЕІЗО5-О-Рпе-Рго-Адто НС. -
Перемешиваемую суспензию ЕЗО25-О0-РНпе-Рго-Адт(Вос)» (1,6г, 2,4ммоль) в анизоле (т1мл) растворяют в ї- трифторуксусной кислоте (20мл) и продолжают перемешивание в течение 1 часа при комнатной температуре.
Растворитель затем удаляют в вакууме и остаток распределяют между водой (100мл) и дизтиловьім зфиром ї-о (БОмл). Водную фазу промьшвают снова дизтиловьім зфиром (5Омл) и затем частично концентрируют и лиофилизируют с получением 1,4 сьірой трифторацетатной соли. Половину зтого вещества затем растворяют в воде и очищают с помощью К Р НРІ С (метод 1; 98/2 /А/В/); соотношение изменяют вплоть до 50/50 /А/В/, 60 « 20 минут) с получением 490мг (8195) белого порошка. "Н-ЯМР; ЕО-М8, т/е: 467 (М). з с Анализ для С21НзАаМ6ОАЗОНСЇ. НьО: :з» рассчитано,до С 48,41 Н 7,16 М 16,13 СІ 6,80 найдено, 95 48,01 6,81 16,15 6,97
Ф Пример 2 -І БОНН о ще но Й енс - М. е сп Сучротятнн, (а; 52 . ЕЕ502-р-Спа-Рко-Адт- НСІ
Ф)
А) Получение Вос-О-Спа-Рго-ОВп. о Способом, по существу зквивалентньм описанному в примере 1-А, Вос-0-Спа-Рго-ОВп получают из
Вос-О-Сна-ОН и Рго-ОВп. НСЇІ с вьіходом 9195 (109г). ЕО-М5, т/е 458 (М). 60 Б) Получение О-Спа-Рго-ОВпОТЕА.
Способом, по существу зквивалентньім описанному в примере 1-Б, О-Спа-Рго-ОВп-ТЕА получают с вьіїходом 130г (116965 от теоретически рассчитанного. Н-ЯМР; БО-М5 т/е: З59І(М 7).
В) Получение Е(ЗО5-0-Спа-Рго-ОВп. в5 Способом, по существу зквивалентньм описанному в примере 1-8, Е5О»-ЮО-Спа-Рго-ОВп получают с вьіходом 2,Зг (20905).
7Н-ЯМР; гО-М.8, т/е 450 (М).
Анализ для СозНзаМ2ОБ5о: рассчитано,??х С 61,31 Н 7,6 М 6,21 найдено, о 61,55 7,595 6,28
Г) Получение Е(ЗО5-0-Спа-Рго-ОН
Способом, по существу зквивалентньім описанному в примере 1-Г, ЕЇ5О5-О-Спа-Рго-ОН получают с вніХхОДдОМ 70 О,78г (4895). "Н-НМР; ЕО-М8, т/е: 361 (М).
Д) Получение ЕІ5О5-0-Спа-Рго-Адт(Вос)2.
Способом, по существу зквивалентньім описанному в примере 1-Ж, 400Омг (4095) ЕІ5О5-О0-Спа-Рго-Адт (Вос)» получают из ЕІЗО2-О-Сна-Рго-ОН и МУ, МУ-ди-Вос-Адт. Н-ЯМР, ГО-М5, п/е 674 (МН).
Е) Получение ЕЇЗО5-О0-Спа-Рго-Адт-НСІ.
Способом, по существу зквивалентньм описанному в примере 1-3, ЕІ5О5-0-Спа-Рго-Адт-НСЇ получают с входом 1О0мг (4596). Продукт очищают с помощью КРНРІ С (метод 1; 98/2 /А/В/, соотношение изменяют до 50/50 /А/в/, 60 минут). "Н-ЯМР; ЕО-М8, т/е 473 (М),
Анализ для С24НаоМеОАЗ ОП 1.2.НСІ.НЬО рассчитано,до С 47,20 Н 8,15 М 15,73 СІ 7,96 найдено, о АТАТ 784 16,10 7,80
Пример З
ОСсоМН с ге | (8)
Мк
М М До тнеа ( Мт ма: МН. 8) ів) й -
ЕКОСО-0-РПе-Рго-Адт: НС1 ча
А) Получение -КОСО-О-РНпе-Рго-ОН. в.
Способами, по существу зквивалентньми, описанньми в примерах 1-8 и 1-Г, при использований со зтихлорформиата вместе зтансульфонилхлорида, получают 6,59г (9295) ЕЮСО-0О-Рпе-Рго-ОН. 7Н-ЯМР; гО-М5, т/е 335 (М);
Анализ для С47Н22М2ОрБ: « рассчитано,?дФо С 61,07 Н 6,63 М 8,38 в с найдено, о 60,88 6,72 8,14 :з» Б) Получение ЕЮСО-О-Рпе-Рго-АдтоНСІ.
Способом, по существу зквивалентьм описанному в примере 1-Ж, ополучают 2,1г (54965) 415 ЕОСО-О-Рпе-Рго-Адт (Вос)» из ЕЮСО-О-Рпе-Рго-ОН и М9-М9'-ді-Вос- Адт. Затем способом, по существу б зквивалентньм описанному в примере 1-3, получают З9Омг (7790) ЕЮСО-О-Рпе-Рго- АдтОНСЇІ. Продукт очищают путем КРНРІ С (метод 1; 98/2 /А/В/, изменяющееся до 50/50 /А/В/, 60 минут). 1Н-ЯМЕ; БО-М8, т/ев. 447 7 (МУ). Анализ для Со»НзаМеОу ПО 0,9 НСІ п 0,2 ТФК п ньо: -І рассчитано,до С 51,70 Н 7,22 М 16,15 СІ 6,13 - найдено, о 51,73 Д7,20 16,54 6,36 сл
Пример 4
Ге) -
Сн
М о Х й Мн о М М Дно "ав М о; Ти ма: Мн» . 60 о - ММІ-0-Рре-Рко-Адт: НС1 (М-Ї/1-метил-1Н-индол-2-ил)карбонил|-О-фенилаланил-М-І(4-Каминоиминометил)амино|бутил/)-І - п ролинамид- б моногидрохлорид).
А) Получение ММІ-О-РНе-Рго-ОН.
К раствору М -метил-индол-2-карбоновой кислоть (2,6г, 14,9ммоль) в безводном тетрагидрофуране (45мл) добавляют пентафторфенол (Зг, 16,5ммоль), затем 1-(З-диметиламинопропил)-3-зтилкарбодиимид (3,2г, 16,5ммоль). Смеет кипятят с обратньм холодильником при перемешивании в течение 3,5 часов и затем охлаждают до комнатной температурь. К зтой смеси добавляют раствор О-Рпе-Рго-ОВпПОТРА (7г, 14,9ммоль) и
М, М -диизопропилотиламина (4г, ЗОммоль) в тетрагидрофуране (25мл). После перемешивания еще в течение 2-х часов, растворители удаляют в вакууме и остаток растворяют в зтилацетате (500мл), после чего полученньій раствор промьівают три раза 0,1н водньім раствором бисульфата натрия (250мл) и три раза Мн водньїм раствором карбоната калия (250мл). Органическую фазу сушат (Ма», 50)), фильтруют и концентрируют /о в вакууме с получением б,5г аморфного твердого вещества (смесь Целевого продукта, загрязненная пентафторфенолом). Зтот сьрой продукт затем сгидролизуют способом, по существу зквивалентньм описанному в примере 1-Г, с получением 3,8г (6295) не совсем белого твердого вещества. "Н-ЯМР; ЕО-М8, т/с 419 (Ме).
Б) Получение ММІ-О-Рпе-Рго-Адтио НОСІ.
Способом, по существу зквивалентним, описанному в примере 1-Ж, получают У9ООмг (20965)
ММІ-О-Рне-Рго-Адт(Вос) ». Затем способом, по существу зквивалентньім, описанному в примере 1-3, получают 144мг (31965) ММІ-О-Рпе-Рго-Адто НОЇ. Сьірой продукт растворяют в ледяной уксусной кислоте и очищают путем
КЕРНР'ІС (метод 1, (А/В) от 90/10 до 40/60, 80 минут). 7Н-ЯМР. ЄО-М8, т/е 532 (М).
Анализ для СооНз7М7О3 П 0,9 НСІЛ170,6 ТФК О 0,5 НЬО: рассчитано,до С 56,46 Н 6,29 М 15,27 СІ 4,97 найдено, о 56,77 6,58 15,35 5,28 с
Пример 5
НьМ о
Ге;
Н Мн
М чив М ри и Х " на Щео, »« С) ун о «- ча в-Ріе-Рго-МН(СНО МНС (МНІМНО с НС1 м
А) Получение Вос-О-РПпе-Рго-ОН. (Се)
К раствору Вос-О-Рпе-Рго-ОВп (145г, 320ммоль) в п-диоксане (6бОмл) добавляют раствор моногидрата гидроксида лития (54г, 1,280ммоль) в воде (З33Омл) при интенсивном перемешиваниий. Спустя 4 часа раствор концентрируют в вакууме примерно до 1/4 первоначального обьема и разбавляют водой (З5Омл) и Он « раствором гидроксида натрия (10Омл). Водную фазу промьівают три раза дизтиловьім зфиром (25Омл) и затем подкисляют до рН-З твердой лимонной кислотой, в результате чего вьпадаєт осадок. Твердое вещество - с фильтруют, промьівают дваждь! водой и затем сушат в вьісоком вакууме, получая 91г (7895) белого твердого "з вещества. "Н-ЯМР; ЕО-М5, т/е: 363 (М. " Б) Получение МУ, МУ"-ди-Вос-б-аминогексилгуанидина
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 1-Е, получают 4,7г (6695) Ме, 35 М9"-ди-Вос-б-амино-гексилгуанидина из 1,6-гександиамина.
Ф В) Получение Вос-0О-Рпе-Рго-МН(ІСНо)ВМНС(МВос)МН(Вос). - І Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 1-Ж, ополучают 1,3г (62905) -1 Вос-О-Рпе-Рго-6-МН(СН 25)6МНОС(МВос)МН(Вос) из Вос-О-Рпе-Рго-ОН и М,
М9"-ди-Вос-аминогексил-гуанидина. ТН-НМР; ЕО-М5, т/е: 703 (М). - Г) Получение О-Рпе-Рго-МН(ІСНЬО)вМНСтмнуМНно неї. с Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 1-3, получают приблизительно 10Омг
О-Рпе-Рго-МН(СН 2)6МНС(МН)ІМН»ОНСІ. О-М5, т/е З89(М7)
Анализ для С24НзаАМеО» - 0,9 НС. 0,9 ТФК. 0,5 НьЬО: рассчитано,уо С 49,97 Н 6,95 М 15,34 (Ф; найдено, о 49,60 7,13 1523 іме)
Пример 6 бо б5
НОМ о
М Н Н
2 сани М житт М МН
М, Її Щі « НС! о Мн р-Рре-Рко-МН(СН2О) БМНС(МНІМНО с НСІ1 10
А) Получение МУ, МУ" -ди-Вос-5-аминопентилгуанидина
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 1-Е, получают 1,73г (72965)
М9,М9-ди-Вос-5-аминопентилгуанидина из 1,5-пентандиамина. ЕО-М5, т/е: 345 (М"); Н-ЯМР;
Б) Получение Вос-0О-Рпе-Рго-МН(ІСН»)МНОС(МВос)МН(Вос) 15 Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 1-Ж, ополучают 1,9г (92965)
Вос-О-Рпе-Рго-МН(СН 2)5БМНС(МВос)МН(Вос) из Вос-О-Рпе-Рго-ОН и МУ, МУ"-ди-Вос-5-аминопентилгуанидина. 7Н-ЯМР; гО-М5, т/е: 689 (М).
В) Получение О-Рпе-Рго-МН(ІСНо)І5МНС(МН)ІМН» СНІ.
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 1-3, получают примерно 100мг 20 Б-Рпе-Рго-МН(СН 5)5МНС(МН)МН»-НСЇ. Продукт очищают с помощью КРНРІ С (метод 1; (А/В) от 98/2 до 40/60, 40 минут). ЕО-М5, т/е: 389 (Мк).
Анализ для С2о0НзоМеО» 10,9 НСІ 0 0,9 ТФК. 0,7 НьЬО: рассчитано,уо С 48,71 Н 6,79 М 15,63 с 25 найдено, 96 48,34 6,68 16,01 о
Пример 7 30 ів) -
М нн Н м или - - ) МН 35 (Се)
О-Рпе-Рхо-МН(СНо) зЗМНС (МН) МНІ- НС
А) Получение Вос-0О-Рпе-Рго-МН(ІСН»)зЗМНОС(МВос)МН(Вос). «
К раствору 1,3-диаминопропана (2,2г, ЗОммоль) в диметилформамиде (25мл) добавляют раствор М, М' 40 -ди-Вос-З-метил-изотиомочевинь (2,9г, ТОммоль) в диметилформамиде (25мл). После перемешивания в не) с течение 1 часа смесь разбавляют дихлор-метаном (400мл) и промьівают дваждь! смесью насьіщенного водного "» раствора бикарбоната натрия и насьщенного водного раствора хлорида натрия (200мл) и один раз " насьшщенньм водньім раствором хлорида натрия (250мл). Органическую фазу сушат (Мо5оО 4), фильтруют и частично концентрируют в вакууме до обьема примерно 200 мл. 45 К зтому раствору затем добавляют Вос-О-Рпе- Рго-ОН (3,6бг, ТОммоль) НОВТ (1,3г, тОммоль) и М, М іа -диизопропил-зтиламин (1,3г, 7Оммоль), затем 1-(З-диметиламинопропил)-3-зтилкарбодиимид-НСЇІ (2,1г, -І 11ммоль). После перемешивания в течение 16 часов растворители удаляют в вакууме и остаток обрабатьвают зтилацетатом (250мл). Органическую фазу промьівают три раза їн раствором лимонной кислоть (200мл), один
Ше раз водой (10О0мл), два раза насьиіщенньм водньм раствором бикарбоната натрия (200мл) и один раз -о 70 насьщенньм водньм раствором хлорида натрия. Органическую фазу затем рушат (МозО 4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток после зтого хроматографируют на силикагеле, злюируя ступенчато сл градиентом смеси зтилацетата с гексаном (1:4) до зтилацетата. Содержащие продукт фракции (оцениваемье с помощью ТСХ)концентрируют с получением 2,6г (4095) вязкого бесцветного масла. "Н-ЯМР;
ЕО-М5, т/е: 661 (М).
Б) Получение О-Рпе-Рго-МН(СНь)ЗМНесмн)мМнН» ОНСІ. (Ф) Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 1-3, получают 46бОмг (7195) 0-Рпе-Рго-МН
Ге (СНо)зЗМНОСесмМнуМН» ОНСІ.
Продукт очищают путем ЕРМВРІ С (метод 1; (А/В) от 98/2 до 40/60, 40 минут). "Н-ЯМР; ЕО-М8, т/е: 361 (М) во Анализ для Сч8НовМвО . НС. 1,1 ТФК О 1,1 Но: рассчитано,9о С 44,66 Н 6,20 М 1547 найдено, о 44,9 610 15/19
Пример 8 б5
Нм ! о
М М й « НС сує мити сн, о Нн р-Рре-Рго-МНСНо-Екап5-СНЕСНСНОМНО(МНІМНо -НС1 70 А) Получение МУ, МУ -ди-Вос-4-амино-транс-2-бутенилгуанидина
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 1-Е, получают 2,4г (4295) МЕ,
М9"-ди-Вос-4-амино-транс-2-бутенилгуанидина из 1,4-диамино-транс-2-бутена.
Б) Получение Вос-0О-Рпе-Рго-МНОН»-капа-СНАСНОСНОМНС(МВос)МНВос.
Способом, по существу зквивалентньм/ описанному в примере 1-Ж, ополучают 2,7г (55965) 19. Вос-О-Рпе-Рго-МНСН »5-ігап- СНАСНСНоМНОС(МВос)МНВос из Вос-О-Рпе-Рго-ОН и М,
М9'-ди-Вос-4-амино-транс-2-бутенилгуанидина. ""-ЯМР. ЕО-М5, т/е: 673 (М).
В) Получение О-Рпе-Рго-МНОН»-гапз--СНАСНОСНОМНСмн)МнНо ОСІ.
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примеру 1-3, получают приблизительно 100мг 0-Ріпе-Рго-МНОН 5- і(гапя--СНАСНОСНОМНОС(мМнІМнНо Неї. Продукт очищают путем КРННЕ/ С (метод 1; (А/В от 98/2 70 до 40/60, 40 минут). "Н-ЯМР. РІ-М8, т/е: 373 (М).
Анализ для С19НовМеО» 0 НСІ п 0,5 ФК 02,5 НЬЮ: рассчитано,до С 47,01 Н 6,81 М 16,45 найдено, о 47,36 65З 16,70 с о
Пример 9 ньМ о МН з 2 ТРА ю
М ч-
С
Її а ча р-Рюе-Рго-р-МНСНІСенНасСнНамМно (Мн) мно -2ТЕА со
А) Получение р-Н-ЄМСНьСЬНАСНЬОМНОС(МВос)МНВос.
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 1-Е, получают 2,3г (42965) р-НоеМсНоСонНАСНоМНО(МВос)МНВОос из п-ксилолдиамина. "Н-ЯМР. «
Б) Получение Вос-0О-Рпе-Рго-р-МНСНь-СеНАСнНьМНОС(МВос)МНВос.
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 1-Ж, ополучают 2,8г (63905) З с Вос-О-Рпе-Рго-р-МНСН 5-СеНАСНоМНОИ(смВос)МНВос из Вос-О-Рпе-Рго-ОН и "» р-НоМСнНьСНАСНОМНОС(МВос)МНВос. " ТН-ЯМР. гО-М5, т/е: 723 (М).
В) Получение О-Рпе-Рго-р-МНОН»- СеНАСНОМНСесмМн)МН»-2ТЕА. б» 75 Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 1-3, получают 725мг (8195) целевой бис-ТФК-соли и далее не очищают путем ЕРНВЇ С. "Н-ЯМР; ЕО-М85, т/е: 423 (МУ. -і Анализ для СозНзоМеО» 0 2,1 ТФК п ньо: і рассчитано,до С 48,05 Н 5,05 М 12,36 шк 20 найдено, 95 48,06 485 12,28 сл Пример 10
НОМ
(8; юю ІОВ, ЧТ 8; 60
Б-Рпе-Рго-р-МНСНОІСенНАасСноМнОІ-нС1
А) Получение М-Вос-п--аминометил) бензиламина
К перемешиваемому раствору п-ксилолдиамина (10г, 7Зммоль) в смеси диметилформамида с водой (1:71, 65 ООмл) добавляют ди-трет-бутил-дикарбонат (8г, З/ммоль). После перемешивания в течение 20 часов смесь концентрируют в вакумме и остаток распределяют между дизтиловьим зфиром (200мл) и їн раствором лимонной кислотьі (200мл). Водную фазу промьвают основа дизтиловьім зфиром (200мл) и затем подщелачивают с помощью твердого бикарбоната натрия и насьщают твердьм хлоридом натрия. Водную фазу затем зкстрагируют 4 раза зтилацетатом (200мл). Обьединеннье зтилацетатнье зкстрактьі сушат (Ма5О)), фильтруют и концентрируют с получением 2,1г (2490) вязкого масла. ТН-ЯМР; гО-М5, т/е: 237 (МН").. Анализ для С13НгоМ2О»5: рассчитано,дФо С 66,07 Н 8,53 М 11,85 найдено, о 66,33 844 1211 то Б) Получение Вос-О-Рпе-Рго-р--МНСНьЬСенНАСНьЬМНВОос.
Способом, по существу зквивалентньм; описанному в примере 1-Ж, ополучают 1,1г (63905)
Вос-О-Рпе-Рго-р-МНСН 5-СеНАСНоОМНВОос из Вос-О-Рпе-Рго-ОН и М-Вос-п--аминометил)бензиламина.
ТН-ЯМР; гО-М5, т/е: 581 (М). 75 Анализ для Сз32НааМаОв: рассчитано,до С 66,19 Н 7,64 М 9,65 найдено, о 65,99 763 942
В) Получение О-Рпе-Рго-р--МНнСНьСЬНАСНОМН»О-НСЇ.
Способом, по существу зквивалентньм, оописанному в примере 1-3, получают около 100мг
Б-Ріпе-Рго-р-МНОН 5-СОНАСНОМН»о-НСЇ. Продукт очищают путем КРНКГ С (метод 1, (А/В) от 98/2 до 40/60 40 минут). "Н-ЯМР; ЕО-М8, т/е 381 (М).
Анализ для С22НовМАаО» ОП НОСІ О 1,1 ТФК. НьЬО: сч рассчитаноФч6 С 51,87 Н 5,77 М 10,00 о найдено, о 51,78 588 1028
Пример 11
Іо)
НОМ «- (в) ча н з борт й о (Се) р-Ріе-Рко-п-МНСНосСенНасСсноМно-нС1 «
А) Получение М -Вос-м--аминометил)бензиламина в) с Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 10-А, получают 2,бг (30965) "з М-Вос-м-(аминометил)бензиламина из м-ксилолдиамина. "Н-ЯМР;ЕО-М5 т/е: 237 (МН). " Анализ для С413Н20М2О»: рассочитано,б6 С 66,07 Н 8,53 М 11,85 (22) найдено, о 65,81 8,48 11,98 -І
Б) Получение Вос-0О-Рпе-Рго-т-МНОНЬСОНАСНьЬМНВос. -і Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 1-Ж, ополучают 1,бг (95965) шу 20 Вос-О-Рпе-Рго-т-МНОН 2-СеНАСНоМНВОос из Вос-О-Рпе-Рго-ОН и М-Вос-т-(аминометил) бензиламина.
ТН-ЯМР; гО-М5, тує: 581 (М"7) сл В) Получение О-Рпе-Рго-т-МНОНЬСНАСНЬМНоСНСЇІ
Способом, по существу зквивалентньм, оописанному в примере 1-3, получают около 100мг
Б-Ріпе-Рго-т-МНУОН 5- СЕНАСНЬМН» ОНСІ. 52 ТН-ЯМР; гО-М5,, т/е: 381 (М).
Ф! Анализ для Со2НовМАаО» О НСІ 0 ТФК ОО ньо: ко рассчитано,до С 52,51 Н 5,87 М 10,21 найдено, о 52,13 6,21 10,48 60
Пример 12 б5
НМ в; як й
О -Рпе-Рго-МНОН2-транс-4--аминометил) циклогексано НСІ
А) Получение М-Вос-транс-4--аминометил)циклогексанкарбоновой кислоть то К раствору транс-4--аминометил)циклогексанкарбоновой кислоть (50г, 314ммоль) в Ін растворе гидроксида натрия (ЗЗ4мл, ЗЗ4ммоль) и трет-бутанола (400мл) добавляют раствор ди-трет-бутил-дикарбоната (7ЗГг,
ЗЗ4ммоль) в тетрагидрофуране (5Омл). После перемешивания в течение 20 часов растворители удаляют в вакууме П остаток распределяют между водой (500мл) и дизтиловьім зфиром (250мл). Водную фазу промьівают снова дизтиловьім зфиром (250мл) и затем подкисляют твердой лимонной кислотой, в результате чего т вьіпадает осадок белого цвета. Твердоеє вещество фильтруют, промьівают дваждь! водой (100мл) и сушат в вакууме с получением 48г (59965) порошка белого цвета. "Н-ЯМР.
Б) Получение НОСН» -транс-4- (М-Вос-аминометил)циклогексана
К перемешиваемому раствору М-Вос-транс-4--аминометил) циклогексанкарбоновой кислоть (15г, 58ммоль) в тетрагидрофуране (15О0мл) при 09С добавляют М-метилморфолин (5,9г, 5вммоль), а затем зтилхлорформиат (6,3г, 5Хвммоль). После перемешивания в течение 30 минут, добавляют боргидрид натрия (6,5г, 175мМмоль), и затем через капельную воронку в течение 5 минут добавляют метанол (З00мл). Смесь перемешивают в течение 1 часа и затем растворители удаляют в вакууме. Остаток растворяют в зтилацетате (500мл) и промьіївают дваждь їн раствором лимонной кислоть! (250мл), один раз водой (100мл), дваждь! насьіщенньім водньм с ов раствором бикарбоната натрия (250мл) и один раз насьщенньім водньім раствором хлорида натрия (25О0мл).
Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с получением 13Зг (9195) о целевого соединения. 1ТН-ЯМР.
В) Получение МНоОСН»-транс-4-( М -Вос-аминометил) циклогексана
К перемешиваемому раствору НОСН»-транс-4-(М-Вос-аминометил)циклогексана (13г, 5Зммоль) и цю зо трифенилфосфина (21г, ВОммоль) в тетрагидрофуране (З0О0мл) добавляют дизтилазодикарбоксилат (13,9Г, 8ВОммоль) с последующим добавлениєм раствора дифенилфосфорилазида (22г, ВОммоль) в тетрагидрофуране (387 (100мл). После перемешивания в течение 16 часов растворители удаляют в вакууме и остаток ї- хроматографируют на силикагеле, злюируя ступенчато градиентом смеси зтилацетата с гексаном (1:3) до смеси зтилацетата с гексаном (3:11). Содержащие продукт фракции (оцениваемье путем ТСХ) обьединяют и - Концентрируют с получением 17,4г сірого продукта (загрязненного соеєдинением с более вьісоким К,). Сьрой (о азид растворяют в метаноле (200мл) и зтот раствор добавляют к перемешиваемой суспензии тонко размельченного Ма» ОО 9 НьЬО (51г, 212ммоль) и тризтиламина (1г, 11ммоль) в метаноле (100мл). Полученную смесь кипятят с обратньім холодильником в течение 16 часов, затем охлаждают до комнатной температурь и растворители удаляют ввакууме. Остаток разбавляют водой (250мл) и подкисляют твердой лимонной кислотой. « Водную фазу промьшвают дваждь! зтилацетатом (250мл), подщелачивают с помощью твердого бикарбоната у) с натрия и насьщают твердьм хлоридом натрия. Водную фазу затем зкстрагируют три раза зтилацетатом й (200мл) и обьединеннье зкстрактьь сушат (Ма95О)), фильтруют и концентрируют с получением 6б,4г (45965) "» вязкого масла. "Н-ЯМР.
Г) Получение М-Вос-О-РНе - Рго-МНОН»-транс-4-(М-Вос-аминометил)-циклогексана
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 1-Ж, ополучают 4,5г (74965) (є) М-Вос-О-Рпе-Рго-МН СНео-транс-(М-Вос-аминометил) циклогексана из Вос-О-Рпе-Рго-ОН и -1 МН»-СНо-транс-4-(М-Вос-аминометил) циклогексана. "Н-ЯМР; ЕО-М5, т/е 587 (М).
Д) Получение О-Рпе-Рго-МНОН-транс-4- (аминометил) циклогексан НС -і Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 1-3, получают 588мг що 20. (75960)0-Рпе-Рго-МНОН-транс-4-(аминометил)-циклогексан-НСІ. В зтом случає, анализ с помощью КРНАС показьівает наличие очень чистой промежуточной ТФК-соли, но соль гигроскопична. Соль растворяют в 0,1н сл растворе НОСІ (20мл), рН-значение доводят до 5, и образец лиофилизируют снова с получением стабильного твердого вещества белого цвета - гидрохлоридной соли. "Н-ЯМР; ЕО-М8, т/е: 387 (М")
Анализ для С22НзаМАаО» О НСІ ОО ТФК ОО 2 НьО:
ГФ! рассчитано,уо С 50,30 Н 7,04 М 9,78 найдено, о 5БО44 720 9,62 іме)
Пример 13 60 б5 нм о;
МН.
Н о й ОЗ НОЇ (в) - Ю-Рве-Рто-р-МНСНосСеНамно- НС1
А) Получение Вос-О-Рпе-Рго-р-МНСНьЬСеНАМН».
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 1-Ж, получают ВГ
Вос-О-Рпе-Рго-р-МНСН 5С6НАМО» из Вос-0О-Рпе-Рго-ОН и п- МО»-бензиламин-гидрохлорида-НСІ. Промежуточньй 75 продукт растворяют в зтаноле (250мл) и нагревают до температурьі кипения с обратньм холодильником. К зтому перемешиваемому раствору добавляют раствор Ма 252504 (12,3г, 7Оммоль) в воде (125мл). После перемешивания при температуре кипения с обратньм холодильником в течение 2-х часов растворители удаляют в вакууме и остаток распределяют между зтилацетатом (250мл) и водой (250мл). Водную фазу зкстрагируют снова зтилацетатом (250мл) обьединеннье органические фазьї сушат (М9504), фильтруют и концентрируют в вакууме с получениеєм 2.4г (2196) слегка желтоватого твердого вещества. "Н-ЯМР; ЕО-М8, т/е: 466 (М).
Анализ для СобНзаМаОд: рассчитано,до С 66,93 Н 7,34 М 12,01 сем найдено,95 66,69 7,32 12,28 о
Б) Получение О-Рпе-Рго-р-МНСНЬСеНА МН»о-НСЇ.
Способом, по существу зквивалентньм, оописанному в примере 1-Н, получают 180мг (60965)
Б-Ріпе-Рго-р-МНОН 5-СОНАМНоСІНСІ. Продукт очищают путем КРНІКІС (метод 1; (А/В) от 98/2--до 60/40, 60 минут). "Н-ЯМР; ЕО-М5, т/е: 366 (М). «-
Анализ для С21Но6МаО» 0 НС 0 0,6 ФК. 0,5 НьЬО: ча рассчитано,до С 55,51 Н 6,00 М 11,66 найдено, о ББ16 6,14 (11,57 в (Се)
Пример 14
НМ. . о «
М М т с « 7 ти м , . Не
Го; ;» МН р-Рпе-Рго-р-МНСНосносьНаМнНо НС (22) - А) Получение Вос-О-Рпе-Рго-р-МНСНЬСНьСеНАМН».
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 13-А, ополучают Зг (23905) -і Вос-О-Рпе-Рго-р-МНСН 5СНо-СеНАМН» из Вос-О-Рпе-Рго-ОН и п-МО»-фенетиламин-гидрохлорида. -оУу 70 7Н-ЯМР; гО-М5, т/е: 480 (М).
Анализ для С27НзеМаОд: сл рассчитано,до С 67,48 Н 7,55 М 11,66 найдено, о 67,30 7,54 12,34
Б) Получение О-Рпе-Рго-р-МНСНЬСНьЬСЬНАМНО НС. іФ) Способом, по существу зквивалентньм, оописанному в примере 1-3, получают 175мг (58905) ко р-Рпе-Рго-р-МНСН -СНь-СвНАМН2О НС. Продукт очищают путем КРНКНКЇ С (метод 1; (А/В) градиент от 98/2 --- до 60/40, 60 минут). /"Н-ЯМР; 60 ЕО-М5, т/е: 380 (М"). Анализ для Со»НовМ4О» 0 НС 0 0,7 ТФК. 0,7 НьО: рассчитано,до С 55,18 Н 6,15 М 11,00 найдено, о Б5Б12 618 10,99 65 Пример 15 в)
МН
І пожося потна 9) р-Рпе-Руо-в-МНОНосСсенАСс(МнІМнНо НС1 (О -фенилаланил- М -І((4-аминоиминометил) фенил|метил)і-Ї - н рОлин-амид-гидрохлорид)
А) Получение п--аминометил)бензонитрилІ ТФК
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (2,2г, 5бммоль, бОбо-ная дисперсия в масле) в тетрагидрофуране (100мл) добавляют 4-(бромметил)бензонитрил (10г, 5іммоль). К зтой смеси добавляют 72 медленно через капельную воронку раствор ди-трет-бутил-имино-дикарбоксилата (12,2г, 5бммоль). После перемешивания в течение 16 часов смесь разбавляют дизтиловьі!м зфиром (З0Омл) и промьівают дваждь! водой (15Омл). Органическую фазу затем сушат (Ма5О)), фильтруют и концентрируют. Полученное твердое вещество затем растворяют в минимальном количестве дихлорметана. Добавляют анизол (1Омл) и раствор охлаждают до 02С. Раствор затем разбавляют трифторуксусной кислотой (200мл) и дополнительно перемешивают в течение 1 часа, Растворитель затем удаляют в вакууме и маслянистьй остаток интенсивно размешивают с дизтиловьм зфиром (1ООмл) и спустя 5 минут продукт затвердеваєт. Осадок фильтруют, промьівают дизтиловь!м зфиром и сушат в вакууме, получая 11,3г (9095) порошка белого цвета. ИК; "Н-ЯМР; ЕО-М5, т/е: 132 (М).
Б) Получение Вос-О-Рпе-Рго-р-МНСНьЬСЬНІ СМ.
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 1-Ж, ополучают 7,4г (78905) с
Вос-О-Рпе-Рго-р-МНСН оСеНаСМ из Вос-О-Рпе-Рго-ОН и п-(аминометил)бензонитрил. ТФК. В зтом случає, (У продукт очищают путем перекристаллизации из ди-зтилового зфира. ИК; "Н-ЯМР; ЕО-М т/е: 476 (МУ.
В) Получение Вос-О-Рпе-Рго-р-МНСНьЬСеВНАС(МН)МН ».
Газообразньй сероводород барботируют через раствор - Вос-О-Рпе-Рго-р-МНСНьЬСенНАсСМ (2г, 4,2ммоль) в ю 20 пиридине (25мл) и тризтиламине (2,5мл) в течение 30 минут. Реакционньй сосуд затем закрьівают и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 2-х дней. Раствор затем разбавляют водой (1ООмл) и зкстрагируют ж дваждьі! зтилацтатом (200мл). Обьединенную органическую фазу промьмшвают дваждь! насьшщенньм водньм М раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют м концентрируют в вакууме.
Остаток растворяют в ацетоне (5Омл), добавляют метилиодид (1Омл) и раствор кипятят с обратньім - зв Холодильником в течение 2-х часов. Растворители удаляют в вакууме, остаток растворяют в метаноле (20мл), с добавляют ацетат аммония (712мг, 9,2ммоль), и раствор кипятят с обратньм холодильником в течение 12 часов. Растворитель снова удаляют в вакууме, остаток растворяют в 1н растворе лимонной кислоть (100мл) и водную фазу промьіївают дваждь! зтилацетатом (200мл), затем подщелачивают твердьім бикарбонатом натрия, насьщают твердьм хлоридом натрия и зкстрагируют дваждь зтилацетатом (200мл). Обьединеннье « 70 Зтилацетатнье зкстракть! сушат (Ма9503), фильтруют и концентрируют, получая 1,4г (6790) вязкого -о с масла. "Н-ЯМР; ЕО-М5, т/е: 494 (МУ. й Г) Получение О-Рпе-Рго-р-МНОНьЬСВНАС(МН)ІМН»-НСІ. «» Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 1-3, получают 7,7г (57965)
Б-Рпе-Рго-р6-МНСОН 5СеНАС(МН)МН» О НОЇ. Продукт очищают путем КРНКЕ/ С- (метод З; градиент (А/В) от 98/2 - до 70/30, 300 минут). "Н-ЯМР; ЕО-МЗ ту/е: 394 (М).
Ге) Анализ для С22Н27М5О» 0 НС 0 1,4 ТФК 10,5 НЬЮ: - рассчитано,9о С 49,76 Н 5,12 М 11,70 -І найдено, о 49,75 519 11,58 - Пример 16 сл ом в) 25 Он ХА ль 7075 НОЇ і) о Мн іме)
В-РНе-Рко-Т-МНСНОСЄНАС (Мн)МнНо-0.75НС1 бо А) Получение м-(аминометил)-бензонитрил. ТФК
Способом, по существу зквивалентньм, оописанному в примере 15-А, получают 10,8г (86965) м-(аминометил)-бензонитрил. ТФК из м-(бромметил)бензонитрила. ИК; "Н-ЯМР; ЕО-М85, т/е: 132 (М У.
Б) Получение Вос-0О-Рпе-Рго-т-МНОСНьЬСеНАСМ. 65 Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 1-Ж, ополучают 7,5г (79905)
Вос-О-Ріпе-Рго-т-МНСН »СеНАСМ из Вос-О0О-Рпе-Рго-ОН и м-(аминометил)бензонитрил. ТФК. В зтом случає,
продукт очищают путем перекристаллизации из дизтилового зфира. ИК; "Н-ЯМР; ЕО-М5, т/е: 476 (М). Анализ для С27-Нз2-Ма Од: рассчитано,чдФо С 68,05 Н 6,77 М 11,76 найдено, о 68,27 682 11,96
В) Получение Вос-0О-Рпе-Рго-т-МНОСНьСВНАС(МН)МН».
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 15-В, получают 1,1г (5395) Вос-О-РПе-Рго- 70 т-МНСН» Сен; С(МН)МН». ГО-М8, т/е: 494 (М).
Г) Получение О-Рре-Рго-т-МНОСНьЬСВНАС(МН)ІМН»ьЬО0.75НСІ.
Способом, по существу зквивалентньм, оописанному в примере 1-Ж, ополучают 0,6б5г (6390)
Б-Рпе-Рго-т-МНОСН С НАС(МН)ІМН. О 0,75 НС. Продукт очищают путем КРННГ С (метод 2; градиент (А/В) от 98/2 - до 75/25, 120 минут). ЕО-М5, т/е: 394 (М).
Анализ для С22Н27М5О» ПП 0,75 НСІ 021,2 ТФК 0 0,5 НьЬО: рассчитано,до С 51,72 Н 5,33 М 12,36 СІ 4,69 найдено, 9о 51,79 4,93 11,96 4,82 п 17 ример рем МА о -ш7 7 МН
Мк «ної сч що
Кт о 8)
С В-ВРрго-Рко-Р-КНСНОСВНАС(МНКНО НС. ю (О -Гомопролил- М -((4- (аминоиминометил) фенил)|метил/|-І -нролин-амид-гидрохлорид) -
А) Получение СЬ2-О-пРго-ОН. 0О-пРо-ОН (5,0г, 38,7ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (10Омл) и воде (ЗОмл). рН-Значение раствора - устанавливают равньм 9,5 с помощью 2н раствора гидроксида натрия и прибавляют по каплям ч- бензилхлорформиат (5,5мл, 38,7ммоль) и рН поддерживают равньім 9,5 с помощью 2н раствора гидроксида натрия. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 1 часа при комнатной температуре. Органический ікс, растворитель вьіпаривают в вакууме, добавляют дизтиловьій зфир (100мл) и воду (5Омл) к полученному остатку. Водньій слой отделяют, рН-значение раствора доводят до 2,8 с помощью Зн соляной кислоть и добавляют зтилацетат (15О0мл). Органический слой отделяют и сушат (МаоЗО /); фильтрат концентрируют в « вакууме с получением 9,6г (9596) прозрачного масла. "Н-ЯМР; З7З то ЕО-М8, т/е: 264 (МН. с Б) Получение СЬ2-О-пРго-Рго-ОН. :з» Ср2-0О-пРго-ОН (9,5г, Збммоль) растворяют в зтил-ацетате (100мл) и раствор охлаждают до 0 20. К полученному раствору добавляют 2, 4, 5-трихлорфенол (7,1г, Збммоль) и 1,3-дициклогексилкарбодиимид (7 4г, 415 Збммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа при 09С и в течение 1 часа при комнатной
Ф температуре. Осадок фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме до получения масла. Масло растворяют в пиридине (100мл) добавляют Рго-ОН (4,2г, Збммоль) и тризтиламин (5,О0мл, Збммоль). Реакционную смесь - перемешивают при комнатной температуре (24часа). Растворитель из реакционной смеси удаляют в вакууме с -1 получением масла. Остаток растворяют в воде (100мл), добавляют дизтиловьій зфир (5Омл) и рН доводят до 20 9,5 с помощью їн раствора гидроксида натрия. Водньій слой зкстрагируют дваждь! дизтиловьм зфиром. - Водньй слой отделяют, рН доводят до 2,8 с помощью Зн соляной кислоть! и добавляют зтилацетат (150мл). с Органический слой отделяют, сушат (Мо95О 5) и фильтрат упаривают в вакууме с получением аморфного твердого вещества (11,4г, 8895). ЕЮ-М5 361 (М"). Анализ для С19НодМ»ОбБ: рассчитано,?дФо С 63,32 Н 6,71 М 1,11 найдено, о 63,42 684 7,96
Ф) 7 В) Получение СЬ2-0О-пРго-Рго-р-МНСНьЬСеНА СМ.
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 1-Ж, ополучают 2,2г (84965) во СЬ2-О-пРго-Рго-р-МНСН оСвНАСМ из Сб2-О-пРго-Рго-ОН и р-МНоСНоСеНАаСМОТЕА. "Н-ЯМР; ЄО-М8, т/е 474 (М).
Анализ для С27НзоМа Од: рассчитано,до С 68,34 Н 6,37 М 11,81 найдено, о 68,36 647 11,57 бо Г) Получение О-пРго-Рго-р-МНСНоСенНА С(МН)МНо ОНСІ.
