UA57711C2 - Застосування сполук аміноадамантану як імунорегуляторів - Google Patents
Застосування сполук аміноадамантану як імунорегуляторів Download PDFInfo
- Publication number
- UA57711C2 UA57711C2 UA98031521A UA98031521A UA57711C2 UA 57711 C2 UA57711 C2 UA 57711C2 UA 98031521 A UA98031521 A UA 98031521A UA 98031521 A UA98031521 A UA 98031521A UA 57711 C2 UA57711 C2 UA 57711C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- amino
- neutrophils
- formula
- members
- dimethyladamantane
- Prior art date
Links
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical class C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 18
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 title 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 title 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims abstract description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 26
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 claims description 7
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 3
- SUVNEFNZAWETBP-UHFFFAOYSA-N 3,5-diethyladamantan-1-amine Chemical compound C1C(C2)CC3(N)CC1(CC)CC2(CC)C3 SUVNEFNZAWETBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WLPZAHQYMVQLHL-UHFFFAOYSA-N 3-cyclohexyladamantan-1-amine Chemical compound C1C(N)(C2)CC(C3)CC1CC32C1CCCCC1 WLPZAHQYMVQLHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OVQNSGBYKOJYBK-UHFFFAOYSA-N 3-ethyladamantan-1-amine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2(N)CC1(CC)C3 OVQNSGBYKOJYBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 2
- QJZCXHNEPQJAPJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5,7-dimethyladamantan-1-amine Chemical compound C1C(C2)(C)CC3(C)CC2(N)CC1(CC)C3 QJZCXHNEPQJAPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 abstract description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940052761 dopaminergic adamantane derivative Drugs 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 3
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 3
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Substances OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- -1 tri-substituted adamantanes Chemical class 0.000 description 3
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 2
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N [(1S,2R,3S,4S,5R,6S)-2,3,5-trihydroxy-4,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@H]1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- CNWINRVXAYPOMW-FCNJXWMTSA-N 1-stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phospho-1D-myo-inositol 4,5-biphosphate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O CNWINRVXAYPOMW-FCNJXWMTSA-N 0.000 description 1
- WGLQHUKCXBXUDV-UHFFFAOYSA-N 3-aminophthalic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C(O)=O WGLQHUKCXBXUDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006993 Weiss annulation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004394 hip joint Anatomy 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000001847 jaw Anatomy 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012731 long-acting form Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
- A61K36/062—Ascomycota
- A61K36/064—Saccharomycetales, e.g. baker's yeast
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Mycology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Botany (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Застосування сполук аміноадамантану як імунорегуляторів. Похідні аміноадамантану можуть використовуватися для регуляції і/або модуляції активності раніше активованих нейтрофілів in vivo або in vitro. При цьому діапазон низьких концентрацій діє як підвищуючий активність, тоді як діапазон більш високих концентрацій діє як знижуючий активність.
Description
Опис винаходу
Винахід стосується застосування аміноадамантанових похідних у якості імунорегуляторів. зокрема, для 2 регулювання і модулювання вже активованих нейтрофілів.
Нейтрофіли, підклас лейкоцитів, утягнуті в процеси імунного захисту і інші реакції в кровоносній системі і навколишніх тканинах (Роїй, І. М.. І ейгадеп, дег Ітттипоіодіє, Зіеіпкорі-Мегіад Оагтвзіасдії, 2" едйіоп. 1984).
Нейтрофіли можуть активуватися екзогенними речовинами, наприклад, такими як компоненти стінок клітин (промислове виробленим продуктом є "Зимозан" ("7утозап"),). У зв'язку з цим утворюються реакційноздатні 70 цастинки кисню в так званому респіраторному вибуху.
На Фіг.1 показана спрощена схема стимуляції нейтрофілів. Після зв'язування ліганду (наприклад, Зимозану
А) із специфічним рецептором мембрани нейтрофілу активується гуанозинтрифосфат (СТР), який, в свою чергу, активує специфічну до фосфатидил-інозитол-4,5-біфосфату (РІР») фосфоліпазу С (РІС). Фосфоліпаза С каталізує гідроліз фосфатидил-інозитол-4,5-біросфату до інозитол-1,4,5-трифосфату (ІРз) і діацилгліцерину то (ро). Інозитол-4,5-трифосфат стимулює виділення іонів Са 2" із внутрішньоклітинних запасів. Іони Са?", з діацилгліцерином, активують протеїінкіназу С (РКС), яка фосфорилює багато білків і таким чином активує, серед інших, комплекс" МАОРН (відновлений нікотин-амідаденін-динуклеотидфосфат) і оксидази. В свою чергу, комплекс МАЮРН-оксидаза каталізує реакцію: 205 - МАОРН ----- 22.4 МАР Н" в якій утворюються реакційно-здатні кисневі частинки О».