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 15-8, получают
Сь2-пРго-Рго-р-МНСН 5С6НАС(МН)МН» (28ммоль, вьїход теоретический). Зто сьірое вещество затем растворяют в уксусной кислоте (350 мл) и через раствор в течение 30 минут барботируют газообразньй НВг. После перемешивания в течение еще 1 часа, растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в воде (200 мл) и полученньій раствор промьшвают дваждь зтилацетатом (100мл). Водную фазу затем доводят до рнН-4 с помощью ионообменной смоль (Віо Кай АСІ-Х8, в основной форме) и лиофилизуют, получая рьїхлое твердое вещество белого цвета. Продукт снова растворяют в воде (25мл) и очищают путем препаративной КРНКІ С (метод З; градиент (А/В) от 98/2 - до 70/30, 300 минут), получая 5г (4195) пРго-Рго-р-МНСН 5Се6Н;С 7/0. (МН)ІМН2»О0.9НСІ0П0.9НВгО0.5Н 20. 7Н-ЯМР; гО-М5,, т/е: 357 (М).
Анализ для С19Н27М5О» ОП 0,9 НСІ 20,9 НВг 10,5 Ноо: рассчитано,до С 48,34 Н 6,36 М 14,83 СІ 6,76 Вг 15,23 найдено, 95 48,66 6,36 14,62 7,14 14,90
Пример 18
МН МН
Ів) - М. беж: «2 НС
К/ в) п с 1-Рід-Рго-р-МНСНосенасС(МнНІМнНо-2Нс1 Ге) (4-(4-«(аминоиминометил)фенил|метил/|-1-Ц(-(4а5, ваз)-декагидро-1 (К)изохинолинилікарбонилі-І -н ролинамид-дигидрохлорид).
А) Получение СЬ2-0-1-Рід-Рго-ОН.
Раствор 1-изохинолинкарбоновой кислоть! (50г, 0,288моль) в зтаноле (150мл) и боОмл 5Бн Неї о восстанавливают в присутствий 595 КП/АІ2О»з (14г) и при давлений водорода 52 бара (75О0пси) в аппарате для «-- вьісокого давления при 502С в течение 17 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой диатомовой земли и фильтрат концентрируют в вакууме. Твердое вещество растирают с водой, фильтруют и сушат с получением т рі. -пергидро-1-изохинолинкарбоновой кислоть (01 -1-Рід-он) (ЗОг, 4895); ЕЄЮО-М5 184 (МН). - 0БІ-1-РІД-ОН (30,2г, 13 7ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (15О0мл) с водой (150мл). рН раствора с устанавливают равньім 9,8 с помощью 5бн раствора А/«аД8ОН и прибавляют по каплям бензилхлорформиат (21,бмл, 151ммоль) поддерживая рН равньм 9,5 с помощью 2н раствора МаонН. Реакционную смесь перемешивают еще в течение 2-х часов при комнатной температуре. Органический растворитель упаривают в вакууме и к остатку добавляют дизтиловьій зфир (15Омл) и воду (5Омл). Водньій слой отделяют, рН раствора « дю доводят до 2,5 с помощью 5н НСІ и добавляют зтилацетат (200мл). Органический слой отделяют и сушат - (М950;) и фильтрат концентрируют в вакууме, получая прозрачное масло. Масло растворяют в дизтиловом с зфире (150мл) и раствор оставляют стоять при комнатной температуре в течение 24-х часов. Осадок :з» фильтруют и сушат с получением 2-С62-0І - пергидро-1-изохинолинкарбоновой кислоть (СбБ2-О1 -1-Рід-ОН) (32г, 7595); ЕО-М5 т/е 318 (МН).
СЬ2-0І -1-Рід-ОН (31,8г, 100ммоль) растворяют в ДМФ (100мл) и охлаждают до 02. К реакционной смеси б добавляют трет-бутиловьій сложньй зфир пролина (17,1г, 1ООммольз, 1-гидроксибензотриазол (13,5г, 100ммоль) и ДЦК (20,6г, 100ммоль). - Реакционную смесь перемешивают в течение 3-х часов при 09С и 24 часа при комнатной температуре. -і Осадок фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с получением масла. Масло растворяют в зтилацетате 5р (200мл) и воде (100мл). Органический слой отделяют и промьівают последовательно 1н раствором бикарбоната - натрия, 1,5н раствором лимонной кислоть! и водой. Органический слой сушат (М95О04) и фильтрат упаривают с сл получением масла, которое вьсушивают с ополучением 2-С62-ОІ -пергидро-1-изохинолин - карбонил- -пролил-трет-бутилового сложного зфира (СЬ2-01І -1-Рід-Рго-О-І-Ви) (47 ,Ог, 100965); ЕАВ-М5 т/е: 470 (МН).
СЬ2-01І -1-Рід-Рго-О-І-Ви (47,0г, 10б0ммоль) помещают в круглодонную колбу, содержащую трифторуксусную 5в Кислоту (10О0мл) СНьЬСІ» (З5мл), анизол (мл) и, перемешивают при комнатной температуре в течение часа.
Реакционную смесь концентрируют в вакууме без нагревания и к остатку добавляют дизтиловьій зфир (100мл) и і) воду (100мл). рН раствора доводят до 9,8 с помощью 5н раствора Маон. Водньй слой отделяют, рН раствора ко доводят до 2,5 с помощью 5н НОСІЇ, и добавляют зтилацетат (200мл). Органический слой отделяют и сушат над сульфатом магния, фильтрат концентрируют в вакууме, получая прозрачное масло. Масло растворяют в 60 дизтиловом зфире (7ООмл) и к раствору добавляют (І) - (-у-рС-метилбензиламин. Раствор оставляют стоять при комнатной температуре в течение 5 дней. Полученное твердое вещество фильтруют и промьївают дизтиловьм зфиром. Фильтрат промьівают 1,5н раствором лимонной кислоть! и водой. Органический слой сушат (М95О54) и фильтрат упаривают с получением масла. Масло растворяют в дизтиловом зфире (400мл) и оставляют стоять при комнатной температуре в течение 48 часов. Полученное твердое вещество фильтруют, промьівают 65 дизтиловьім зфиром и сушат, получая 2-СЬ2-О -пергидро-1-изохинолинкарбонил- І -пролин (Сб2-0-1-Рід-Рго-ОН) (5,86г, 3695); ЕАВ-М5; 415 (МН);
(со - -34,2 (с-0,5, метанол).
Б) Получение М-Вос-п--аминометил)бензонитрила
К перемешиваемой суспензии гидрида натрия (4,бг, 115ммоль, бОбо-ная дисперсия в масле) в тетрагидрофуране (150мл) добавляют 4-(бромметил)-бензонитрил (20,5г, 105ммоль). К зтой смеси добавляют (медленно через капельную воронку) раствор ди-трет-бутил-иминодикарбоксилата (25г, 115ммоль).После перемешивания в течение 16 часов смесь разбавляют дизтиловьим зфиром (500 мл) и промьівают триждь водой (250мл). Органическую фазу затем сушат (Ма5О)), фильтруют и концентрируют, получая 40,2г сьірого твердого вещества. 70 Полученное твердое вещество (28,3г, 85ммоль) затем растворяют в тетрагидрофуране (150мл) и добавляют раствор гидроксида натрия (3,4г, 85ммоль) в метаноле (З0Омл). После перемешивания в течение ночи раствор концентрируют примерно на 1/2 обьема и добавляют воду с целью вьізвать осаждение продукта. Осадок фильтруют и сушат в вакууме, получая 18,5г (9495) белого твердого вещества. ИК; "Н-ЯМР; ЕО-М8, т/е: 232 (МУ.
Анализ для С413Н416М2О»: рассчитано,до С 67,22 Н 6,94 М 12,06 найдено, о 67,19. 7,16 11,82
В) Получение п-«ВосМНноСНо)СьНАС(МНІМНОЬ:
Способом, по существу зквивалентньім, описанному в примере 15-В, М-Вос-п- (аминометил) бензонитрил (32,7г, 140ммоль) превращают в п- (ВосмМНнОНо)СенНАС(МН)МН». Остаток от зтого превращения растворяют в диметилформамиде (70О0мл) и к раствору добавляют М,М -диизопропилотиламин (72г, 5бОммоль). К зтому перемешиваеємому раствору прибалвяют по каплям бензилхлорформиат (48г, 28Оммоль). После с об перемешивания в течение 16 часов добавляют воду (100мл) и затем растворители удаляют в вакууме. Остаток распределяют между водой (250мл) и зтилацетатом (500Омл). Фазьі разделяют и органическую фазу, промьівают і) три раза насьщенньм водньм раствором хлорида аммония (250мл), один раз водой (200мл) и дваждь насььщенньм водньм раствором бикарбоната натрия (250мл). Органическую фазу затем сушат (Мо5о у) фильтруют и концентрируют, а продукт перекристаллизовьівают из дизтилового зфира, получая 14г (26905) ю зо белого твердого вещества. "Н-ЯМР; ЕО-М8, т/е: 384 (М).
Г) Получение п-НОМСНьСВНАС(МНІМНОСЬ: ПНІ --
К раствору п-««ВосМнеНо)СенНАС(МНІМНевя (11г, 28,7ммоль) в дихлорметане (125мл) при 02 добавляют ч- анизол (1Омл), затем трифторуксусную кислоту (125мл). После перемешивания в течение 2-х часов растворители удаляют в вакууме и остаток растворяют в ін НСІ (5Омл) и раствор промьївают дваждь! - дизтиловьім зфиром (5Омл). рН доводят до З с помощью ионообменной смоль! (Віо Код АС1-Х8, в основной (Се) форме) и раствор лифилизуют, получая 9,2г (9095) порошка белого цвета. "Н-ЯМР; ЕО-М5 , т/е: 284 (М).
Д) Получение СьЬ2-1-Рід-Рго---МНнСНьСВНАС(МНІМНОБ:
Способом, по существу зквивалентньмм, описанному в примере 1-Ж, получают 4,4г (7995) Сра2-1-Рід-Рго-р- «
МНенНьЬСеН;С (МН)-МНОВ: из СЬф2-1-Рід-Ро-ОН щ и Р-НЬМСНЬСНАС(МНІМНОВІ-2НСІ. В зтом случає реакцию проводят в диметилформамиде в связи осо осложностями, связанньми с о растворимостью ші с Р-НЬМСНЬСЬВНАС(МНІМНОВІ-2 НС. "» ТН-ЯМР; гО-М5, т/е: 681 (МН). " Анализ для СзоНа5МеОв: рассчитано,хо С 68,91 Н 6,67 М 10,30 (22) найдено, 96 68,71 693 10,38 ї Е) Получение 1-Рід-Рго-р--чМненНьСВНАС(МНІМН»-2НОСЇ - | К раствору СЬф2-1-Рід-Рго-р-МНСНЬьСеНАС(МН)ІМНОо БІ. цу 5 (42г, б,!ммоль) в зтаноле (20мл) добавляют їн НСІ (18,3мл, 18,3ммоль) и воду (10Омл). К зтому перемешиваемому раствору добавляют 590-ньій палладий-на-угле (1г) и через раствор в течение 2-х часов сл барботиругат газообразньій водород. Смесь затем продувают азотом и после зтого фильтруют через прокладку (слой) диатомовой земли. Фильтрат затем концентрируют в вакууме, снова растворяют остаток в воде (25мМл) и очищают путем КРНЕЇ С (метод 2; градиент (А/В) от 98/2 -- до 60/40, 300 минут), получая 1,Зг (53965). 1-Рід-Рго-л-МНСН »СеНАС(МН)МН» 02НСЇ. ТН-ЯМР; ЄО-М8, т/е 412(М7) о Анализ для СозНззМеО» 0 1,9 НСІ 0 2,5 НьЬО: ко рассчитано,до С 52,53 Н 7,65 М 13,32 СІ 12,81 найдено, 95 52,63 7,36 1347 12,95 60
Пример 19 б5 о й М... ож: «зно
Оу (9) 0 п-3 -рРід-Рго-Б-МНСНоСєНаС (мнімно-ЗНнс1
А) Получение Ср2-0-3-Рід-Рго-ОН.
О -Фенилаланин (50г, З02ммоль) подвергают взаймодействию с 3795-ньім раствором формальдегида (120мл) и концентрированной НСІ (З3вОмл) при кипячении с обратньм холодильником. Спустя ЗО минут добавляют дополнительнье Б5Омл формальдегида и реакцию продолжают в течение 3-х часов. Реакционную смесь 79 охлаждают до -107С и осадок о фильтруют. Твердое вещество сушат в вакууме, получая 0-1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкар-боновую кислоту (24,2г, 4595); ЕЮ -М5 178 (МН).
Раствор О -1,2,3,4-тетрагидро-3-изохинолинкарбоновой кислоть (17г, 9Убммоль) в воде (200мл) и 20мл 5н НС гидрируют в присутствии 595 КП/АЬОз (8,5г) при давленим 138бар (2000пси) водорода в аппарате вьсокого давления при 1202 в течение 16 часов. Реакционную смесь фильтруют через прокладку (слой) из диатомовой 720 земли фильтрат подвергают сушке вьімораживанием, получая О-пергидро-3-изохинолинкарбоновую кислоту (0-3-Рід, -«ОН) (21г, 100965); ЕО-М5: 184 (МН). 0-3-Рід-ОН (21,0 г, 95,8 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (75мл) и воде (50мл). рН раствора доводят до 10,0 с помощью бн раствора МаонН, и прибавляют по каплям бензилхлорформиат (16,4мл, 115ммоль), сч ре поддерживая рН при 9,5 с помощью 2н раствора МаонН. Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительного 1 часа при комнатной температуре. Органический растворитель упаривают в вакууме и к (о) остатку добавляют дизтиловьій зфир (10Омл) и воду (5Омл). Водньй слой отделяют, рН раствора устанавливают равньїм 3,0 с помощью Зн НСЇ, и добавляют зтилацетат (250мл). Органический слой отделяют и сушат (Ма5О,). Фильтрат концентрируют в вакууме, получая прозрачное масло ю зо 2-СфЬ2-О-пергидро-3-изохинолинкарбоновую кислоту (Св2-0-3-Рід-оОн) (25,8г, 8590); ЕО-М8: 318 (МН).
СЬ2-0-3-Рід-ОН (17,2г, 5 4ммоль) растворяют в ДМФ (5Омл) и охлаждают до 02С. К полученному раствору 87 добавляют трет-бутиловьій сложньій зфир пролина (9,2г, 54ммоль), 1-гидроксибепзотриазол (7,3г, 54ммоль) и ч-
ДНК (11,1г, 54ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3-х часов при 02С и 24 часа при комнатной температуре. Осадок фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с получением масла. Масло растворяют - 3з5 В зтилацетате (200мл) с водой (100Омл). Органический слой отделяют и промьівают последовательно Тн Ге) раствором бикарбоната натрия, водой, 1,5н раствором лимонной кислоть! и водой. Органический слой сушат (М95034) и фильтруют. Фильтрат упаривают с получением масла, которое вьісушивают, получая 2-Св2-О-пергидро-3-изохинолинкарбонил-! - пролин-трет-бутиловьій зфир (Ср2-0-3-Рід-Рго-О-Ви) (23,8г, 94905). «
ЕАВ-М5: 471 (МН).
СЬь2-0-3-Рід-Рго-0--Ви (31,2г, 66,3ммоль) помещают в круглодонную колбу, содержащую трифторуксусную - с кислоту (100мл), анизол (бмл), и перемешивают при комнатной температуре (1 час). Реакционную смесь а концентрируют в вакууме без нагревания и добавляют к остатку дизтиловьій зфир (15Омл) и воду (10Омл). рн "» раствора доводят до 9,8 с помощью 5н раствора Маон. Водньй слой отделяют, рН раствора доводят до 2,8 с помощью Зн НСІ и добавляют зтилацетат (200мл). Органический слой отделяют, сушат (Мо5О 4) и фильтруют.
Масло растворяют в дизтиловом зфире (З0Омл) и раствор оставляют стоять при комнатной температуре в (22) течение 24-х часов. Полученное твердое вещество фильтруют, -промьіивают дизтиловьім зфиром и сушат, -1 получая 2-СЬ2 -пергидро-3-изохинолинкарбонил-і -пролин (СЬ2-0-3-Рід-Рго-ОН) (13,5г, 4995); ЕАВ-М5: 415 (МН).
Анализ для СозНзо МОБ: -І - 50 рассчитано,?Ф С 66,65 Н 7,29М 6,76 найдено, о 66,90 7,33 6,81 сл
Б) Получение Ср2-0-3-Рід-Рго-р-МНСНьСВНАС(МНІМНОБ».
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 18-Д, получают 1,бг (49965) вв Сбр2-0-3-Рід-Рго-р-МНнОН»-СенНАС(МН)ІМНОв: из СЬ2-0-3-Рід-Рго-ОН и р-НоМСнНоСЬнНАС(МНІМНОВІ-2НСЇ. гО-М5, т/е 680(М7) і) В) Получение О-3-Рід-Рго-р--МненНьСВНАС(МНІМН»-ЗНУЇ. ко Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 17-В, получают 150мг О-3-Рід-Рго-р-
МНеНЬСеНАС(МН)МН» ОЗНСІ. 60 Продукт очищают путем ЕРНВЇІ С (метод 2; градиент (А/В) от 98/2 --- до 60/40, 240 минут). "Н-ЯМР; гО-М5 т/е: 412 (МУ.
Анализ для СозНззМ5О» 0 ЗНОС 0 0,5 НьЬО: рассчитано,до С 52,13 Н 7,04 М 13,22 65 найдено, 95 52,35 7,23 12,95
Пример 20
Мн Мн й о)
МН ци М М 2 ен
КУ
Ко (в) п 0-БРгОо-ОНІ-р-МНСНоСвнас(МН)МнН2-ЗНС1 (5-цис)-М-(4-(аминоиминометил)фенилі|метил|-октагидро-1-О-гомопролил-1Н-индол-2-карбоксамид-тригидр охлорид)
А) Получение СЬ2-О-пРго-ОПІ-ОН. т Газообразньійй НСІ барботируют через перемешиваемую суспензию (3)-индолин-2-карбоновой кислоть! (20Гг, 110ммоль) в зтаноле (500мл). Когда кислота полностью растворится, раствор доводят до температурь! кипения с обратньмм холодильником. Спустя 16 часов, раствор-охлаждают и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растирают с дизтиловьм зфиром и полученное не совсем белое твердое вещество отделяют путем фильтрации, промьмшвают гексаном и сушат в течение ночи в вакууме при 30"С с получением гидрохлорида зтилового зфира (57)-индолин-2-карбоновой кислоть! (25,7г, 78905).
Твердое вещество растворяют в зтаноле (800мл), добавляют 595-ньій Ра/С (25г) и полученную суспензию гидрируют в аппарате Парра в течение 8 часов (4,1бара, бОпси). Раствор фильтруют и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют, растирают с дизтиловьім зфиром и путем фильтрации получают 18,8г (7395) не сч ов бовсем белого твердого вещества (цис-Опі-ОЕК НС).
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 1-А, получают 13,5г (93965) о
Сь2-О-пРГго-сів-ОпПІ-ОЕЇ из СЬ2-О-пРго-ОН и цис -ОПІ-ОЕ ОНСІ. "Н ЯМР; ЄО-М8, т/е 442 (М).
Анализ для СоБНзаМоОбБ:
Іо) зо рассчитано,до С 67,85 Н 7,74 М 6,33 найдено,95 67,59. 7,72 6,48 «
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 1-Г, получают 12,5г (102965) -
СЬ2-О-пРго-сів-ОПІ-ОН. "Н-ЯМР; ЄО-М5, т/е: 414 (М). - з Анализ для СозНзоМ2ОрБ: с рассчитано,?Ф С 66,65 Н 7,29М 6,76 найдено, о 66,4 7,0 6,86
Б) Получение СЬ2-0О-пРго-ОпПІ-р-МНСНЬСВНАС(МН)ІМНО БІ.
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 18-Д, получают 3,Зг (67965) в с Ср2-О-пРІго-Опі-р-МНОНо-СеНАС(МНІМНеОЬ: из Сь2-О-пРго-ОпПІ-ОН и Р-НЬМСНьСНАС(МНІМНОВЬ2О2 НС. "з 7Н-ЯМР; гО-М5, т/е: 681 (МН).
В) Получение О-пРго-ОпПі-р-МНСНЬСеНІ С(МН)МН»-ЗНЇ.
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 18-Е, получают 2,2г (6695) о 45 О-пРго-Опі-р-МНОН 5-СеНАС(МН)ІМН» ОЗНСЇ. Продукт очищают путем КРНК/ С (метод 2; градиент (А/В) от 98/2 - до 60/40, 3000 минут). "Н-ЯМР; - ЕО-М5 т/е: 412 (М). -і Анализ для СозНззМе5О» О З НС 0 0,5 НьО: це. рассчитано,до С 52,13 Н 7,04 М 13,22 шк 20 найдено, о 51,98 7,04 13,35 сл Пример 21
Й о (Ф) - ка (в) 60 0-БРгО-М(РОСН2ОСНІ) сіу-Р-Мнсносвнас (мн)мнг 21 (О-Гомопролил-М(о)-(2-фенилзтил)-МЦ((аминоиминометил) фенил|-метил|-глицинамид-дигилрохлорид)
А) Получение СЬ2-0О-пРго-МЩ(РИСНЬСН»)СІу-ОН. бо К раствору фенилзтиламина (58мл, 461ммоль) и тризтиламина (21мл, 154ммоль) в зтаноле (200мл) при 0гС добавляют раствор трет-бутилбромацетата (З0г, 154ммоль) в зтаноле (50мл) в течение 1 часа. Охлаждающую баню оставляют и раствор оставляют нагреваться до комнатной температурь!. После перемешивания в течение ночи растворители удаляют в вакууме и остаток растворяют в 1н растворе лимонной кислотьі. Водньій раствор промьівают дваждь! дизтиловьім зфиром, подщелачивают твердь/м бикарбонатом натрия и затем зкстрагируют три раза зтилацетатом (20мл). Обьединеннье зтилацетатньсе зкстракть! сушат (МаЗО)) фильтруют и оставляют стоять в течение 24-х часов. Образовавшийся осадок фильтруют, промьівают дизтиловьім зфиром и вьісушивают с получением 10,5г белого твердого вещества. Маточньй раствор концентрируют до обьема примерно 100мл и затем разбавляют дизтиловьім зфиром (40О0мл). После стояния в течение 30 минут раствор 7/0 фильтруют, получая дополнительньсе 23,5г белого твердого вещества. Общее количество составляет Заг (94965)
М(РАСНЬСНо)СІу-О--Ви. "Н-ЯМР; ЄО-М8, т/е 255 (М")
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 1-А, получают 10,8г (56965)
СЬь2-0О-пРо-МЖ(РИСНЬСН»)СІу-О- 1-Ви СЬ2-0О-пРго-ОН и МРИСНЬСН»)СІу-О--Ви.
ТН-ЯМР. гО-М5, т/е: 480 (М).
Анализ для СовНзеМ2ОбБ: рассчитано,до С 69,98 Н 7,55 М 5,83 найдено, о 69,68 7,56 5,77
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 18-А, для удаления защить! от
СЬ2-01І -1-Рід-Рго-О--Ви, получают 9,2г (10095) СЬ2-0-пРго-МЩ(РИСНЬСН»)СІу-ОН.
ТН-ЯМР; гО-М5, т/е: 425 (М).
Анализ для Со4НовМоОбБ: с рассчитано,чдФо С 67,91 Н 6,65 М 6,60 найдено, о 6819 668 6,71 (о)
Б) Получение СЬ2-0О-пРго-МЩ(РИСНЬСН»)СІуУ-р-МНСНо-С8НА;С(МН)ІМНОЬ».
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 18-Д, получают 3,2г (55965) ю зо СЬь2-0О-пРо-МЩ(РИСНЬСН»)СІуУ-р-МНСНЬСЬВНА С(МНІМНОВ: из СЬь2-0О-пРго-Щ(РИСНЬСН»)СІуУ-ОН и р-НЬМСнНоСенНАС(МНІМНОЬ2О2НСІ. Н-ЯМР; т/е 630 (М). --
Анализ для СлоНазМеОв: чн рассчитано,дФо С 69,65 Н 6,28 М 10,15 у найдено, о 69,80 646 10,14 с
В) Получение О-пРо-М(РИСНЬСН»)СІу-р-МНСНЬОС8НА С(МН)ІМНОо-2 НОЇ.
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 19-Е, получают 77Омг (54965)
О-пРго-МЖ(РИСНОСН»О)СІу-р-МНСНЬСВНАС(МНІМНЬО2 НОЇ. Продукт очищают путем КРНКГ С (метод 2; градиент « (А/В) от 98/2-- до 85/15, 120 минут). З 70 "Н-ЯМР; ЕО-М8, т/е: 423 (МН. с Анализ для С24Нзі МБО ПО 2 НОЇ: ;» рассчитано,до С 58,30 Н 6,73 М 14,16 найдено, 9о 58,05 6,60 12,28
Ме, Пример 22 ї МА МН -і Іо) - 7 М Н МН 2 нс ся М с ІЙ
КУ о 8) -
Ф) іме) Я
О-пРго-Рго(4-сіз-РПО)-р-МНОНЬСВНАС(МНІМНьЬ 2 НОЇ (цис-О-гомопролил-М-І((4- (аминоиминометил) -фенилі|метил/|-4-фенокси-І -н ролинамид-дигидрохлорид). 60 А) Получение СЬ2-О-ПРго-Рго(4-сів-РПО)-ОН.
К раствору Ср2-Рго (4-транс-ОН)-ЕЇ (58,8г, 200ммоль), трифенилфосфина (65,6г, 250ммоль) и фенола (23,5г, 250ммоль) в тетрагидрофуране (500мл) при 02С добавляют (прибавление по каплям в течение 1 часа) раствор дизтилазоди-карбоксилата (40мл, 250ммоль) в ТГФ (5бмл). Охлаждающую баню затем удаляют и раствор оставляют нагреваться до комнатной температурь! в течение 16 часов. После зтого растворитель удаляют в 65 вакууме и остающийся янтарного цвета сироп растирают с дизтиловьім зфиром. Белое твердое вещество удаляют путем фильтрации и фильтрат концентрируют. Остаток затем хроматографируют на силикагеле (кг), злюируя ступенчатьм градиентом от гексана до смеси 1:1 зтилацетат с гексаном. Содержащие чистьйй продукт фракции (оценивают путем ТСХ) обьединяют и концентрируют в вакууме с получением 36,Зг (5090):
Ср2-Рго-(4-цис-фенокси)ОЕї в виде бесцветного сиропа. ТН-ЯМР; гО-М85, т/е: 369 (М У.
Анализ для С24НозМоОбБ: рассчитано,чдФо С 68,28 Н 6,28 М 3,79 найдено, о 68,38 630 389 то К раствору Сбь2 -Рго (4-цис-фснокси)-ОЕЇ (25г, 67,7ммоль) в зтаноле (400мл) добавляют 595-ньій Ра/сС (5г).
После барботирования водорода через раствор в течение 3-х часов раствор фильтруют через прокладку (слой) диатомовой земли, добавляют З мл концентрированной НСІ и раствор концентрируют в вакууме. Остаток суспендируют в дизтиловом зфире при интенсивном перемешиваниий и затем фильтруют и вьсушивают, /5 получая 14,2г (7795) Рго(4-цис-фенокси)-ОЕЇ. НСІ в виде белого твердого вещества. "Н-ЯМР; БО-М5, т/е 235 (МУ.
Анализ для С413Ні8МОзСІ: рассчитано,до С 57,46 Н 6,68 М 5,15 20 найдено, о 57,68 6,78 518
Способом, по существу зквивалентньм, оописанному в примере 1-А, получают 194г (100965)
Сь2-О-пРГго-Рго-(4-цис-фенокси)-ОЕЇ из Сь2-О-пРго-ОН и Рго-(4-цис-фенокси)-ОЕЇ. НСІ. "Н-ЯМР; ЕО-М5, т/е: 480 (МУ). Анализ для С27Нз2МоОв: с 25 рассчитано,до С 67,48 Н 6,71 М 5,83 (о) найдено, о 67,71 6,79 5,89
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 1-Г, получают 1бг (10095) СЬ2 ою зо -О0-пРгго-(4-цис-фенокси)-ОН.
ТН-ЯМР; гО-М5, т/е: 452 (М). --
Анализ для Соб5НовМ2оОв: їм рассчитано,дФо С 66,36 Н 6,24 М 6,19 у найдено, о 66,22 618 617 35 (Се)
Б) Получение СЬ2-О-пРго-Рго(4-сів-РПФ)-р-МНОНо-С8НАС(МН)ІМКОБІ.
Способом, по существу зквивалентньм, оописанному в примере 18-Д, получают 4,55г (75965)
СЬ2-0О-пРіо-Рго(4-сів-РПФ)-р-МНСНЬСНА. С(МН)МНОСЬ: из Ср2-О-пРго-Рго(4-сів-РПИФ)-ОН и « р-НеМснНосСенНАС(МНІМНСЬ2-2НСІ. ТН-ЯМР; ЄО-М5 т/е 718(М7). З7З
В) Получение О-пРго-Рго(4-сіз-РПФ)-р-МНОСНо-С6НАС(МН)ІМНьЬО2 НС. с Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 18-Е, получают 87З3мг (40965) "з О-пРго-Рго(4-сіз-РПО)-р-МНСНЬСВНАС(МНІМНьЬ 2 НОЇ. Продукт очищают путем КРНН С (метод 2; градиент (А/В) от 98/2 -- 85/15, 120 минут). "Н-ЯМР; ЕО-М5 т/е 451 (МН).
Анализ для Соб5НзіМ5Оз П2 НОЇ:
Фо рассчитано,до С 57,47 Н 6,37 М 13,40 -І найдено,95 57,22 6,29 1347
Ш- Пример 23 - - БОМ Н МН сл о
М К МН но
СС
8)
Ф) п
ЕК5О2-0-Рпе-Рхо-р-МНСнНосСвнНАС(МНІМНо-НС1 (М-(зтилсульфонил)-О-фенилаланил-М-((4--аминоиминометил)фенилі|метил|- І-пролинамид-гидрохлорид) во А) Получение р-МНьЬСНо-СеНАСМОНСІ.
Газообразньй хлороводород при 092С и в течение 10 минут барботируют через перемешиваемьй раствор
М-Вос-п-аминометил-бензонитрила (15г, 64,бммоль) в зтилацетате (400мл). Охлаждающую баню удаляют и после перемешивания в течение 1,5 часов растворитель удаляют в вакууме и остаток суспендируют в дизтиловом зфире, фильтруют, промьівают дизтиловьім зфиром и сушат с получением 10,1г (93965) белого 65 твердого вещества, ИК; 1ТН-ЯМР; ЕО-М5, п/е: 132 (МУ.
Анализ для СвНоМеьсІі:
рассчитано,до С 56,98 Н 5,38 М 16,61 СІ 21,02 найдено, 95 56,36 5Аб 16,22 21,31 95 Б) Получение Е(5О5-О-Ріпе-Рго-р-МНОН 5-С6НАСМ.
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 1-Ж, ополучают 1,5г (80905)
Е8О2-0-Рпе-Рго-р-МНСН 5-СеНАСМ из ЕІ8О»-О-Рпе-Рго-ОН и р-МНоСНо-СвНаСМО НС. ИК; "Н-ЯМР; ГО-М5, ті/е: 468 (М). Анализ для Со4НовМАа Оу: рассчитано,до С 61,52 Н 6,02 М 11,50 найдено, о 61,23 613 11,80
В) Получение Е(ЗО5-О-Рпе-Рго-р-МНОН 5-СеНА С(-МОН)ІМНОоОНСІ.
К раствору ЕІЗО2-0О-Ріпе-Рго-р-МНОН 5-С8НАСМ (1г, 2,1ммоль) в абсолютном зтаноле (З5мл) добавляют М, 12 М-диизопропилотиламин (0,47мл, 2,7ммоль), затем гидроксиламин-гидрохлорид (185мг, 2,/ммоль) и раствор доводят до кипения с обратньмм холодильником. Спустя 16 часов раствор охлаждают и растворители удаляют в вакууме. 250мг зтого вещества используют в следующей стадии, а оставшееся вещество очищают путем
КРННК(С (метод 1, градиент (А/В) от 90/10 -- до 60/40, в течение 200 минут). ИК; 1ТН-ЯМР; ЕО-М5, пуе: 501 (МУ.
Анализ для С2/НзіМеОв ОП 1/2 НОСІ 0 Нью: рассчитано,до С 51,17 Н 6,12 М 12,42 СІ 7,55 найдено, о 51,04 5,81 12,39 7,18
Г) Получение Е(ЗО5-О-РНе-Рго-р-МНОН 5-СеНА С(-МН)ІМНО СО НСІ. с
К раствору ЕІЗО2-О-Рпе-Рго-р-МНОН 2-Сена Ф(МОН)МНО-НСЇ (250мг, 0,52ммоль) в зтаноле (40мл) и воде (у (19мл) добавляют 1н раствор НСЇ (мл), затем 250мг 596-ного палладия-на-угле. Перемешиваемую суспензию помещают в атмосферу водорода на 18 часов и затем фильтруют, концентрируют и очищают путем КРНКІ С (метод 1; градиент (А/В) от 90/10 -- до 60/40, в течение 200 минут), получая 14Омг (5295)
ЕО2-0О-Рпе-Рго-р-МНОН 5-СНАС(-МН)МН»-НСІ. о 1Н-ЯМР; гО-М5, т/е: 486 (М). «-
Анализ для Со/НзіМ5О ОП НОЇ 0 1,5 НьО: ча рассчитано,до С 52,50 Н 6,42 М 12,75 ї- найдено, о 52,56 6,19 12,59 (Се)
Еще 5г продукта получают способом, описанньм в примере 15, и очищают путем КРНКІС (метод 3; градиент (А/В): 98/2 в течение 60 минут, до 60/40 - в течение 300 минут).
Пример 24 « 20 ЕІ5О»М-Н -в с 6) що Мн
Ге) ЕЕ505-0-Рре-Рко-т-МНОНоІ-СвНас («МН МКос НС1 -і А) Получение Е(5О05-0-Рпе-Рго-т-МНОН 5-СеНАС(-МОН)МН о. -1 Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 23,
Е5О2-0О-Рпе-Рго-т-МНОН 5-СеНАС(-МОН)МН» получают, используя м-Вг СН»-СеН/С вместе п-Вг -СНо-СеНАСМ. -й 14Омг (1395) зтого кристаллического промежуточного продукта оставляют, а остаток вещества используют в с стадии Б). ТН-ЯМР; ЕО-М5, т/е: 502 (М).
Анализ для Со4НзіМеОбБ: рассчитано,до С 57,47 Н 6,23 М 13,96 59 найдено, о 57,28 6,21 13,66
Ф)
Б) Получение ЕІЗО2-О-Рпе-Рго-т-МНОН 5-СеНАС(-МН)ІМНо ОСІ. о Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примерах 23-8В) и 23-Г), получают 0,27г (2890, 2 стадии) ЕЇ50О5-0-Рпе-Рго-т-МНОН 5-СвНАС(-МН)МНО НІ. 60 "Н-ЯМР; КО-М8, т/е: 486 (М).
Анализ для Со4НізіМе5Од О 1,1 НСІ 72 НЬО: рассчитано,до С 51,32 Н 6,48 М 12,47 СІ 6,94 найдено, о 51,33 6,09 12,20 6,66 б5
Пример 25
МН о
М Н
: СУА, же «2 НОЇ о МН о-1-Рід-Рго-М-МНСНо-СвнаС (МН) МНо- НС
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 23, получают О,86бг 0-1-Рід-Рго-т-МНОН 5-СеНАС(-МН)МН» -НСЇ из Сь2-0-1-Рід-рго-ОН и м-МНьСНьо-СеНАСМ-НСЇ.
ТН-ЯМР; гО-М5, т/е: 412 (М).
Анализ для С2зНззМ5О» П 2,5 НСІ П 0,5 НьЬО: рассчитано,до С 53,99 Н 7,19 М 13,69 найдено, о 54,19 7,02 13,81
Пример 26 вІЗО»М-Н . - !
Н . ке с з ; ЛО ж "ної о
МН п ів) зо Ес5О2-0-Рве-Рго-р-КНСНаСНна-СеНас(єМНІКНа- НОСІ -
А) Получение метил-п-циано-транс-циннамата М
К перемешиваемой суспензии Ман (6б,1г 6096-ной масляной суспензиий 153ммоль) и п-цианобензальдегида (20г, 153ммоль) в тетрагидрофуране (250мл) при 09С добавляют через капельную воронку раствор - триметилфосфоноацетата (28г, 153ммоль) в тетрагидрофуране (5Омл). После перемешивания в течение 48 со часов растворитель удаляют в вакууме и сьірой остаток растворяют в зтилацетате (500мл). Зтилацетатньй раствор промьівают один раз водой, три раза насьіщенньм водньм раствором Манзо»з и один раз солевьм раствором. Органическую фазу затем сушат (МаЗО)) фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 28г (9890) белого твердого вещества. ИК; ТН-ЯМР; ЕО-М5, т/е: 187 (М). «
Б) Получение метил-п-дциано-дигидроциннамата шщ с К раствору метил-п-циано-транс-циннамата (13,6бг, 7"Зммоль) в толуоле (485мл) добавляют 595-ньій Ра/Вазо. . (2,77). После воздействия газообразного водорода под давлением 4бара (бОпси) в течение 9 часов, раствор и? фильтруют, концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле, злюируя ступенчато градиентом от гексана до гексана с 3095 зтилацетата. Содержащие продукт фракции обьединяют и концентрируют с получением 10,6бг (7795) бесцветного масла. ИК; 7Н-ЯМР; гО-М5, т/е: 189 (М")
Ге) В) Получение п-цианодигидрокоричной кислоть
Способом, по существу зквивалентньім, описанному в примере 1-Г, при использований 1,1 зквивалента ГїОНн
В .Н2»О, получают 5,1г (5896) п-цианодигидрокоричной кислоть! из метил-п-циано-дигидроциннамата. ИК; "Н-ЯМР; - ЕО-М5, т/е: 175 (М). -оУу 70 Г) Получение Вос-р-МНСНЬСНо-СеНА СМ.
К раствору п-циано-дигидрокоричной кислоть! (6,7г, 38,2ммоль) и тризтиламина (5,9мл, 42ммоль) в сл трет-бутаноле (150мл) добавляют дифенилфосфорилазид (11,6г, 42ммоль) и раствор доводят до температурь кипения с обратньім холодильником. После перемешивания в течение ночи, раствор охлаждают и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в зтил-ацетате и промьввают полученньй раствор три раза с помощью ін раствора лимонной кислотьі, один раз насьшщенньм раствором соли, дваждь насьщенньм водньм о раствором бикарбоната натрия, и затем сушат (Ма95О)), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток затем хроматографируют на силикагеле, злюируя с помощью смеси от гексана с 101 зтилацетата до гексана с 5090 о зтил-ацетата. Содержащие продукт фракции, как оценивают с помощью ТСХ, обьединяют и концентрируют с получением 5,4г (57965) белого твердого вещества. ИК; "Н-ЯМР; ЕО-М8, т/е 246 (М). 60 Анализ для С44Ну8М»О»: рассчитано,до С 68,27 Н 7,37 М 11,37 найдено, о 68,39 7,50 11,40 65 Д) Получение р-МНьСНоСНо-СеНАСМОНСІ.
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 23-А, получают 3,бг (98965)
р-МНосСНосСНо-СеНаСМО НС. "Н-ЯМР; ЄО-М8, т/е: 147 (МН).
Анализ для СоН4і4МеоСІі: рассчитано,до С 59,18 Н 6,07 М 15,34 СІ 19,41 найдено, 95 5ВОО 6,16 1520 19,30
Е) Получение Е(ІЗО5-О-Рпе-Рго-р-МНСНоСНо-СеНАСМ.
Способом, по существу зКквивалентньм, описанному в примере 1-Ж, получают 1,5г 70 Е8О2-0-Рпе-Рго-р-МНСН о«СНо-СеНАСМ из ЕІЗО»-О-Рпе-Рго-ОН и р-МНоСНоСНо-СеНАСМО НС. ИК; "Н-ЯМР; во -
М, т/е: 482 (М).
Ж) Получение ЕІЗО5-О-Рпе-Рго-р-МНСН 2СНь-СеНА С(-МОН)МН»О-НСІ.
К перемешиваемому раствору ЕБОО-0-Ріпе-Рго-р6-МНСНьЬСНо-СвеНАСМ (1, 2,07ммоль) и
М,М-диизопропилзтиламина (0,45мл, 2,59ммоль) добавляют гидроксиламингидрохлорид (180Омг, 2,59ммоль) и 7/5 раствор доводят до температурь! кипения с обратньмм холодильником. Спустя 18 часов (при зтой температуре), раствор охлаждают, растворитель Удаляют в вакууме и остаток растворяют в уксусной кислоте (15мл) и очищают путем КРНКІС (метод 2; градиент (А/В) от 90/10 -- до 60/40, в течение 200 минут). Фракции, содержащие чистьй ЕО5-0-Рпе-Рго-л--МНнСНьЬСНнНо-СенАС(-МОнНІМНоОСНСЇ, как определено с помощью аналитической КРННАЇ С обьединяют и рН устанавливают вьішеописанньім образом и лиофилизируют, получая 0,ЗБг (31965) ЕІЗО»-О-Рпе-Рго-р-МНОН «СНо-СвНа С(-МОН)МН»оОНСЇІ. "Н-ЯМР; ЄО-М8, т/е 516(М"7).