Хоча активовані нейтрофіли є важливими для функціонування імунного захисту, в результаті надлишкових реакцій, що викликаються особливо реакційноздатними кисневими частинками, можуть з'являтися симптоми захворювання, такі як гострі або хронічні запалення або інші алергічні реакції. З іншого боку, активність с нейтрофілів може бути занадто низькою або недостатньої для успішного імунного захисту при наявності загального імунодефіциту, наприклад, як це має місце при СНІДІі. Отже, існує потреба, особливо з медичної о точки зору, у можливості впливати на регулятивну і/або модулюючу активність нейтрофілів іп мімо і іп міго. У зв'язку з цим, активність нейтрофілів потрібно підвищувати або знижувати в залежності від показань, тобто потрібно, щоб нею можна було керувати довільно. «- зо Отже, метою цього винаходу є розробка засоб) для регулювання і/або модулювання активності нейтрофілів.
Несподівано, в останній час було встановлено, що певні похідні адамантану мають регулятивний і/або -- модулюючий вплив на активність нейтрофілів. Цей винахід пов'язаний з цим відкриттям. Вирішальна обставина в ї- зв'язку з цим полягає в тому, щоб нейтрофіли вже були активовані іншими стимуляторами. Самі по собі аміноздамантани не виявляють якого б то не було активуючого впливу на нейтрофіли. ї-
Відповідно, вказана вище проблема вирішується шляхом застосування похідного аміноадамантану формули ю ()
К, , « - - (І) ;» о й с Е З -І де Ку, Ко, Кз і Ку незалежно обрані з -МКе5Кв, -МКеКеК;, водню, арилу або гетероарилу з кільцем аж до
Ш- 7--ленного, С1-Сор-алкілу, С4-Сод-алкенілу і С.4-Сод-алкінілу, де залишки алкіл, алкеніл і алкініл можуть бути -щ 20 розгалуженими, нерозгалуженими або циклізованими і необов'язково заміщені галогеном, арилом або гетероарилом з кільцем аж до 7-членного, за умови, що. принаймні, один із залишків К., Ко, Кз і Кд являє собою -6ь -МА5Ве або -- МЕ 5ВеВУ: і
Кв, Кв і К7 незалежно обрані з водню, арилу або гетероарилу з кільцем аж до 7-членного, С.1-Сод-алкілу,
Сі-Сод-алкенілу і Сі-Сор-алкінілу, де залишки алкіл, алкеніл і алкініл можуть бути розгалуженими, 52 нерозгалуженими або циклізованними і необов'язково заміщеними галогеном, арилом або гетероарилом з
Ф! кільцем аж до 7-ч-ленного. або Кб і Кб, разом з атомом азоту утворять гетероциклічну групу з кільцем аж до 7--ленного; для регулювання активності вже активованих нейтрофілів. о Відомі похідні аміносадаманту цього типу. Так. 1-аміннадамантани описані в ОЕ 2219256, ОЕ 2856393. ОЄЕ 2232735. 05 3450761 або 4122193. Одержання сполук формули (І) звичайно здійснюється відомими методами, 60 такими як, наприклад, алкілювання галогенадамантанів. Наступне потім подальше галогенування і алкілювання дає окремі ди-і/або тризаміщені адамантани. Патент ЕР 392 059, зміст якого недвозначним чином включено тут для відома, відноситься до одержання амінодздамантанів.
Похідні аміноадамантану також вже використовувалися у фармацевтичних цілях. Так, в ЕР 392059 бо описується застосування похідних аміноздамантану для лікування хвороби Альцгеймера або ушкодження клітин головного мозку в результаті церебральної ішемії. У патенті 5 3450761 описуються аміноадамантани з противірусною активністю.
Чи відбувається підвищення або часткове або повне придушення активності" нейтрофілів, залежить від концентрації використаного похідного аміноадамантану Так. концентрації від 107 до 109М мають дію, що підвищує активність. Показано, що концентрація біля 5 10 УМ особливо ефективна для підвищення активності нейтрофілів, причому ця концентрація цілком може бути досягнута іп мімо у плазмі крові. На противагу цьому, в результаті підвищення концентрації аміносадамантайу відбувається гальмування активності. Підхожа для цієї цілі концентрація становить від 107 до 107М.
Винахід включає похідні адамантану, що заміщені однією або декількома аміногрупами, серед яких 70 моноаміноадамантани є кращими. Отже придатними сполуками формули (І) є ті, у яких К. являє собою аміногрупу, наприклад, такі як 1-аміно-5-етил-5,7-диметиладамантан; а також сполуки, у яких К 14 являє собою аміногрупу, а Кз і К. представляють атом водню, наприклад, такі як 1-аміно-3-циклогексиладамантан; 1-аміно-3 -етиладамантан.
Кращими похідними адамантану є 1-аміно-3,5-диметиладамантан. 1-аміно-3,5-диетиладамантан і М-заміщені сполуки 1-М-метиламіно-3,5-диметиладамантан і сполука 1-Х-етиламіно-3.5-диметиладамантан. Найкращими кращим є 1-аміно-3.5-диметиладамантан. названий мемантин (ІММ, АКаїїпо! Метапііпе). В роботі СопеІтеуег. К., еї а. Зресігит ої Меийгогепарійаєйоп. МУ. 2исКесптегаї Рибіїзпеге. Мипіспй, 1993. 50ОїЖ. описане лікування мемантином синдрому Деменса (Оетепз зупаготе).
Як пояснювалося вище, похідні аміноадамантану відповідно до цього винаходу здійснюють регулюючий вплив тільки на нейтрофіли, які попередньо активовані або були стимульовані спеціальними активаторами.
У якості активаторів відомі речовини природного походження, такі як Зимозан, М-форміл-МейніІ е-Рпе (М-ЕМІ Р) або А 23187 (антагоніст Са). Ці речовини можуть застосовуватися, якщо хто-небудь має намір здійснити специфічне і більш сильне активування нейтрофілів як іп мікго, так і іп мімо. Завдяки цьому можливо виявлення нейтрофілів у зразку, наприклад, у зразку рідини з організму, зокрема в зразку крові, навіть у тому с випадку, коли є в наявності лише мала кількість нейтрофілів або коли їхня активність дуже слабка. В зв'язку з о цим, у сполученні з похідними аміноздамантану може бути присутнім активатор. Ступінь активації нейтрофілів, що викликана активатором, збільшується шляхом одночасного додавання похідного аміноздамантану.
Наступною областю застосування є поліпшення імунного захисту для пацієнтів із різноманітними формами імунної недостатності, особливо для пацієнтів із СНІДом. В такому випадку може вводитися фармацевтична -- композиція, що містить похідне аміноадамантану відповідно до винаходу, необов'язково в сполученні з «- активатором нейтрофілів. Крім того, можливо застосування при таких захворюваннях: агрануломатоз (СО). грануломатоз Вегенера і/або накопичення глікогену. -
Саме собою зрозуміло, нейтрофіли можуть також активуватися внаслідок природної імунної реакції їч- організму, як наприклад, реакція на різноманітні імуногени і алергічні реакції, запалення і ревматичні симптоми, що ініційовані внаслідок надлишкової реакції. У таких випадках активність нейтрофілів може М послаблятися аміноадамантаном М підвищений до підхожого рівня концентрації, і пацієнт може одержати полегшення. Лікарські препарати, що містять аміноадамантан. можуть особливо ефективно боротися зі станами зовнішнього і внутрішнього запалення, наприклад, коліна, тазостегнового суглоба або щелепи, а також з « аутоїмунними захворюваннями. Іншою областю застосування є лікування паразитарних захворюванні, таких як лейшманіоз. т с В зв'язку з цим, забезпечення подхожої концентрації похідних аміноадамантану для регулювання і ч модулювання активності нейтрофілів шляхом вибору підхожої дози і форми введення залишається на розсуд » лікаря. У залежності від області застосування, тут можливі парентеральні форми, наприклад, внутрішньовенні або пероральні форми введення; придатними є також форми тривалої дії. Винахід включає також сполучення похідних аміноадамантану відповідно до винаходу, а також їх фармацевтичне прийнятних солей, особливо о кислотно-адитивних солей; як приклад тут повинні бути названі" гідрохлориди. гідроброміди, сульфати, ацетати, - сукцинати, тартрати або сполуки приєднання фумарової, малеїнової, лимонної або фосфорної кислот.