Анализ для Со5НззМБ5Ов5З 0 НС о Нью: рассчитано,до С 52,67 Н 6,36 М 12,28 СІ 6,22 найдено, 9о 52,40 610 12,35 6,51 с
З) Получение ЕІ5О5-0-Ріпе-Рго-р6-МНСНоОСНо-СеНА С(-МН)ІМНоОНСІ. (о)
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 23-Г, получают 0,98г (50965)
Е5О2-0-Рпе-Рго-р-МНСН 2СНо-СеНА С(-МН)МН»-НСЇ из ЕІБО5-0О-Рпе-Рго-р-МНСНьЬСНо-СеНАС(-МОН)ІМНОо НІ.
ТН-ЯМР; гО-М5, т/е: 500 (М). ю зо Анализ для Со5НззМ5ОАЗ 0 2,6 НСІ п ньо: - рассчитано,уо С 49,03 Н 6,19 М 11,44 ї- найдено, о 48,87 5,79 11,15 ча
Пример 27 ример (Се)
ЕБІ5О2М-Н о
Н МН « запи М с І МНь ші ;»
ЕК502-Ю-РНе-Рго-М-МИСНоСНо-СеНаС (МН) Мна-нсі т б А) Получение Е(5О5-0-Рпе-Рго-т-МНОСН аСНь-СвНАС(-МОН)МН ».
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примерах 26-А : 26-Д и 24-А, получают 0,15г 7 Е8О2-0-Рпе-Рго-т-"МНСН СНо-СеНАС(-МОН)МН » из м-цианобензальдегида. "Н-ЯМР; ЕО-М5, т/е: 516 (М). -і Анализ для СобНззМе5ОБ5а: - 50 рассчитано,до С 58,23 Н 6,45 М 13,50 с найдено, о 57,99 6,57 13,28
Б) Получение ЕІЗО2-О-Ріпе-Рго-т-МНОСН аСНь-СеНА С(- МН)ІМНО-НСІ.
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 2 4-Б, получают 0,21г (20905)
ЕО2-0О-Рпе-Рго-т-МНОН 2СНо-СвНАС(-МН)ІМНО-НСЇ из ЕІБО2-0-Рпе-Рго-т-МНОН 5СНь-СеНА.С(-МОН)МН». (Ф. ТН-ЯМР; гО-М5, т/е: 500 (М). ко Анализ для Соб5НззМ5ОАЗ 0 2,1 НОСІ 0 0,7 НЬО во рассчитано,уо С 51,00 Н 6,25 М 11,89 найдено, о 5БО,79 5,86 11,54
Пример 28 б5 -До-
Мн о -
М н х ай
Ге! мно «2 НОЇ
Мн 5-1-Рід-Рко-Р-МНСНІСК-СеНаС («МН МН «ВСІ й ту
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 23, получают О,85г 1-Рід-Рго--МНСНьЬСНо-СеНАС(-МН)МНо-2НОЇ из СьЬ2-0-1-Рід-Рго-ОН и р-МНеСНьСНо-СеНАСМО НОСІ. 7Н-ЯМР; гО-М5, т/е: 426 (М).
Анализ для Со/Нз5Ме5О» П 2 НСІ 02 НьО: рассчитано,дФо С 53,93 Н 7,73 М 13,10 найдено, о 53,94 7,60 13,06
Пример 29 мн в)
МН
7» М ні мно с т о з 2 НОЇ (5) р-1-Рід-Рго-Ш-МИСНаСНІ-СвНаС(-МНІМНо -ЗНСХ
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 23, получают О,8г зо 1-Рід-Рго-т-МНСНоСсНо-СвеНнАС(-МНІМНьО2 НС из. СЬ2-0-1-Рід-Рго-ОН и. т-МНоСНосСНо-СвНАСМ-НСЇ. ТН-ЯМР; о
ЕО-М5, т/е: 416 (М) «-
Анализ для Со/Нз5Ме5О» П 2 НСІ 02 НьО: М рассчитано,до С 53,93 Н 7,73 М 13,10 у найдено, о 53,62 7,57 1318 (Се)
Пример 30
Ег5 ОБЖ о МН « 7 щи. К Нв щ с й тн " і С "» о)
ЕО2-0-Рпе-Рго-р-МНСНоСНЬьСНо-СвНА С(-МН)ІМН2 ОН
А) Получение П-НОСНЬСНЬСНо-СВНАСМ
ФУ К перемешиваемому раствору метил-п-циано-дигидроциннамата (10г, 5Зммоль) в тетрагидрофуране (150мл) добавляют ГІВН 4 (1,15г, 5Зммоль) и раствор кипятят с обратньм холодильником. Спустя 2 часа раствор -і охлаждают и прикапьшают буфер фосфата натрия (рН-7). По окончаниий вьіделения газа, добавляют - зтилацетат и воду и слой разделяют. Водную фазу зкстрагируют однократно зтилацетатом и обьединеннье зтилацетатнье фазьії промьївают рассолом, затем сушат (МаЗО)), фильтруют и концентрируют с получением - 8,1г (9596) вязкого бесцветного масла. ИК; "Н-ЯМР; ЕО-М8, т/е: 161 (М). с Б) Получение п-Вг СН»-СНЬСНь-СеНА СМ.
К перемешиваемому раствору п-НОСНЬСНЬСНоО-СеНАСМ (8,1г, 5Оммоль) в тетрагидрофуране (10Омл) добавляют трифенилфосфин (14,4г, 5бБммоль) затем тетрабромид углерода (18,2г, 5бБммоль). После вв Перемешивания в течение 18 часов, растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, злюируя ступенчато градиентом от гексана до гексана с 2096 зтилацетата. Содержащие продукт (Ф) фракции, как установлено по ТСХ, обьединяют и концентрируют с получением 7,Зг (6595) вязкого бесцветного ка масла. ИК; "Н-ЯМР; ЕО-М5, т/е: 223 (МУ
Анализ для С1оНіоВгм: 60 рассчитано,до С 53,60 Н 4,50 М 6,25 найдено, о 5З390 4,67 6,24
В) Получение п-ВосаєСНьСнНьСНо-СЬНАСМ
К перемешиваемой суспензии Ман (1,4г 6095-ной масляной дисперсии, З4ммоль) в ДМФ (100мл) прибавляют бо по каплям через капельную воронку раствор ди-трет-бутил-иминодикарбоксилата (7,4г, ЗАммоль) в ДМФ (20мл). -д41-
После окончания вьіделения газа добавляют раствор п-ВІ-СН 2СНо-СНо-СеНАСМ (7г, З'ммоль) в ДМФ через капельную воронку и раствор нагревают до 70"С. После перемешивания в течение 12 часов при зтой температуре, раствор охлаждают и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в дизтиловом зфире
М промьвают З раза водой. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют, остаток хроматографируют на силикагеле, злюируя ступенчато градиентом от гексана до гексана с 20965 зтилацетата. Содержащие продукт фракции обьединяют и концентрируют, получая 9,38г (84965) белого твердого вещества. ИК; ТН-ЯМР; ЕО-М5, пуе: 361 (МУ
Анализ: для СооНовМ»Оу: рассчитано,до С 66,64 Н 7,83 М 7,77 найдено, о 66,40 7,81 7,57
Г) Получение п-«МНЬСНЬСНЬСНо-СеНАСМ. НС
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 23-А, получают 4,3г (84965) п-МНоСнНосСНоСН»-СеНА СМ. НС. ИК; "Н-ЯМР; гО-М8, т/е: 160 (М).
Д) Получение Е(5О5-О0-Рпе-Рго-р-МНСНЬСНЬСНо-СвНА С(-МОН)ІМНООНСІ.
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в опримерах 1-Ж и 26-Ж, получают 0,32г
Е5О2-0-Рпе-Рго-р-МНСНСНЬьСНо-СеНАС(-МОН)МНо ОН из ЕБОО-0О-Рпе-Рго-ОН и р-МНнСНьСНьСНо-СвНАСМО НІ. 7Н-ЯМР; гО-М5, т/е: 530 (М")
Анализ для СобНз5М5ОвЗ 0 1,2 НОСІ п ньо: рассчитано,до С 52,88 Н 6,51 М 11,84 с найдено, о 52,71 6,26 11,76 о
Е) Получение Е(ЗО5-0-Рпе-Рго-р-МНСНЬСНьЬСНо- СеНАС(-МН)МНо-НСЇ.
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 23-Г, получают 0,13г (67905)
Е5О2-0-Рпе-Рго-р-МНСНоСНЬьСНо-СеНАС(-МН)ІМНООНСІ из ю зо Е8О02-0-Рпе-Рго-рД-МНСН оСНоСНо-СеНаС(«МОН)МНо ОСІ. "НЯМР; ЄО-М8, т/е 514(М)
Анализ для СобНз5М5ОАЗ 01,5 НСІ 0 2 НьЬО: -- рассчитано,до С 51,67 Н 6,75 М 11,59 - найдено, 96 51,36 646 11,28 у
Зо Пример 31 о
ЕІ5ОМ- - « ово сеньшх М МН. то у Мн і що с . . "» 5 м
ЕК502-0-Рре- Рго-щ-МНСНоСнНосна-Сенас(еМН) МНо- НС
Л) Получение ЕІЗО2-О-Рпе-Рго-я-МНОН ОСНЬСНо-СьН. С (МОН) МНоОНСІ.
Ге») Способом, по существу зквивалентньм, описанному в опримерах 1-Ж и 26-Ж, получают 0,32г -1 Е8О05-0-Рпе-Рго-т-МНСН оСНоСНо-СеНаС(-МОНІМНоОНСІ из 0 м-цианодигидрокоричной кислоть, | Н-ЯМР;
ЕО-М5, т/е: 530 (М) - Анализ для СобНз5М5О5ЗО НОЇ. 1,1 НьО: - 50 рассчитано,дФо С 53,30 Н 6,57 М 11,95 СІ 6,05 сл найдено, 95 5297 619 1196 6/3
Б) Получение ЕІЗО2-О-Рпе-Рго-т-МНОН СНьСНо-СбНАС(-МН)МНО НС.
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 23-Г, получают 0,12г (62965)
ЕО2-0-Рпе-Рго-т-МНОН СНьСНо-СеНАС(-МН)ІМНо ОНСІ из іФ) Е5О2-0-Рпе-Рго-т-МНОН ЬСНьСНь-С8НАІС(-МОНІМНОоОНСІ. ко ТН-ЯМР; гО-М5; т/е: 514 (М).
Анализ для СобНз5М5О4. 1,5 НОСІ. НьО: 60 рассчитано,до С 53,26 Н 6,62 М 11,94 найдено, о 5319 6,25 12,00
Пример 32 б5 -д42-
МН МН
(Ф) й М н М огні ск о 1-Рід-Рхо-Р-МНОНоСНОСНо-СеНаС(яМНІМНІ ЯНСВ
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 23, ополучают 0,6бг (481) 1-Рід-Рго-Д-МНСНосСнНосСНо-СенНАС(-МНІМНо ОН из 1-Рід-Рго-ОН и р-МНоОСНоСнНосСНо-СеН.СМО НС. Н-ЯМР.
ЕО-М5, т/е: 440 (М") /5 Анализ для СобНз7МеО» . 2,1 НОСІ. НьО: рассчитано,до С 56,21 Н 7,75 М 13,11 найдено, о 56,36 744 12,79
Пример 33
Мн
Го)
М и мн. 72 НС Га |в) Мн о 1-Рід-Рго-Щ-МнсН сн 27тасначсенесіеМНІ Мн. ЗНСІ зо Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 23, ополучают 0,64г (461) 1-Рід-Рго-т-МНСНоСнНосСН»о-СвНАС(-МН)ІМНо НІ из 1-Рід-Рго-ОН и "Н-ЯМР; ГО-М8, т/е: 440 (М). --
Анализ для Соб5Нз7Ме5О» .2 НС1. НьЬО: ї- рассчитано,уо С 56,60 Н 7,79 М 13,20 - найдено, о 56,92 7,55 13,26 Ге)
Пример 34 нм Ов І «
Н о М. МНЬь » НС не с М Н пл й си М МН
І» Кт 6) а
Ф Е:502-0-Ріпе-Рго-р-МНСНОСеНАМНС (МнІМно -нс1 -і А) Получение Вос-п-МНСНЬСеНАМО»
К перемешиваемому ораствору 4-нитробензиламин-гидрохлорида (15г, 79ммоль) и М, М -І -диизопропилзтиламина (14мл, 7У9ммоль) в дихлорметане (200мл) добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (17тг, - 79ммоль). Спустя 48 часов, растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в зтилацетате (500мл) и сл промьшвают дваждь 1М раствором лимонной кислотьї, один раз водой и один раз насьшщенньім водньм раствором бикарбоната натрия. Органическую фазу супат (Ма5О 4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением не совсем белого твердого вещества, которое перекристаллизуют из смеси хлороформа с гексаном. Три партии кристаллов обьединяют, промьївают гексаном и сушат в вакууме, получая 11,5г (58905) белого твердого вещества. ИК; ТН-ЯМР; ЕО-М5, т/е: 252 (М) (Ф. Анализ для С12Нл6М2Оу: іме) рассчитано,до С 57,13 Н 6,39 М 11,10 найдено, о 57,27 6,60 1113 60
Б) Получение п-ВосмнОоНьЬсСенНАМН»
К перемешиваемому раствору п-ВосмМноНьЬСенНАМоО» (7,5Гг, 29,7ммоль) и МіСі». 6 НЬО (17,7г, 74,3ммоль) в метаноле (150мл) при 09С добавляют Мавн у (5,6г, 149ммоль) маленькими порциями в течение ЗО минут. По окончаний добавления Мавн, и спустя еще 15 минут растворитель упаривают в вакууме и остаток растворяют в бо концентрированном растворе гидроксида аммония и зкстрагируют дваждь! дихлорметаном. Обьединеннье -А3-
органические зкстракть! промьівают солевьм раствором, сушат (МаЗО)), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 6,4г (9795) белого твердого вещества. ИК; "Н-ЯМР: ЕО-М8, т/е: 222 (М)
Анализ для С12Н418М2О»9: й рассчитано,до С 64,84 Н 8,16 М 12,60 найдено, о 6510 842 12,76
В) Получение М ,М' -ди-Св2-5-метилизотиомочевинь! 70 К перемешиваємой суспензии сульфата бис- 5! -метилизотиомочевинь! (20г, 144ммоль) в дихлорметане (200мл) добавляют 5н раствора гидроксида натрия (1бмл). Раствор охлаждают до 0"С и прибавляют по каплям бензилхлорформиат (41мл, 28в8ммоль). В то же самое время добавляют 2н раствор гидроксида натрия в таком количестве, чтобьі поддерживать рН раствора около 11. Охлаждающую баню затем удаляют и после нагревания до комнатной температурь! фазьї разделяют и водную фазу зкстрагируют дихлорметаном (25О0мл). 75 Обьединеннье органические фазьі затем промьівают дваждь! с помощью 0,1н НСЇІ (25Омл) и один раз солевьм раствором (25Омл). Органическую фазу затем сушат (М95О)), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 41г (7996) вязкого бесцветного сиропа. "Н-ЯМР.
Г) Получение п-ВосмМНноеНЬсСенНАМНОС(МСвг)МНСвВІ
К перемешиваемому раствору п-»ВосМНноеНосСеНнАМнН» (5г, 22,5ммоль) в тетрагидрофуране (5Омл) добавляют 20. М, М' -ди-Св: - З -метилизотиомочевину (8,9г, 24,7ммоль). Спустя 48 часов растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в хлороформе. Добавляют силикагель и растворитель удаляют в вакууме с получением не совсем белого порошка, которьій затем в сухом состоянии вносят в силикагелевую колонку. Содержимое колонки затем злюируют ступенчато градиентом от смеси гексана с 595 зтилацетата до смеси гексана с 30" зтилацетата. Содержащие продукт фракции (определяют по ТСХ) обьединяют и концентрируют в вакууме с с 25 получением 7,6г (6395) белого твердого вещества. ИК; ТН-ЯМР; ЕО-М5, т/е: 532 (М).
Анализ для С29НзоМаОв: о рассчитано,дФо С 65,40 Н 6,06 М 10,52 найдено, о 65,6 635 10,59 юю то Д) Получение НСІ-р-МНЬСНьЬСВНАМНСИсмМсСЬг)МнНоЬ: --
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 23-А, получают 4,7г (89965) їм
НСІ-р-МНьСНьСВНАМНО-(МСЬ2)МНеОЬІ, в виде белого твердого вещества из р-ВосмМноснНьСВНАМнНесмМсьгМноЬ».
ИК; "Н-ЯМР; ЄО-М5, т/е: 433 (М"). Е) Получение ЕІ5О5-О-Рпе-Рго-р-МНСН «СеНАМНСексмМнуМно ні. - 35 Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 1-Ж и в примере 18-Е, получают 1,1г Й (о
ЕО2-0-Рпе-Рго-Р-МНСН 5С6НАМНОСТс(мМнІМнНоОСсНеїЇ ив ЕОО-0-Рпе-РгоОН и НОСІ 0 Р-МНЬСНЬСЬНАМНС(МСЬ)
Мне бя.
Анализ для Со/НзоМеОА5. НОСІ. НьО: « 40 рассчитано,уо С 51,73 Н 6,36 М 15,14 в с найдено, о 52,32 5,99 14,79 :з» Пример 35 нм бо
С
(22)
М.В з КІ ми -І о Ж « НОЇ
М МН. ши 20 Н сп ЕЕ502-0-РНе-Рго-- МИСНоСНОСвНаМНС (мнімно-нсї
Способами, по существу зквивалентньми, описанньми в примере 34, получают 1,8г ЕІ5О5-О-РПе-Рго-
Р-МНСНоСНоСвНА-СМН(МН)МН о-НСЇ из 4-нитрофенетиламин. НСІ. ИК; "Н-ЯМР;
ЕО-М5, т/е: 515(М7) (Ф; неМ5 (ГРАВ), т/е, для СоБНіз5МеО4: ка рассчитано: 515,2441 найдено: 515,2483 60 Пример 36 б5 -дА-
«8З0Е ну нем о ,
М н " НОЇ сади М
КУ о 70 БЕБО2-Р-Рпе-Рго-М-МНСНОСЄНАМННС (МН) МНо « НСІ
Способами, по существу зквивалентньми, описанньми в примерах 30-В и 34-Б до 34-Е, получают 1,8г
Е8О2-0-Рпе-Рго-т-МНСН «С8НАМНС(МН)МН»-НСЇ из З-нитробензилбромида. ИК; "Н-ЯМР; ГО-М8, т/е: 501 (М) неМ5 (ГРАВ), т/е для СоаНззМеОу З: рассчитано: 502,2284 найдено: 501,2280
Пример 37 ну бо в) .
МК М. мн
Кт щ, о мно НО с
М й о
Ес502-0-Рре-Рго-ш-МАСНоСНноСсенаМно (МН) МН сно
Способами, по существу зквивалентньми, описанньми в примерах 26-Г, 26-Б (используя 590-ньій Ра/с вместе Ра/Ва5о, и зтилацетат вместо толуола) и 34-- до З4-Е, получают О,85г
ЕІ8О2-0О-Рпе-Рго-т-МНОСН «СНоСвНАМНСМНн)ІМН»о ОН из З-нитрокоричной кислоть. юю 3о ТН"МР; гО-М8, т/е: 515 (МН) -
Анализ для Соб5НзаМ6ОАЗО 2,2 НОСІ 0 0,5 НО: м рассчитано,уо С 49,73 Н 6,21 М 23,92 ч- найдено, о 4945 582 13,55 (Се)
Пример 38
Мн « о Н
М. ИМН» » 2НОЇ - пари М МН 5 С. " о ; г
Ф р-1-Рід-Рхо-р-МНОНаІСеНАМНС (МН) мно 2но1 - І Способами, по существу зквивалентньми, описанньми в примере 34, получают 0,94г 0-1-Рід-Рго-р- -1 МНСнНоСфнНАМНСТе(мнуМнН»п2НеЇІ. Целевой продукт очищают путем КРНКЇІ С (метод 2, градиент (А/В) от 98/2 -- до 70/30, 180 минут). "Н-ЯМР; ЕО-М5 т/е: 427 (МН") -й Анализ для СозНзаМеО».2 НОСІ сл рассчитано,до С 55,31 Н 7,26 М 16,82 СІ 14,20 найдено, 95 5БОБ 7,23 16,55 14,24
Пример 39 і) Ми іме) о
М н пари М о е 2
Й Мне " 65 р-1-Ріа-Рго-р-МНСНосСнсСьнАМНО (МН) МНо-З НС ,
Способами, по существу зквивалентньми, описанньми в примере 35, получают 1,03г 0-1-Рід-Рго--МНСНСнНьСЬНАМНесмнІМнНьпаНеЇї. Целевой продукт очищают путем КРННКЇ С (метод 2; градиент (А/В) от 98/2- до 70/30, 180 мин.). "Н-'ЯМР; ЕО-М8, т/е: 441 (М")
Анализ для Со/НзеМеО» . 2 НОСІ. 1,5 НьЬО: рассчитано,до С 53,33 Н 7,65 М 15,55 СІ 13,12 найдено, 95 5341 7АБ 1537 1348
Пример 40 мно мн А
НМ МН о е 2ІНСЇ
М Н си М / о; - и . 2о В-1-Рід-Рго-пш-МНонНаІсСЬнаМмнНо(МН)ІМнНа-2нс1
Способами, по существу зквивалентньми, описанньми в примере 36, получают 1,04г 0-1-Рід-Рго-т-
МНОенНЬСфНАМНе(мМнуМнН» п2Неї . Целевой продукт очищают путем КРНРІ С (метод 2, градиент (А/В) от 98/2 -- до 70/30, 180 минут). ТН-ЯМР; ЕО-М5, т/е: 427 (М) с
Анализ для СозНзаМеО» . 2 НСІ 0 ньо: о рассчитано,до С 53,38 Н 7,40 М 16,24 СІ 13,70 найдено, 95 5325 7,50 18,23 13,88
Пример 41 І в) «-
МН
(о) - - -
М Н н зи М М. МН її ж (Се) рБ-1-Рід-Рго-К-МНСНоСНоСеНаМС (МН) МН -2нсі1 « т0 Способами, по существу зквивалентньми, описанньми в примере 37, получают 0,96г 8 с р-1-Рід-Рго-т-МНСНоСНьСвнНАМНесмнуМнНьЬп2НеЇї. Целевой продукт очищают путем КРНРІ С (метод 2, градиент :з» (А/В) от 98/2--- до 70/30, 180 минут). "Н-ЯМР; ЕО-М8, т/е: 441 (М).
Анализ для Со/НзеМвО . 2,1 НОЇ. 1,5 НЬО: рассчитано,6 С 52,97 Н 7,61 М 15,44 СІ 13,68 б найдено, 95 5280 7,57 1546 13,35 -І
Пример 42 їх Мн МН - 50 о
Мн. с ни, ев 2 «НС 5
КУ о г. '
ГФ) р-1-Рід-сів-ОНі-Б-МНСНосвнНас (МН) МНо- НС о А) Получение СЬ2-О1 -1-Рід-сів-ЮОпПІ-ОЕЄ.
Способом, по существу зквивалентньм, оописанному в примере 1-А, получают 16,бг (100965) 60 СЬ2-01 -1-Рід-сів-ОНІ-ОЕЇ из Сб2-0І -1-Рід-ОН и цис- ОпПІ-ОБЮНСІ. "Н-ЯМР; ЄО-М8, т/е: 496 (М).
Анализ для Со9НаоМ2ОрБ: рассчитано,до С 70,13 Н 8,12 М 5,64 найдено, о 69,96 823 5,73 б5
Б) Получение СЬБ2-0-1-Рід-сіз-Опі-р- МНСНЬСНАС(МН)ІМНО БІ.
Способами, по существу зквивалентньми, описанньіми в примерах 1-7 и 18-Д,
СЬь2-0-1-Рід-сіз-Опі-р-МНСНЬСВНАС(МНІМНОВ:І и 0 Срз-І -1-Рід-сіз-Опі-рД-МНСНЬСЬНАС(МНІМНОВ: получают из
СЬ2-0,1-1-Рід-Рго-ОН и 0 р-НЬМСНЬСНАС(МНІМНОВІ2022НСІ. Зти диастереомерьі разбавляют путем Хроматографии на силикагеле, используя градиент зтилацетат/гексан. Фракции, содержащие Основной диастереомер (к-0,31, зтилацетат), обьединяют и концентрируют с получением 1,9г
СрІ-І -1-Рід-сіз-Опі-р-МНСНЬСВНАС(МНІМНОВІ. Фракции, содержащие "следовьй" диастереомер (К-0,19, зтилацетат), обеединяют и концентрируют с получением 1,5г СрБ2-0-1-Рід-сіз-Опі-р- МНСНьЬСВНАС(МН)ІМНОВІ в виде белой пень. "Н-ЯМР; ЕО-М5, т/е: 735 (МН У. 70 Анализ для СузНьіМе5Ов: рассчитано,до С 70,37 Н 7,00 М 9,54 найдено, 9о 7020 722 9,36
В) Получение 0-1-Рід-сіЗ-Опі-р--МНСНьСвНАС(МН)ІМНьЬ ПНІ.
Способом, по существу зквивалентньм, оописанному в примере 18-Е, получают 0,6б1іг (63965) 0-1-Рід-сіз-Опі-р-МНСН 5СНАС(МНІМН»Ь п2НеЇ из СЬ2-0-1-Рід-сів- ОпПІ-Р-МНСНЬСяНАС(МН)ІМНСВІ. Используемьй в зтом случае ВЗЖХ-градиент составляєт от 98/2 (А/В) до 70/30 (А/В) в течение 120 минут. "Н-ЯМР; ЕАВ-М5, т/е: 466,4 (МН).
Анализ для С27НзоМ5О» . 2 НОСІ 1 НьО: рассчитано,до С 58,27 Н 7,79 М 12,58 найдено, о 58,66 7,56 12,78 в Пример 43 сч (8)
Кн МН іо; з 2 НОЇ й де: й те зи Й
САТ 7 хх ч- є. п ч- п-3-РБід-сів-О0Б1-р-МнНонНосьнас(Ммнімн;- нс 3о А) Получение 0-3-Рід-сіз-ОпПі-р-МНСНьСНАС(МН)ІМНьЬП2 НОЇ ісе)
Способами, по существу зквивалентньми, описанньми в примере 1-А, 1-Г, 18-Д и 18-Е, получают 1,Зг
З-Рід-сіб-Опі-р-МНСНьЬСВНАС(МНІМНьЬС2 НОЇ. Используемь!й в зтом случае ВЗЖХ-градиент составляет от 98/2 (А/В) до 70/30 (А/В) в течение 120 минут. "Н-ЯМР; ЕАВ-М5, т/е: 466,4 (МН). «
Анализ для С27НзоМьО» . 2 НОСІ - с рассчитано,дФо С 60,22 Н 7,67 М 13,00 йдено, 96 БОБ 7,73 12,89 :з» найдено
Пример 44 щі ЗОЕ ; 1 (о) нм 2 чн -і Ге) - НС -| і М М МН» й". на - С лк сл їй о
ЕС5О2-РБо-сів-ОВі-р-МНСНІСвНаС (МНІМНо «НОТ о (5-цис)-М-(4-(аминоиминометил)фенилі|метил|-1-ІМ-(зтил-сульфонил)-О-фенилглицил/)-1Н-индол-2-карбокса мид-гидрохлорид). іме) А) Получение Вос-О-Рпд-сіз-ОпіІ-ОЕЇ
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 1-А, получают 14,9г (58965) 60 Вос-О-Рпд-сіз-ОпіІ-ОЕЇ из Вос-0О-Рпд-ОонН и хлорангидрида зтилового зфира (5) -цис-октагидроиндол-2-карбоновой кислотьі. "Н-ЯМР; ЕО-М8, т/е: 430 (М.
Анализ для СодНзаМоОбБ: рассчитано,до С 66,95 Н 7,96 М 6,51 65 найдено,95 66,9 802 640 -Д7-
Б) Получение Р-Рпд-сіз-ЮпПІ-ОБ-НСІ.
В охлаждаемьй (02С), перемешиваемьїй раствор Вос-О-Рпд-цис-ОВі-ОЕЇ в зтилацетате пропускают путем барботирования в течение 10 минут газообразньій НСІ. После перемешивания в течение 2-х часов оставляют нагреваться до комнатной температурьї, растворитель удаляют в вакууме. Полученноеє твердое вещество суспендируют в дизтиловом зфире и затем овьіделяют путем фильтрации, получая 10,7/г (97905) р-Рід-цис-Опі-ОБКОНСІ. ТН-ЯМР; гО-М5, т/е: 331 (М).
Анализ для С19Н27М2ОзСі: рассчитано,до С 62,20 Н 7,41 М 7,64 найдено, о 6242 7,36 7,85
В) Получение Е(ЗО5-О-Рпд-сів-Опі-ОБЇ.
К раствору О-Ріпд-сіз-ЮОпПІ-ОЕЕНСІОНСЇ (10г, 27ммоль) и М, М -диизопропилотиламина (10,7мл, біммоль) в
ТГФ (200мл) при -78е2С прикапьівают из капельной воронки раствор зтансульфонилхлорида (3,9г, ЗОммоль) в
ТГФ (20мл). Охлаждающую баню затем удаляют и раствор оставляют нагреваться до комнатной температурнь!.
По истечении 18 часов, раствор концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в зтилацетате (20Омл), промьївают дваждь ін раствором лимонной кислоть! (200мл), насьіщенньм водньмм раствором бикарбоната натрия (200мл) и солевьім раствором (200мл). Органическую фазу затем сушат над сульфатом магния, фильтруют .и концентрируют в- вакууме с получением 11,2г (97905) желтой пень. 7Н-ЯМР; гО-М5, т/е: 422 (М).
Анализ для С241НзоМ2Ова: рассчитано,до С 59,69 Н 7,16 М 6,63 найдено, 9о 594 7,08 6,78 с ; й
Г) Получение Е(ЗО»-РПд-сіз-ЮОпПі-р-МНОСНьСВНАС(МН)МН». (о)
Способами, по существу зквивалентньмми, описанньми в примерах 1-Г, 18-Д и 18-Е, получают 0,62г
ЕБО5-Рпд-цис-ОВпі- п-«МНСНЬСВНАС(МН)ІМН»-2НеСІ. ВЗЖХ-градиент, используемьй в зтом случае, составляет от 90/10 (А/В) до 60/40 (А/В) в течение 120 минут. ою зо 7Н-ЯМР; ГАВ-М5, т/е: 526,3 (МН).
Анализ для С27НзБМ5ОиЗ О НОЇ: -- рассчитано,уо С 57,69 Н 6,45 М 12,46 - найдено, 96 57,7 6АВ 1220 у
Пример 45 і-й р /З0Еї нм Мн ; а НОЇ «
М Н Мне ші ще
І» - 75. Еквоастпе-сів-ові-р-МНСНаСЄНС(ННІННО-КСІ о й й (5-цис)-М-((4- (аминоиминометил) - фениліметил|д|-1-ІМ-(зтилсульфонил)-ЮО-фенилаланилі|-1Н-индол-2-карбоксамид-гидрохлорид) - А) Получение Е(5О»5-РПе-сіз-Опі-рД-МНОНьСВНАС(МНІМНьП2 НОЇ
Способами, по существу зквивалентньми, описанньми в примере 44, получают /1,5г - Е5О.-РПе-сіз-Опі-р-МНСНЬСВНАС(МН)ІМНО ОНСІ из Вос-О-РНе-ОН. «п Анализ для СовНз7М5ОАз . НОСІ. НьоО: рассчитано,уо С 56,51 Н 6,94 М 11,77 найдено, о 56,24 6,55 11,72 (ФІ Пример 46 іме) 60 б5
ВИ о а" НОЇ ' заншя М
Кт (в) п ноОоссно -Р-Рре-Рко-р-МНСНосСенАС (мнІіМмно нсІ (м-(карбоксиметил)-О-фенилаланил-М-((4--"аминоиминометил)фенилі|метилі|- І-пролинамид-гидрохлорид)
А) Получение М-І-ВиИООССН»)-М-Вос-О-Рпе-Рго-ОВп.
К раствору О-Рпе-Рго-ЮОВпОНСЇІ (20г, 5бїммоль) в ДМФ (100мл) добавляют трет-бутил-бромацетат (9,9г, 5бммоль) за один раз, и в течение ЗО минут прибавляют по каплям М, М -диизопропилотиламин (17,4мл, 101ммоль). Зту смесь оставляют перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем за один раз добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (16,6г, 7бммоль) и М, М -диизопропилотиламин (13,2мл, 7бммоль) и реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 24-х часов. Растворитель удаляют в вакууме и 2о остаток распределяют между зтилацетатом (1л) и 1М водньім раствором лимонной кислоть! (500мл). Слои разделяют и органическую фазу промьшвают один раз 1М водньмм раствором лимонной кислотьі, два раза насьшщенньм водньм раствором бикарбоната натрия и один раз солевьім раствором (500 мл каждого из промьівньїх средств). Органическую фазу сушат (МазО)) фильтруют и концентрируют в вакууме. Янтарного цвета масло очищают путем хроматографии на силикагеле, злюируя градиентом зтилацетат/гексан (от гексана сч об до смеси гексана с З07о зтилацетата). Содержащие продукт фракции обьединяют и концентрируют с получением 19,0г (661) бесцветного масла, медленноккристаллизующегося при стояниим. "Н-ЯМР; ЕО-М8, ті/е: і9) 566 (М).
Анализ для С32Над»2М2О»7:
Іо) рассчитано,до С 67,82 Н 7,47 М 4,94 найдено, 96 68,06 7,33 57 -- ча
Б) Получение М-ВО ОССН»)-М-Вос-О-Рпе-Рго-ОН.
К раствору М-АЛ-ВИОсОССсСН»)-М-Вос-О-Рпе-Рго-ОВп (18,5г, ЗЗммоль) в зтилацетате (250мл) добавляют 590 - з Ра/С в качестве катализатора (5г). Зтот раствор в течение нескольких часов дегазируют в вакууме и помещают с в атмосферу водорода на 2 часа при перемешиваний. Источник водорода удаляют, добавляют диатомовую землю и суспензию фильтруют через слой диатомовой земли. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением 13,2г (8496) белой пеньі. "Н-ЯМР; ЕО-М8, т/е: 476 (М).
Анализ для Со5НзеМ2О»7: « 40 - рассчитано,до С 63,01 Н 7,61 М 5,88 с найдено, о 63,23 7,73 559 ;» " В) Получение М--ВиООССН»)-М-Вос-0О-Ріпе-Рго-р-МНОН 5Се НАС (МН)МНО Б».
Способом, по существу зквивалентньі!м по примеру 18-Д, получают 2, г (9090)-
М-п-ВисОССсН»)-М-Вос-0-Рпе-Рго-р-МНСН СН С(МН)МНОСЬ: из М- -ВиООССН»)-М-Вос- О0-Рпе-Рго-ОН-ОН и
Ф р-НоеМСснНоСенНАС(МНІМНОЬ2О2 НС. Н-ЯМР; ЄО-М8, т/е: 743 (МН). -і Анализ для С./4Нь1МеОв: це. рассчитано,до С 66,38 Н 6,93 М 9,44 шк 20 найдено, о 6608 6,92 9,16 сл Г) Получение НООССН.О-О-РНе-Рго-р-МНСН осн. С (МН) МН» ОНСІ.
В охлаждаемьй (0"С) раствор МА-ВИООССНОЬ)-М-Вос-0О-Рпе-Рго-р-МНОН 5С5НАС(МН)ІМНеЬ (2,2г, Зммоль) в диоксане (100мл) пропускают путем барботирования газообразньй НС! в течение 10 минут. После 22 Пперемешивания в течение 3-х часов смесь оставляют нагреваться до комнатной температурь), диоксан удаляют
Ф! в вакууме. Остаток растворяют в смеси из абсолютного зтанола (15О0мл), водь! (75мл) и Тн НСІ (бмл). Туда же добавляют 595-ньій Ра/сС. (1г). После дегазации с использованием вакуума, зту смесь помещают в атмосферу де водорода на 16 часов при перемешиваний и при комнатной температуре. Добавляют диатомовую землю и полученную суспензию фильтруют через слой диатомовой земли. Фильтрат концентрируют в вакууме с 60 получением остатка, которьиій немедленно очищают путем ВЗЖХ (метод 2; градиент (А/В) от 98/2 до 70/30, в течение 2-х часов).
Содержащие чистьій продукт фракции обьединяют и лиофилизируют с получением 1,1 г (721) белого твердого вещества. ТН-ЯМР; ЕАВ-М5, т/е: 452,3 (МН.
Анализ для С24НооМеОд П 2 НОЇ: б5 рассчитано,до С 54,97 Н 5,96 М 13,35 найдено, о 55,21 6,11 13,39
Пример 47
ВИ І ни Ми о а НОЇ
МН
70 шик 2
С у
Й о
НООСсНІ-О-Рбе-сів-Ові-5-МНСНоСвНаС (мнІкно-нС1
А) Получение трет- ВНИСОССН.О-О-РПе-сів-Опі-ОБЇ.
К раствору О-РПе-сіЗ-Опі-ОБІНСІ (ЗОг, 7Оммоль) в ацетонитриле (400мл) добавляют М,
М-диизопропилотиламин (41мл, 23бммоль) и трет-бутил-бромацетат (14мл, 87ммоль). Зтот раствор нагревают до 502С и вьідерживают при зтой температуре З часа. После охлаждения до комнатной температурь, раствор концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в зтилацетате (З0Омл) и зтот раствор промьвают дваждь! насььщщенньм водньмм раствором хлорида аммония (200мл), дваждь насьщенньм водньм раствором бикарбоната натрия (200мл) и дваждь! солевьм раствором (200мл). Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением оранжевого масла, которое очищают путем хроматографии на силикагеле, злюируя градиентом от гексана до 1:1 гексана с зтилацетатом. Содержание с продукт фракции (установлено путем ТСХ) обьединяют и концентрируют с получением 33,2г (9295) бесцветногод (У масла. ТН-ЯМР; ЕО-М5, т/е: 458 (М).
Анализ для СобНзвМ2ОбБ: рассчитано,до С 68,10 Н 8,35 М 6,11 юю найдено, о 68,37 847 590 ч-
Б) Получение М-ВО ОССН»)-М-Вос-О-РНе-сіз-Опі-ОН. в.
К раствору Трет-ВиИСОССсН»-О-РНе-сіз-ОпіІ-ОЕЇ їм- (ЗОг, ббммоль) в ТГФ (200мл) добавляют М, М-диизопропил-зтиламин (17мл, О98ммоль) и
Зо ди-трет-бутил-дикарбонат (15,7г, 72ммоль). Зтот раствор доводят до легкого кипения с обратньм ісе) холодильником и вьідерживают при зтой температуре в течение 16 часов. Нагревание прекращают, и после охлаждения раствор концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в зтилацетате (400мл) и промьівают дваждь 1М раствором лимонной кислоть (200мл), дваждь! насьіщенньїм водньім раствором бикарбоната натрия « (200мл) и дваждь солевьм раствором (200мл). Органический раствор сушат (Мо950)), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением желтого масла. Часть зтого масла (24,8г, 44ммоль) растворяют в ЗООмл З с диоксана. Туда же добавляют раствор, содержащий 2,05г ПІОН-Н 20 (49ммоль) в 15Омл водь). Смесь "» перемешивают в течение 5 часов при комнатной температуре, после чего добавляют 100мл насьшщенного " водного раствора хлорида аммония. Растворители удаляют в вакууме и остаток распределяют между насьшщенньім водньім раствором бикарбоната натрия и дизтиловьім зфиром. Слоий разделяют и водньій слой подкисляют до рН-З с помощью лимонной кислотьі. Подкисленньй водньй раствор зкстрагируют З раза ме) дизтиловьім зфиром (200мл) и зти зкстрактьь обьединяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и -І концентрируют с получением 24,3г М-(-ВиООСсСсН»)-М-Вос-О-Рпе-сіз-ОпПі-ОН в виде белой пень. "Н-ЯМР; -1 ЕО-М5, т/е: 530 (М).
Анализ для С29Над2М2О»7: - 50 рассчитано,до С 65,64 Н 7,98 М 5,28 сл найдено, о 65,9 804 539
В) Получение НООССН.О-О-РНе-сіз-Опі-р-МНСН аСНА С(МН)ІМНо ОН 22 Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примерах 18-Д и 46-Г, получают 1,2г (6790) НОО
ГФ) ссНо-О-Рпе-сів-Опі-р-МНСН «Сена С(МН)ІМНо ОН. Н-ЯМР; ГАВ-М5, т/е: 506,3 (МН) з Анализ для СовНз5Ме5Од 0 2 НСІ 0 Но: рассчитано,до С 57,24 Н 6,52 М 11,92 бо найдено,95 5740 6,30 11,69
Пример 48 б5 -Б50-
ВИ
БМ
МН
5. 55 « НС
М н МН
Се її
Ів)
В нооссна-р-Сва-Ртхо-р-МНСНОСвНАС(МНІМНа с НСІ (М-карбоксиметил) -Ю -циклогексилаланинл-М-І(4- (аминоиминометил)фенилі|іметилі)/- І. -пролинамид)
А) Получение НООССН.О-О-Спа-Рго-р-МНОН 25С5НА С(МН)ІМНо-НОСЇ т Способом, по существу зквивалентньім, описанньім в примере 46, получают 0,92г НООССН.О-О-Спа-Рго-р-
МНенНьЬСеН,;С (МН)МН» ОНСІ. 7Н-ЯМР; КО-М8, т/е 458 (М"7)
Анализ для Со/Нз5М5Од ОП НСІ 0 0,5 НьО: рассчитано,уо С 57,30 Н 7,41 М 13,92 найдено, о Б7,52 7,29 13,83
Пример 49 с в о /ОН
І ?