Фармацевтичні композиції можуть додатково містити активатор нейтрофілів, у залежності від кола показань. Для - виготовлення складу використовуються звичайні фармацевтично прийнятні носії і ад'юванти. -оУу 70 Наступний приклад ілюструє за допомогою певної сполуки - мемантину - залежність впливу похідних аміноздамантану на підвищення або придушення активності. -. Приклад
Принцип виміру:
Визначення активності стимульованих нейтрофілів при різних концентраціях мемантину проводили шляхом виміру із застосуванням хемілюмінесценції. Активовані нейтрофіли утворюють реакційноздатні кисневі частинки
Ге! при респіраторному вибуху, які реєструються у виді дуже слабкої хемілюмінесценції - так званий низький рівень зверх слабкої хемілюмінесценції. Щоб підвищити вихід фотонів, у якості сенсибілізатору додають люмінол де (залежна від індикатора хемілюмінесценція). Люмінол являє собою циклічний гідразид, що може окислятися реакційно-здатними кисневими частинками до діазохінону. При нуклеофільній атаці аніону перекису водню цей 60 діазохінон далі перетворюється в а-гідроксигідропероксид, що при висиланні світла розкладається до амінофталату.
Суміш для реакції:
Нейтрофіли: 106 ГА. (7) б5 ЗФР-буфер, рн (7,4): до 250мл люмінол: 8в8О0мММ мемантин: змінювана концентрація стимулюючий засіб: зимозан 2,Бмг/мл або РМА 1мМ або А 23 187 20ММ або М-ЕІ МР 10м
ЗФР - забуферений фосфатом фізіологічний розчин 70 РІМА - Форбол-Містрат-Ацетат (РПИргро!-Музіга(е-Асегаг(е)
Ангалогічні реакційні суміші можуть бути виготовлені з іншими похідними адамантану.
Вимір:
Вимір здійснювали за допомогою високочутливих фото-множників з низьким рівнем шуму, які перетворюють фотони на фото-катоді в первинні електрони і потім багаторазово посилюють останні до сигналу у виді /5 електричного імпульсу.
Реакцію починали за допомогою стимулятору і здійснювали виміри без інкубаційного періоду протягом 40 хвилин (- 80 циклів).
Результати: 8 Для нейтрофілів, що були активовані природними стимуляторами (Зимозан А; А 23187; М-форміл-Мей-і еш-Рпе) вихідний показник КІ ОО (КО - Кеїайме ГіднЕ Опіїв, відносні світлові одиниці) може бути додатково підвищений за допомогою 107 М метаміну (для Зимозану А приблизно на 90965; для А 23187 приблизно на 6095; для М-ЕМІ Р. приблизно на 7895 від вихідної стимуляції) (Фіг.2-4). Це припускає підвищений респіраторний вибух і підвищену активність фагоцитозу. Ця реакція не відбувається при стимуляції токсичною сполукою Форбол-Містрат-Ацетат (РІогро!-Мувіга(е-Асейаге) (біля -2095 від вихідної стимуляції) с ов |Фіг5Ї. На противагу цьому, мемантин у концентрації 107 майже цілком придушує вихідну стимуляцію будь-якими стимуляторами. о
В контрольному експерименті можна показати, що сам по собі мемантин не має хемілюмінесценції і не гасить хемілюмінесценцію (не показане).
Специфічність регуляції активації: «-
Регулятивний вплив похідних аміноадамантану відповідно до винаходу є дуже специфічним для нейтрофілів.
Так, у похідних аміннадамантану не виявляється ніякого впливу на ефект дерегулювання активованих - лейкоцитів. З фіг.б6 випливає, що сама по собі АСС (1-аміноциклопропан-1-карбонова кислота) не взаємодіє з /|ч« мемантином у відносно високих концентраціях. АСС є специфічним індикатором для мієлопероксидази. що виділяється за допомогою дегрануляції лейкоцитів і утворює в міжклітинному просторі руйнівний гіпохлорит. т Мієлопероксидаза специфічно взаємодіє з АСС з утворенням етилену, який може детектуватися юю газохроматографічним способом. Внаслідок цього, кількість етилену, що утворюється, являє непрямий вимір кількісного вираження активності лейкоцитів.