НМ. :
МН
(в; . НС
ІС) зо М Н Мне о «- с 6); - . . - ноОоСсСсНн»о-О-Спа-сів-Опі-р-МНнОСНоСвНАС(МНІМНо СНІ (5-цис) -М-((4- (Се) (аминоиминометил)фенилі|метилі|-1-ІМ-(карбоксиметил)-О-циклогексилаланил/І|-1Н-индол-2-карбоксамид-гидро-х лорид).
А) Получение НООССНО-О-РПе-сіз-Опі-р- МНСНЬСВНАС(МНІМНоОНСЇ «
Способами, по существу зквивалентньіми, описанньмми в примерах 1-А и 1-Г, 18-Д, 44-Б, 47-А (используя бензилбромацетат) и 18-Е, получают 0,75г НООССН.О-О-Спа-сіз-ОпПІ-р-МНСНьСеНАС(МН)ІМНо НС исходя из Вос- - с р-Спа и цис-Опі-ОЕ(ОНОСЇ. Для очистки зтого вещества применяют ВЗЖУХ, метод 2, используя градиент (А/В) от "» 98/2 до 70/30 в течениє 3-х часов. "Н-ЯМР; ЕАВ-М5, т/е: 512,3 (МН. " Анализ для СовНа1МеО4 0 НС: рассчитано,до С 61,36 Н 7,72 М 12,78 (22) найдено, 96 61,8 747 12,53
Пример 50 і о ;оН - 50 т сп Ні Мн 19) . МС
М н Мне сао ТЯ у (Ф, є в!
По) чу во ноОсСсНнО-О-РПе-Рго(4-сів-ізовіту!)-р-МНСНЬСеН, С (МН)МНо ОНСІ
А) Получение Ср2-Рго(4-транс-ОН)-ОЕї
К раствору СБ2-Рго(4-транс-ОН)-ОН (З33г, 124ммоль) в зтаноле (500мл) добавляют п-толуолсульфокислоту (17) и раствор кипятят с обратньм холодильником. Спустя 16 часов, раствор охлаждают до комнатной температурьі и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в зтилацетате (400мл) и промьівают 65 дваждь насьщенньм водньм раствором бикарбоната натрия и дваждь насьщенньм водньм раствором хлорида натрия. Зтилацетатньй раствор сушат (Ма95О 4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением
34,5г (9596) бесцветного масла. "Н-ЯМР; ЕО -М8, т/е: 293 (М).
Анализ для Сі5НіоМоОрБ: рассчитано,?дФо С 61,42 Н 6,53 М 4,77 найдено, о 61,20 665 4,73
Б) Получение СЬ2-Рго(4-оксо)-ОЄЕЇ
СЬ2-Рго-(4-транс-ОН)-ОЄЄ (32,77, 111ммоль) растворяют в дихлорметане (500мл) при механическом /0 перемешивании в круглодонной колбе емкостью Тл. К зтому раствору добавляют молекулярнье сита А (100г) и пиридинийхлорформиат (б0г, 278ммоль) достаточно маленькими порциями при поддерживаний интенсивного перемешивания. После перемешивания в течение 12 часов при комнатной температуре добавляют дизтиловьй зфир (200мл) и темного цвета суспензию декантируют от смолистого остатка и пропускают через колонку с силикагелем (200г). Остаток промьівают дваждь дихлорметаном (200мл) и 75 обьединеннье промьівнье жидкости также пропускают через слой диоксида кремния. Фильтрат вьімьтвают путем пропускания через колонку с силикагелем смесью 1:1 зтилацетата с гексаном (4л) и собирают фракции по
Б50Омл. Все содержащие продукт фракции, как установлено по ТСХ, обьединяют и концентрируют в вакууме с получением 23,8г (7495) бесцветного масла. "Н-ЯМР; ЕО-М5, т/е: 291 (М).
Анализ для Сі5Ні7 МО: рассчитано,уо С 61,85 Н 5,88 М 4,81 найдено, о 61,57 582 4,71
В) Получение Сб2-Рго-(4-изобутилметилиден)-ОЕЇ Ге
Трет-бутоксид калия (34г, 288ммоль) суспендируют в тетрагидрофуране (800мл) в вьісушенной в сушильном (5) шкафу двугорлой круглодонной колбе, снабженной трубкой для ввода азота, стержневой магнитной мешалкой и капельной воронкой. К зтой суспензий частями добавляют изоамилтрифенилфосфонийбромид (120Гг, 288ммоль). После перемешивания в течение ЗО минут через капельную воронку прибавляют по каплям в течение 1 часа раствор Св27-Рго(4-окс0)-ОЕБЕЇ (70г, 240Оммоль) в тетрагидрофуране (150мл), После щ3 перемешивания еще 2 часа добавляют насьіщенньй водньй раствор МН СІ (100мл). Зтот раствор разбавляют - зтилацетатом (7/50О0мл) и слой разделяют. Органический слой промьівают два раза с 1н раствором лимонной кислотьі, два раза насьщенньм водньм раствором бикарбоната натрия и два раза насьщенньм водньм - раствором хлорида натрия. Органический раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют с м получением масла желтого цвета. Зто масло очищают путем флзш-хроматографии на силикагеле, злюируя смесью 2:1 гексана с зтилацетатом. Содержащие продукт фракции (определено с помощью ТСХ)обьединяюти «(о концентрируют в вакууме с получениєем 37г (4595) бесцветного масла. "Н-ЯМР; ЕО-М8, т/е: 345 (М).
Анализ для С20Н27 МОХ: рассчитано,до С 69,54 Н 7,88 М 4,05 « найдено, 95 69,74 785 3,99 - с й Г) Получение Рго (4-цис-изоамил)-ОЕГОНСІ "» К раствору Ср2-Рго(4-изобутилметилиден)-ОЕЇ (37г, 107 ммоль) в зтаноле (500мл) добавляют 595-ньій Ра/С (5г). Через зтот раствор барботируют азот в течение 5 минут и затем в течение 3-х часов барботируют газообразньй водород. Раствор фильтруют через слой диатомовой земли. Затем через раствор вплоть до
Ге»! насьшщения барботируют газообразньй хлороводород и после зтого раствор концентрируют в вакууме с - получением 26 г (9795) янтарного цвета масла. "Н-ЯМР; ЕО-М5, т/е: 214 (МУ.
Анализ для С12Н24СІМО»: -І рассчитано,уо С 57,70 Н 9,68 М 5,61 - найдено, о 5746 9,50 582 сл
Д) Получение НООССН»О- 0 -Ріпе-Рго-(4-цис-изоамил). -п-МНСНьСеН.А С(МН)-МНоОНС.
Способами, по существу зквивалентньіми, описанньмми в примерах 1-А и 1-Г, 18-Д, 44-Б, 47-А (используя бензилбромацетат) и 18-Е, получают 0,27г НООССН -О -Ріпе-Рго(4-цис-изоамил)-п-МНСН»оСевНа (МН) МН» ОНСІ, исходя из Вос-3 -Спа и Рго (4-цис-изоамил)-ОБІ НОЇ. Для очистки зтого соединения используют ВЗЖХ, метод
Ф) 2, применяя градиент (А/В) от 98/2 до 50/50 в течение 3-х часов. ТН-ЯМР; ЕАВ-М5, т/с: 528,4 (МН км Анализ для Со9На5МеОд П 1,9 НОЇ: 60 рассчитано,до С 58,34 Н 7,92 М 11,73 СІ 11,28 найдено, 95 58,30 7,85 11,83 11,27
Пример 51 б5 ном Ми (в) а НОЇ 9 М Нн мно. пий о р-Сна-Рго-Р-МНСНОСеНАС (МН)ІМНо 2НСІ (О-циклогексилаланил-Іч-((4- (аминоиминометил) фенил/|метил/- Ї -пролинамид-дигидрохлорид)
А) Получение Вос-О-Спа-Рго-р-МНСНьСеНА С(МН)ІМНОБ:
Способами, по существу зквивалентньіми, описанньми в примерах 1-А, 46-Д и 18-Д, получают 32,5г (94960) 19 Вос-О-Сна-Рго-р-мнСнНьСьнНАС(МН)МНеОБа, исходя из Вос-О- Сна-Рго-ОН. ІНЯМР; ГО-М5 п/е 634 (М)
Анализ для Сз5Нал7МеОв: рассчитано,??2 С 66,33 Н 7,47 М 11,05 найдено, о 66,30 7Аї 11,26
Б) Получение О-Спа-Рго-р-МНСНьСВНАС(МНІМНОЬІ2П2 НОЇ
Способом, по существу зквивалентньіїм, описанному в примере 23-А, получают 9,бг (10195) О-Спа-Рго-р-
МНСнНоСсенНАС(МНМНОЬ2О2НСІ из. Вос-О-Сна-Рго-р-МХНСНоСеНА С(МН)МНОоЬ2. "Н-ЯМР; ГО-М5 т/е 534 (М")
Анализ для СзоНал1МеО4Сі»: с о рассчитано,до С 59,40 Н 6,81 М 11,54 СІ 11,69 найдено, 95 БОБА 680 11,77. 11,21
В) Получение О-Спа-Рго-р-МНСНЬьСНАС(МНІМНьЬ 2 НОСІ юю
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 18-Е, получают 0,74г (62965) О-Спа-Рго-р-
МНенНЬСВНАС(МНІМН» П2НСЇ. -
Для очистки зтого соединения используют ВЗЖХ, метод 2, применяя градиент (А/В) от 98/2 до 75/25 в ч- течение 2,5 часов. "Н-ЯМР; ЕВ-М5, т/е: 400,3 (МУ); м
Анализ для С22НззМе5О» 0 2,1 НОЇ: (Се) рассчитано,о С 55,50 Н 7,43 М 14,71 СІ 15,64 найдено, 95 5Б,бА 7,50 14,65 15,81
Пример 52 « о ші с ге г» НМ
МН
(в) а НС ' к/ -і о й - і ноосснаснІ-р-Сва-Рхо-р-МНСНОСеНаС (мніМно- но1 - 50 (М-(2-карбоксизтил)-О-циклогексилаланил-М-((4--аминоиминометил)фениліметиді-І - ропиламид-гидрохлори сл д)
А) Получение НООССНЬСН.о-О-Спа-Рго-р-МНСН С НАС(МН)ІМНо ОНСІ 0р-Спа-Рго-р-МНСН Сен; С (МН) МНС» о 2НеЇ (2,5г, 4 1ммоль) суспендируют в зтилацетате (100мл) при перемешиваний. К суспензии добавляют раствор 1 о М КНСО»з (100мл) и смесь перемешивают до полного растворения твердого вещества. Смесь переносят в делительную воронку и слой разделяют. Органический слой сушат (Мо950О 5),рильтруют и концентрируют в ко вакууме с получением 1,24г свободного основания в виде твердого белого вещества. Зто твердое вещество растворяют в зтаноле (100мл). Добавляют бензилакрилат (0,41г, 2,бммоль) и раствор перемешивают в течение бо 2-х дней при комнатной температуре. Затем к зтому раствору добавляют воду (5Омл), Тн НСІ (4,бмл) и 595-ньІй
Ра/С (0,5г) и перемешиваемую суспензию дегазируют и помещают в атмосферу водорода. Спустя 16 часов добавляют диатомовую землю и суспензию фильтруют через слой диатомовой земли. Фильтрат концентрируют до обьема 25мл в вакууме и остаток очищают с помощью препаративной ВЗЖХ с обращенньми фазами, метод 2, используя градиент (А/В) от 98/2 до 75/25 в течение 2,5 часов. Содержащие чистьій продукт фракции (как 65 определяют путем аналитической ВЗЖХ) обьединяют, концентрируют и лиофилизуют с получением 0,27г (2396).
ноОоСссНносНно-О-Спа-Рго-р-МНСН ьСеН, С (МН) МН» 0 НОЇ.
ЕАВ-М5, т/е: 472,4 (МН;
Анализ для Со5Нз7МеОд П 1,9 НОЇ: й рассчитано,до С 55,50 Н 7,25 М 12,94 СІ 12,45 найдено, 95 5526 7,28 1321 12,85
Пример 53 й 55 но) 5. ц Н ші, « НС
С
(9); нОозссНнІ-п-Сва-Рго-4-МНСНО-рірегійїпе-НС1
І
А) Получение Вос-4--аминометил)пиридина
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 34-А, получают 19г (8790)
Вос-4-(аминометил)-пиридина из 4-(аминометил)пиридина. "Н-ЯМР.
Б) Получение 4-ВосМнОН -М-Св2-пиперидина Ге 4-ВосМНеОН 2-пиридин (10г, 48ммоль) растворяют в зтаноле (280мл) и добавляют 590-ньій Ра/С (10Гг). о
Суспензию встряхивают в атмосфере водорода (4,1бара, бОпси) в течение ночи при 602С. Затем катализатор фильтруют и раствор концентрируют в вакууме с получением 9,0г серого твердого вещества. 3,2г твердого вещества растворяют в ТГФ (75мл) и добавляют водньйй раствор (75мл) карбоната калия (4,2г, ЗОммоль). К зтому перемешиваемому раствору добавляют бензилхлорформиат (2,3мл, 1бммоль). Спустя 15 минут раствор І в) концентрируют в вакууме примерно до 1/2 первоначального обьема и затем разбавляют зтилацетатом. -
Органическую фазу отделяют и промьвают солевьм раствором, затем сушат (Мо950О у) фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 4,6г (7695) твердого белого вещества. "Н-ЯМР; ЕО-М8, т/е: 349 (М). в.
В) Получение 4-МНЬСНо-М -СЬБ2-пиперидин. НОСІ чн
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 23-А, ополучают Зг (84965)
Зо 4-МНь СНо-М-СьЬ2-пиперидин. НСІ из 4-ВосмМноНо-М-Св2-пиперидина. ИК; ТН-ЯМР; ЕО-М5, т/е: 249 (МН. со
Г) Получение М - (трет-ВиСЬССсСН»)-М-Вос-О-Спа-Рго-ОН.
М-(-ВиО2сССсН»)-М-Вос-О-Рпе-Рго -ОН (13г, 27ммоль) растворяют в зтаноле (750мл) и добавляют РЮ 5 (13г). Суспензию встряхивают в атмосфере водорода при давлений 4,1 бара (бОпси) при 402С в течение 16 « часов. Катализатор затем фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с получением 11,7г (9072) белой З 70 пень. ИК; "Н-ЯМР; ЕВ-М5, в/е: 483 (М); с Анализ для СоБНа»М2О»7: ;» рассчитано,?дФо С 62,22 Н 8,77 М 5,80 найдено, о 62,99 8,96 548
Ме, Д) Получение НОЬССНО-О. -Спа-Рго-4-МНСН»-пиперидин-гидрохлорида -1 Способами, по существу зквивалентньми, описанньми в примерах 1-Ж и 46-Г, получают 1,1г нОоСсСсНноО-О-Спа-Рго-4-МНОН -пиперидин-гидрохлорида. из М--ВиО»СсСН»)-М-Вос-О-Спа -Ро-ОН и НОЇ- і 4-МНьЬСНо-М-Ср2-пиперидина. Продукт очищают путем КРНЕІГ С метод 2, используя градиент (А/В) от 98/2 до -ьш 20 70/30 в течение 2-х часов. ИК; "Н-ЯМР; ЕО-М5, т/е: 423 (М); сп Анализ для Со2НзвМ. ОА П2НСІО1,5Н50: рассчитано,до С 50,57 Н 8,29 М 10,72 найдено, о 5О,31 8,46 10,93 о Пример 54 іме) 60 б5 -Б4-
в
НМ
Н а НО! суч М 70 (в) Мн
НО2ССНо-0-Сва-Рго-4-МНСНОСНІ-рірегідіпе- НСІ
Получение НОССН» -0-Спа-Рго-4-МНСНЬСН» -пиперидин-гидрохлорида
Способами, по существу зквивалентньми, описанньми в примере 52, получают 0,59г НО»ССНо-Ю 75. "Спа-Рго-4-МНСН»оСН»о-пиперидин-гидрохлорида из 4-аминозтилпиридина. Продукт очищают путем КРНАГС, метод 2, используя градиент (А/В) от 98/2 до 70/30 в течение 2-х часов. ИК; 1ТН-ЯМР; ЕО-М5, п/е: 437 (МУ;
Анализ для СозНаоМаОА ОП 2,5 НСІО 1,5 НьЬО рассчитано,до С 49,80 Н 8,27 М 1010 20 найдено, о 49,95 8,08 10,34
Пример 55 о он р | сч 25 не
ОХ о
Мн й ни. А " НО х | Ї о ів) 30 «-
НОзссва-р-Сва-Рго-4-МНСНОСНоСНо-рірегівіпе-ної Що ч-
А) Получение 4-гидроксипропил-М-Св2-пилеридина М
Способами, по существу зквивалентньми, описанньми ов опримере 53-Б, получают 28г (67965) 35 д-гидроксипропил-М-Свг2-пилеридина из 4-гидроксипропилпиридина. "Н-ЯМР; ре)
Б) Получение 4- (МНЬСНЬСНьЬСН») -М-Св2-пипоридин-гидрохлорида
Способами, по существу зквивалентньми, описанньми в примерах 30-Б, 30-В и 30-Г, получают 7,3 г-4- (МНоСНоСНоСсН») - М-Св2-пиперидин-гидрохлорид а из 4-гидроксипропил-1-М-Св2г-пиперидина. "Н-ЯМР; ГО-М5, « т/е: 216 (М). - 70 В) Получение НОоССНо-О-Сна-Рго-4-МНСН оСНоСНо-пиперидин. НСІ с Способами, по существу зквивалентньми, описанньми в примере 53-Г и 53-Д, получают 0,39г з нОосСсСНноО-О-Спа-Рго-4-МНСНЬСНо СНо-пиперидин. НСІ из Мо - (трет-ВиО5ССН»)-М-Вос-О-Спа-Ргто-ОН и 4-аминопропил-М-Св2-пиперидин. НСІ. Продукт очищают путем КРНРІ С, метод 2, используя градиент (А/В) от 98/2 до 70/30 в течениє 2-х часов. ИК; "Н-ЯМР; 15-М5, т/е: 451,4 (МН); бо Анализ для Со4НаоМаОд. 2 НС. НьО: -І рассчитано,дФо С 53,23 Н 7,56 М 10,35 -1 найдено, о 5343 8,63 1019 -к 70 Пример 56 сл в 7 55 Ї о а НС о «нн
М Н й ко паші М но х/ 60 о нОо»сСсСНноО-О -Спа-Рго-4-МНСНо-1-амидиийопиперидинО НС (М - (карбоксиметил) -О-циклогсксилаланил-М-|((1- (аминоиминометил)-гексагидропиридин-4-ил|метил|-І - ролинамин-гидрохлорид)
Получение НОССН.О-В-Спа-Рго-5-ТНОН 5-1-амидинопиперидин 0 НС! б5 Способами, по существу зквивалентньми, описанньми в примерах 34-Г, 23-А, 1-Ж (используя М-
(трет-ВибоССсСН»)-М-Вос-О-Спа-Рго-ОН), 18-Д и 1-5, получают О,З5г нОосСсНнО-О-Спа-Рго-4-МНОСН 5-1-амидинопиперидин-гидрохлорида из 4-ВосМНОСН»о пиперидина. Целевой продукт очищают путем ЕРНВІ С, метод 2, (градиент (А/В) от 98/2 до 75/25 в течение 150 минут). ИК; "Н-ЯМР; ЕАВ-М5, т/е: 465 (МН"). Анализ для СозНаоМеОд П 2 НОЇ; рассчитано,уо С 51,39 Н 7,88 М 15,63 СІ 13,19 найдено, 95 51,66 7,98 1580 1348 70 Пример 57 з 55 9)
М лу шеф о М. Мне она
МН нОоссСНноО-О-Спа-Рго-4-МНСН оСНо-1-амидинопиперидин. НСІ
Получение НОССНО-О. -Спа-Рго-4-МНСНЬСНо-1-амидинопиперидинО НСІ
Способами, по существу зквивалентньми, описанньми в примерах 34-Г, 23-А, 1-Ж (используя М - с (трет-ВиОоССсСН») -М-Вос-О-Спа-Рго-ОН), 18-Д и 1-5, получают 0,З4г нОосССсНнО-О-Спа-Рго-4-МНСН 5СНо-1-амидинопиперидин. НСІ из 4-Вос-МНОНоСН»-пиперидина. Целевой продукт о очищают с помощью КРННКЇГ С, метод 2, используя градиент (А/В) от 98/2 до 75/25. 150 минут. ИК; 1ТН-ЯМР;
ЕАВ-М5, т/е: 479,4 (МН У.
Анализ для Со/НаоМеОА П 2 НОСІ; юю то рассчитано,до С 52,26 Н 8,07 М 15,24 СІ 12,86 -- найдено, 95 52,56 815 1537 13,07 ч-
Пример 58 в. о й (Се)
НМ
ОСХЯ - мно неї - с И з» (В, Її (9; - нОо»СссСНноО-О-Спа-Рго-4-МНУОН 5-3,4-дегидро-пиперидин. НСІ
Ге») А) Получение 4-ВосмМнеН»-М-метил-пиридикий-иодида
К перемешиваемому раствору 4-ВосмМНОСН»-пиридина (20г, Убммоль) в ацетонитриле (200мл) добавляют 7 иодметан (8,9мл, 144ммоль). -І Спустя 16 часов раствор концентрируют в вакууме с получением 33,8г (9695) вязкого светло-желтого масла. -л 20 ЕО -М5, т/е: 2231 (М).
Б) Получение 4-ВосСМНнОоНо-М-Етос-3,4-дегидро-пиперидина сл К перемешиваемому раствору 4-ВосМНнНОСН»оО- метилпиридинийиодида (7,7г, З4ммоль) в 1,2-дихлорзтане (100мл) добавляют 1,8-бис (диметиламино)нафталина (1,5г, 6б,8ммоль), затем 2-хлорзтилхлорформиата (5,3Гг,
З7мл). Раствор кипятят с обратньм холодильником и спустя 2 часа охлаждают до комнатной температурь и растворитель удаляют в вакууме, а остаток бьістро хроматографируют через колонку с силикагелем злюируя о смесью гексана с 2095 зтилацетата. Органические растворители удаляют в вакууме и остаток растворяют в метаноле (З0Омл) и кипятят с обратньм холодильником в течение 20 минут. После зтого добавляют іме) насьшщенньй водньій раствор бикарбоната натрия (100мл) и растворители удаляют в вакууме. Остаток растворяют в воде (200мл) и промьівают зтот раствор дваждьі! гексаном, затем насьщают твердьм Масі и 60 зкстрагируют несколько раз зтилацетатом.
Обьединеннье зтилацетатнье зкстрактьь сушат (Ма9505), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением слегка желтоватого масла, которое растворяют в дихлорметане (75мл). К зтому перемешиваемому раствору затем добавляют М, М -диизопролилотиламин (2,1мл, 12,2мМмМоль), после зтого /(- 9-флуоренилметилхлорформиат (3,2г, 12,2ммоль). Спустя 2 часа растворитель удаляют в вакууме и остаток 65 растворяют в зтилацетате (250мл) и промьівают дваждьі! їн раствором лимонной кислоть!, один раз солевьм раствором, дваждь насьщенньм водньм раствором бикарбоната натрия и, наконец, один раз солевьм раствором. Органическую фазу после зтого сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют через колонку с силикагелем, злюируя ступенчато градиентом от гексана с 596 зтилацетата до гексана с 5095 зтилацетата. Содержащие продукт фракции (определено путем ТСХ) обьединяют и концентрируют с получением 4г (2790) белого твердого вещества. ИК; ТН-ЯМР; гО-М5, т/е 435 (МУ,
В) Получение ЩЕВиИОЬССсСН»)-М-Вос-О-Спа-Рго-4-МНОН 5-М- Рітос-3,4-дегидро-пиперидина
Способами, по существу зквивалентньіми, описанньіми в примерах 23-А и 1-Ж (используя М- (-ВиОоССсСН») -М-Вос-О-Спа-Рго-ОН), получают 2.5Г М--ВиОосСсН»)- 70. М-Вос-О-Спа-Рго-4-МНОН 5-М-Етос-3,4-дегидро-пиперидина из 4-ВосМнНОСН»о-М-Етос- 3,4-дегидро-пиперидина.
ИК; "Н-ЯМР: ЕО-М5, т/е: 799 (М).
Г) Получение М- (-ВиО2ССсСН»)-М-Вос-О-Спа-Рго-4-МНУОН 5- 3,4-дегидро-пиперидина
М- (-Ви05ССН2)-М-Вос-0-Спа-Рго-4-МНСН 5-М-Етос-3,4-дегидро-пиперидин (1,5г, 1,9ммоль) растворяют в морфолине (25мл) и после перемешивания в течение 5 часов растворитель вьіпаривают в вакууме. Остаток 72 растворяют в зтилацетате и полученньій раствор промьшвают дваждь насьшщенньм водньм раствором бикарбоната натрия, сушат (Мо950О 54), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток затем растворяют в небольшом обьеме хлороформа и хроматографируют на силикагеле, злюируя градиентом (А/В) от 595 до 1095
А/В (А-9:1 метанол/концентрированньій МНАОН; В - хлороформ). Содержащие продукт фракции, согласно ТСХ, обьєединяют и концентрируют в вакуумеОс получением 890мг (8295) белого твердого вещества. "Н-ЯМР; ЕО-М85, тує: 576 (МН).
Д) Получение НОЬССНО-О-Спа-Рго-4-МНСН 5-34-дегидро-пиперидин НОСІ
Через раствор М-(трет- ВибоССН»)-М-Вос-0-Спа-Рго-4-МНОН 5-3,4-дегидро-пиперидина (82Омг, 1,4ммоль) и анизола (1мл) в диоксане (25мл) при О С в течение 10 минут барботируют газообразньй НС. После об Перемешивания в течение 12 часов растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в воде (50мл) и с полученньйй раствор промьвают дваждь! дизтиловьім зфиром. Водную фазу затем концентрируют до обьема (3) примерно 20мл в вакууме и остаток очищают путем КРМУРІ С (метод 2; градиент (А/В) от 98/2 до 70/30, 2 часа).
Содержащие продукт фракции, как определено с помощью аналитической КРНКЇІ С, обьединяют, частично концентрируют в вакууме и лиофилизуют с получением 442мг (6895) белого твердого вещества. ИК; "Н-ЯМР; ю зо БО-М5, т/е: 423 (МН).
Анализ для С22НзеМаОА 02 НОЇ. 1,5 НЬО: - ча рассчитано,до С 50,57 Н 8,29 М 10,72 найдено,96 5031 846 1093 о
Пример 59 і о У « - - 55 г» й
Н а НОЇ
М М
« вет щФ (22) о Мн -І - нОо»сСсСНноО-О-Спа-Рго-4-МНСНЬСНо-3,4-дегидро-пиперидинО НОСІ -о 70 Получение НОССН»о-О-Спа-Рго-4-МНСН 5СНо-3,4-дегидро-пиперидинО НОСІ
Способами, по существу зквивалентньми, описанньми в примере 58, получают 7Змг сл нОоСссСНноО-О-Спа-Рго-4-МНСН СНо-3,4-де-гидро-пиперидин-гидрохлорида из 4-ВосМнеНосСН»-пиридина.
Целевой продукт очищают путем КРНРЇ С метод 2, /градиент (А/В) от 98/2 до 70/30, 2 часа). ИК; 1ТН-ЯМР; 15-М5, т/е: 435,2 (МН); днализддля СозНаеМаО40 2,3 НСІО З НоО:
Ф) рассчитано,9о С 48,26 Н 8,15 М 9,79 СІ 14,24 о найдено, о 48,31 7,3 9,66 14,56 бо Пример 60 б5 в ни це)
МН
М н « НОЇ сти М ване о нОосСсСНноО-О-Спа-Рго-4-МНСНоСНьСН»-3,4-дегидро-пиперидин. неї Получение нОосСсСНноО-О-Спа-Рго-4-МНСНоСНьСН»-3,4-дегидро-пиперидин. НС
Способами, по существу зквивалентньіми, описанньми в примере 58, получают 205мг нОосСсСНноО-О-Спа-Рго-4-ІАНСНЬСНьЬСН»-3,4-дегидро-пиперидин-гидрохлорида из 4-ВосМНнОНЬСНьЬСН -пиридина.
ИК; "Н-ЯМР; 15-М5, т/е: 449,2 (МНУ); Анализ для С24На0Ма Оу 0 2,3 НОЇ. НьО: рассчитано,до С 52,37 Н 3,11 М 10,18 найдено, 95 51,64 7,72 10,31 СІ 14,69 720 Пример 61
МН
КО о
І н Мн 25 що М М тки АХ з ної с
С ДО» о о (18,2а8,Вав)-1-Ріа-Рко-АдтеЗНСІ1 І 30 (М -4-(аминоиминометил) амино|бутиліІ-1-М-(4ак, АК) -декагидро-1-(К) зх изохинолинилікарбонил/|-1-пропиламид-тригидрохлорид) К,; в зтом примере определяют путем тонкослойной М хроматографии на силикагеле (силикагель 60 Е-254) в следующих системах (по обьему): (А) хлороформ: метанол: уксусная кислота - 135:15:1 - з (Б) зтилацетат: уксусная кислота: абсолютньй зтанол - 90:10:10 с (В) зтилацетат:гексан - 70:30 (Г) хлороформ
А) М -Метоксикарбонилфенетиламин
К перемешиваемому раствору фенетиламина (75,2мл, О,бмоль) и тризтиламина (8Змл, О,бмоль) в ТГФ (5Б0О0мл) медленно добавляют метилхлороформиат (46,2мл, 0,бмоль), растворенньій в ТГФ (5Омл). После « реакции перемешивают еще 1 час при комнатной температуре, добавляют дизтиловьій зфир (2л) и 1 н НС -в (800мл). Органический слой промьшвают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и фильтрат с концентрируют в вакууме с получением в виде прозрачного масла чистого целевого соединения (102г, 9596). :з» Б) 2-Метоксикарбонил-О)і -1,2,3, 4-тетрагидроизохиполин-1-карбоновая кислота
К раствору М-метоксикарбонил-фенетиламина (102г, 0,57моль) в трифторуксусной кислоте (ЗО0Омл) 15 добавляют глиоксиловую кислоту (63г, 0,6в8моль) и смесь нагревают до температурьії кипения с обратньм бо холодильником. После кипячения в течение 4-х часов с обратньм холодильником, реакционную смесь охлаждают до комнатной температурьі, растворитель удаляют в вакууме и к остатку добавляют дизтиловьй -і зфир (800мл) с водой (100мл). Реакционную смесь доводят до рН 12 с помощью 5н раствора Маон и отделяют -1 воДдНньЬІй слой. К водному слою добавляют дизтиловьій зфир (500 мл) и раствор подкисляют до рН-2,5 с помощью 5бн НС. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и фильтрат -й концентрируют в ваккуме, получая в виде масла - чистое целевое соединение (107г; 8095). РАВ-М5: 236 (МН). сп В) Трет-бутиловьій зфир 2-метоксикарбонил- І -1, 2,3,4-тетрагид-роизохинолин-1-карбоновой кислоть
К перемешиваемому охлаждаемому (С) раствору 2-метокси-карбонил-Оі -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-1-карбоновой кИслОтьІ (2) (1о5г, О,45моль) в 5 СНоСІ»(200мл) добавляют трет-бутанол (52мл, 0,54моль) и ДЦК (92г, 0,45моль). Спустя 2 часапри 09С и 24 часа при комнатной температуре, растворитель удаляют в вакууме и к остатку добавляют зтилацетат (800мл) с (Ф) 1н раствором бикарбоната натрия (З0Омл). Органический слой отделяют, промьівают водой, 1,5н раствором
ГІ лимонной кислотьі и водой. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с получением в виде масла чистого целевого соединения (106г; 812); ЕАВ-М5: 292 60 (МН) ТСХ: ВЕДА)-0,61; злементньй анализ для С46Но1МО»: рассчитано,до С 65,96 Н 7,27 М 4,81 найдено, о 66,24 728 4,73
Г) Трет-бутиловьій зфир 2-метоксикарбонил-(1К5, 4аз5Кк, вазк)-пергидроизоиндолин-1-карбоновой кислоть бо Раствор трет-бутилового зфира 2-метилкарбонил-бі -1, 2, 3, 4-тетрагидроизохинолин-1-карбоновой кислоть
(105г, О,Збмоль) в трет-бутаноле (80О0мл) восстанавливают в присутствии 595 КП/АІ2Оз (52,5г) при давлений водорода 55бар (800пси) в аппаратуре вьісокого давления при 502С и в течение 24-х часов. Реакционную смесь фильтруют через слой диатомовой земли, и фильтрат концентрируют в вакууме. Полученное масло сушат с получением чистого целевого соєдинения (96,5г, 9095); ЕО-М5: 298 (МН); ТСХ: ЕК, (В)-0,63.
Д) Зтиловьїй зфир 2-метоксиркабонил-(1Кк5, 4акз5, вак5)-пергидроизохинолин-1-карбоновой кислоть!
К раствору трет-бутилового зфира 2-метоксикарбонил-(ІК5, 4азк, вазк)-пергидроизохинолин-1-карбоновой кислотьі (81,2г, 27Зммоль) в зтаноле (500мл) добавляют зтоксид натрия (2190-ньій в зтаноле) (88,4мл, 27З3Зммоль) и реакционную смесь кипятят с обратньм холодильником в течение 24-х часов. Органический 70 растворитель вьіпаривают в вакууме, добавляют зтилацетат (400мл) и воду (100мл) к полученному остатку.
Органический слой отделяют, промьівают дваждь! водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с получением в виде масла чистого целевого соединения (70г, 9595); ЕАВ-М5: 270 (МНУ); тсХ: ВКА) -0,61.
Е) 2-Метоксикарбонил-(1К5, 4акз5, вакз)-пергидроизохинолин-1-карбоновая кислота
К раствору продукта стадии Д) (70г, 2б60ммоль) в ТГФ (250мл) добавляют 2н раствор Маон (15бмл,
З12ммоль) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре (30 часов). Органический растворитель вьіпаривают в вакууме, к полученному остатку добавляют дизтиловьій зфир (400мл) и воду (100мл). Водньй слой отделяют и добавляют к нему зтилацетат (400мл). рН раствора доводят до 2,0 с помощью 5н НОЇ. Органический слой сушат (МаЗО)) фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с получением прозрачного масла. Масло кристаллизуют из гексана (200мл) с получением чистого целевого соединения (46,4г, 7496); ЕАВ-М8: 242 (МН У); ТСХ: В, (А)-0,36; злементньйй анализ для С42Н19МО»Х: рассчитано,уо С 59,74 Н 7,94 М 5,81 найдено, 96 59,95 7,88 ББА с о
Значения ЯМР получают путем зксперимента гомонуклеарного расщемления, СОУ, НМОС и РЕРТ.
Ж) 2-Св2-(1кК5, 4ак5, вак5)-пергидроизохинолин-1-карбоновая кислота
К перемешиваемому раствору продукта стадии Е). (46г, 191ммоль) в безводном СНЗзСМ (200мл), при комнатной температуре и в инертной атмосфере, добавляют раствор иодтриметилсилана (62,4мл, 440ммоль)в СНЗСМ (бОмл). Реакционную смесь перемешивают при 559С в течение 30 минут и охлаждают до комнатной температурьі. Реакцию подавляют путем добавления водь (10Омл), затем добавляют мста бисульфит натрия (1 -- г). РН реакционной средьі устанавливают равньі!м 10,0 с помощью 5н раствора Маон и прибавляют по каплям - бензилхлорформиат (27,Змл, 191ммоль), поддерживая рН, равньм 10, с помощью 2н раствора Маон. После м реакциий перемешивают дополнительно 30 минут при комнатной температуре, органический растворитель
Ввьіпаривают в вакууме и добавляют дизтиловьйй зфир (200мл). Реакционную смесь затем оставляют стоять при (Се) комнатной температуре в течение 2-х часов и добавляют зтилацетат (200 мл). Водньій раствор подкилсюят до рнН-2,5 с помощью 5н НОЇ; органический слой отделяют, сушат (Ма5О)), фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с получением чистого целевого соєдинения в виде масла (39,5г, 6590); ЕАВ-М8: 318 (МН). «
Злементньй анализ для Сі8НозМО»: - с рассчитано,о С 68,12 Н 7,30 М 4,41 ч найдено, о 66,37 7,52 437 и? 3) 2-Ср627-(185, 4ак5, вакз)-пергидроизохинолин-1-карбонил-Рго-О-трет-Ви
К перемешиваемому, охлажденному до 09 раствору продукта стадии Ж). (39г, 123ммоль) в ДМФ (200мл) (Ге) добавляют трет-бутиловьій сложньй зфир пролина (21,1г, 12Зммоль), 1-гидроксибензотриазол (16,6г, 12З3ммоль) и ДЦК (25,3г, 12Зммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2-х часов при 09С и 24 часа їм при комнатной температуре. Полученньій осадок фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с получением -і масла. Масло растворяют в зтилацетате (200мл) с водой (10Омл). Органический слой промьвают шу 20 последовательно 1Тн раствором бикарбоната натрия, водой, 1,5н раствором лимонной кислоть! и водой.
Органический слой сушат (Ма5О)), фильтруют и фильтрат вьшпаривают с получением аморфного твердого сл вещества, которое является целевьм соединением в виде смеси диастереомеров (52,7г, 91965). ЕАВ-М5: 471 (МН.
И) 2сСв2-(4АК, вак)-пергидроизохинолин-1(К)-карбонил-Рго-ОН оо К перемешиваемому раствору продукта стадии 3) (52,4г, 111ммоль) в СНьЬСІ» (20мл) добавляют
Ге! трифторуксусную кислоту (7Омл) и анизол (бмл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа и концентрируют в вакууме без нагревания. Остаток разбавляют дизтиловьм ко зфиром (400мл), водой (100мл) и рН раствора доводят до 10,0 с помощью 5н раствора Маон. Водньй слой отделяют и добавляют зтилацетат (100мл). рН раствора доводят до 2,5 с помощью 5н НСЇ; органический слой 60 отделяют, сушат над сульфатом магния, фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме с получением прозрачного масла. Масло растворяют в дизтиловом зфире (500мл) и Кк раствору добавляют (О-(-)-альфа-метилбензиламин. Раствор вьідерживают при комнатной температуре 24 часа. Полученное твердое вещество фильтруют, промьивают дизтиловьім зфиром и сушат. Твердое вещество суспендируют в зтилацетате, промьівают полученную суспензию 1,5н раствором лимонной кислоть! и водой. Органический слой б5 сушат над сульфатом магния, фильтруют и фильтрат вьіпаривают с получением целевого соединения в виде масла (20,2г, 4495) ЕАВ-М8: 415 (МН); (а|р 53,27 (с-0,5, метанол); злементньіїй анализ для СозНзоМ»оОрБ:
рассчитано,чдФо С 66,65 Н 7,30 М 6,76 найдено, о 66,38 7,36 6,63 95 К) 2-С62- (4акк, вак) -пергидроизохинолин-1 (К) -карбонил-Рго-МН-(СН»)-МН-Вос
В колбе 1 продукт стадии И) (1,06г, 2,55ммоль) растворяют в ДМФ (10мл), охлаждают до -157С и добавляют
М-метилморфолин (0,28мл, 2,55ммоль), затем добавляют изобутилхлорформиат (0,3Змл, 2,55мМмоль).
Реакционную смесь перемешивают при -15 С в течение 2-х минут.
В колбе 2 М-Вос-1,4-диамино-бутан (0,48г, 2,55ммоль) растворяют в ДМФ (10мл), охлаждают до 0гС и Кк то раствору добавляют М-метилморфолин (0,28мл, 2,55ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2-х минут при 020.
Содержимое колбь 2 добавляют в колбу 1 и реакционную смесь перемешивают в течение 4-х часов при -15
Сив течение 24-х часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 1н раствор бикарбоната )5 Натрия (1 мл) и растворитель удаляют в вакууме с получением масла. Остаток растворяют в зтилацетате (200мл) и промьівают последовательно 1,5н раствором лимонной кислотьії, водой, їн раствором бикарбоната натрия (100 мл) и водой. Органический раствор сушат (МазО)) фильтруют и концентрируют досуха в вакууме, получая сьіроеє целевоє соединениеє в виде твердого вещества (1,47г, 9990) ЕАВ-М8: 585(МН); ТСХ: ЕКА)-О0,70.
Л) (4акК, вак) -пергидроизохинолин-1 (5) -карбонил-Рго-АдтоЗ НСІ
К перемешиваемому раствору продукта стадии К) (14г, 24ммоль) в СНоСі» (2мл) добавляют трифторуксусную кислоту (25мл) и анизол (2,5мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ЗО минут и концентрируют в вакууме без нагревания. Реакционную смесь разбавляют дизтиловьім зфиром (100мл) и суспензию декантируют. Полученное масло порошкуют дваждь! в дизтиловом зфире и внісушивают. Вьісушенное масло растворяют в ТГФ (20мл), добавляют тризтиламин (0,6бмл, 4,8мМмоль) с оре М Кк смеси добавляют бис-Св2-5-метилтиомочевину (0,859г, 2,4ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 часов. Органический растворитель вьпаривают в вакууме и остаток і) растворяют в зтилацетате (200мл) и промьівают последовательно ін раствором бикарбоната натрия (100мл) и водой. Органический раствор сушат |М95О5), фильтруют и концентрируют фильтрат досуха в вакууме с получением сьрого твердого вещества (1,5г, 7995); ТСХ: К, (Г)-0,33. Сьрое твердое вещество (1,5г, ю зо 1,9З3ммоль), растворенное в зтаноле (5Омл) с водой (1Омл) и Ін НС (5,вмл, 5,вммоль), гидрируют в присутствий
Боб-ного Ра/С в качестве катализатора (2,5г) при комнатной температуре и под давлением. Катализатор /ї"7 удаляют путем фильтрования и фильтрат концентрируют в вакууме с получением масла. Масло растворяют в ї- трифторуксусной кислоте (1Омл) добавляют тисоанизол (1,0мл) и Кк смеси добавляют трифторметансульфокислоту (1,0). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение - з5 9,5 часа и добавляют зтиловьй зфир (100мл). Отделившуюся в результате отстайивания жидкость декантируют (ду и полученное масло дваждь! растирают с дизтиловьім зфиром и сушат в вакууме с получением сьірого твердого вещества (1,3г). Твердое вещество (1,3г) растворяют в 0,0595-ном растворе НОСІ и вносят в колонку размером 5 х 25см с неподвижной фазой Мидак Сід-смолой. Для злюирования пептида из колонки используют градиент возрастащих концентраций СНЗСМ (от 295 до 2590). Фракции собирают и обьединяют на основе профильной « 70 аналитической КРНКОС и лиофилизируют с получением чистого целевого соединения (0,139г, 1590) ; РАВ-МБ пт) с 393 (МН); й злементньїй анализ для С2оНзеМеКО». 5НСЇІ. З НоО: и"? рассчитано, бо: С 38,28; найдено, 90: С З 8,34
Пример 62
Ф 45 й
В. НМ я С о
МНь « НОЇ -
ИХ сл с о о нозссна-0-сСва-Рко-4-МНСНОСеНЯМНо СІ г Получение НОССНО-О-Спа-Рго-4-МНСН 5С6НА МНоО НС
Способами, по существу зквивалентньіми, описанньіми в примерах 1-Ж (используя М - (трет-ВИО 5ССН») во -М-Вос-О-Спа-Рго-ОН), 23-Г и 58-Д, получают 0,17г НО»ССНО-О-Спа-Рго-4А-МІНСНЬСВНАМНОНСІ из 4-нитробензиламин-г-дрохлорида. Целевой продукт очищают путем КРНЕЇ С, метод 2 (градиент (А/В) от 98/2 до 70/30, 2 часа). ИК; "Н-ЯМР; ГАВ-М8, т/е: 431,3 (МН).
Анализ для СозНза МАО П 2,2 НСІО 1,5 НЬО: 65 рассчитано,до С 51,37 Н 7,35 М 10,42 СІ 14,50 найдено, 95 БО? 6,72 1041 1418
Пример 63 он
ВІ
НМ о
М Н
« астий е НОЇ ї то мно
І нозесна-р-Сна-Рко-4-МНСНоСНОСоНаМНо- НС1
Получение НОССНО-О-Спа-Рго-4-ХАНСНЬСНЬСЬНАМН» ОНСІ.
Способами, по существу зквивалентньми, описанньми в примере 62, получают 019г нНОСсСНО-О-Спа-Рго-А-МНСНоСНЬСЯНАМНоООНСІ из 4-нитрофенетиламина-гидрохлорида. Целевой продукт очищают путем КРНАЇ С, метод 2 (градиент А/В от 98/2 до 70/30, 2 часа). ИК; ТН-ЯМР; ЕАВ-М5, т/е: 445,3 (МН.
Анализ для Со/НзеМа 040 2,2 НОСІ 0,5 НьО: рассчитано,до С 54,00 Н 7,40 М 10,50 СІ 14,61 се найдено,95 о
Пример 64 о он 7 їй
НМ -- о Мне» НОЇ ї-
А я в! Е (Се) нозссна-2-Сра-Рго-4-МНСН2І-3-Е-СеНУМНос НС
А) Получение 4-Воса МСНо-3-Е-СеНазМО» З 50 К перемешиваемому раствору 2-фтор-4-нитротолуола (5г, З2ммоль) в тетрахлориде углерода (1б0мл) с добавляют М-бром-сукцинимид (5,7г, З2ммоль), затем перекись бензоила (0,78г, 3,2ммоль) и раствор кипятят с "з обратньім холодильником. Спустя 12 часов нагревание удаляют и смесь разбавляют тетрахлоридом углерода п - (100мл) и промьівают водой. Органическую фазу затем разбавляют зтилацетатом (З0Омл), сушат (Мо50о у), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в тетра-гидрофуране (5Омл) и добавляют к перемешиваемому раствору Ман (бО09о-ная дисперсия в масле; 1,3г, З2мМмоль) в б ди-трет-бутилиминодикарбоксилат (6,9г, З2ммоль) в ТГФ (100мл). После перемешивания в течение ночи -І растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, злюируя ступенчатьмм градиентом - от гексана до смеси гексана с 2095 зтилацетата. Содержащие продукт фракции (определяют путем ТСХ), обьединяют и концентрируют в вакууме с получением З9г (33965) белого твердого вещества. ИК; "Н-ЯМР; гО-М5 - ; т/е: 37.0 (М"); Анализ для С.47 НозМоОв: сл рассчитано,до С 55,13 Н 6,26 М 7,56 найдено, о 5527 623 7А4 29 Б) Получение НОЬССН.О-О-Спа-Рго-4-МНОН 5-3-Е-С8НУМН» 0 НОСІ:
Ф! Способами, по существу зквивалентньми, описанньми в примерах 23-А, 1-Ж (используя М - (трет-ВиОоССНаЮ) - М о -Вос-О-Спа-Рго-ОН), 23-Г и 58-Д, получают 044г НО»ССНо-Ю /-спа-Рго-4- о МНОН»-3-Е-СеНзМН». НС. Целевой продукт очищают, используя КРНКС метод 2 (градиент А/В от 98/2 до 70/30, 2 часа); ИК; Н-ЯМР; ГАВ-М5, т/е: 449,3 (МН). 60 Анализ для СозНззіМ. ОР. 1,3 НОСІ: рассчитано,до С 55,70 Н.6б,97 М 11,30 СІ 9,29 найдено, о 5538 6,97 11,05 9,31 65 Пример 65
ВИ не НМ г о є 7 мно НО б ІЙ (в) - нОо»-ССНоО-0-Спа-Рго-4-МНОН 5-2-амидинотиофені НСІ (м-(карбоксиметил)-О-циклогексилаланил-М-|((5- (аминоиминометил)тиофен-2-ил|метил|-І -н ролинамид-гидрохлорид)
А) Получение 2-циано-5-формилтиофена
В вьісушенную в сушильном шкафу трехгорлую колбу емкостью 1л вносят диизопропиламин (9мл, ббммоль) и ТГФ (150мл) в атмосфере азота. Колбу охлаждают до внутренней температурь -78 (сухой лед с ацетоном). К зтому перемешиваемому раствору шприцом добавляют н-бутиллитий (1,6м в гексане, 41,3мл, 66,1ммоль) и смесь оставляют при перемешиваниий в течение 5 минут. К озтому раствору добавляют раствор 2-тиофенкарбонитри-ла (6,55г, ббммоль) в ТГФ (ЗОмл) в течение 10 минут. Полученньій ярко-красного цвета раствор перемешивают при -782С в течение 45 минут, после чего добавляют шприцом диметилформамид (23,3мл, ЗООммоль). Зту смесь перемешивают в течение 2-х часов при -782С, затем добавляют лимонную кислоту (около 10г), а после зтого - воду (ббмл). Летучие растворители удаляют в вакууме и остаток распределяют между дизтиловьим зфиром и рассолом (200мл каждого). Слои разделяют и водную фазу с промьівают один раз дизтиловьім зфиром. Обьединенную органическую фазу промьівают один раз солевьм о раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме с получением желтого цвета твердого вещества, которое очищают путем хроматографии на силикагеле, используя градиент зтилацетат/гексан (от гексана до гексана с 5095 зтилацетата). Фракции, содержащие чистьій продукт, обьединяют и концентрируют в вакууме, получая 6,9г (8496) 2-циано-5-формил-тиофена. "Н-ЯМР. о
Б) Получение 2-циано-5-(гидроксиметил)тиофена -
К раствору 2-циано-5-формил-тиофена (6,9г, ЗОммоль) в зтаноле (100мл) добавляют порциями боргидрид натрия (1,9г, ЗХоммоль). После перемешивания в течение 5 минут растворитель удаляют в вакууме и остаток - распределяют между зтилацетатом и рассолом. Слои разделяют и органическую фазу промьівают один раз 1М М раствором лимонной кислотьі и один раз солевьм раствором, затем сушат (М9505), фильтруют и
Зо концентрируют в вакууме с получением 6,1г (8896) 2-цино-5-«гидроксиметил)тиофена. "Н-ЯМР; ЕО-М8, т/е: 140 іш (МУ). Анализ для СеНБМО5: рассчитано,уо С 51,78 Н 3,62 М 10,06 « дю найдено, до 51,54 3,62 9,86 з с В) Получение 2-циано-5-(бромметил)тиофена "» К раствору 2-циано-5-(гидроксиметил)тиофена (6,0г, 4Зммоль) в ТГФ (5О0мл) добавляют трифенилфосфин " (15,77, 47ммоль) и тетрабромид углерода (12,3г, 47ммоль). После перемешивания в течение ночи в атмосфере азота при комнатной температуре растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в хлороформе, затем адсорбируют на силикагеле и вносят в силикагелевую колонку. Продукт злюируют, используя градиент
Ме, зтил-ацетат/гексан. -І Фракции, содержащие чистьй продукт (как установлено путем ТСХ), обьеединяют и концентрируют в вакууме с получением 6,5г (7596) 2-циано-5-(бромметил) тиофена. "Н-ЯМР; ЕО-М5, т/е: 203 (М). 7 Анализ для СеНАМЗВг: - 50 рассчитано,до С 35,66 Н 1,99 М 6,93 сл найдено, 96 ЗБ! 203 6,95
Г) Получение 2-циано-5-«(аминометил) -тиофено НОСІ
К охлажденному "до 09С раствору 2-циано-5-(бромметил) -тиофена (б,0г, ЗОммоль) в ТГФ (5Омл) в о атмосфере азота добавляют порциями Ман (бО95-ная дисперсия в масле; 1,3г, ЗЗммоль). К зтой перемешиваєемой суспензии в течение 30 минут раствор ди-трет-бутилиминодикарбоксилата (7,1г, ЗЗммоль) в де ТГФ (5Омл). После перемешивания в течение 3-х часов, добавляют насьищенньій водньій раствор хлорида аммония (100мл). Летучие растворители затем удаляют в вакууме и остаток распределяют между зтилацетатом 60 и водой. Слои разделяют и органическую фазу промьшают дваждь! солевьм раствором, сушат (Мазо /), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 10,5г (10095) 2-циано-5-ВосоМСН»о-тиофена, которьій при стоянии кристаллизуется. Зто твердоеє вещество растворяют в зтилацетате (200 мл) и охлаждают до 0 ес, используя баню льда с водой. Через раствор в течение 10 минут барботируют сухой газообразньй НСІ и смесь перемешивают в течение 2-х часов, в течение которьїх она нагревается до комнатной температурнь!. бо Растворители удаляют в вакууме и полученноє твердоє вещество суспендируют в дизтиловом зфире и отделяют путем фильтрования. Белого цвета твердое вещество сушат в течение ночи в вакууме, получая 5,2г
(10096) 2-циано-5-(аминометил) тиофен. НСІ. "Н-ЯМР; ЕО-М5, т/е: 139 (МУ).
Анализ для СеНУМ.ЗСІ: рассчитано,9о С 41,26 Н 4,04 М 16,04 найдено, о 41,19 4,12 15,62
Д) Получение М-(трет-ВибЬ ССН»)-М-Вос-О-Спа-Рго-4-МСН 5-2-дцианотиофена
Способом, по существу зквивалентньім, описанному в примере 1-Ж, (используя /--М- 70 (трет-ВиО2ССН»)-М-Вос-О -Спа-Рго-ОН), получают 4, бг (9390)
М-(трет-ВиО2ССН»)-М-Вос-0О-Спа-Рго-4-МНОН 5-2-цианотиофена из /2-циано-5--аминометил)тиофен. НОЇ.
ИК; "Н-НМР; ГО-М5, т/е: 602 (М).
Е) Получение М-(трет-ВиО2ССН»)-М-Вос-О-Спа-Рго-4-МНУН 5-2-С (МН)М НВос-тиофена
Через раствор М- (трет-ВИОССНЬ ) -М-Вос-0О-Спа-Рго-4-МНСН.о-2-цианотиофена (1,5г, 2,5мМмМоль) и 7/5 тризтиламина (4,5мл) в пиридине (45мл) в течениеє 5 минут пропускают путем барботирования газообразньй сероводород и затем сосуд закрьівают и оставляют стоять в течение ночи. На следующее утро через раствор в течение 5 минут барботируют азот и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в зтилацетате и полученньій раствор промьівают один раз водой и один раз солевьім раствором, после чего сушат (МаЗО)), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток затем растворяют в толуоле и полученньй раствор Кконцентрируют в вакууме, повторяя операцию два раза.
Остаток затем растворяют в ацетоне (100мл) и добавляют иодметан (5мл). После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре растворители удаляют в вакууме. Полученную золотистую пену затем растворяют в метаноле (20 мл), добавляют МН ;ОАс (0,39 г, бБммоль) и раствор кипятят с обратньм холодильником. Спустя 1 час растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в ТГФ (1Омл). К зтому с перемешиваємому раствору добавляют раствор К»СоО»з (1,73г, 12,5ммоль) в воде (10мл), затем добавляют ди-трет-бутил-дикарбонат (2,2г, їОммоль). После перемешивания в течение 1 часа суспензию разбавляют о зтилацетатом (400мл) и промьвают водой, потом солевьім раствором. Органическую фазу после зтого концентрируют в вакууме и хроматографируют остаток на силикагеле, злюируя ступенчатьм градиентом от гексана с 1095 зтилацетата до гексана с 7590 зтил-ацетата. Содержащие продукт фракции, как установлено юю путем ТСХ, обьєдиняют и концентрируют в вакууме, получая 1,1г (6195) белой пеньі. "Н-ЯМР; ЕО-М8, т/е: 720 (МУ). М
Анализ для СзеНь7МеОво: - рассчитано,дФо С 60,06 Н 7,98 М 9,73 в найдено, о 5О, 76 8,07 9,52 І«о)
Ж) Получение НОССНО-О- Спа-Рго-4-МНСН» -2-амидинотиофенс НОСІ
Способом, по существу зквивалентньмм, описанному в примере 58-Д, получают 500мг нОоСсСсНноО-О-Спа-Рго-4-МНОН 5-2-амидинотио-фенгидрохлорида. Продукт очищают путем КРНКІС, метод 2 « (градиент (А/В) от 98/2 до 70/30, 2 часа). ИК; ТН-ЯМР; ЕАВ-М5, пт/е: 464,2 (МН). - с Анализ для С22НззМ5ОАЗО 2 НОСІ Нью: :з» рассчитано,до С 47,65 Н 6,73 М 12,63 СІ 12,79 найдено, 95 АТ,Б53 657 12,59. 12,67 о 175 Пример 66 -І о ой зн сп зро Мне
М це бо сни М 2 ку о
ГФ) нОосСсСНноО-О-Спа-Рго-2-МНОН 5-5-амидинопиридин. НСІ юю (м-(карбоксиметил)-О)-циклогексилаланил-М-(5--"аминоиминометил)-пиридин-2-ил|метил|)-І -пролинамид-гидр охлорид).
А) Получение М - (трет-ВиИС»ССН»)-М-Вос-О. -Спа-Рго-2-МНСН»-5--дианопиридина 60 Способами, по существу зквивалентньми, описанньм в примере 64-А, примере 23-А и примере 1-Ж (используя н -(трет- ВО 2 сен» )-М-Вос-О-Спа-Рго-ОН), получают 4 Аг М- (трет-ВиО» / ССН»)-М-Вос-О-Спа-Рго-2-МНОН 5-5-цианопиридина из 2-метил-5-цианопиридина. МК; "Н-ЯМР;
ЕО-М5, т/е: 597 (М). ве Б) Получение НОЬССН.О-О-Спа-Рго-2-МНОН 5-5-амидинопиридин. НСІ
Способами, по существу зквивалентньїми, описанньіми в примерах 65-Е и 65-ж, получают 130мг НОЬССНо-О
-Спа-Рго-2-МНОН 5-5-амидинопиридин-гидрохлорида из 0 М- (трет-ВИО5ССН.) 0 -М-Вос-О-Спа-Рго-2- М
НеНо-5-цианопиридина. Продукт очищают путем КРННЕЇГ С, метод 2 (градиент (А/В) от 98/2 до 70/30, 2 часа).
ИК; "Н-ЯМР; ЄАВ-М8, т/е: 459,3 (МН"); НЕМ5 (ЕАВ), т/е: для СозНа5МеОмд: рассчитано: 459,2720; найдено: 459,2707.
Пример 67
Ге) он п
Т ню - МН 9; я НС нн МН
М садол М й її М
Ге! Н . но» ССНо-0-Спа-Рго-2-МНОН 5-5-амидинопиперидин. НОСІ
Получение НОССН»- ОО -Спа-Рго-2-МНСНо-5-амидинопиперидин-гидрохлорида
М - (трет-Ви0оССН»). -М-Вос-О. -Спа-Рго-2-МНОН»-5-цианопиридин (1,2г, 2ммоль) получают способами, по существу зквивалентньіми, описанньіми в примерах 23-А, 23-Б и 1-Б. Продукт очищают путем КРНРІ С, метод 2 (градиент (А/В) от 98/2 до 70/30, 2 часа). Фракции, содержащие второстепенньій (тіпог) продукт, как установлено путем аналитической КРНКЇІ С, обьединяют, частично концентрируют в вакууме и лифилизируют с сч получением 9Змг (995 бледнозеленого твердого вещества. ИК; ТН-ЯМР; 15-М5, т/е: 465,5 (МН.
НЕМ5 (РАВ), т/е: для СозНаяМеОу: о рассчитано: 465,3189 найдено: 465,3191
Пример 68 ю о он | «-
У с ни чн -
СЯ о - НОЇ
М. Н Мне (Се)
Се
Її М
Щ « нОсСсН -0-Спа-Рго-2-МНОН»-5-амидино-5, б-дегидропиперидин. НОСІ З (М- (карбоксиметил)-ЮО-циклогексилаланил-ч-|(5- (аминоиминометил)-1, 2, З, с 4-тетрагидро-пиридин-2-ил|метил/)-ІЇ - -ролинамид-гидрохлорид). з» Получение НОССНО-О-Спа-Рго-2- М НСН»-5-амидино-5 , б-дегидро-пиперидин-гидрохлорида
М -«(трет-ВибоССН»)-М-Вос-О. -Спа-Рго-2-МНОН»-5-цианопиридин (1,2г, 2ммоль) получают способам, и, по существу зквивалентньіми, описанньми в примере 23-А, примере 23-Б и примере 2-Б. Продукт очищают путем
ВРНЕИС, метод 2 (градиент (А-В) от 98/2 до 70/30, 2 часа). Фракции, содержащиє главньй продукт, как
Ме установлено путем аналитической КРНКІС обьединяют, частично концентриуют и лиофилизируют с - І получением 422мг (3996) белого твердого вещества ИК; "Н-ЯМР; 15 -М5), т/е: 463,3 (МН). -І Анализ для СозНзвМеОд П 2,9 НСІ. 2 НЬО -о 70 рассчитано,?96 С 45,71 Н 7,49 М 13,91 СІ 17,01 найдено, 95 АББІ 683 13,66 16,83 сл
Пример 69 он
ТІ о ни п. МН іме) о " ЗНОС й: Мн
М «НИ й бо М -М г М
Кт (8) нОоСссСНноО-О-Спа-Рго-3-МНОН 5-6-амидино-пиридазин. ЗНО (М - (карбоксиметил) - р -циклогексилаланил-ч-((6- (аминоиминометил)-пиридазин-3-ил|метил|-4 -пролинамид-тригидрохлорид) . бо А) Получение З-метил-6-циноапиридазина
К перемешиваемому раствору З-метил-пиридазина (11г, 1183ммоль) в дихлорметане (200мл) добавляют
АЇІСІ-, (0,05г), зазем триметилсилилцианид (21г, 211ммоль). Спустя 20 минут через капельную воронку добавляют раствор п-толуолсульфонид-хлорида (38г, 201ммоль) в дихлорметане (50Омл) и раствор ВБідерживают при перемешиваний в течение ночи. На следующее утро растворитель удаляют в вакууме й остаток суспендируют в зтаноле при перемешиваниий при течение 15 минут и после зтого фильтруют с получением твердого вещества белого цвета. Твердое вещество растворяют в ТГФ (200мл) и к зтому перемешиваемому раствору добавляют 1,8-диазабицикло 1І5.4.0)ундец-7-ен (1бмл, 105ммоль). Спустя 1 час растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между, гексаном и насьіщенньім водньім раствором 7/0 Хпорида аммония. Фазьі разделяют и водную фазу подщелачивают с помощью твердого карбоната натрия, затем зкстрагируют три раза зтилацетатом. Обьединеннье зтилацетатнье фазьі! сушат (Ма5О)), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 9г (6496) белого твердого вещества. ИК; "Н-ЯМР; ЕО-М5, т/е: 119,1 (М7.
Б) Получение НОЬССН.О-О. -Сна-Рго-3-МНСН»-6-амидино-пиридазин-гидрохлорида
Способами, по существу зквивалентньми, описанньми в примере 6б, получают З9О0мг НО»ССНо-О -Спа-Рго-3-МНОН 5-6-амидино-пиридазин-гидрохлорида из З3-метил-б6-дианопиридазино. Продукт очищают путем
КРМНГС, метод 2 (градиент (А/В от 98/2 до 70/30, 2 часа). ИК; ТН-ЯМР; ЕАВ-М5, т/е: 460,3 (МН;
Анализ для С22НззМ7Од. З НОСІ. 2 НьЬО: рассчитано,до С 43,68 Н 6,66 М 16,21 найдено, о 44,04 645 15,57
Пример 70 зв о. МН с 7 о зо М ж во пи - о - ча нОооСсСсНноО-О-Спа-Рго-4-МНСОН 5-1-амидино-3,4-дегидро-пиперидин. Не (М- (карбоксиметил)- Ю-циклогексилаланил-М-(1--аминоиминометил) -1, 2, з, о б-тетрагидропиридин-4-ил|метил/|-Ї --ролинамид-гидрохлорид)
А) Получение М, М -Восо-тиомочевинь!
К перемешиваемой суспензии Ман (6095-ная дисперсия в масле; 9,4г, 234ммоль) в ТГФ (500мл) при 0 С « добавляют тиомочевину (4,0г, 52ммоль). Спустя ЗО минут, охлзаждающую баню удаляют и реакционную смесь перемешивают в течение 30 минут, при комнатной температуре. Снова сосуд (колбу) охлаждают до 02С и через т с капельную воронку добавляют раствор ди-трет-бутил-дикар-боната (25г, 115ммоль) в ТГФ (100мл). После "» перемешивания в течение 30 минут при 02С и дополнительно 2 часа при комнатной температуре, добавляют " насьшщенньій водньій раствор бикарбоната натрия. Раствор затем концентрируют примерно до половинь первоначального обьема в вакууме и добавляют озтилацетат. Органическую фазу затем промьвают насьіщенньім водньім раствором бикарбоната натрия, затем солевьм раствором и после зтого сушат (Мо80О4),
Ф фильтруют и концентрируют с получением 11,9г (8395) белого твердого вещества. ИК; "Н-ЯМР; РО-М5, т/е: -і 276(М 7. -1 Анализ для С14Н20М2О4: шк 20 рассчитано,до С 47,81 Н 7,30 М 10,14 сл найдено, о 47,69 7,28 10,34
Б) Получение М- (трет-ВиОоССН.) -М-Вос- 00 -Спа-Рго-4-МНСНЬ-1- (М, М -Восо-амидино) -3, 4 -дегидро-пиперидина 59 К перемешиваемому раствору М- (трет-ВиО5ССН») -М-Вос-О0-Спа-Рго-4-МНСНо-3,4-дегидро-пиперидина
ГФ) (0О,бг, Лммоль) и тризтиламина (0,35г, З,4ммоль) в диметилформамиде (1Омл) добавляют М, М -Восо-тиомочевинь! (0,28г, Тїммоль), затем НосСі» (0,28г, тїммоль). Спустя 4 часа, растворитель удаляют в о вакууме и остаток растворяют в зтилацетате и промьівают полученньій раствор два раза солевьм раствором.
Органическую фазу затем сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме. Продукт 60 очищают путем хроматографии на силикагеле, злюируя градиентом от 2095 зтилацетат/гексан до 7596 зтилацетат/ гексан. Фракции, содержащие продукт, как установлено с помощью ТСХ, обьединяют и концентрируют в вакууме с получением 800мг (9495) белой пеньі. ИК; "Н-ЯМР; ГО-М5, т/е: 820 (МН"). Анализ для Сл2НтоМеО о: 65 рассчитано,2 С 61,59 Н 8,61 М 10,26 найдено, о 61,81 8,79 1045
В) Получение НОЬССН.О-О-Спа-Рго-4-МНОН 5-1-амидино-3, 4-дегидро-пиперидино-гидрохлорида
Способами, по существу зквивалентньми, описанньми в опримере 58-Д, получают 0,22г (55965) нОосСсСНноО-О-Спа-Рго-4-МНОН 5-1-амидино-3,4-дегидро-пиперидин-гидрохлорида из М-(трет-ВиИОЬССН»)-М-Вос-О -Спа-Рго-4- МНОН»-1-(М, М'-Вось-амидино) -3, 4-дегидро-пиперидина. Продукт очищают путем КРНК( С, метод 2 (градиент (А/В) от 98/2 до 70/30, 2 часа). ИК; ТН-ЯМР; ГРав-м5, т/е: 4 63,3(«МН.
Анализ для СозНзвМеОд 0 2,2 НС. 2 НЬО: то рассчитано,до С 47,73 Н 7,70 М 14,52 СІ 13,47 найдено, 95 47,49 7,84 14,55 1348
Пример 71 ай
НМ МН
(Ф; . НС
Я
М Ч МА шт ! (8) Е нОосССсНнО-О-Спа-Рго-4-МНОН 5-3-Е-бензамидин. НСІ с (м-(карбоксиметил)-О-циклогексилаланил-М-((4--(аминоиминометил)-2-фторфенил/|метилі- Ге)
Ї-пролинамид-гидрохлорид)
Получение НОССНО-О-Спа-Рго-4-МНСН 5-3-Е-бензамидин. НСІ
Способами, по существу зквивалентньми, описанньми в примере 6б, получают 0,27г НОССНо-О -Спа-Рго-4-МНСН 5-3-Рбензамидин-гидрохлорида из 3-Е-4-метил-бензонитрила. Продукт очищают путем юю
КРНЕСС, метод 2 (градиент (А/В) от 98/2 до 70//О, 2 часа). ИК; ТН-ЯМР; ЕАВ-М5, т/е: 476,3 (МН). ч
Анализ для Со/НзаМБОАЕ 0 2 НСІО1,5 НьО: м рассчитано,до С 50,09 Н 6,83 М 12,17 СІ 12,32 че найдено, 95 49,89 6,65 12,17. 1242 (Се)
Пример 72 в « ші ще МН с о Е «ної з Н МН
М М с І
ФУ (8) Е нОоСссНнО-О -Сна-Рго-4-МНСН»-3,5-Ро-бензамидин. НСІ - (м-(карбоксиметил)-О-циклогексилаланил-М-((4--(аминоимино-метил)-2,6-дифторфенил/)метилі/і-ІЇ --ролинамид -І -гидрохлорид)
Получение НОССНо-О. -Спа-Рго-4-МНОН»-3, 5-Р»-беизамидин-гидро-хлорида - Способами, по существу зквивалентньми, описанньми в примере 65, получают 0,28г с нОосССсНнО-О-Спа-Рго-4-МНОН 5-3,5-Р»-бензамидин. НС! из 3,5-Р»-бензонитрила. Продукт очищают путем
КЕРНЕС, метод 2 (градиент (А/В) от 98/2 до 70/30, 150 минут). ИК; ТН-ЯМР; ЕАВ-М5, т/е: 494,2 (МН.
Анализ для Со/НззМБОА 20 2 НОЇ. 1,5 НЬО: рассчитано,до С 48,57 Н 6,45 М 11,80 СІ 11,95 (Ф. найдено, 95 48,26 617 11,89. 11,90 іме)
Пример 73 60 б5 о у нм
МН» (9) « НС
У
М
М но ся М ФА 70 її щи о; нОо»сСсСНноО-О -Спа-Рго-4-МНСН»о-2-аминопиридин. НСІ
А) Получение 4-метил-2-фталимидопиридина
К перемешиваемому раствору 4-метил-2-аминопиридина (50г, 4бОммоль) в уксусной кислоте (1л) добавляют фталевьй ангидрид (б8г, 4б6бммоль) и реакционную смесь нагревают до температурьї кипения с обратньм холодильником. Спустя 12 часов кипячения с обратньм холодильником, добавляют уксусньій ангидрид (4Змл, 46О0ммоль) и раствор продолжают перемешивать при кипячении с обратньм холодильником в течение дополнительньїхх 48 часов. Растворитель затем удаляют в вакууме и твердьй остаток суспендируют в толуоле и 2о раствор концентрируют в вакууме, повторяя зту операцию дваждьі. Твердое вещество затем суспендируют в зтилацетате при интенсивном перемешиваниий и фильтруют. После повторения зтой операции промьівки в зтилацетате твердое вещество вьісушивают в течение ночи в вакууме с получением 46,6 г (4295) белого твердого вещества. ИК; ТН-ЯМР; ЕО-М5, т/е: 238 (М).
Анализ для С44Н41о0М2О»: Га 25 рассчитано,уо С 70,58 Н 4,23 М 11,76 (о) найдено, о 7042 429 11,70
Б) Получение М- (трет-ВиСЬССН»)-М-Вос-О-Спа-Рго-4-МНОН 5-2-фталимидопиридина
Іо)
Способами, по существу зквивалентньми, описанньми в примерах 64-А, 23-А и 1-Ж, (используя М- (трет-ВиОоССсСН») -М-Вос-О-Спа-Рго-ОН), получают 2агоо
М-(трет-ВиО25-ССН»)-М-Вос-О-Спа-Рго-4-МНОН 5-2-фталимидопиридина из 4-метил-2-фталимидопиридина. ИК; М 1НІ-ЯМЕ; ЄО-М5, т/е: 717,7 (МУ.
В) Получение НОЬССН.О-О-Спа-Рго-4-МНОН 5-2-аминопиридин-гидрохлорида в.
К перемешиваемому раствору М-(трет-ВиИбоССН») -М -Вос-О-Спа-Рго-4-МНОСН»-2-фталимидопиридина (1,6г, «со 2,2ммоль) в зтаноле (25мл) добавляют гидразингидрат (0,52мл, 10,4ммоль). Спустя 1 час, растворители удаляют в вакууме и остаток растворяют в зтилацетате и полученньій раствор концентрируют в вакууме, повторяя зту операцию два раза. Остаток преобразуют способом, по существу зквивалентньім, описанному в примере 58-Д, получая З8Омг белого твердого вещества (3795). Продукт очищают путем КРНКАЇГ С, метод 2 « (градиент (А/В) от 98/2 до 70/30, 150 минут). ИК; 7Н-ЯМР; ЄАВ-МУ, т/е: 432,3 (МН). шщ с Анализ для С22НззМеОд ОП 2,1 НОСІ о Нью: . а рассчитано,до С 50,23 Н 7,11 М 13,31 найдено, о БОБ 7,08 13,54
ФУ 15 Пример 74 - о он ч 7 -л 20 ни (6) ї є ! сп . М Мне не хиАлУ -о
Ф) нОо»сСсСНноО-О -Спа-Рго-Б-МНСН»о-2-аминопиридин . НСІ ка Получение НОССН» -0-Спа-Рго-Б-МНСН»-2-аминопиридин-гидрохлорида
Способами, по существу зквивалентньми, описанньми в примере 73, получают 0,88г во НОЖсСН»Ь-О-Спа-Рго-5-МНОН 2-2-аминопи-ридин-гидрохлорида из 5-метил-2-аминопиридина. Продукт очищают путем КРНЕАГ С, метод 2 (градиент (А/В) от 98/2 до 70/30, 150 минут). ИК; ТН-ЯМР; ЕАВ-М5, т/е: 432,3 (МН")
Анализ для С22НззМе5Од ПО 2 НС. НьО: рассчитано,уо С 50,58 Н 7,14 М 13,40 65 найдено, о 5БО,79 7,20 13,58
Пример 75 о он р,
НМ
8)
М в! й ! то « НС о са нОоссСНноО-О-Спа-Рго-5-МНСН оСНо-2-аминопиридин. НСІ
А) Получение 5-метил-2-ВосоМ -пиридина
К перемешиваемому раствору 5-метил-2-аминопиридина (10,5г, 10Оммоль) в дихлорметане (200мл) при О С добавляют М ,М -диизопропилотиламин (25,8г, 200ммоль), затем ди-трет-бутил-дикарбонат (55г, 250ммоль) и, наконец, 4-(М, М'-диметиламино) пиридин (12,2г, 100ммоль). Охлаждающую баню удаляют и раствор го перемешивают в течение ночи. Смесь затем разбавляют зтил-ацетатом (б0Омл) и промьвают три раза насьшщенньм водньїм раствором МНАСІ, один раз солевьім раствором, дваждь! насьіщенньім водньім раствором бикарбоната натрия и один раз снова солевьім раствором. Органическую фазу затем сушат (Мо5Оо )/), фильтруют, концентрируют в вакууме и хроматографируют на силикагеле злюируя градиентом от 1090 зтилацетате/гексан до 75956 зтилацетата/ гексан. Фракции, содержащие продукт, как установлено путем ТСХ, сч обьединяют и концентрируют в вакууме, получая 12,8г (4295) белого твердого вещества. ИК; ТН-ЯМР; го -М5, т/е: 308 (М). о
Анализ для Сі16НоаМоОд: рассчитано,до С 62,32 Н 7,84 М 9,08 юю найдено, о 62,51 8,11 9,37 -
Б) Получение 6-ВгСНь-2-ВосоМ-пиридина їм-
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 64-А, получают примерно 11,6бг 5-ВгСН»-2-ВосоМ-пиридина (которьій загрязнен исходньім материалом) из 5-метил-2-ВосоМ-пиридина. ТН-ЯМРБ; -
ГЕО -М5, т/е: 386,3 (М") (се)
Анализ для Сі16НозМ2ОАВг: рассчитано,о С 49,62 Н 5,99 М 7,23 найдено, о 49,86 600 7,07 « -
В) Получение 5-МССН»-2-ВосоМ -пиридина с К перемешиваемому раствору слегка загрязненного 5-ВІСН 2-2-ВосоМ-пиридина (9,7г, 25ммоль) в :з» диметилформамиде (15О0мл) добавляют 18-краун-б (1,32г, бБммоль), затем КСМ (1,95г, ЗОммоль). После перемешивания в течение б часов, растворитель удаляют в вакууме и остаток хроматографируют на 75 биликагеле, злюируя ступенчатьмм градиентом от гексана до смеси 4095 зтил-ацетата с гексаном. Фракции,
ФО содержащие продукт, как установлено путем ТСХ, обьединяют и концентрируют в вакууме с получением 2,6бг (3196, при процедуре в две операции) твердое белое вещество. ИК; "Н-ЯМР; БО -М5, т/е: 333,4 (М). Анализ для С417Н2зМ3Оу: -І рассчитано,до С 61,25 Н 6,95 М 12,60 - найдено, 96 61,09 6,92 12,53 с Г) Получение НОЬССН.О-О-Спа-Рго-5-МНСН СН»-2-аминопиридин. НСІ
К перемешиваемому раствору 5- МССН.»-2-ВосьМ-пиридина (2,5г, 7,5ммоль) в метаноле (150О0мл) добавляют
Сосі (0,97г, 7,5ммоль) и воду (0,81г, 45ммоль). Спустя 5 минут, небольшими порциями в течение 15 минут 59 добавляют Мавн, (2,84г, 7бммоль). Спустя дополнительньсе 5 минут, растворитель удаляют в вакууме и остаток
ГФ) растворяют в концентрированном водном растворе МН 4ОН и зкстрагируют несколько раз зтилацетатом. 7 Обьединеннье зтилацетатнье зкстракть! сушат (М950)), фильтруют и концентрируют в вакууме.
Затем, способом, по существу зквивалентньмм, описанному в примерах 1-А и 73-В, остаток превращают, получая 1,2г (33965) НОССН.оО-О-Спа-Рго-5-МНСН 5СНо-2-аминопиридин. НОСІ. Продукт очищают путем КРННАГ С, бо метод 2 (градиент (А/В) от 98/2 до 60/40, 150 мин). ИК; ТН-ЯМР; ЕАВ-М5, т/е: 446,3 (МН. неМ5 (ЕАВ): для С23НзвМ5О»; рассчитано: 446,2767 найдено: 446,2769 ве Пример 76 о й нм
М н
Сурми о ЩА "Неї нОоссСНноО-О-Спа-Рго-4-МНСН оСНо-2-аминопиридин. НСІ
А) Получение 4-ВосСМнОСнНоСН»о-2-СМ-пиридина
К раствору 4-ВосМНнОНЬСН -пиридина (2,22г, лОммоль) в ацетоне (5Омл) добавляют через капельную воронку в течение 10 минут раствор м-хлор-надбензойной кислоть! (5,2 г, 30 ммоль) в ацетоне (5Омл). После перемешивания в течение ночи, растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между зодой (100мл) и дизтиловьім зфиром (10Омл). Органическую фазу отделяют и зкстрагируют три раза водой. Обьединенную водную фазу затем насьщают твердьм Масі и зкстрагируют три раза дихлор-метаном (100мл). Обьединеннье 2о дихлорметановье зкстрактьь промьвают один раз солевьм раствором, сушат (Ма»5зО;), фильтруют и концентрируют в вакууме до небольшого обьема и затем добавляют дизтиловьй зфир. Белого цвета осадок фильтруют (2,0г и вьиісушивают в вакууме).
Половину вьіделенного твердого вещества (4,2ммоль) растворяют в дихлорметане (1Омл) и к зтому перемешиваеємому раствору добавляют триметилсилилцианид (0,84мл, б,Зммоль, затем М, Га
М-диметилкарбамоилхлорид (0,58мл, б,Зммоль). После перемешивания в течение ночи, медленно добавляют 1
Мводньй раствор бикарбоната калия (мл) и смесь распределяю; между зтилацетатом и водой. Органическую і) фазу затем промьівают три раза солевьмм раствором, сушат (Ма5О4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 0,6бг (5895) янтарного цвета масла, которое кристаллизуется при стоянии.
ИК; "Н-ЯМР; ЕО-М5, т/е: 247 (М) Іо)
Анализ для С413Н47М3О»: - рассчитано,до С 63,31 Н 7,02 М 16,59 ч- найдено, 9о 63,31 7,02. 16,71 ча
Б) Получение 4-ВосСМнОНЬСН»о-2-Св2МН-пиридина «со
К перемешиваемому раствору 4-ВосСмМНОНЬСН»-2-СМ-пиридина (0,5г, 2ммоль) в метаноле (2,4мл) добавляют
Бн раствора аонН (1,бмл, вммоль) и раствор кипятят с обратньм холодильником. Спустя 24 часа, раствор охлаждают до комнатной температурь! и перемешивают в течение дополнительньх 48 часов. Затем рН доводят до 7 с помощью 1н НСІ и растворители удаляют в вакууме. «
Остаток суспендируют в толуоле (5Омл) и кипятят с обратньм холодильником. К зтому перемешиваємому 73 с раствору добавляет последовательно тризтиламин (0,3бмл, 2,б6ммоль), бензиловьй спирт (0,27мл, 2,бммоль) и дифенилфосфориламид (0,72г, 2,6ммоль). После перемешивания при кипячений с обратньм холодильником в з течение ночи, раствор оставляют охлаждаться и после зтого разбавляют зтилацетатом (200мл) и промьївают дваждь насьіщенньім водньім раствором МН.АСІ и дваждь! солевьім раствором. Органическую фазу затем сушат (М950;), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток затем хроматографируют на силикагеле, злюируя б ступенчато градиентом от гексана до смеси гексана с 50956 зтилацетата. Содержащие продукт фракции, как определяют путем ТСХ, обьединяют и концентрируют в вакууме с получением 0,37г (5095) белого твердого - вещества. -І ТН-ЯМР; ГО -М5, т/е: 371,2 (М) пз Анализ для С2б0НоБМзОд: с рассчитано,до С 64,67 Н 6,78 М 11,31 найдено, о 64,90. 7,07 11,06
В) Получение НОЬССН.О-О -Сна-Рго-4-МІНСНЬСН»о-2-аминопиридин. НСІ
Способами, по существу зквивалентньмми, описанньми в опримерах 23-А, 1-Ж (используя М-
ГФ) (трет-ВиО2ССН»)-М-Вос-О-Спа-Рго-ОН), 23-Г и 58-Д, получают 48мг
ГФ нОоссСНноО-О-Спа-Рго-4-МНСН оСНо-2-аминопиридин-гидрохлорида из 4-ВосМноСНЬСНоО-2-Св2МН о /-пиридина.
Продукт очищают путем ЕРНВЇГ С, метод 2 (градиент (А/В) от 98/2 до 70/30, 150 минут). "Н-ЯМР; ЕАВ-М5, бо те: 446,4 (МНУ
Анализ для С2з3зНз5МеОд П 1,5 НСІ Пп Нью: рассчитано,до С 53,30 Н 7,49 М 13,51 найдено, о 53,64 7,27 13,80 65 Пример 77 о й нм їх Е
МН» « НС
Н
М зав М 70 ! і І о нОоСссСНноО-О-Спа-Рго-4-МНОН 5-2-Е-аналин. НОСІ
Получение НОССНо-О. -Спа-Рго-4-МНОСН»о-2-Е-анилин-гидрохлорида
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 64, получают 0,55г НОССНо-О -Спа-Рго-4-МНСН 5-2-Е-анилин.НСЇІ из 3-Е-4-МОо-толуола. Продукт очищают путем КРНКГС метод 2 (градиент (А/В) от 98/2 до 60/40, 180 минут). ИК; "Н-ЯМР; ЕАВ-М5, т/е: 449,3 (МН).
Анализ для СозНззМАФАЕ . 0,9 НС. НьЬО: рассчитано,до С 55,32 Н 7,25 М 11,22 СІ 6,39 найдено, о 5549 6,93 1115 6,23
Пример 78 о сч ! у о
НМ о
Н МН г НОЇ о що о; г" -- о ї- ча з нОосСсСНноО-О-Спа-Рго-4-ЧІНСНЬСВНАСНоМНО ОНСІ. с
Получение НОССНО-О-Спа-Рго-4-МНСН 5С6НАСНОМНо ОНСІ
Способом, по существу зквивалентньіїм, описанному в примере 10, используя М - (трет-ВиИОССН»)-М. -Вос-О -Спа-Рго-ОН вместо Вос-О-рпе-Рго-ОН, получают 0,53г НО»ССНоО-О. -Спа-Рго-4-ІАНСНЬ-ССНАСНЬМНОО НОЇ.
Продукт очищают путем ЕРНВІ С метод 2 (градиент (А/В) от 98/2 до 70/30, 150 минут). ИК; "Н-ЯМР; ЕО-М5, т/є : « 40. 445,4 (МН). 8 с Анализ для Со/НзеМаОд. 2,2 НС. 0,5 НьЬО: :з» рассчитано,до С 54,00 Н 7,40 М 10,50 СІ 14,61 найдено, 95 518 7,54 10,31 14,86
ФУ 15 Пример 79 -1 в
В. ни . - 50 о
Мне» г НОЇ сл М Н Но с с шй щі о нОозссно-р-Сва-Рго-4-МИСНОСЄНІоСНоМНо- НСІ іме)
Получение НОССНО-О-Спа-Рго-4-МНСН Се НіІоСнНЬМНОО НОЇ во Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 12, используя М- (трет-ВиО оССНо) -М -Вос-ЮО -Спа-Рго-ОН вместо Вос-0О-Рпе-Рго-ОН, получают 0,04г НОССН.О-О -Спа-Рго-4-ЯАНСНЬСеНіоСнНьМНьЬО
НС!- Продукт очищают путем ЕРНРІ С метод 2 (градиент (А/В) от 98/2 до 70/30, 150 минут). "Н-ЯМР; ЕО-М8, т/е: 451 (МН).
Анализ для Со4Н4д2МАО0,4П 2,7 НОЇ. 0,5 НьЬО: б5 рассчитано,уо С 51,65 Н 8,25 М 10,04 найдено, о 5147 7,87 9,97
Пример 80 -502ЕЇ
НМ Мн Е є! а НОЇ
Мне с ой й 706 .- о -
БЕБО-Б-Сва-Рко-4-МНСНІСЬНАС(МНІМНІ- НОСІ (М-(зтилсульфонил) -О-циклогексилаланил--((4--аминоиминометил)фенид|метил)|-І -н ролин-амидгидрохлорид)
Получение ЕІЗО2-О-Спа-Рго-4-МНОСН 5С8НА С(МН)ІМНО-НСІ.
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 18, используя ЕІЇЗО 5-0-Спа-РгоОН вместо
СЬь2-0-1-Рід-РоОН, получают З3,бг ЕЗО5-0-Спа-Рго-4-МНСН 5СеНА-С(МНІМНоО СО НОСІ. Продукт очищают путем
КРНР'С, метод 2 (градиент (А/В) от 90/10 ДО 50/50, 180 минут). ИК; ТН-ЯМР; ЕАВ-М5, т/е: 492,3 (МН). Анализ для СодНазУМ5ОХ5 О НОЇ: 247137 МБУА рассчитано,до С 54,58 Н 7,25 М 13,26 СІ 6,71 найдено, о 54,31 7,31 13,37 6,71
Пример 81 с «509Еї | о нм. 0: а НОЇ
МН чи ди - 6) ча
ЕК505-Д-Сва-Рго-4-МНСНОІСяНаАСнНоОМНІ- НОСІ -
Получение ЕІЗО5-О-Спа-Рго-4-МНСН 5С6НАСНЬМН» ОНСІ. «со
Способом, по существу зквивалентньіїм, описанному в примере 10, используя ЕЇ5О5-О0-Спа-РгоОН вместо
Вос-О-Рпе- РгоОнН, получают ЕІЗО2-О0О-Спа-Рго-4-АНСН СеНаСНЬМНо ОН. Продукт очищают путем КРНРІС, метод 2 (градиент (А/В) от 90/10 до 50/50, 180 минут). ИК; ТН-ЯМР; ЕЄАВ-М5, т/е: 479,4 (МН). Анализ для «
СоаНазвМа ОА . НОЇ. НО: - рассчитано, ,; , , , с 96 С 54,07 Н 7,75 М 10,51 СІ 6,65 найдено, о 54,13 Д 7,44 10,51 6,78 . и?
Пример 82 - ЕЕ щ 45 нм» : і МН» НС
В. Н - ші с - 70 (8) Е сл .
ЕЕ502-2-СвВа-Рго-4-МНОНО-3-Е-СеНзМнУ НС
Получение ЕЇ5О5-О-Спа-Рго-4-МНОН 5-3-Е-С8НЗМНоОНСІ.
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 64, используя ЕІЇЗО 5-0-Спа-РгоОН вместо о М--ВиОбосСсН»)-М-Вос-О-Спа-РоОН, получают 0,53г ЕО2-0-Спа-Рго-4-МНОН 5-3-Е-СеНЗМНоСНеЇї. Продукт очищают путем КРНКЇІ С метод 2 (градиент (А/В) от 90/10 до 50/50, 180 минут). ИК; о 7Н-ЯМР; ГАВ-М5, т/е: 483,3 (МН).
Анализ для СозНз5МАОАЗЕ . 1,1 НС. 0,5 НьЬО: 60 рассчитано,до С 51,95 Н 7,03 М 10,54 СІ 7,33 найдено, о 52,09 6,94 10,39 7,24
Пример 83 б5
. І нм? о.
Мо М во "на , М хх
Оу Мн
Го) шк
ЕО2-0-Спа-Рго-4-МНОН 5-2-аминопиридин. НСІ
Получение ЕІ5О2-О-Спа-Рго-4-МНОН 5-2-аминопиридин-гидрохлорида
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 73, используя ЕІЇЗО 5-0-Спа-Рго вместо М- (трет- ВибосСсСН»)-М-Вос-0О-Спа-РгоОН, получают 0,22г Е(ЗО25-0-Спа-Рго-4-МНОН 25-2-аминопиридин. НСІЇ из 7/5 4-метил-2-аминопиридина. Продукт очищают путем КРНРІС, метод 2 (градиент (А/В) от 90/10 до 50/50, 180 минут). ТН-ЯМР; ЕАВ-М5, т/е: 466,4 (МН);
Анализ для С22Нз5М5ОАЗ О 1,1 НОЇ: рассчитано,до С 52,25 Н 7,19 М 13,85 СІ 7,71 найдено, о 52,49 6,96 13,96 7,16
Пример 84 -З0оЕЇ с дв нм? о (8)
І де МН» » НО
У запи 7 хУ ' мя ю
Ге! -
ЕО2-0-Спа-Рго-5-МНОН 5-2-аминопиридин. НСІ ї-
Получение ЕІЗО5-О-Спа-Рго-Б-МНСН 5-2-аминопиридин-гидрохлорида
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 73, используя ЕІЇЗО 5-0-Спа-РгоОН вместо -
М-(ВиО2СсСН»)-М-Вос-О-Спа-РгоОН, получают 0,24г Е5О2-0О-Спа-Рго-5- МНОН»о-2-аминопиридинО НСІ из «(о 5-метил-2-аминопиридина. Продукт очищают путем КРНРІ С, метод 2, (градиент (А/В) от 90/10 до 50/50, 180 минут). "Н-ЯМР; ЕАВ-М85, т/е: 466,4 (МН).
Анализ для С22Нз5М5О45 ПО 1,15 НОЇ: « рассчитано,до С 52,06 Н 7,18 М 13,80 СІ 8,03 шщ с найдено, о 52,38 6,97 14,20 8,46 з Пример 85 в) он (22) . - ц
М ! -І чн о " НС - сл І ча М с
ІФ) ноОоСсСсНнЬсСсНнЬсСНо-О-Спа-Рго-р-МНОН 2СеНАС(МН)МН о-НСЇ (Ф) (М - (З-карбоксипропил) -0 -циклогексилаланил-М-|(4- (аминоимино-метил)
ГІ фенилі|метил/)-І -пролип-амид-гидрохлорид)
А) Получение СЬ2-МЕРБООССНАСНСНо-О-Спа-Рго-р-МСНьСеНАС(МНІМНОСЬ: во К раствору О-Спа-Рго---МНСНьЬСенНАС(МНМНоСЬ?2п2НСІ (2,5г, 4,1 в дМФ (5Омл) добавляют М,
Н-диизопропилозтиламин (2,2мл, 12,2ммоль) и метил-3З-бромкротонат (0,95г, 4,5ммоль). После перемешивания в течение 48 часов, добавляют Сб2 -СІ (0,7мл, 5ммоль) и дополнительньій М, М -диизопропилзтиламин (0,85мл, бБммоль). После перемешивания дополнительно 16 часов, летучие части удаляют в вакууме. Остаток распределяют между зтилацетатом (10Омл) и насьшщенньїм водньім раствором хлорида аммония (100мл). Слои бе разделяют и органическую фазу промьівают один раз насьіщенньїм водньім раствором хлорида аммония (5Омл), дваждьї насьищенньм водньім раствором бикарбоната натрия (5Омл) и дваждь! солевьім раствором (5Омл).
Органическую фазу сушат (М95О05), фильтруют и концентрируют в вакууме. Сьтрой остаток очищают путем флозш-хроматографиийи (градиент зтилацетат/гексан), получая 6бОмг (2296) белой пеньі. "Н-ЯМР; ЕО -М5, т/е: 766 (МУ.
Анализ для СузНьіМеОв: рассчитано,?дФо С 67,43 Н 6,71 М 9,14 найдено, о 67,22 657 8,98 70 Б) Получение НООССНЬСНЬСНО-О-Спа-Рго-р-МНОСН Сена С(МН)ІМНо ОН
К раствору СЬ2-МЕООССНАСНеНО-О-Спа-Рго-р-МНОН Се НАС(МН) -МНО Ба (0,5г, О,б65ммоль) в зтаноле (5мл) добавляют ін раствор гидроксида натрия (0,65мл). После перемешивания в тече-ниє 5 часов при комнатной температуре, добавляют Тн НСІ (Змл), 1090о-ньій Ра/С (0,5г), воду (15мл) и зтанол (25мл). Перемешиваемую суспензию дегазируют в вакууме, затем помещают в атмосферу водорода на 18 часов. Добавляют диатомовую /5 Землю и суспензию фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток очищают путем КРННКЇ С (метод 2; градиент (А/В) от 98/2 до 75/25, в течение 150 минут). Фракции, содержащие чистьій продукт, обьеединяют и лиофилизируют с получением 4бмг (1395). "Н-ЯМР; ГАВ-М8, т/е: 486,3 (МН");
Анализ для СобНзоМ5О4012,1 НОЇ: рассчитано,до С 55,15 Н 7,35 М 12,19 СІ 13,24 найдено, 95 ББББ 7,37 1219 13,58
Пример 86 0. Дон й с
Т
НМ чн о се - НСІ
Н МН
М. ям Й ю зо ' і І о ч- ча ноосснаІ-р-сСпе-Рго-р-МНСНосвНаС (мн)мно-нС1 м (м-(карбоксиметил) -О-циклогексилглицил-М -5- ж «о (аминоиминометил)-фенилі|метил|-І -п ролин-амид-гидрохлорид).
А) Получение О -циклогексилглицина
Способом, по существу зквивалентньм, оописанному в примере 53-Б, получают 16,1г (16905) « р-циклогексилглицина, исходя из О-фенилглицина. "Н-ЯМР; ЕО-М85, т/е: 117 (МУ
Анализ для СеНі5МО»: - с рассчитано,дФо С 61,12 Н 9,62 М 8,91 . и"? найдено,96 6123 956 8,73 415 Б) Получение Вос-О-циклогексилглицина о Способом, по существу зквивалентньім, описанному в примере 17-А, (используя ди-трет-бутилдикарбонат), получают 22г (9095) Вос-О-циклогексилглицина. "Н-ЯМР; ГО -М5, т/е: 258 (М")
Ш- Анализ для С43НозМО»,: -І рассчитано,до С 60,68 Н 9,01 М 5,44 -й найдено, 95 60,91 918 538 сл В) Получение Вос-Рго-р-МНСНЬСеНА С(МН)ІМНОВ2
Способом, по существу зквивалентньм, оописанному в примере 1-Ж, ополучают 20,5г (7690)
Вос-Рго-р-МЗНСНЬСеНАС(МН)МНОБ: из Вос-Рго-ОН и МНЬСНЬСЬНАС(МНІМНОВІОП2 НІ. 255 НЯМР; БО -М5, туе: 481 (МУ). (Ф) Анализ для СобНазоМаОрб: о рассчитано,до С 64,98 Н 6,71 М 11,66 найдено, о 64,76 6,78 11,62 60
Г) Получение Рго--МНнСНьСВНАС(МНІМНОСЬІП2НСЇ
Способом, по существу зквивалентньіїм, описанному в примере 23-А, получают 18,4г (100965)
Рго-р- МНСНЬСЬНАС(МН)ІМНОоЬ202 НС. ТН-ЯМР; ЄО-М8, т/е З81(М"7)
Анализ для С21Нов6МАОзСі»: б5 рассчитано,до С 55,63 Н 5,78 М 12,36 найдено, о 54,19 6,27 (12/15
Д) Получение Вос-0О-Спд-Рго-р-МНСНьСВНАС(МНІМНОЬ:
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 1-Ж, ополучают З3,бг (9790)
Вос-О-Спд-Рго-р-МНСНоСеНАС(МН)МНОЬ». "Н-ЯМР, ЄО-М5, т/е 619 (М")
Анализ для СзаНа5НьОв: 70 рассчитано,до С 65,89 Н 7,32 М 11,30 найдено, о 67,9 8,07 10,99
Е) Получение СЬ2--ВИОСОССНО-О-Спд-Рго-р- МНСНЬСЬНА;С(МНІМНОЬ:
Способами, по сузеству зквивалентньми, описанньми ов опримерах 23-А и 85-А (используя 75 трет-бутил-бромацетат и бензил-хлорформиат), получают 1,6бг (4595) ЕО-М5, т/е 769 (М).
М-Сь2-М-(-ВиоОоСсснН 5)-0-Спо-Рго-р-МНОН «Сена С(МН)МНСЬ». "Н-ЯМР;
Анализ для Са3НьезМвОв: рассчитано,?дФо С 67,26 Н 6,96 М 9,12 найдено, о 67,50 697 9,11
Ж) Получение НООССНо-О-Спд-Рго-р-МНСН Се НАС(МН)ІМНо ОНСІ
Способами, по существу зквивалентньми, описанньми в примерах 23-А (используя диоксан в качестве растворителя) и 18-Е, получают 411мг (61965). НООССН 5-0-Спд-Рго-р-МНСН «СН С(МН)МНо С НС. ТН-ЯМР. сч
ЕАВ-М5, т/е 444, З3(МН")
Анализ для СозНззМ5О40 2,5 НОЇ: о рассчитано,до С 51,67 Н 6,69 М 13,10 йдено, 96 5184 6,50 13,15 найдено ю
Пример 87 «-
ВИ їм- ча
НМ МН о .« НОЇ (Се)
М н Мне запи М
КТ о! « ші с нооссно-0-пРре-Рго-р-МНСНасСенаСс(МНнІМно- СІ ; » (М-(карбоксиметил)-О-гомофенилаланил-М-((4--аминоиминометил)фенил/іметил|-І - ролинамид-гидрохлорид)
А) Получение НООССНО-О-пРПе-Рго-р-. МНОНЬСВНА С(МН)ІМН2-НСЇ
Способом, по существу зквивалентньм таковому, описанному в примере 86, получают ЗЗ35мМг
Ге») ноОоСсСсНн.О-О-пРНе-Рго-р- МНОНЬСВНАС-(МН)ІМНОо ОНСІ, исходя из Вос-О-пРпе-ОН. -1 Анализ для Со5НзіМе5Од П 2,1 НОСІ Пп Нью: -І рассчитано,до С 53,61 Н 6,32 М 12,50 СІ 13,29 найдено, 95 53,58 6,08 12,59 13,67 - 50 сп Пример 88 І р ня МН (9) «НС ю " СД х/ о 60 нооссно-р-всва-Рко-р-МНСНоСенНАС (МН) МНо-НСІ (м-(карбоксиметил) -0 -гомоциклогексилаланил-М-((4--аминоиминометил) -Ффенил/)метилі-І -пролин-амид-гидрохлорид). бо А) Получение Вос-О-пСпа-Он
Способом, по существу зквивалентньіїм, описанному в примере 53-Г, получают 5,1г (10095) Вос-Ю-пСпа-он из
Вос-О-пРпе-ОН. "Н-ЯМР; ЕО-М8, т/е: 240 (М).
Анализ для С415Н27МО»у: рассчитано,до С 63,13 Н 9,54 М 4,91 найдено, о 63,38 9,39 512
Б) Получениге НООССНО-О-пСпа-Рго-р-МНСН 5С8 НА С(МН)ІМНо СНІ 70 Способами, по существу зквивалентньм оописанньми в примере 86, получают 135мМг ноОосснНоО-О-пСпа-Рго-р-МНСН «СеНАС(МН)МН»о НІ. "Н-ЯМР, ГАВ-М5, т/е 472,3 (МН")
Анализ для Соб5Наз7М5О40 2,2 НОСІ 0,5 НЬО: рассчитано,до С 53,54 Н 7,22 М 12,49 СІ 13,91 найдено, 95 53,29 7,01 1246 14,30
Пример 89 р ни Й о Мн - в но ле ЧИ Мне й х ух ! , ши | о
НООССН2 -С1уУ-М-СБНСНо СНО сту -р-КНСНоСвНас (МН) МНо- НС
А) Получение НООССН.О-СЇуУ-М-С8НеСНоСНьСІу-р-МНСНьЬСЬНА С(СМНІМНо ОН
Способами, по существу зквивалентньми, описанньми в примерах 1-Ж, 1-Г, 23-А, 85-А и 18-Е, получают ю зо Зб5мг М-НООССН»-СІу-М-СеНеСНоСН»о-Сіу-р-МНСНЬСенНА С(МН)ІМН» ОНСІ, 7Н-ЯМР; ГАВ-М5, т/е: 426,2 (МН). -
Анализ для С22Но27 МБО 2,2 НОЇ. 1,5 НьО: ч- рассчитано,до С 49,60 Н 6,09 М 13,15 СІ 14,64 - найдено, 95 АТ,т9 51 013,31 1449 с
Пример 90 о. ,Оон о
МН - (о; а НОЇ с г ч Н М Но ві Мне
І» « зн щі о (22) (С2н5)2сНСОо-с1и-Рго-р-МНСНосСсенас(МнН) мно НС1 - пітототнттт я
А) Получение Вос-(у-ОВп)-СІй-Рго-р-МНОСН 2С6НАС(МН)ІМНОІ це. Способом, по существу зквивалентному, описанному в примере 1-Ж, получают 2,7г (64965) Вос- -к 70 (У-ОВп)-Сін-Рго-р-МНСН 2С6НАС(МН)ІМНОВІ исходя из Вос-( У ОВп)-сіШ-ОН и сп Рго-Д-МНСНоСенНАС(МН)ІМНОоЬ2О2НСЇІ. "Н-ЯМР; гО-М8, т/е700 (М).
Анализ для СзвНа5МеОв: рассчитано,до С 65,22 Н 6,48 М 10,01 найдено, о 65,00 656 10,06
Ф)
Б) Получение (у-ОВп)-СіІш-Рго-р-МНСН оС НАС(МН)ІМНОВБ2пПа НС о Способом, по существу зквивалентньм, оописанному в примере 23-А, получают 2,38г (98965) о (УОВп)-Сіш-Рго-р-МНОН 2С6НАС(МН)ІМНОЬ2паНСІ. 7Н-ЯМР; гО-М5, т/е 600 (М"). Анализ для СззНзоМ5ОвсСі»: рассчитано,до С 58,93 Н 5,34 М 10,41 найдено, о 58,64 6,00 10,63 бо В) Получение (СоН5)»2»СНСО-(у-ОВп)-СІш-Рго-р-МНСН 2С6НАС(МН)ІМНОЬІ
К перемешиваємой смеси (у-ОВп)-Сій-Рго-р-МНОН 5 НАС(МН)-МНОВ2ПаНСЇ (1,3г, 2ммоль) в ТГФ/НЬО (по
БОмл каждого) добавляют К 2СО3 (1,38г, 1Оммоль) и 2-зтилбутирилхлорид (0,3г, 2,2ммоль). После перемешивания в течение 10 минут, летучие составнье части удаляют в вакууме. Полученньій остаток распределяют между водой и зтилацетатом (100мл каждого). Слоий разделяют и органическую фазу промьівают дваждь, каждьй раз насьщенньі!м водньім раствором хлорида аммония и солевьм раствором, сушат (Ма5О)), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением 1,45г (10095) соединения. "Н-ЯМР; ЕО-М8, т/е: 698 (М).
Анализ для СзоНа7МьО»7: рассчитано,?дФо С 67,13 Н 6,79 М 10,04 найдено, о 67,11 6,70 9,74
Г) Получение (СоН5)»СНСО-СІШ-Рго-р-СН С НАС(МНІМНо ОНСІ
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 18-Е, получают 425мг (47965) (СоН5»сСНСО-СіІц-Рго-р-МНСН 5С5НА С(МН)ІМНО ОНСІ. Для очистки продукта используют ВОЖХ, метод 2 (градиент
А/В от 98/2 до 75/25, в течение 150 минут). ТН-ЯМР; ЕАВ-М5, т/е: 474,3 (МН.
Анализ для С2/Нз5М5О5О 1,5 НСІО 1,1 НЬО: рассчитано,до С 51,10 Н 6,91 М 12,41 СІ 9,43 найдено, о 51,10 6,81 12,41 9,62
Пример 91
І
00:55:50 с 9) .
Мн м (в) а НОЇ о н М Нн МН» « М г" о ів)
Й
- (С2н5)2снСОо-Мек (02) -Рго-р-МНСНоСенНаС(МНІМНо НСІ ч-
А) Получение (СонрсНСО-Меко 2)-Рго-р-МНСНоСеНаС(МН)ІМНо СНІ м
Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 90, получают 5ЗОмг 35. (СоН5Б)»СНСО-Мецко 2)-Рго-р-МНСНоСенНаС(МН)ІМНо НС. "Н-ЯМР; ГАВ-М5, т/е 508,2(МН") (Се)
Анализ для С24Нз7М5О5ЗО 1,1 НОЇ: рассчитано,до С 52,63 Н 7,01 М 12,79 СІ 7,12 « найдено, о 5242 7,03 12,80 6,99 ші с Пример 92 (о) :з» тв хх
С о мно
МН
Ф ОХ «Но -і М Н Мне си - Кс шу 20 о сл мебозснгсо-р-Сна-Рго-р-КНСНосСенаС (МН) МН НСІ (М-(метилсульфонилацетил) -Ї-дциклогексилаланил-М - (8- (амино-иминометил) фенилі|метил/)-І -пролин-амид-гидрохлорид).
Получение МезО2СНьЬСО-О-Спа-Рго-р-МНСН С НАС(МН)МН» С НС
ГФ) Способом, по существу зквивалентньм, описанному в примере 1-Ж и в примере 18-Е, получают 550мг ко Ме5ОооснНЬСО-О-Сна-Рго-р-МХНСН «СеНАС(МН)ІМНо ОСІ. "Н ЯМР; ГАВ-М5, т/е 520,5(МН.
Анализ для Соб5Нз7М5ОБ5З 0 1,2 НОЇ. НьЬО: 60 рассчитано,до С 51,64 НН. 6,97 М 12,04 СІ 7,32 найдено, о 51,58 6,84 12,18 7,681
Соединения изобретения способньі селективно ингибировать тромбин относительно других протеиназ и неферментньїх протеинов, вьізьівающий свертьшвание крови, без заметной интерференции со способностью бо лизировать естественную коагуляцию в организме (соединения оказьівают низкое ингибирующее воздействие на фибринолиз). Далее, такая селективность позволяет использовать их с тромболитическими агентами без заметной интерференции с тромболизом и фибринолизом. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут бьіть перорально зффективньми.
В одном из своих аспектов изобретение относится к способу ингибирования тромбина у млекопитающих, которьій включает введение млекопитающему, нуждающемуся в лечении, зффективной (ингибирующей тромбин) дозьі соединения формульі 1.
Ингибирование тромбина, согласно настоящему способу,включает в качестве приемлемого,как медицинское терапевтическое, так и/или профилактическое лечение. 70 Далее, изобретение относится к лечению, в случае человека или животного, состояний, которье требуют ингибирования тромбина. Соединения изобретения могут бьіть пригоднь! в случае животньїх, включая человека, для лечения или профилактики тромбоза и гиперкоагулируемости в крови и тканях. Болезненнье состояния, при которьїх соединения обладают возможной полезностью для лечения или профилактики, представляют собой тромбоз и гиперкоагулируемость в крови и тканях. Зти болезненньюе состояния, при которьїх используются /5 соединения для лечения и/или профилактики, включают венозньій тромбоз и змболию легких, артериальньй тромбоз, такой как ишемия миокарда, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, апоплексический удар за счет тромбоза и периферический артериальньй тромбоз. Далее, соединения используются для профилактики атеросклеротических заболеваний, таких как коронарное артериальное заболевание, церебральное артериальное заболевание и периферическое артериальное заболевание. Далее, соединения могут 2о Мспользоваться вместе с тромболитическими агентами при инфаркте миокарда. Далее, соединения используются для лечения или профилактики для реокклюзии после тромболиза, чрескожной транслюминальной ангиопластики (РТСА) и операций, связанньїх с коронарньм шунтированием. Далее, соединения могут бьїть полезньіми при профилактике ретромбоза после микрохирургии. Далее, соединения могут бьіть пригодньми при антикоагулянтной обработке в связи с искусственньмми органами и клапанами с 2г5 бердца. Далее, соединения могут использоваться при антикоагулянтной обработке при гемодиализе и диссеменированной внутрисосудистой коагуляции. Дальнейшее возможное применение заключаєтся в і) промьівке катетеров и механических приспособлений, используемьїх в случае пациентов ин виво, и в качестве антикоагулянта для консервации ин витро крови, плазмь! и других продуктов крови. Далее, соединения могут бьть полезньї при других заболеваниях, где коагуляция крови может являться фундаментальньм ю зо Сопутствующим процессом или источником вторичной патологии, таких как рак, включая метастаз, и воспалительнье заболевания, включая артрит и диабетьі. Антикоагулянтное соединение вводится перорально - или парентерально, например, путем внутривенного вливания (вв), внутримьішечной иньекции (вм) или ї- подкожной иньекции (пк).
Специфическая доза соединения, вводимого согласно настоящему изобретению, с целью достижения - з5 Терапевтического и/или профилактического зффектов естественно должна определяться индивидуальньми со обстоятельствами заболевания, включающими, например, вводимое соединение, скорость введения, и состояние, подвергаемое лечению.
Типичная суточная доза для каждого из виішеуказанньїх полезньїх применений составляет примерно от 0,01 до 100Омг/кг. Дозировочньійй режим может для профилактических целей отличаться, например, суточная доза « 70 Может бьть введена за один раз или может бьіть удобньім введение многократньїх доз, З или 5 раз вдень. ВО) с критических тревожньїх ситуациях соединение по изобретению вводят путем внутривенного вливания со скоростью примерно 0,01-20мг/кг/час и, предпочтительно, около 0,1-5мг/кг/ час. ;» Способ по настоящему изобретению также осуществляется в сочетаний с лизирующим тромб (сгусток крови) агентом, например таким, как плазминогенньй тканевьій активатор (ЕРА), модифицированньїй (ЕРА), стрептокиназа или урокиназа. В случаях, когда происходит образование тромба и блокируется артерия или б вена, либо частично, либо полностью, обьчно используют лизирующим тромб агент. Соединение по изобретению может бьіть введено перед или вместе с лизирующим агентом или после него, предпочтительно, ш- кроме того вместе с аспирином с целью предотвращения возобновления образования тромба. -І Способ по настоящему изобретению также осуществляется в сочетаний с антагонистом тромбоцитного гликопротеинового рецептора (Пб/Ша), которьій ингибирует агрегацию тромбоцитов. Соединение изобретения - может бьть введено перед или вместе с Пб/Ша-антагонистом или после него с целью предотвращения с возобновления образования тромба.
Способ по настоящему изобретению также осуществляется в сочетаниий с аспирином. Соединение по изобретению может бьіть введено раньше или вместе с аспирином или после его использования с целью предотвращения возобновления образования тромба. Как констатировано вьіше, соединение по настоящему изобретению предпочтительно вводят в сочетаний с лизирующим тромб агентом и аспирином. (Ф, Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим составам для применения в виішеописанном ка способе лечения. Фармацевтические составь! по изобретению включают зффективное ингибирующее тромбин количество соединения формульї! 1 в сочетаниий с фармацевтически приемлемьїм носителем, наполнителем или бр разбавителем. Для перорального применения, антитромботическое соединение готовят в виде желатиновьх капсул с лекарством или таблеток, которье могут содержать зксципиенть!, такие как связующие, смазки, разрьїхлители и т.п. Для парентерального введения, антитромботическое средство готовят в фармацевтически приемлемом разбавителе, например, в виде физиологического солевого раствора (0,995-ньій), 590о-ньій раствор декстрозьі, раствора Рингера и т.п. 65 Соединение по настоящему изобретению может входить в состав единичньїх дозировочньїх препаратов, содержащих дозу примерно 0,1-100О0мг. Предпочтительно, соединение находится в виде фармацевтически приемлемой соли, такой как, например, сульфат, ацетат или фосфат. Пример единичной дозировочной формьі;
БбБмг соединения настоящего изобретения в виде фармацевтически приемлемой соли в стерильной стеклянной ампуле на 17Омл. Другой пример единичной дозировочной формь! содержит около 17Омг соединения по настоящему изобретению в виде фармацевтически приемлемой соли в 20мл изотонического солевого раствора, содержащегося в стерильной ампуле.
Соединения можно вводить разньми путями, включающими пероральное, ректальное, чрескожное, подкожное, внутривенное, внутримьишечное введение и введение через нос. Соединения по настоящему изобретению, предпочтительно, готовят в виде состава до введения. Следовательно, следующим обьектом /о настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая зффективное количество соединения формульй 1 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата в сочетаний с фармацевтически приемлемь!їм носителем, разбавителем или зксципиентом.
Активньїй ингредиент в такого рода композициях составляет 0,1-99,995.масс в расчете на композицию. Под вьіражением "фармацевтически приемлемьй" подразумевают, что носитель, разбавитель или наполнитель /5 должен бьїть совместим с другими ингредиентами композиции и не причинять вреда пациенту.
Настоящие фармацевтические композиции готовят известньми способами с использованием хорошо известньїх и легко доступньїх ингредиентов. При получениий композиций по настоящему изобретению активньй ингредиент обьічно смешивают с носителем или разбавляют носителем или включают в носитель, которьй может бьіть в форме капсуль,, пакета, бумаги или другой тарьі. Когда носитель служит в качестве разбавителя, он может бьїть твердьм, полутвердьім или жидким материалом, которьій вьіступает в виде разбавителя, наполнителя, или средьі для активного ингредиента. Так, композиции могут бьіть в виде таблеток, пилюль, порошков, лепешек, облаток, зликсиров, суспензий, змульсий, растворов, сиропов, азрозополей (как в твердой или в жидкой среде), мягких или твердьїх желатиновьїх капсул, свечей, стерильньїх растворов для иньекций, стерильньїх упакованньїх пудр и т.п. Композиции по настоящему изобретению могут бьіть составленьі! такими сч образом, чтобьї происходило бьістрое, непрерьівное или замедленное вьісвобождение активного ингредиента о после введения пациенту путем хорошо известньїх специалисту применяемьїх процедур.
Следующие примерь! составов служат только для иллюстрации, но никоим образом не ограничивают обьема охраньії изобретения. Под "активньмм ингредиентом", естественно, понимают соединение, соответствующее формуле 1, или его фармацевтически приегемлемую соль или сольват. ю зо Состав 1
Твердье желатиновье капсуль! полученьї с использованием следующих ингредиентов: -- ча количество фею М зв Ф «
Состав 2 ес 40 Таблетка получена с использованием указанньїх далее ингредиентов: в » 535 ЩЕ и (мг/капсула) 1
Ф щ -І
Компоненть! смешивают и прессуют с получением таблеток, каждая весом 665 мг. - Состав З сл Азрозольньй раствор получен в виде содержащего следующие компоненть: 1 Тмасоя вв о т во Активное соединение смешивают с зтанолом и смесь добавляют к части Ргореїапі 22, охлаждают до -302С и переносят в загрузочное устройство. Необходимое количество затем вводят в контейнер из нержавеющей стали и разбавляют остатком пропеллента. Затем контейнер снабжают клапанньіми злементами.
Состав 4
Таблетки, каждая из которьїх содержит бОмг активного ингредиента, готовят следующим образом: б5
Активньй ингредиент бомг
70 Активньй ингредиент, крахмал и целлюлозу просеивают через сито Мо 45 меш ).5. и тщательно смешивают.
Водньій раствор, содержащий поливинилпирролидон, смешивают с полученньм порошком и смесь затем пропускают через сито М" 14 меш ).5. Полученнье таким образом грануль! вьісушивают при 502С и пропускают через сито Мо 18 меш ).5. Натриевую соль карбоксиметилкрахмала, стеарат магния и тальк, предварительно пропущенньое через сито МобО меш Ш.5. затем добавляют к гранулам, которне после смешения прессуют на 7/5 машине для изготовления таблеток с получением таблеток, каждая из которьїх весит 150мг.
Состав 5
Капсуль, содержащие, каждая, 80 мг активного ингредиента, готовят следующим образом: - с
Активньй ингредиент, целлюлозу, крахмал и стеарат магния смешивают, пропускают через сито Мо 45 меш
ЦО.5. и заполняют зтой смесью твердье желатиновье капсуль! в количестве по 200мг. о
Состав 6
Свечи, содержащие, каждая, 225мг активного ингредиента, готовят следующим образом: ю зо -
Кк
Активньій ингредиент пропускают через сито Мо 60 меш ЦШ.5. и суспендируют в предварительно расплавленньїх при использований минимального необходимого тепла глицеридах насьіщенньїх жирньїх кислот.
Смесь затем разливают в формьї для изготовления свечей номинальной емкостью 2г и оставляют охлаждаться. і-й
Состав 7
Суспензии, содержащие каждая, 5Омг активного ингредиента на дозу 5мл, готовят следующим образом:
Активньй ингредиент Бомг ч
Натриевая соль карбоксиметилцеллюлозь Бомг о) с Сироп 1,25мл з» Раствор бензойной кислоть Ом 1Омл
Отдушка достаточное количество
Краситель достаточное количество
Очищенная вода до общего обьема Бмл (22) -І Активньій ингредиент пропускают через сито Мо 45 меш ЦШ.5. и смешивают с натриевой солью карбоксиметилцеллюлозьі и сиропом с получением мягкой пастьі. Добавляют при перемешиванийи раствор - бензойной кислотьі, отдушку и краситель, разбавленнье частью водь». После зтого добавляют достаточное що 70 количество водьі для достижения необходимого обьема.
Состав 8 сл Состав для внутривенного введения может бьіть получен следующим образом:
Активньй ингредиент 100 мг
Изотонический солевой раствор 1000 мл і) Раствор вьішеуказанньїх ингредиентов обьічно вводят внутривенно пациенту со скоростью 1мл в минуту. іме) Соединения формуль 1 по изобретению являются перорально активньми и селективно ингибируют действие тромбина у млекопитающих. 60 Способность соединений по настоящему изобретению бьть зффективньми и перорально активньми ингибиторами тромбина оценивается в одном или несколько из следующих испьтаний.
Ингибирование тромбина демонстрируется ин витро ингибированием амидазной активности тромбина, как определяется в испьітании, в котором тромбин гидролизует хромогенньїй субстрат, М-бензоил-І -фенилаланил-
ІЇ-валил-Ї!. -аргийил-п-нитроанилид. 65 Испьітание проводят путем смешения 5Омкл буфера (0,03 М ТРИС, 0,15 М Масі, рнН-7,4) с 25мкл раствора бьічьего тромбина или человеческого тромбина (0,21мг/мл тромбостатного бьічьего тромбина, Рогке-Оамів, или очищенного человеческого тромбина, Епгуте Кезеагсі І арогагіез, Зоцій Вепа, Іпаїа, в количестве около 8 М1Т ед./мл, в том же самом буфере) и 25мкл испьітуемого соединения в растворителе (в 5095-ном водном метаноле, по обьему). Добавляют 150мкл водного раствора хромогенного субстрата (по 0,25мг/мл) и скорости гидролиза субстрата измеряют путем контролирования протекания реакций при 405нм по вьісвобождению п-нитроанилина.
Стандартнье кривье строят путем вьічерчивания кривой зависимости концентрации свободного тромбина от скорости гидролиза. Скорости гидролиза, наблюдаемье с испьтуемьми соединениями, затем превращают в значения "свободного трмбина" в соответствующих тестах путем использования стандартньїх кривьх.
Связанньій тромбин (связанньй с испьітуемьм соединением) рассчитьвают путем вьічитания количества 7/0 свободного тромбина, наблюдаемого в каждом опьте, из известного начального количества тромбина, используемого в опьіте. Количество свободного ингибитора в каждом опьїте рассчитьвают путем вьічитания числа молей связанного тромбина из числа молей добавленного ингибитора (испьітуемого соединения).
Ка - величина представляет собой константу предположительного равновесия для реакции между тромбином к испьітуемьім соединением: тромбни т -- 3-5 тромбин -Ї
Ка -величина - --Елроменнї
Ї(тромбин) х (117
Казз - величину рассчитьвшают для ряда концентраций испьтуемьх соединений и среднее значение вніражают в единицах литр на моль.
Следуя по существу вьішеописанньм методикам для человеческого тромбина и используя другую человеческую кровь, коагуляционную систему сериновьїх протеаз и протеаз фибринолитической системь! с соответствующими хромогенньми субстратами, идентифицированньми ниже, оценивают селективность соединений настоящего изобретения в отношений фактора коагуляции сериновьїх протеаз и в отношений сч фибринолитической системь сериновьїх протеаз, также, как в существенной мере отсутствие у них (3 интерференции с о сериновьми протеазами фибринолитической системь». Мнгибиторьі тромбина, предпочтительно, не должнь! затрагивать фибринолиз, индуктируемьй урокиназой, плазминогенньім тканевьм активатором (ЕРА) и стрептокиназой. Зто может бьїть важньм для терапевтического использования таких агентов в качестве дополнения к тромболитической терапии за счет стрсптокиназь, Ї-РА или урокиназь! и для ю применения таких агентов в качестве зндогенного, не затрагивающего фибринолиз (в отношений ЕРА и «- урокиназьї) антитромботического агента. В дополнение к отсутствию интерференции с амидазной активностью фибринолитических протеаз, такая щадящая фибринолитическая система может бьїть исследована путем ге использования сгустков человеческой плазмь и их лизиса за счет соответствующих фибринолитических - плазминогенньїх активаторов.
Человеческие факторь Х, Ха, 1Ха, Х1а и ХПа бьіли полученьі от Епгуте Кезеагсі І арогагіез Зоцій Вепа, шо
Іпаіїа, человеческая урокиназа получена от І ео РІіаптасеціїсаіз, ОСептагКк; и рекомбинантньій активированньй протеин С (аРС) получен от ЕїЇї Шу апа Со., по существу, согласно патенту США 4 981 952. Хромогеннье субстрать - М-бензоил-ІПе-сіІШ-сїІу-Аід-п-нитроанилид (для фактора Ха); М-СЬ2-0-Агод-СІу-Ага-п-нитроанилид (для « дю испьітания фактора їХа как субстрата фактора Ха); пироглутамил-Рго-Агд-п-нитроанилид (для фактора Хта и з для аРС); Н-О-Рго-Агд -п-нитроанилид (для фактора ХПа); и пироглутамил-СіІу-Агд-п-нитроанилид (для с урокиназьї) - приобретеньі у КарімМігит, Стокгольм, Швеция, или у Мійжмеві Віоїесій, Різпегв, Іпаіїапа. Бьічий :з» трипсин получен от Ууогіпіпдіоп Віосетіса!з5, ЕгеепоЇд, Мем Хегзу, а калликреийн человеческой плазмь! получен от
Карі Мігит, Стокгольм, Швеция. Хромогенньій субстрат Н-О-Рго-Рпе-Агу -п--ситроанилид для калликреина плазмь! приобретен у Карі Мігит, Стокгольм, Швеция. М-Бензоил-Рпе-МаІ-Ага-п-нитроанилид, субстрат для б 15 человеческого тромбина и для трипсина, синтезирован согласно методике, писанной вьіше для соединений настоящего изобретения, используя известнье методь сочетания пептидов из имеющихся в продаже -| реагентов, или получен от Міфиуві Віогеси, Різпегв, Іпаіапа. - Человеческий плазмин получен от Воепйгіпдег МаппНеїт Іпаїіапароїїв, Іпаіапа; пі-РА в качестве единственного с цепной активностью зталона (спаіїп асіїмійу гегегепсе) приобретен у Атегісап БОіадповіїка, (згеепм/спи, - 70 Гоппесіїсиї; модифицированньй ЕРАбЄ (ті-РАб) получен от ЕїЇї ПІу апа Сотрапу по известной в уровне техники сп методике (см. ВигскК и др. 9У.Віої. Спет. 265, 5120-5177 (1990)). Хромогенний субстрат плазмина Н-О-Ма!. -Пи - ив-п-нитроанилид и субстрат тканевого плазминогенного активатора (-РА) Н-О-ІПе- Рго- Агд -п-нитроанилид получен от Карі Мігит. Стокгольм, Швеция.
В вьішеописанньїх хромогенньмх субстратах трехбуквеннье символь! Ме, Сім, Су, Рго, Аго, РНе, Маї, Гец.и Г ув используют для указания соответствующей группьї аминокислоть!: изолейцин, глутаминовая кислота, глицин,
ГФ) пролин, аргинин, фенилаланин, валин, лейцин и лизин, соответственно. 7 В нижеследующей таблице 1 приводятся Казз-величиньї, полученнье с указанньм соединением, соответствующим формуле (1). во бо З 24 0.0021 0.24 | 00046 | 0033
5128 обом ооо оооооз сосо 8158 обоозв ооо оооово ооо. 91005 обоовв осот собої чосот о ів 71788001 ов2 0095 оо оо» сч 2 о ю зо - т 35000006 обої ооя ооо ооо ч 38100601 оо со0от ооо з хз нин: ин НН ПЕ НИ ВАНЯ Ф
ЕТ ПО НН ПЕС НОСИ Ес ННЯ
ЕТ ПО НН ПЕС ПРИ ННЯ
00000080 збої ої оо « б ДТ Пп Ессе о ННЯ з є г» ші7775ю0011100ов2 во 18 оо в
Ф в - зо - сл зв о 58175000 собої жо ооо ооо ю 17710110 собої оо ооо ооо во сних зни Я ПО НО ПНЯ
ЕС НН спи ПНЯ НОЯ НОЯ ПОН
СУ ни ния ПОН НО НОЯ ВАНЯ в явю 00010015 65 вію 00010048 ї пиши и ву 69 340 3.7 юю | | 98 лю | рю ни си ЕЕ НЯ АЕС ПО ОЇ вв 11111 п ИН ПЕ ПНЯ ПО ПО ПОЇ 51 | 11111 61121136 пиши: лини Ех НО ПО ВО ОН о 1181 ни ши нт о СН НИ НОЯ тюлю 11 нити и и о Ех о ОЇ в і 84110531 18101 ин ЗИ ние НИ ВЕ НО Я юю ро яю 1353101 яю, 351011 вом от вові ою 01 нини Ес тт нн о НОЯ вало 111 сч о
Следует заметить, что, неожиданно, соединения, в которьїх Х обозначает Ю -циклогексилаланильньйнй фрагмент, обладают повьішенной зффективностью в отношений ингибирования тромбина и показьвают особенно удивительно повьішенную зффективность в отношений ингибирования фактора Ха, когда сравнивают, например, с соответствующими соединениями, в которьїх Х обозначает Ю -фе-нилаланильньй фрагмент. Іс)
Материаль! «-
Собачью плазму получают от бодрствующих собак смешанной породь (обоего пола, Н?гейоп-І Ке,
Коїатагоо, Мичиган, США) путем венепункции в 3,8956-ном цитрате. Фибриноген получают из свежей собачьей її плазмьї, а человеческий фибриноген получают из іп-даїе АСО человеческой крови во фракции 1-2, согласно їм предшествующим методикам и описаниям: тій, Біоспет.У., 185, 1-11 (1980); и Зтіїй и др., Віоспетізвіги, 11, 2958-2967 (1972). Человеческий фибриноген (98956-ной чистотьі и без плазмина) получают из Атегісап) (0
Оіодповіїсо, Сгеепмжіст, Соппесіїсції Маркировка радиоактивньм изотопом препаратов фибриногена 1-2 осуществляется как сообщалось ранее: Зіпіїй , и др., Ббіоспетівігу, 11, 2958-2967 (1972). Урокиназа получена от Гео РНаптасеціїсаїв, Оептагк, в виде 2200 Ріоцод, единиц/пузьюрек. Стрептокиназа получена от Ноеспві «
Коиззе! Рпагтасеціїсаіз, Сомервиль, Нью-Джерси.
Методь - Воздействия на лизис сгустков (тромбов) человеческой за счет І-РА ші с Сгустки человеческой плазмьі получают в микропробирках путем добавления 5Омкл тромбина (73 МІН м ед./мл) к 100мкл человеческой плазмь), которая содержит меченьй изотопом йиода-125 фибриноген с я радисактивностью 0,0229 микрокюри. Лизис сгустка изучают путем покрьїтия сгустков 5Омкл урокиназь! или стрепто-киназь!і (50, 100 или 1000бед./мл) и инкубации в течение 20 часов при комнатной температуре. После инкубации пробирки подвергают центрифугированию в микроцентрифуге Бекмана. 25мкл Надосадочной (о) жидкости добавляют к 1,0мл 00Зм ТРИС/0,15 М Масі-буферу для гамма-подсчета. Контроли по подсчету в - отношений 10095-ного лизиса получают путем невключения тромбина (и замень! буфера). Ингибиторь! тромбина оценивают по возможной интерференции с фибринолизом за счет включения соединений в покрьівнье -і растворьї в концентрациях 1,5 и 10 ед/мл. Грубне приближения значений 1С бо оценивают путем линейной щ-8У 20 зкстраполяций из данньх точек к величине, которая должна означать 5095 лизиса, для зтой особой концентрации фибринолитического агента. сл Антикоагулянтная активность
Материаль!
Плазму собаки и плазму крьісь! получают от бодрствующих собак смешанной породь (обоего пола, Нагейоп -ІКЕ, Каіата?оо, Мичигина, США) или от анестезированньїх самцов крьіс Зргадое-Саміеу (Напап Зргадце -
Ге! Баулеу, Іпс., Индианаполиси, Индиана, США) путем венепункции в 3,89о-ном цитрате. Фибриноген получают из іп-даге. АСО)) человеческой крови в виде фракции 1-2, согласно предшествующим методикам и описаниям: їмо) Зтіфй, ріоспет. М., 185, 1-11(1980); и Зтіїй др., Віоспетізігу, 11, 2958-2967 (1972). Человеческий фибриноген также получен в виде 9895-ной чистоть и без плазмина, от Амегісап Оіадповіїса, Гринвич, Коннектикут. Реагенть 60 коагуляции АСТІМ, тромбопластин и человеческую плазму полученьї от Вахіег НеаїЇ(йсаге Согр., Оаде Оімівіоп,
Майами, Флорида. Бьічий тромбин, полученньій от Рагке- Юаміз (Апп. Дейтройт, Мичигин) , используют для опьтов по коагуляции в плазме.
Методь - Определения антикоагуляции
Методики осуществления испьтаний по коагуляции такие,ак описаннье ранее; Зтіфй и др., Тготровів 65 Кезеагсі, 50, 163-174 (1988). Прибор для определения коагуляции Со Абсгеепег (Агпегісап Іарог. Іпс.) используют для всех измерений испьтаний по коагуляции. Протромбиновое время (РТ) измеряют путем добавления 0,05мл солевого раствора и ОО05мл реактива тромбопластин-С к 0,05мл испьітуемой плазмньі.
Активированное парциальное тромбопластиновое время (АРТТ) измеряют путем инкубации 0,0бмл испьітуемой плазмь! с О0,О05мл реактива Асіїп в течение 120 секунд с последующим добавлением 0,05мл 0,02М раствора
Сасі». Тромбиновое время (ТТ) измеряют путем добавления 0,05мл солевого раствора и 0,05мл тромбина (10
А/ЛН ед./мл) к О,05мл испьітуемой плазмьі. Соединения формуль! 1 добавляют к человеческой плазме и плазме животньїх в виде большого ряда концентраций с целью определения пролонгированньх зффектов при испьітаниях в отношений АРТТ, РТ и ТТ. Линейнье зкстраполяции осуществляют для оценки концентраций, необходимьїх для удвоения времени образования сгустков для каждого теста. 70 Животнье
Самцов крьіс Зргодце Юоміеу (350-425г, Нопап Зргадое Юаміеу Іпс., Индианаполис, 1М) анестезируют с помощью ксилазина (2Омг/кг, подкожно) и кетамина (120мг/кг, подкожно) и содержат на нагреваемой водной поверхности (372С). Яремную вену (веньї) канюлируют, чтобьії можно бьіло осуществлять вливания (инфузии).
Модель артериовенозного шунта
Левую яремную вену и правую харотидную артерию канюлируют с помощью длиной 20см тюбинга из полизтилена ПЗ 60. В длиной бсм центральньйй отрезок более широкого тюбинга (ПЗ 190) в просвет вставляют хлопковую нить (5см) между более длинньіми отрезками до полного контура артериовенозного шунта. Кровь циркулирует через шунт в течение 15 минут, прежде чем нить осторожно удаляют и взвешивавают. Вес влажной нити вьічитают из общего веса нити и тромба (см. У. К. Зтійй, Вг. У. Рпагтасої., 77, 29 (1982)).
Когда соединение примера 48 сравнивают с О-МеРПе-Рго-Агд9-Н (обсуждено вьше на с. 2) в модели артериовенозного шунта, антитромботическая зффективность найдена в 9 раз большей во время непрерьівной внутривенной инфузии. В отношений снижения веса тромба до той же самой степени (примерно до 2095 от контроля), соединение примера 48 пролонгирует тромбиновое время плазмьі примерно в З раза, тогда как тромбиновое время плазмь! удлиняется более, чем в 20 раз, в процессе инфузии стандартного соединения. с Протромбиновое время и АРТТ удлиняется только примерно до 12095 от контроля (несколько секунд) в течение о инфузии соединения примера 48.
ЕесСіІ3- Модель артериального повреждения
Каротиднье артерии изолируют через срединобрюшинньй и шейньй разрез. Под каждую артерию помещают термопару и температуру сосуда непрерьівно регистрируют на диаграммном ленточном сапописце. юку зо Вокруг каждой каротидной артерии, непосредственно вьіше термопарьі, помещают манжетку тюбинга (0,058 І 0) х 0,07700х 4мм, Вахіег Мед. Сгаде Зіїйсопеє), продольно срезанного (сиї Іопдідіпайу) о Гексагидрат (87
ЕеСізрастворяют в воде и концентрацию (2095) вьіражают только с точки зрения действительного веса Ресі з. ча
Для повреждения артерии и стимулирования тромбоза, 2,85мкл зтого раствора пипеткой вводят в манжетку артерии вьіше термопарного зонда. Артериальная окклюзия характеризуется бьістрьім падением температурь!. в
Время окклюзии регистрируется в минутах и означаєт время, проходящеє между введением РеСі з и бьістрим «(о падением температурь в сосуде (см. К.О.Кигг2, Тиготь. Кез., 60, 269 (1990)).
Модель спонтанного тромболиза
Ин витро данньюе говорят о том, что пептиднье ингибиторьї тромбина ингибируют тромбин и другие сериновье протеазь, такие, как плазмин и тканевьйй плазминогенньй активатор. С целью оценки, ингибируют ли « соединения фибринолиз ин виво, определяют скорость спонтанного тромболиза путем имплантации целиком 8 с меченого сгустка крови в легочньїй кровоток. ц Крьісиную кровь (мл) бькстро смешивают с бьчьим тромби-ном (4 ІШ, Рагке-Оамів) и меченьм 725) ,» человеческим фиброгеном (5 микрокюри, 1СМ), тотчас же вносят в силастиковьій тюбинг и инкубируют при 372С в течение 1 часа. Подвергнутьій "старению" тромб удаляют из тюбинга, разрезают на сегменть! в 1см, промьшвают З раза їн раствором соли и каждьй сегмент подвергают подсчету импульсов в гамма-счетчике. (2) Сегмент с известньмм счетом импульсов засасьвают в катетер, чтобь! потом имплантировать в яремную вену. -1 Тонкий конец катетера вводят по соседству с правьім предсердием и сгусток виіталкивают в легочньій кровоток.
Спустя час после имплантации, сердце и легкие извлекают и раздельно подсчитьвают число импульсов. - Тромболиз вьіражают в процентах, где: шу 20 етромбоває (введено срт - легков Ср 400 введено срт сл (срт - отсчетов в минуту)
Фибринолитическое растворение имплантированного сгустка происходит в зависимости от времени (см. У.
К. СіогеїЇ, Сагаіомаз. Рпагтасої. 12, 520 (1988)).
Параметрь! коагуляции о Тромбиновое время плазмь (ТТ) и активированное парциальноеє тромбопластиновое время (АРТТ) измеряют с помощью фибро-метра. Кровь отбирают из яремного катетера и собирают в шприц, содержащий де цитрат натрия (3,8905-ньй; 1 часть на 9 частей крови). Для измерения ТТ, плазму крьсь! (0,1мл) смешивают с солевьм раствором (0,1мл) и бьічьим тромбином (0,1мл; Збед./мл в ТРИС-буфере; Рагке. Юамів) при 37"С. Для 60 АРТТ, плазму (0,Тмл) и раствор АРТТ (0,їмл, Огдапоп Текпіка) инкубируют в течение 5 минут при 372С и для инициирования коагуляции добавляют 0,025М раствор Сасі 5 (0,01мл). Опьїтьї повторяют два раза и берут среднее значение.
Индекс биодоступности
Измерение биоактивности, тромбинового времени (ТТ) плазмь), служит в качестве заменьі! испьітания бо классификационного соединения относительно предположения, что приростьі в ТТ являются результатом ингибирования тромбина только за счет классификационного соединения. Время, протекающее от воздействия ингибитора тромбина относительно ТТ, определяют после внутривенного введения лекарственного средства анестезированньїм крьісам и после оральной обработки бодрствующих крьс. За счет ограничений обьема крови и числа точек, необходимьїх для определения времени, протекающего от времени обработки до времени, когда ответ возвращаєт к значениям до обработки, используют две популяции крьіс. Каждьй образец популяции означает чередующиеся последовательнье временнье точки. Среднее ТТ вьше прошедшего времени используют для расчета площади под кривой (А/С). Индекс биодоступности рассчитьввают по нижеуказанной формуле и вьіражают в виде процента относительной активности.
Площадь под кривой (АОС) прошедшего времени ТТ плазмь! определяют и устанавливают для дозьі. Зтот 7/0 индекс биодоступности вніражает "9о относительной активности" и рассчитьвается как:
Фф.относитель ной активности - дос ва, Дам, 100
АШСіх. Доза ро. (р.о.-перорально; і.м.- внутривенно).
Соединения
Растворьї соединений готовят ежедневно свежими в 1н солевом растворе и иньецируют в виде болюса или вливают, начиная на 15 минут раньше и продолжая на всем протяжении зкспериментальной пертурбации, которая составляет 15 минут в модели артерио-венозного шунта и 60 минут в Ресі 3-модели артериального повреждения и в модели спонтанного тромбоза. Иньекцирусмьїй обьем болюса составляет мл/кг внутривенно и бБмл/кг перорально, а обьем инфузии составляет Змл/час.
Статистика
Результатьі вьіражают в виде значений -/- ЗЕМ. Для вьіявления статистически значимьх различий используют рутинньій анализ расхождений и затем применяют тест Оиппей для определения, какие значения являются различньми. Уровень значимости отклонения от нулевого предположения адекватньїх значений составляєт Р « 0,05. сч
Животнье
Кобелей (гончие; в возрасте от 18 месяцев до 2-х лет; весом 12-13 кг; МагзпаїЇ Рагтв, Могіп Козе, (8)
Нью-Йорк 14516) привязьівают на ночь и спустя 240 минут после дозировки кормят пищей по рецепту согласно
Ригіпа (Ригіпа Мійв, КІ оив, Мівзвоишгі). Воду дают в достаточном количестве для вьіживания. Поддерживают комнатную температуру при 24,9-282С; относительная влажность составляет 45-5090; и освещают 6000-1800 ю часов.
Фармакокинетическая модель --
Мспьітуемое соединение готовят непосредственно перед дозировкой путем растворения в стерильном че 0,9956-ном солевом растворе до получения препара с концентрацией 5мг/мл. Собаки получают одноразовую дозу 2мг/кг испиітуемого соединения перо-рально. Образць крови (4,5мл) отбирают из латеральной подкожной вень! - з5 в'часьі 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 3, 4 и 6 после дизирования. Образцьі собирают в цитратированине трубки Ге)
Мосціаїйпег и держат на льду до концентрирования плазмь! путем центрифугирования. Образцьі плазмь преобразуют с помощью динитрофенилгидразина и анализируют с помощью ВЗЖХ (вьісокозффективной жидкостной хроматографии) (колонка с 7ограх 58-С8), злюируя метанолом с 500ммоль ацетата натрия, доводя до рН-7 с помощью фосфорной кислоть! (60:40 по обьему). Концентрацию в плазме испьітуемого соединения « регистрируют и используют для расчета фармакокинетических параметров: константа скорости 8 с злиминирования, Ке; общий клиренс, Сії; обьем распределения (васкуляризации), М р; время максимальной й концентрации в плазме испьітуемого соединения, Т пах; максимальная концентрация испьітуемого соединения и? при Ттлах; Стах; период полураспада плазмь!, ї 0,5; площадь под кривой, А.Ш.С.; и абсорбированная доля испьітуемого соединения, РЕ.
Модель коронарного артериального тромбоза на кролике б Хирургическое препарирование и оснащение инструментами в отношений собак такие, как описано досквоп и др., Сігкшайоп, 82, 930-940 (1990). Собак смешанньїх пород (в возрасте 6-7 месяцев, обоего пола)
Ше Ногеїюп-І КЕ, Каіатагоо, США) анестезируют пентобарбиталом натрия (ЗОмг/кг внутривенно, і.м.), интубируют и -І вентилируют комнатньм воздухом. Приливно-отливньій обьем и скорости дьхания регулируют за счет 5ор поддержания в крови РО», РО» и рН в обьічньїх пределах. Подкожнье игольчатье злектродь! вставляют для - регистрации биспотенциала-П на злектрокардтографе. сл Левую яремную вену и общую каротидную артерию изолируют через левьій медиолатеральньй шейньй разрез. Артериальное кровяное давление (АВР) измеряют непрерьвно с помощью предварительно откалиброванного трансдуктора (датчика) Миллара (модель МРО-500, Мійаг Іпвігитепів, Хьюстон, ТХ, США), Вставленного в каротидную артерию. Яремную вену канюлируют для отбора крови в процессе зксперимента. В дополнение, феморальньсе вень! обеих задних лап канюлируют для введения испьітуемого соединения. іФ) Левую торакотомию осуществляют в пятой межреберной полости ис ердце подвешивают в перикардиальной км рамке. Величиной 1-2см сегмент левой огибающей коронарной артерии (СХ) изолируют близко к первой главной диагональной вентрикулярной ветви. 26-го калибра с тонким игольчатьм концом проволочньїй анодньй бо злектрод (покриітая тефлоном Ф), 30-го калибра серебряно-платинированная медная проволока) длиной 3-4мм вставляют в ЇСХ и вводят в контакт с внутренней поверхностью артерии (закрепляют до окончания зксперимента). Стимулирование цикла завершают путем помещения катода в подкожньй (5.с.) участок.
Регулируемое пластиковое закриівающее приспособление помещают вблизи І СХ, вьіше области злектрода.
Предварительно калиброванньїй злектромагнитньїй поточньй зонд (Согоїїпа Медіса! ЕІесігопісв, Кіпо, МС, ОА) б5 помещают вблизи СХ, ближайшей к аноду, для измерения коронарного кровотока (СВЕ). Закрьівающее приспособление (окклюдер регулируют для достижения 40-5095-ного ингибирования ответа гиперемичного кровотока, наблюдаемого спустя 10 секунд после механической окклюзии СХ. Все гемодинамические и ЗКГ измерения регистрируют и анализируют с помощью системь! банка данньх (модель МЗ000, Місоашіаг.
Іпзігитепів, таїмеп, РА, США).
Образование тромба и режимь! введения соединения
Злектролитического повреждения внутренней стороньії достигают путем приложения к аноду постоянного тока 100 ДА (0 С). Ток поддерживают в течение 60 минут и затем прерьівают для проверки, окклюдирован сосуд или нет. Образование тромба происходит спонтанно, до тех пор, пока СХ полностью не окклюдируется (определяют в виде нулевого СВЕ и по увеличению 5-т - сегмента). Введение соединения начинают после того, 7/0 как окклюдирующий тромб существуєт уже в течение 1 часа. Мнфузию в течение 2-х часов соединений настоящего изобретения в дозах 0,5-1мг/кг/час начинают одновременно с инфузией тромболитического агента (например, тканевьій плазминогенньй активатор, стрептоканаза, АР, БАС). Реперфузию осуществляют в течение З часов, после введения испьітуемого соединения. Реокклюзию коронарньїх артерий после успешного тромболиза определяют как нулевой СВР, которьйй персистирует в течение » 30 минут.
Гематология и определение шаблонного времени кровотечения
Подсчетьі клеток цельной крови, гемоглобин и величиньі! гематокритньїх чисел определяют на образце обьемом 4Омкл цитратированной (3,895) крови (1 часть цитрата на 9 частей крови) с помощью гематологического анализатора (Сей-Оуп 900; Зедцоїа - Тигпег, топі Міем,, СА, ОБА). Шаблонное время гингивального (десневого) кровотечения определяют с помощью устройства 5ітрі айе ІІ для измерения времени Ккровотечения (Огдапоп Текпіка Юигпат, М. С., США). Устройство используют для того, чтобь! сделать 2 горизонтальньїх разреза в десне любой верхней или нижней левой челюсти собаки. Каждьій разрез имеет ширину Змм и глубину 2мм. Делают разрезьі и используют секундомер с остановом для определения, какое по длительности происходит кровотечение. Ватньій тампон используют для впитьівания крови, когда она медленно вьітекает (просачивается) из разреза. Шаблонное время кровотечения представляеєт собой время от надрезадо с прекращения кровотечения. Времена кровотечения принимают: точно до введения испьітуемого соединения (0 минут), 60 минут при вливаниий, по окончаний введения испьтуемого соединения (120 минут) и в конце і) зксперимента.
Все даннье анализируют путем рутинного анализа расхождений (АМОМА) с последующим Зійдепі-
Мешитап-КиеїЇв-рові-пос Її-тестом для определения уровня достоверности. Повторяемье измерения АМОМА юю используют для определения значимьх различий между временньми точками в процессе зкспериментов.
Значения определяют для того, чтобьі статистическое различие находилось минимально на уровне р «0,05. Все - значения представляют среднее число «5ЕМ. Все исследования проводят в соответствии с руководящими рч- принципами Атегікап РНузіоіодіса! Зосієїу. Далее, подробное рассмотрение методик описьіваєтся доскзгоп и др., у). Сагдіомаз. Рпагтасої., 21, 587-599 (4993). - (Се) ч 4 м м000080 2 с
З
" бю хх
Ф щ вою хх ворною мох - з ю сл вм м вв о з вав 8ю 00000083 щ вою 01111195 б5 26 37 870 750 Мо!
о ів 29 82 юс? с зв о бю 8ю т ю з - ч в. зв Ф во зо схо тю. 117 я 00101000 «
ПУСТИВ ННЯ Пт вав вою во моя - с г вітаю вв з ев 2ю 01
Ф
- тю лю - зо - с в 11мю зв о юю юн ю я 48 юю в5 ве вю вою мою! 0830 дво тео вв. чт 91 63 3,000 3,500 МТ ва | ве | мо мо | (ом
Примечания к таблице 2
МС! указьшвает неполньй скрининг; низкая или очень низкая активность наблюдаєтся при 2Омг/кг перорально.
МС указьввает неполньй скринг; низкая или очень низкая активность наблюдается при бОмг/кг перорально.
МОЗ указьівает неполньй скрининг; низкая или очень низкая активность наблюдаєтся при 50 мг/кг перорально. 170 МТ указьіваєт, что не испьітьівали, когда проводят слепой опьт.

Claims (1)

  1. Формула винаходу 15 1. Соединение, соответствующее формуле (1): х-х-МН-(СНо»)-О, (І) где Х обозначает пролинил, гомопролинил, К"СН2)д-МН-СНо-С(О)-, Е ГО , , гій Ше 20 СН т М-В нів Е ' т-(снд,-се-0-- М І. В - сч 25 о 9 о ,; Сью или с, Сто | хЇ МВ с ю є | СН с- 00 ВА(СНІ-СН-АС- зо (СНаю ГЕ ' 07- КЕ чи "В е м (СН ча где ВЗ обозначаєт карбокси или метилсульфонил; ї-о В? обозначает МНЕ-, МНСОВ У или МНСООРК, где В обозначает Сі-Сіралкил, Сз-Свциклоалкил или Сз-СвциклоалкилОС -Свалкил с 4-10 атомами углерода; « т обозначает Сз-Свциклоалкил, С--Свалкил, или ; шщ с щ- . и? й а-0, 1 или 2; Ме о обозначает -ОН, С.-С;алкокси или -МН-А; -І А обозначаєт водород, Сі-Слалкил, К"5О5-, В'ОС(О0)-, В"С(0)-, В"С(О)- или «СНо)д- в"; 9-1, 2 или З; - В обозначаєт водород или С.і-С; алкил; -к 70 К обозначает водород или С.-С; алкил; сп К" обозначаєет С4-Слалкил, Сі-С.перфторалкил, -«СНо)д-К" или незамещенньій или замещенньй арил, где арил ообозначает фенил, нафтил, 5- или б-членное незамещенное или замещенное ароматическое гетероциклическое кольцо, содержащее один или два гетероатома, которне являются одинаковьми или разньмми и которье вьбрань из серь), кислорода и азота, или 9- или 10--ленную незамещенную или 59 замещенную конденсированную бициклическую ароматическую гетероциклическую группу с одним или двумя ГФ) гетероатомами, которье являются одинаковьіми или разньми и которье вьібраньі из серьі, кислорода или з азота; В" обозначаєт -СООРБУ, -305(С4-С;алкил), -ЗОЗН, -Р(ІФООВ У)» или тетразол-5-ил; во В" обозначает -СООБ? или тетразол-5-ил; каждьй КЕ, независимо, обозначает водород или С.-Суалкил; 4-1, 2 или 3; т, 1 или 2; п-:бО, ТТ или 2; и 65 27 обозначает водород, Сі-Слалкил, Сі-Слалкокси, гидрокси, галоген или КазО»оМН-, где Ка обозначает
    С.і-С;алкил;
    У обозначаєт Ї ; с, Ї или | о, І м о й а жує -- В? ЗВУ где КУ обозначаєт С.і-Свалкил, Сз-Свциклоалкил или -«СНо)р---(СНо)д- г; 70 ВЕР обозначаєт водород, С.і-Свалкил, Сз-Свциклоалкил или «Снаор-(СНо)д-г; где р-0О, 1, 2, З или 4; Ї обозначаєт связь, -О-, -5- или -МН-; 45:0,1,2илиЗ и т обозначает водород, С.--Слалкил, Сз-Свциклоалкил, -СООН, -СОМНо или Аг, где Аг обозначает 75 незамещенньій или замещенньй арил, где арилом является фенил, нафтил, 5- или б--ленное незамещенное или замещенное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним или двумя гетероатомами, которье являются одинаковьми или разньіми и которье вьібраньї из серьі, кислорода и азота, или 9- или 10--ленную незамещенную или замещенную конденсированную бициклическую ароматическую гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, которне являются одинаковьмми или разньіми и которье вьібрань из серь, ор Кислорода и азота; КУ обозначает -СН»-, -О-, -5- или -МН-; и КК" обозначаєт связь или вместе с КУ и тремя соседними атомами углерода образуєт насьщенноеє карбоциклическое кольцо с 5-8 атомами, одним атомом из которьїх может бьть -О-, -5- или -МН-; г-1,2 или З; с б обозначает -«СНо)5-К, где з - 0-5; -СНАСН-(СНО)-К, где Гобозначает 0-3; или о обозначаєт о -Г ! Су - ! -- -Х че й 7 І в) зо ЕОТсСНнОЮК (сно «- У , КОХ , -ш- , - М-В - М-к - т СН СНО Е-Є. снлов м СОН- (Се) -- , или ; - -(снав -5 (снуув - ств М-г М М « Н Н где О и Е, каждьій независимо, обозначают М или СН; о) с К-О или 1; "» 0-0 или 1; " М обозначаєет 5, О или МН; каждьй М/ независимо обозначаєт М или СН; и В обозначаєет-МНо, МН , МОН или Мн ; Ф -1 -- МН. -- МН, -МН-С-- МН, -1 о обозначаєт к или й к ; - 50 сл и где один или несколько (вплоть до всех) незамещенньїх показанньім заместителем атомов углерода ароматического или гетероциклического кольца: -1 ; - ; -- ; 5-0 - -3-снув о ЕСЗ(СНОЮЕ 00 Е-, М-р (СНУ ко могут иметь фтор в качестве заместителя; во или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтически приемлемьій сольват указанного соединения или его соль; при условии, что А не обозначает водород или гре7-бутилоксикарбонил, когда (З обозначаєт -«СН2)-МН-С(МН)МН»; ХУ обозначает незамещенньй пролинил (КР обозначаєт водород) и т обозначаєт б5 й и, кроме того, при условий, что К не является амино или гуанидино, когда г-1 и 8-0; и кроме того, при условии, что А не является водородом, С ж 3-Слалкилом, метилсульфонилом или «(СНо)дт, когда С обозначает -(СНо)5-К, где К обозначает 70 М или Мн , -0-МН. -МН-С-МН, У обозначает Ї , незамещенньій пролинил (КР обозначаєт водород) или 4-гидроксипролинил (КР ЩА обозначает ОН), К' обозначаєт водород, Т обозначаєт циклогексил и С) обозначаєт -МН-А; и, кроме того, при условии, что К"5О» не является арилсульфонилом, когда С обозначает -(СН 25)5-К, где К обозначает І" , У МН-С- МН, У обозначаєт незамещенньй пролинил (КР обозначаєт водород) или 4-метилтиопролинил (КР обозначаєт ЗСН») и О обозначает -МН-А; с и, кроме того, при условий, что А не является К"ЗО»-, когда З обозначаєт Ге) или ,; СН ю т обозначает С.-Св-алкил, -- или и Шея - ще м. 7 (Се) О обозначаєт -МН-А; и, кроме того, при условий, что в случає, когда У обозначает « Си или оо, где ЕР обозначаєт Н или ОН; и з. з но с м :» В? б обозначает Мн , І , МН , х ; Ф - Ми те / -0н-н й « / ІА ї М - МН, Н й 2 - 50 - , или ; сп щі СН х Ж (СНоюВ В КН, М СНлюЕ где две последние группьії К обозначают -С(МН)МН», когда К-О или 1, или К обозначаєт -МН-С(МН)МН», іФ) когда К-О; ко тогда: (а) когда Х обозначает Т-(СНо)-С(КХО)-С(О)-, во К обозначаєт Н, О обозначает -МН-А и А обозначаєт Н, Сілалкил, В"(С)О- (где группа БК" обозначает СООК?Р), В"805- (где группа В" обозначает Сідалкил или фенил, замещенньй одной карбоксильной группой), К"ОС(О)- (где группа К" обозначаєт Сілалкил), К"С(0)- (где группа В" обозначаєт Сілалкил или -(СНо)2-СООВ?, где а-1 или 2), 65 «сно) сов», -снНо-5ОзН, -СНо-Р(ОХОВ З)» (где ВЕ? обозначаєт Н или Сі оалкил) или -СНо-тетразол-5-ил;
    тогда группа Т-(СН»о)а не обозначает: (Ї) С валкил, (і) «СНо)а-Св вциклоалкил, (її) «СНо)а-фенил, где фенильная группа факультативно замещана С..лалкильной группой; (їм) «СНо)а-фенил, где а-0О0 или 1 и фенильная группа замещена гидроксильной или С 4.алкоксильной группой, или (м) «СН»о)а-нафтил, где ахО или 1; и (Б) Х не обозначаєт пролинил, гомопролинил, 70 с или , где К обозначаєт Н; щ М-Е М-В ' Е 75 0 0 и, кроме того, при условии, что: (а) когда М обозначаєт азетидин-2-карбонил, незамещенньй пролинил (КР ообозначаєт Н) или 4-гидроксипролинил (КР обозначаєт ОН), Х обозначаєт Т-(СНо)-С(АКХО)-С(О)-, т обозначает циклогексил, К обозначаєт Н, б обозначает -««СНо)5-К, К обозначает -С(МН)-МН» или -МН-С(МН)-МН» и цепь -«СНа)-(СН»о)в- обозначает Со-Свалкилен, с тогда С) не обозначаєт -МН-А, где А обозначаєт: Ге) (а) Н, С4-Слалкил или метилсульфонил, (в) В"С(0)-, где В" обозначаєт -СООРЕ, (с) «СН2)у-СООВ или ою зо (а) -СНо-К", где К" обозначаєет: ()-5ОзН, «- (ії) РІОХОВО)», где каждьй ве, независимо, обозначаєт водород, метил или зтил; или рч- (ії) тетразол-5-ил; (Б) когда М обозначаєт азетидин-2-карбонил, незамещенньй пролинил (КР ообозначаєт Н) или ге 4-гидроксипролинил (КР обозначаєт ОН), (Се) Х обозначаєт Т-(СНо)-С(АКХО)-С(О)-, т обозначает циклогексил, К обозначаєт Н, « б обозначает -««СНо)5-К, К обозначаєт -МН-С(МН)-МН» и т с цепь -««СНо)-(СНео)в- обозначаєт Со-Свалкилен, ч тогда С) не обозначаєт -МН-А, где А обозначаєт: » () ОС(О)-, где К" обозначаєт тре;-бутил, или (ї) К"Є(О)-, где К" обозначает трифторметил; (с) когда У обозначаєт незамещенньй пролинил (КР обозначаєт Н),
    Ме. Х обозначает Т-(СНо)д-С(ВХО)-С(О)-, -І т обозначает циклогексил, ат, - К обозначаєт Н, -о 70 с обозначает -««СНо)5-Е. и О обозначаєт -МН-А, сл тогда: () когда цепь -(СНо)-(СНо)-- обозначает Соалкилен и К обозначает -МНо, тогда А не обозначает вв -СН.,-СООР, где КЕ? обозначаєт зтил; или (її) когда цепь -(СНо)-(СНо)-- обозначает Сзалкилен и К обозначаєет -МНо, тогда А не обозначает (Ф) «(СН2)3-СООРУ, где д-1 или 2, а В? обозначаєт зтил; ка и, кроме того, при условийи, что соединение, соответствующее формуле І, не является: () М-(4-аминобутил)-1-(М-(2-нафталенилсульфонил)-О-фенилаланилі/-І - -іролинамидом, во (ії) Ч-(4-Каминоиминометил)аминої|бутилі-1-(М-(метилсульфонил)-О-фенилаланилі|-І -н ролинамидом или (ії) М-(1--«аминоиминометил)-4-пиперидинил|метил|-1-О-фенилаланил-! -пролинамидом; и, кроме того, при условиий, что в случаеє, когда Х обозначает О-фенилаланил и У обозначает незамещенньй пролинил (КР обозначаєт Н), тогда: 65 (а) О не обозначает -«СНАСН-СНО-МН-С(МН)-МН о», когда г-1, и (в) С не обозначаєт
    МН у, когда 1-1 или 2. щ-ї
    МН.
    2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Х обозначает пролинил, гомопролинил, ко, о шини я о , 0, в Ї 15 -в Ск спів ФО ф: о 20 или 07; сн ( Ї діт ера В (СНодж -С-- (сну т 0- сч з Ї МОВ Нд о т обозначает Сз-Свциклоалкил, С--Свалкил, или , Шея ів) нт «- т - ахо или 1; - О обозначаєт -ОН, С.-С.алкокси или -МН-А; Ге) А обозначает водород, Сі-Слалкил, К"ЗО»-, К"ОС(О)-, К"С(О)- или «СН2)у-СООН; 9-1, 2 или З; В обозначаєт водород или С.і-С; алкил; « К обозначает водород или С.-С; алкил; В" обозначает Сі-Слалкил, С1-С-перфторалкил, -«"«СНо)д-СООН или незамещенньій или замещенньй арил, ЩО с где арил обозначаєт фенил, нафтил, 5- или б--ленное незамещенное или замещенное ароматическое й гетероциклическое кольцо с одним или двумя гетероатомами, которне являются одинаковьми или разньми и "» которье вьбрань из серь), кислорода и азота, или 9- или 10--ленную незамещенную или замещенную конденсированную бициклическую ароматическую гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, Которне являются одинаковьми или разньіми и которне вьібрань из серь, кислорода и азота; Ге») 4-1, 2 или 3; т, 1 или 2; Ше п-:бО, ТТ или 2; и -І 7 обозначаєт водород, Сі-Слалкил, Сі-Слалкокси, гидроксил, галоген или Ка5О2МН-, где Ка обозначает цу С.-Слалкил; У обозначает: сл Ї , п, Ї или | б, А х | мо -МШЕЕ- -- Ак а. жу -- з
    СН. с 4 Ех: за ж 07- не - о Е» шк ГІ где КУ обозначает Сі-Свалкил, Сз-Свциклоалкил или -«(СНо)р-І-(СНо)д- т; ЕР обозначаєт водород, С4і-Свалкил, Сз-Свциклоалкил или -«СНо)р---(СНо)д- т; 60 где р-0О, 1, 2, З или 4; Ї обозначаєт связь, -О-, -5- или -МН-; 4-0, 1,2 или З; Т" обозначает водород, Сілалкил, Сз3-Свциклоалкил, -СООН, -СОМНЬ или Аг, где Аг обозначает незамещенньій или замещенньй арил, где арил обозначаєт фенил, нафтил, 5- или б--ленное незамещенное 65 или замещенное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним или двумя гетероатомами, которье являются одинаковьми или разньіми и которье вьібрань из серьі, кислорода и азота, или 9- или 10-ч-ленную незамещенную или замещенную конденсированную бициклическую ароматическую гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, которне являются одинаковьмми или разньіми и которье вьібрань из серь, кислорода и азота; КУ обозначает -СН»-, -О-, -5- или -МН-, и
    В. обозначаєт связь или вместе с КУ и тремя соседними атомами углерода образуеєет насьщенноеє карбоциклическое кольцо с 5-8 атомами, один атом из которьїх может представлять собой -О-, -5- или -МН-; ГЕ ИЛИгИ б обозначает -««СНо)5-К, где 5-:0-5, -СНАСН-(СНО-К, где (-0-3; -1 , го уч , -ї , -- -х же Е (СНІВ (СнокВ -к или т-8В5 ; 5 - М-Е - М-Е - СН - СН где О и Е, каждьій независимо, обозначают М или СН; К-О или 1; 0-0 или 1; М обозначаєет 5, О или МН; каждьй из Му, независимо, обозначаєт М или СН; и К обозначает -МН», МН , Гн или МН ; се -- МН. -20-МН, -МН-С- МН, о или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтически приемлемьїй сольват вьішеуказанного соединения или его соль; при условии, что А не обозначает водород или гре7-бутилоксикарбонил, когда (З обозначаєт юю 3о -«СН2)-МН-С(МНМН»; М обозначаєт незамещенньй пролинил (КР обозначаєт водород) и Т обозначаєт -- ! - ча 7 (Се) и кроме того, при условий, что К не обозначаєт амино или гуанидино, когда г-1 и 5-0; и кроме того, при условий, что А не обозначаєт водород, Сі.лалкил, метилсульфонил или -««СН2)3)-СООН, « когда С обозначает -(СН»о)5-К, где К обозначает Мн или Мн ; - с з» -С0- МН. «Б МН-С- МН, п У обозначает с , незамещенньй пролинил (КР обозначаєт Н) или 4-гидроксипролинил (КР Ф ма с -1 обозначает ОН), К' обозначаєт водород, Т обозначаєт циклогексил и С) обозначаєт -МН-А; и кроме того, при условии, что К"ЗО» не обозначает арилсульфонил, когда З обозначаєт -«СНо)5-К, где К -і обозначаєт -з ю МН сп -кМн-о2--МН, и М обозначаєт незамещенньй пролинил (КР обозначаєт водород) или 4-метилтиопролинил (КР обозначаєт -8СНз); и 0--МН-А; ГФ) и кроме того, при условий, что А не обозначает К"5О»5-, когда С обозначает юю , - Мов во -СНоь т обозначает С.-Свалкил, б5
    - или хи 0--МН-А; -е и кроме того, при условии, что в случає, когда: М обозначает Се или со ,где ЕР обозначаєт Н или ОН; и юр. х Я я сі ЕР б обозначает чн, о, МН или с , шо Шан щ Мн, Н МН, Мн, где последняя группа К обозначает -С(МН)МН», когда К-О или 1, или К обозначаєет -МН-С(МН)МН», когда К-О; тогда: (а) когда Х обозначает Т-(СНо)-С(КХО)-С(О)-, К обозначает Н и о обозначает -МН-А, где А обозначает Н, С--Слалкил, К"ЗО»- (где группа К" обозначает Сі-лалкил или с фенил, замещенньй одной карбоксильной группой), К"ОС(О)- (где группа К" обозначаєт С.і-далкил), К"С(0)-.. (У (где группа К" обозначает Су-4алкил или -«СН2)4-СООН, где а-1 или 2) или «СНо)у0-СООН; тогда группа Т-(СН»о)а не обозначает: () С4-валкил, (і) «СНо)а-Св вциклоалкил, юю (ії) «СНо)а-фенил, где фенильная группа факультативно замещена гидроксильной, С о /-4алкильной или -чее Сі-лалкоксильной группой, или (ім) «СН»о)а-нафтил; и - (Б) Х не обозначает пролинил, гомопролинил, - или , где К обозначает Н; | Ше (се) ' Е « рю 0 0 З с и при дополнительном условии, что: ц (а) когда М обозначаєт азетидин-2-карбонил, незамещенньй пролинил (КР ообозначаєт Н) или "» 4-гидроксипролинил (КР обозначаєт ОН); Х обозначаєт Т-(СНо)- СК ХО)-С(О)-; т обозначает циклогексил; Ге) Е обозначаєт Н; -1 б обозначает -««СНо)8-К; К обозначает -С(МН)-МН» или -МН-С(МН)-МН» и -і цепь ««СНо)-(СН»о)8- обозначает Со-Свалкилен; шу 20 тогда С) не обозначаєт -МН-А, где А обозначаєт: () Н, С4-Слалкил или метилсульфонил, или сл (ії) «СН2)3-СООН; и (Б) когда М обозначаєт азетидин-2-карбонил, незамещенньй пролинил (КР ообозначаєт Н) или 4-гидроксипролинил (КР обозначаєт ОН); 59 Х обозначает Т-(СНо)а-С(ВХ(О)-С(0)-; Ф! т обозначает циклогексил; К обозначаєт Н; о б обозначает -««СНо)8-К; К обозначаєт -МН-С(МН)-МН», и 60 цепь ««СНа)-(СНо)в- обозначает Со-Свалкилен; тогда С) не обозначаєт -МН-А, где А обозначаєт: () ОС(О)-, где К" обозначаєт тре;-бутил, или (ії) К"Ф(О)-, где К" обозначаєет трифторметил; и при дополнительном условии, что в случає, когда Х обозначает Ю-фенилаланил и МУ обозначает бо незамещенньй пролинил (КР обозначаєт Н);
    тогда: (а) О не обозначает -«СНАСН-СНО-МН-С(МН)-МН о», когда г-1, и (в) С не обозначаєт МН о, когда 1-1 или 2. що й -
    МН. 70 З. Соединение по пп. 1 или 2, отличающееся тем, что алкил сам по себе или в виде части другого заместителя обозначаєт метил, зтил, н-пропил, изопропил, н-бутил, 7ре7-бутил, изобутил или втор-бутил, перфторалкил сам по себе или в качестве части другого заместителя обозначаєт трифторметил, перфторзотил, перфтор-н-пропил, перфторизопропил, перфтор-н-бутил, перфтор-7тре-бутил, перфторизобутил или перфтор-втор-бутил; 75 С3-Свциклоалкил обозначаеєт циклопропил, метилциклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, 4-метилциклогексил или циклооктил; галоген обозначает хлор, фтор, бром или йод; 5- или 6б-ч-ленное гетероциклическое кольцо обозначаєт фурил, тиенил, пирролил, пиразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиранил, пиридинил, пиримидинил, пиразинил, оксазинил или тиазинил; 9- или 10-членное гетероциклическое кольцо обозначаєт индолил, бензотиенил, бензофурил, бензоксазолил, бензоизоксазолил, бензопиразолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил или бензотиазолил; и, кроме того, где любая из ароматических или гетероциклических групп, перечисленньїх для определения Аг или К", независимо друг от друга незамещена или замещена одним или двумя заместителями, которье могут сч ов давать стабильную структуру, вьібираемьми, независимо друг от друга, из группь!: галоген, гидроксил,
    С.і-С;алкил, С.-Салкокси, амино (-МН»), моно(Сі-Слалкил)амино, «сну;)соОн, меркапто, о -5-(0)8-(С4-Слалкил)-группьі, -МН(О)Н(С1-Слалкил),, -МНОС(ОХС1-Слалкил),,ї -З(О)0МН»о, -З(О)МН(С -Слалкил) или -5(0)0М-(С4-С;алкил)», где Н-0, 1 или 2; ) 50,1,2, З или 4, или соль, или сольват зтого соединения. ю
    4. Соединение по любому из пп. 1, 2 или 3, отличающееся тем, что Х обозначаєт ВЕ о я гомопролинил, 1- или З-тетрагидроизохинолинкарбонил или 1- или 7 - ШІ в Сун й 7 Й (Се) З-пергидроизохинолинкарбонил; У обозначаєет пролинил; и « о обозначает -МН-А, где А обозначает водород или К"5О»5-; К' обозначает водород; 7 обозначает водород и В обозначаєт водород; и К обозначаєт гуанидино или амидино; - с или соль, или сольват зтого соединения.
    а 5. Соединение по любому из пп. 1-4, отгличающееся тем, что б обозначает 4-амидинофенил, или соль, или "» сольват зтого соединения.
    6. Соединение по любому из пп. 1, 2 или 3, отличающееся тем, что Х обозначаєт: ЕЕ о , Где Т обозначаєт циклогексил, а-1, К' обозначает водород и 0 обозначаєт -МН-А, где А й ШІ -і т-(сну,- С 2 »'о - - - 50 о обозначает водород, К"5О»- или -(СН2)д-СООН; с или соль, или сольват зтого соединения.
    7. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что А обозначает К"ЗО»- и К" обозначаєт зтил, или соль, или сольват зтого соединения.
    8. Соединение по п. 6, отличающееся тем, что А обозначает «Сноу сон иа, или соль, или сольват зтого соединения. Ф, 9. Соединение по любому из пп. 1-3 или 6-8, отличающееся тем, что У обозначаеєт (І)-пролинил, ко (5)-цис-октагидро-1Н-индол-2-карбонил или М-(2-фенилзтил)глицил, или соль, или сольват зтого соединения. во 10. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно вьібрано из: а) соединения формульі Іа: Ї 4 но 4 - б5 п мис 3-5
    МН.
    где бензамидиновое кольцо незамещено или может содержать один или два фторзаместителя; б) соевдинения формульі Ір: х З ми й М / є МН, и в) соединения формульі Іс: Її о М М Й - ни М-р МН, где 0-М или СН и Х принимаеєт любое из значений по пп. 1-4 и 6-8, или фармацевтически приемлемая соль или сольват зтого соединения.
    11. Соединение по п. 10, отличающееся тем, что оно является соединением формуль! Іа, в которой бензамидиновое кольцо незамещено, или соль или сольват зтого соединения.
    12. Соединение по пп. 10 или 11, отличающееся тем, что Х обозначаеєт Е оо 00, где К обозначаєт водород, а-1, Т обозначаєт циклогексил или фенил и С обозначаєт зв тею с (о) ів) -МН-А, где А обозначаєт водород, зтилсульфонил или карбоксиметил, или соль или сольват зтого соединения. юю
    13. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно вьібрано из следующих соединений (без учета указанньїх условньїх исключений): - а) О-фенилаланил-М-((4--аминоиминометил)фениліметил|-І -н ролинамид, - б) -(4-(аминоиминометил)фенилі|метил/)-1-(І(4аз ваз)-декагидро-1(К)-изохинолинилікарбонилі/-І -нролинамид, - в) М-(зтилсульфонил)-О-фенилаланил-М-((4--аминоиминометил)фенил/іметил|-І - ролинамид, (Се) г) (5-цис)-М-(4-«(аминоиминометил)фенил|і|метил/)-1-(М-(зтилсульфонил)-О-фенилглицил|-1Н-индол-2-карбоксамид, д) « (5-цис)-М-((4-(аминоиминометил)фенил|метил)-1-(М-(зтилсульфонил)-О-фенилаланил/|-1Н-индол-2-карбоксамид, е) М-(карбоксиметил)-О-фенилаланил-М-І((4--аминоиминометил)фениліметил|/)-І -пролинамид, - с з) "з (5-цис)-М-((4-«(аминоиминометил)фенилі|метил/)-1-(М-(карбоксиметил)-О-циклогексилаланил|-1Н-индол-2-карбокса " Мид, л) М-(карбоксиметил)-О-циклогексилаланил-М-((1--аминоиминометил)-гексагидропиридин-4-ил|метил|)-І -н ролинами (2) д, - м) М-(карбоксиметил)-О-циклогексилаланил-М-((5--аминоиминометил)тиофен-2-ил|метил/-І -нролинамид, н) М-(карбоксиметил)-О-циклогексилаланил-М-((5-«аминоиминометил)пиридин-2-ил|метилі/)-І -пролинамид, - і о) ши 20 М-(карбоксиметил)-О-циклогексилаланил-М-((5-«аминоиминометил)-1,2,3,4-тетрагидропиридин-2-ил|метил|-І-про линамид, сл п). М-(карбоксиметил)-О-циклогексилаланил-Іч-((б--аминоиминометил)пиридазин-3-ил|метил/-І-пролинамид, р) М-(карбоксиметил)-О-циклогексилаланил-М-((1--аминоиминометил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил|метил|-І-про линамид, о с) М-(карбоксиметил)-О-циклогексилаланил-М-((4--аминоиминометил)-2-фторфенил|метил/)-І -нролинамид, т) ко М-(карбоксиметил)-О-циклогексилаланил-М-((4--(аминоиминометил)-2,6-дифторфениліметилі/-І -пролинамид,
    у). М-(зтилсульфонил)-О-циклогексилаланил-М-((4--аминоиминометил)фенил/іметил|-І - ролинамид, 60 х) М-(карбоксиметил)-О-гомофенилаланил--((4--аминоиминометил)фенил|метил/)-І -нролинамид,
    ц). М-(карбоксиметил)-О-гомоциклогексилаланил-М-((4--аминоиминометил)фенил/)метил/-І -пролинамид, ч) М-(метилсульфонилацетил)-І -дциклогексилаланил--|((4--аминоиминометил)фенил|і|метил)/)-І -пролинамид, или соль, или сольват зтого соединения.
    14. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно вьібрано из следующих соединений (без учета 65 указанньїх условньїх исключений):
    (5-цис)-М-((4-(аминоиминометил)фенил|метил)-1-(М-(зтилсульфонил)-О-фенилаланил/|-1Н-индол-2-карбоксамид, І) М-(карбоксиметил)-ЮО-фенилаланил-М-|((4--аминоиминометил)фенил|метил/)-І -нролинамид, М) М-(карбоксиметил)-О-циклогексилаланил-М-((5--аминоиминометил)тиофен-2-ил|метил/і-І -нролинамид, МІ) М-(карбоксиметил)-О-циклогексилаланил-М-((1--аминоиминометил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин-4-ил|метил|-І-про линамид, МІ) М-(карбоксиметил)-О-циклогексилаланил-М-((4--«аминоиминометил)-2-фторфениліметилі/)-І -пролинамид, МІ) 70 М-(карбоксиметил)-О-циклогексилаланил-М-((4--(аминоиминометил)-2,6-дифторфениліметилі/-І -пролинамид, или соль, или сольват зтого соединения.
    15. Соединение по пп. 1 или 2, отличающееся тем, что К обозначает -С(-МОН)-МН», или соль, или сольват зтого соединения.
    16. Соединение по п. 2, отличающееся тем, что оно представляет собой М-(карбоксиметил)-О-циклогексилаланил-М-((5--«аминоиминометил)тиофен-2-ил|метилі|-Ї -пролинамид, или соль, или сольват зтого соединения.
    17. Соединение, соответствующее формуле (1): х-х-МН-(СНо)-О,, (І) где Х обозначаєет пролинил, гомопролинил, "У (СН2)д-МН-АСНо-С(О)-, о, , с, Ї (ОН Мч- тА (сно СВ (СНіщ оо с В. М-в сч (9 о о ,; С или с, р ть | я ю з (сн) (Нм С- 00 В(СНУ,-СН-АС- - вч 2. Е нд е Т- І Нд ці где (Се) ВЗ обозначаєт карбокси или метилсульфонил, 22 обозначаєт МНЕ-, МНСОВ С или МНСООВ, где В обозначает Сі-Сздалкил, Сз-Свциклоалкил или Сз-СвциклоалкилО 4 -Свалкил с 4-10 атомами углерода; « т обозначаєт С3-С - дю 3-Свциклоалкил, с Свалкил, з - или ; с Ше ІЙ ;» -Е й Ге») ахоО0, Тилиг;и - О обозначаєт -МН-А; А обозначает К"С(0)-, К"С(0)- или-(«СНо)д-А т; -| 9-1, 2 или 3; ши 20 В обозначаєт водород или С.і-С; алкил; К обозначает водород или С.-С; алкил; сл В" обозначает -(СНо)д-В. 7; В" обозначаєет -СООРК, -505(С1-С)алкил, -ВОЗН, -Р(ОХОВ)» или тетразол-5-ил; В" обозначаєт -СООБ? или тетразол-5-ил; 5 б . каждьй К", независимо, обозначает водород или С.і-Суалкил; ГФ) а-1, 2 или 3; 0,1 или 2; ГІ ту, , п-:бО, ТТ или 2; и во 27 обозначает водород, Сі-Слалкил, Сі-Слалкокси, гидрокси, галоген или КазО»оМН-, где Ка обозначает
    С.і-С;алкил; У обозначает: б5
    0, п, Її или | ГО , Ї щи ЩІ пу: Ї. мо І -МКЕ- - 4 ав й СН. ТІ ГО є Ех да Х с Ев я шк где КУ обозначает С.-Свалкил, Сз--Свциклоалкил или «(Снаор-(СНо)д -Т; 70 КР обозначает водород, Сі-Свалкил, Сз-Свциклоалкил или -(СНо)р-І-(СНо)д-т"; р--О, 1, 2, З или 4; Ї обозначаєт связь, -О-, -5- или -МН-; 45:0,1,2илиЗ и т" обозначаєт водород, С--Слалкил, Сз-Свциклоалкил, -СООН, -СОМН. или Аг, где Аг обозначает 75 незамещенньій или замещенньй арил, где арилом является фенил, нафтил, 5- или б--ленное незамещенное или замещенное ароматическое гетероциклическое кольцо с одним или двумя гетероатомами, которье являются одинаковьми или разньіми и которье вьібраньї из серьі, кислорода и азота, или 9- или 10--ленную незамещенную или замещенную конденсированную бициклическую ароматическую гетероциклическую группу с одним или двумя гетероатомами, которне являются одинаковьмми или разньіми и которье вьібрань из серь, кислорода и азота; ВУ обозначаєт -СН»-, -О-, -5- или -МН-; и
    В. обозначаєт связь или вместе с КУ и тремя соседними атомами углерода образуеєет насьщенноеє карбоциклическое кольцо с 5-8 атомами, одним атомом из которьїх может бьть -О-, -5- или -МН-; гЕ1, 2 или 3; с о обозначаєт: Го) -І ! СУ ! и ! -- -Х че Е (СНІВ (СнокВ ю «- У ' й ' -ш- ' М-К М-Кх х М СН СН Е-Є. з) з) (СНУ М -- , или , (Се) -)-снув -5 (снуув - ств М-г М М Н Н « где О и Е, каждьій независимо, обозначают М или СН; -о К-О или 1; с 0-0 или 1; . а М обозначаєет 5, О или МН; каждьй Му, независимо, обозначаєт М или СН; и К обозначаєт Ге») т ,
    це. -с-МН, Ше или с обозначаєт --дь 250 й ; и где один или несколько (вплоть до всех) незамещенньїх показанньм заместителем атомов углерода ароматического или гетероциклического кольца: о -1 , ші , - ,
    м . -)-снув ЕСЗ(СНОЮВ ОО 0ОЕ-З, М-ор ал (СН бо могут иметь фтор в качестве заместителя; или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтически приемлемьій сольват указанного соединения или его соль.
    18. Соединение по п. 17, отличающееся тем, что Х обозначает пролинил, гомопролинил, б5
    ЕЕ о, , , (ОН Ї ТА Снууторо- зі В СО с- В. М-Е ів; (о) или со; 710 (СН МАВ (Соя 0 С-- (сно, тк ве: (сна МТВ а и т обозначает Сз-Свциклоалкил, С--Свалкил, - или ; Ше Ки- С й ахо или 1; О обозначаєт -МН-А; с А обозначаєт В"С(О)- или «СНо)у-СООН; о 9-1, 2 или З; В обозначаєт водород или С.і-С; алкил; К обозначает водород или С.-С; алкил; К" обозначаєт -"СНо)д-СООН; юю 4-1, 2 или 3; «-- т, 1 или 2; п-:бО, ТТ или 2; и - 27 обозначаєт водород, Сі-Слалкил, Сі-Слалкокси, гидроксил, галоген или КазО2МН-, где Ка обозначаєт |-
    С.і-С;алкил; 3о У обозначаєт: ее, Її мвесниСі ар. ЦИ « - Си или с ; І» ше ЕР т б где -і ВУ обозначаеєет С.і-Свалкил, Сз-Свциклоалкил или «Снар-(СНо)д-т; -І КР обозначает водород, Сі-Свалкил, Сз-Свциклоалкил или -(СНо)р-І-(СНо)д-т"; р--О, 1, 2, З или 4; - Ї обозначаєт связь, -О-, -5- или -МН-; с 45:0,1,2илиЗ и т" обозначает водород, Сі-Слалкил, Сз-Свциклоалкил, -«СООН, -СОМНо или Аг, где Аг обозначает незамещенньій или замещенньій арил, где арил обозначает фенил, нафтил, 5- или б--ленное незамещенное или замещенноє ароматическое гетероциклическое кольцо с одним или двумя гетероатомами, которье являются одинаковьми или разньіми и которье вьібраньї из серьі, кислорода и азота, или 9- или 10--ленную іФ) незамещенную или замещенную конденсированную бициклическую ароматическую гетероциклическую группу с ко одним или двумя гетероатомами, которне являются одинаковьмми или разньіми и которье вьібрань из серь, кислорода и азота; 60 КУ обозначает -СН»-, -О-, -5- или -МН-; и КК" обозначаєт связь или вместе с КУ и тремя соседними атомами углерода образуєт насьщенноеє карбоциклическое кольцо с 5-8 атомами, один атом из которьїх может представлять собой -О-, -5- или -МН-; гЕ1 или 2; и о обозначаєт б5
    -І ! Су - ! - -У Я й Е З(СНОЮВ (сна. - или п ,; - М-Е - М-Е - СН - СН 70 где О и Е, каждьій независимо, обозначают М или СН; К-О или 1; 0-0 или 1; М обозначаєет 5, О или МН; каждьй из Му, независимо, обозначаєт М или СН; и К обозначаєт МОН: -с-МН, или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтически приемлемьй сольват указанного соединения или его соль.
    19. Фармацевтическая композиция, содержащая в сочетаний с фармацевтически приемлемь!м носителем, разбавителем или наполнителем соединение по любому из пп. 1-18 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват. с
    20. Способ получения соединения, имеющего формулу І: о х-х-МН-(СН»), -6, по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что он включает: а) одновременное или последовательног удаление защитной группьі (групп) Р из соответствующего соединения формуль ІІ: ю 30000 (РІЖ-Є-МНАСН) С), где (Р)Х обозначаєт радикал Х, которьй может иметь одну или несколько защитньх групп Р, независимо (77 вьібранньїх из группьі Р защитьї амина для соединения формуль! !, где Х включаєт основную группу МН, и рч- группьі Р защить! карбоксила для соединения формульї І, где Х включает карбоксиостаток, и С(Р) обозначает радикал 0, которьій может иметь одну или несколько независимо вьібранньх групп Р защить амина; и - б) для получения соединения формуль І, в котором К обозначает Ге) чН , гидрогенолиз соответствующего соединения формуль І, где К обозначает -с-МН, « 2 МОН: не с Ї и -- - 5 Із» С- МН. в) и далее для получения соли соединения формульї І, образование соли с фармацевтически пригмлемой кислотой. (22) 21. Способ ингибирования тромбина у млекопитающих, включающий введение зффективной дозь -1 соединения или его фармацевтически приегемлемой соли или сольвата по любому из пп. 1-18 млекопитающему, нуждающемуся в ингибирований тромбина. -І -оУу 70 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 7, 15.07.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і сл науки України. іме) 60 б5
UA96093453A 1994-03-04 1995-03-03 Peptides derivatives, a method for the preparation thereof, pharmaceutical composition and a method for inhibition of thrombine of mammals UA67715C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US20655394A 1994-03-04 1994-03-04
PCT/US1995/002558 WO1995023609A1 (en) 1994-03-04 1995-03-03 Antithrombotic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA67715C2 true UA67715C2 (en) 2004-07-15

Family

ID=22766894

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA96093453A UA67715C2 (en) 1994-03-04 1995-03-03 Peptides derivatives, a method for the preparation thereof, pharmaceutical composition and a method for inhibition of thrombine of mammals

Country Status (28)

Country Link
EP (2) EP1361212A1 (uk)
JP (1) JP4081138B2 (uk)
KR (1) KR100337271B1 (uk)
CN (2) CN100491348C (uk)
AT (1) ATE250028T1 (uk)
AU (1) AU684918C (uk)
BR (1) BR9506979A (uk)
CA (1) CA2183464A1 (uk)
CZ (1) CZ294674B6 (uk)
DE (1) DE69531753T2 (uk)
DK (1) DK0672658T3 (uk)
ES (1) ES2206479T3 (uk)
FI (1) FI963451A (uk)
HU (1) HU227356B1 (uk)
IL (1) IL112795A (uk)
MX (1) MX9603831A (uk)
MY (1) MY119987A (uk)
NO (1) NO309034B1 (uk)
NZ (1) NZ282588A (uk)
PE (1) PE41696A1 (uk)
PL (1) PL181306B1 (uk)
PT (1) PT672658E (uk)
RU (1) RU2148585C1 (uk)
SI (1) SI0672658T1 (uk)
TW (1) TW401403B (uk)
UA (1) UA67715C2 (uk)
WO (1) WO1995023609A1 (uk)
ZA (1) ZA951617B (uk)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4421052A1 (de) 1994-06-17 1995-12-21 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren, ihre Herstellung und Verwendung
DE4443390A1 (de) * 1994-12-06 1996-06-13 Basf Ag Neue dipeptidische p-Amidinobenzylamide mit N-terminalen Sulfonyl- bzw. Aminosulfonylresten
CA2210989A1 (en) * 1995-02-10 1996-08-15 Basf Aktiengesellschaft Thrombin inhibitors
NZ302649A (en) 1995-02-17 2000-01-28 Basf Ag Dipeptide amidine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5629324A (en) * 1995-04-10 1997-05-13 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
US5612369A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Thrombin inhibitors
SA96170106A (ar) 1995-07-06 2005-12-03 أسترا أكتيبولاج مشتقات حامض أميني جديدة
FR2739858B1 (fr) * 1995-10-11 1997-11-14 Synthelabo Derives de n-sulfonyl- et n-sulfamoylpeptidylprolinamide, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2186807T3 (es) * 1995-10-24 2003-05-16 Merck & Co Inc Inhibidores de trombina.
TWI238827B (en) * 1995-12-21 2005-09-01 Astrazeneca Ab Prodrugs of thrombin inhibitors
EP1007544A1 (en) * 1996-02-13 2000-06-14 Akzo Nobel N.V. Serine protease inhibitors
IL120310A (en) * 1996-03-01 2002-02-10 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitors and pharmaceuticals containing them
TW523513B (en) * 1996-03-01 2003-03-11 Akzo Nobel Nv Serine protease inhibitors
US5811402A (en) * 1996-03-22 1998-09-22 Eli Lilly And Company Antithrombotic diamides
CA2200163A1 (en) * 1996-03-22 1997-09-22 Michael Robert Wiley Antithrombotic diamides
SE9602263D0 (sv) * 1996-06-07 1996-06-07 Astra Ab New amino acid derivatives
US5863929A (en) * 1996-06-25 1999-01-26 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
US6200967B1 (en) 1996-06-25 2001-03-13 Eli Lilly And Company Anticoagulant agents
EP1110968B1 (en) * 1996-06-25 2003-10-01 Eli Lilly & Company Intermediate for the preparation of Thrombininhibitors as anticoagulant agents
SE9602646D0 (sv) 1996-07-04 1996-07-04 Astra Ab Pharmaceutically-useful compounds
DE19632773A1 (de) * 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Thrombininhibitoren
DE19632772A1 (de) 1996-08-14 1998-02-19 Basf Ag Neue Benzamidine
IL121474A0 (en) * 1996-08-23 1998-02-08 Akzo Nobel Nv Thrombin inhibitors
TW542822B (en) 1997-01-17 2003-07-21 Ajinomoto Kk Benzamidine derivatives
CA2289625A1 (en) * 1997-05-15 1998-11-19 Charles Van Jackson Antithrombotic compound
AR013084A1 (es) 1997-06-19 2000-12-13 Astrazeneca Ab Derivados de amidino utiles como inhibidores de la trombina, composicion farmaceutica, utilizacion de dichos compuestos para la preparacion demedicamentos y proceso para la preparacion de los compuestos mencionados
DE19734445A1 (de) * 1997-08-08 1999-02-11 Basf Ag Lipophile polymere UV-Absorber
DE69830410T2 (de) * 1997-08-29 2006-01-26 Tularik Ltd. Meta-benzamidinderivate als serinprotease-inhibitoren
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
SE9704543D0 (sv) 1997-12-05 1997-12-05 Astra Ab New compounds
CA2317761A1 (en) * 1998-01-26 1999-07-29 Basf Aktiengesellschaft Thrombin inhibitors
WO1999037611A1 (de) * 1998-01-26 1999-07-29 Basf Aktiengesellschaft Heterocyclische amidine als kallikrein protease inhibitoren
NZ506507A (en) * 1998-02-09 2003-08-29 Dimensional Pharm Inc Heteroaryl amidine, methylamidine or guanidine derivatives useful as urokinase inhibitors
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
US6417161B1 (en) 1998-04-24 2002-07-09 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amino acid amidinohydrazones, alkoxyguanidines and aminoguanidines as protease inhibitors
AU758567B2 (en) * 1998-06-08 2003-03-27 Ajinomoto Co., Inc. Benzamidine derivative
SE9804313D0 (sv) * 1998-12-14 1998-12-14 Astra Ab New compounds
AU3127900A (en) * 1998-12-23 2000-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Thrombin or factor xa inhibitors
KR20000047461A (ko) * 1998-12-29 2000-07-25 성재갑 트롬빈 억제제
WO2000042059A1 (en) 1999-01-13 2000-07-20 Astrazeneca Ab New amidinobenzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
BR9917036A (pt) * 1999-02-09 2002-07-30 Dimensional Pharm Inc Amidinas heteroarila, metilamidinas e guanidinas como inibidores de protease
TR200102912T2 (tr) 1999-04-09 2002-03-21 Basf Ag. Trombin ihtibit”rlerinin ”n ila‡larì.
AR023510A1 (es) 1999-04-21 2002-09-04 Astrazeneca Ab Un equipo de partes, formulacion farmaceutica y uso de un inhibidor de trombina.
FR2793248B1 (fr) * 1999-05-03 2001-06-29 Adir Nouveaux derives de 2,3-methano-aminoacides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP1194151A4 (en) * 1999-06-23 2003-01-15 Merck & Co Inc ANTAGONISTS OF THE INTEGRIN RECEPTORS
RU2222529C2 (ru) * 1999-10-28 2004-01-27 Санкио Компани, Лимитед Производные бензамидина
AU1890201A (en) 1999-12-14 2001-06-25 Showa Denko Kabushiki Kaisha Process for producing salt of cyanobenzylamine or derivative
SE0000382D0 (sv) 2000-02-07 2000-02-07 Astrazeneca Ab New process
SE0001803D0 (sv) 2000-05-16 2000-05-16 Astrazeneca Ab New compounds i
US7129233B2 (en) 2000-12-01 2006-10-31 Astrazeneca Ab Mandelic acid derivatives and their use as thrombin inhibitors
AR035216A1 (es) 2000-12-01 2004-05-05 Astrazeneca Ab Derivados de acido mandelico ,derivados farmaceuticamente aceptables, uso de estos derivados para la fabricacion de medicamentos, metodos de tratamiento ,procesos para la preparacion de estos derivados, y compuestos intermediarios
US6528503B2 (en) 2000-12-18 2003-03-04 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
AU2002230836A1 (en) 2000-12-18 2002-07-01 Merck & Co., Inc. Benzylamine derivatives and their use as thrombin inhibitors
US7144899B2 (en) 2001-02-09 2006-12-05 Merck & Co., Inc. Thrombin inhibitors
AR034517A1 (es) 2001-06-21 2004-02-25 Astrazeneca Ab Formulacion farmaceutica
US7838560B2 (en) 2002-03-11 2010-11-23 The Medicines Company (Leipzig) Gmbh Urokinase inhibitors, production and use thereof
KR20030076446A (ko) * 2002-03-22 2003-09-26 주식회사 엘지생명과학 (2ｓ)-ｎ-[5-[아미노(이미노)메틸]-2-티에닐]메틸-1-[(2ｒ)-2-[(카복시메틸)아미노]-3,3-디페닐프로파노일]-2-피롤리딘카르복사미드 말레산 염 및 그의 제조방법
CN1642947A (zh) * 2002-03-22 2005-07-20 株式会社Lg生命科学 ( 2 S )－N－5－[氨基(亚氨基)甲基]－2－噻吩基甲基－1－( 2 R ) －2－[(羧甲基) 氨基]－3 ,3－二苯基丙酰－2－吡咯烷甲酰胺·nH2O的新晶形
US7084134B2 (en) 2002-05-02 2006-08-01 Merk & Co., Inc. Thrombin inhibitors
SE0201659D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
SE0201661D0 (sv) 2002-05-31 2002-05-31 Astrazeneca Ab New salts
DE10301300B4 (de) 2003-01-15 2009-07-16 Curacyte Chemistry Gmbh Verwendung von acylierten 4-Amidino- und 4-Guanidinobenzylaminen zur Inhibierung von Plasmakallikrein
EP1720844B1 (de) * 2003-04-03 2009-04-29 MERCK PATENT GmbH Pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-(phenylamid)-2-(4-(3-oxo-morpholin-4-yl)-phenylamid) derivate und verwandte verbindungen als inhibitoren des koagulationsfaktors xa zur behandlung von thromboembolischen erkrankungen
US7781424B2 (en) 2003-05-27 2010-08-24 Astrazeneca Ab Modified release pharmaceutical formulation
DE10342108A1 (de) * 2003-09-11 2005-04-14 Curacyte Chemistry Gmbh Basisch-substituierte Benzylaminanaloga als Inhibitoren des Gerinnungsfaktors Xa, ihre Herstellung und Verwendung
FR2867780B1 (fr) * 2004-03-19 2006-05-19 Servier Lab Nouveaux derives de 4-oxo-4,6,7,8-tetrahydropyrrolo (1,2-a) pyrazine-6-carboxamides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7795205B2 (en) 2004-04-12 2010-09-14 Canyon Pharmaceuticals, Inc. Methods for effecting regression of tumor mass and size in a metastasized pancreatic tumor
TWI396686B (zh) * 2004-05-21 2013-05-21 Takeda Pharmaceutical 環狀醯胺衍生物、以及其製品和用法
EP1890703B1 (en) 2005-06-14 2016-05-11 Taigen Biotechnology Pyrimidine compounds as chemokine receptors inhibitors
US8193206B2 (en) 2005-06-14 2012-06-05 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Pyrimidine compounds
DE102005044319A1 (de) 2005-09-16 2007-03-22 Curacyte Chemistry Gmbh 2-(Aminomethyl)-5-Chlor-Benzylamid-Derivate und ihre Verwendung als Hemmstoffe des Gerinnungsfaktors Xa
KR101276847B1 (ko) 2006-01-12 2013-06-18 엘지전자 주식회사 다시점 비디오의 처리
KR100943914B1 (ko) 2006-01-12 2010-03-03 엘지전자 주식회사 다시점 비디오의 처리 방법 및 장치
KR101069051B1 (ko) 2006-05-23 2011-09-29 아이알엠 엘엘씨 채널 활성화 프로테아제 억제제로서의 화합물 및 조성물
DE102006050672A1 (de) 2006-10-24 2008-04-30 Curacyte Discovery Gmbh Hemmstoffe des Plasmins und des Plasmakallikreins
TW200827336A (en) 2006-12-06 2008-07-01 Astrazeneca Ab New crystalline forms
MX2009007476A (es) * 2007-01-10 2009-07-22 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de proteasa activadora de canal.
US8372849B2 (en) 2008-04-21 2013-02-12 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Heterocyclic compounds
CN101724016B (zh) * 2008-10-28 2013-09-25 上海医药工业研究院 一类肽化合物、其制备方法及用途
CN102924567B (zh) * 2008-10-28 2014-06-04 上海医药工业研究院 一类肽化合物、其制备方法及用途
WO2010056847A2 (en) 2008-11-13 2010-05-20 Taigen Biotechnology Co., Ltd. Lyophilization formulation
CN102464701B (zh) 2010-11-08 2015-10-21 上海医药工业研究院 一类新型化合物、其制备方法及用途
CN103403018B (zh) * 2010-12-21 2015-08-19 医药公司（莱比锡）有限公司 胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶抑制剂,它们的制备以及作为凝结因子IIa和Xa的选择性抑制剂的用途
GB2494851A (en) * 2011-07-07 2013-03-27 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Plasma kallikrein inhibitors
GB201212081D0 (en) * 2012-07-06 2012-08-22 Kalvista Pharmaceuticals Ltd New polymorph
GB2510407A (en) * 2013-02-04 2014-08-06 Kalvista Pharmaceuticals Ltd Aqueous suspensions of kallikrein inhibitors for parenteral administration
CN105218561B (zh) * 2014-06-25 2018-10-30 上海艾力斯医药科技有限公司 稠合嘧啶环衍生物、其制备方法及应用
GB201805174D0 (en) * 2018-03-29 2018-05-16 Univ Leeds Innovations Ltd Compounds
CN109224139B (zh) * 2018-05-09 2020-08-18 祖晓麟 热敏型心脏支架
WO2019231935A1 (en) * 2018-05-29 2019-12-05 Omeros Corporation Masp-2 inhibitors and methods of use
EP4010333A1 (en) 2019-08-09 2022-06-15 Kalvista Pharmaceuticals Limited Plasma kallikrein inhibitors
WO2021113686A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Omeros Corporation Masp-2 inhibitors and methods of use
JP2023504543A (ja) 2019-12-04 2023-02-03 オメロス コーポレーション Ｍａｓｐ－２阻害剤および使用方法
CA3159167A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Neil S. Cutshall Masp-2 inhibitors and methods of use
US12030853B2 (en) 2019-12-04 2024-07-09 Omeros Corporation MASP-2 inhibitors and methods of use
GB202107722D0 (en) 2021-05-28 2021-07-14 Lunac Therapeutics Ltd Factor XIIA Inhibitors

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU178398B (en) * 1979-06-12 1982-04-28 Gyogyszerkutato Intezet Process for producing new agmatine derivatives of activity against haemagglutination
IL99527A (en) * 1990-09-28 1997-08-14 Lilly Co Eli Tripeptide antithrombotic agents
SE9102462D0 (sv) * 1991-08-28 1991-08-28 Astra Ab New isosteric peptides
NZ245039A (en) * 1991-11-12 1994-12-22 Lilly Co Eli N-phenylalanyl and n-phenylglycyl derivatives of the dipeptide of l-azetidine-2-carboxylic acid and l-arginine aldehyde; anti-blood clotting compositions
SE9103612D0 (sv) * 1991-12-04 1991-12-04 Astra Ab New peptide derivatives
AU675981B2 (en) * 1992-12-02 1997-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Guanidinyl-substituted heterocyclic thrombin inhibitors
SE9301916D0 (sv) * 1993-06-03 1993-06-03 Ab Astra New peptides derivatives
CA2140598C (en) 1994-01-27 2010-03-09 Masahiro Ohshima Prolineamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
IL112795A (en) 2001-01-28
FI963451A0 (fi) 1996-09-03
PT672658E (pt) 2004-02-27
PL320637A1 (en) 1997-10-13
PE41696A1 (es) 1996-10-12
NO963684D0 (no) 1996-09-03
CN1147205A (zh) 1997-04-09
JP4081138B2 (ja) 2008-04-23
BR9506979A (pt) 1997-11-18
FI963451A (fi) 1996-09-03
HU227356B1 (en) 2011-04-28
EP0672658A1 (en) 1995-09-20
RU2148585C1 (ru) 2000-05-10
DK0672658T3 (da) 2004-01-12
ES2206479T3 (es) 2004-05-16
CN1515550A (zh) 2004-07-28
CN100491348C (zh) 2009-05-27
TW401403B (en) 2000-08-11
HU9602408D0 (en) 1996-11-28
MY119987A (en) 2005-08-30
DE69531753T2 (de) 2004-10-21
DE69531753D1 (de) 2003-10-23
KR100337271B1 (ko) 2002-11-30
NO309034B1 (no) 2000-12-04
NZ282588A (en) 1997-12-19
MX9603831A (es) 1997-03-29
CN1134264C (zh) 2004-01-14
ZA951617B (en) 1997-02-27
AU1975295A (en) 1995-09-18
JPH09509937A (ja) 1997-10-07
IL112795A0 (en) 1995-05-26
CZ294674B6 (cs) 2005-02-16
HUT76330A (en) 1997-08-28
CZ258496A3 (en) 1997-06-11
WO1995023609A1 (en) 1995-09-08
AU684918B2 (en) 1998-01-08
NO963684L (no) 1996-10-28
KR970701693A (ko) 1997-04-12
EP0672658B1 (en) 2003-09-17
EP1361212A1 (en) 2003-11-12
AU684918C (en) 2003-05-08
SI0672658T1 (en) 2004-02-29
PL181306B1 (en) 2001-07-31
CA2183464A1 (en) 1995-08-09
ATE250028T1 (de) 2003-10-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA67715C2 (en) Peptides derivatives, a method for the preparation thereof, pharmaceutical composition and a method for inhibition of thrombine of mammals
EP0670310B1 (en) Bisulfite adducts of arginine aldehydes useful as thrombin inhibitors and as anticoagulants
EP1324981B1 (en) Aminopyridinyl-, aminoguanidinyl- and alkoxyguanidinyl- substituted phenyl acetamides as protease inhibitors
US5484772A (en) Antithrombotic agents
EP3056493A1 (en) Substituted pyrrolidines as factor xia inhibitors for the treatment of thromboembolic diseases
CA2268381A1 (en) Selective factor xa inhibitors
NZ509400A (en) Inhibitors of urokinase and blood vessel formation
US7262210B2 (en) Fluorinated pyridine N-oxide thrombin modulators and process for N-oxidation of nitrogen containing heteroaryls
US5885967A (en) Antithrombotic agents
US5488037A (en) Antithrombotic agents
CA2143541A1 (en) Antithrombotic agents
ES2248380T3 (es) Agentes antitromboticos.
GB2287027A (en) Tripeptide antithrombotic agents
US5599793A (en) Antithromobotic agents
US5578574A (en) Antithrombotic agents
WO2001004117A1 (en) Heteroaryl protease inhibitors and diagnostic imaging agents
JPH09509943A (ja) 抗血栓剤
US5602101A (en) Antithrombotic agents
AU3659200A (en) Prodrugs of thrombin inhibitors
CZ2001276A3 (cs) Inhibitory urokinázy a farmaceutický prostředek, který je obsahuje