На противагу цьому, індикатор для респіраторного вибуху і виникаючі з нього кисневі радикали (супероксид, «
ОН-радикали і гідропероксид) активуються мемантином. Це виявляється вже при концентрації лише 10 7М, яка може бути легко отримана іп мімо. Вплив активації може бути зроблений видимим шляхом додавання Ре 73. З с який зрушує рівновагу реакції завдяки реакції Хабера-Вайса (Набрег-МУеїр геасіоп) від супероксиду і "» гідропероксиду в напрямку ОК-радикалів. Чутливим індикатором для частинок кисню є КМВ " (а-КСТО-д-метилтіобутират), який розкладається в окисних умовах, у числі іншого, до етилену, і який може легко детектуватися |фіг.7|.
В якості контрольного експерименту на фіг.8 показано, що при додаванні Бе"? у концентрації » 5 х107М о першою стимулюється реакція КМВ, але не реакція АСС. Самий по собі Ге" впливу не здійснює. -І -і
Claims (7)
- Формула винаходу а 1. Застосування похідного аміносадамантану формули (І) А, ' о (1) іме) НК. Я 60 Кз з де Кі, К», Кз і К;. незалежно вибрані з -МК»5Кв, -МКеРек?7, водню, арилу або гетероарилу,що містить до 7 членів, С1-Сор-алкілу, Сі-Сор-алкенілу і С41-Сор-алкінілу, де залишки алкілу, алкенілу та алкінілу можуть бути б5 розгалуженими, нерозгалуженими або циклізованими і необов'язково заміщеними галогеном, арилом або гетероарилом, що містить 7 членів, за умови, що принаймні один із залишків К., Ко, Кз і К. являє собою -МК Кв або -МКоКекК», і Кв, Кв і К; незалежно вибрані з водню, арилу або гетероарилу з кільцем, що містить до 7 членів,С.і-Сод-алкілу, С--Сод-алкенілу та С.-Сор-алкінілу, де залишки алкілу, алкенілу та алкінілу можуть бути розгалуженими, нерозгалуженими або циклізованими та необов'язково заміщеними галогеном, арилом або гетероарилом, що містить до 7 членів, або Кб і Ко разом з атомом азоту утворюють гетероциклічну групу,що містить до 7 членів, для збільшення активності вже активованих нейтрофілів.
- 2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що похідне аміннадамантану формули (І) вибране з 1-аміно-3-етил-5,7-диметиладамантану, 70 1-аміно-3-циклогексиладамантану, 1-аміно-З-етиладамантану, 1-аміно-3,5-диметиладамантану, 1-аміно-3,5-диетиладамантану, 1-М-метиламіно-3,5-диметиладамантану, 1-М-етиламіно-3,5-диметиладамантану.
- 3. Спосіб збільшення активності вже активованих нейтрофілів, який передбачає контакт вказаних нейтрофілів з похідним аміноадамантану формули (І) у концентрації від 1079 до 107 М у плазмі крові.
- 4. Фармацевтична композиція, яка включає похідне аміноадамантану формули (І) у терапевтично ефективній кількості, що забезпечує концентрацію вказаного похідного аміноадамантану у плазмі крові у межах від 109. до20. 105М.
- 5. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що додатково включає активатор нейтрофілів.
- б. Фармацевтична композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що активатор вибирають з зимозану, М-форміл-МейнІ ен-Рпе та А23187.
- 7. Фармацевтична композиція за будь-яким з пунктів 4, 5 та 6, яка відрізняється тим, що її застосовують с для лікування агрануломатозу, грануломатозу Вегенера та імунодефіцитів, зокрема синдрому набутого о імунодефіциту. «- «- у у Іс)- . и? 1 -і -і - 70 - іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19531342A DE19531342B4 (de) | 1995-08-25 | 1995-08-25 | Verwendung von Aminoadamantan-Verbindungen als Immunregulatoren |
| PCT/EP1996/003678 WO1997007791A1 (en) | 1995-08-25 | 1996-08-21 | Use of aminoadamantane compounds as immunoregulators |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA57711C2 true UA57711C2 (uk) | 2003-07-15 |
Family
ID=7770407
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98031521A UA57711C2 (uk) | 1995-08-25 | 1996-08-21 | Застосування сполук аміноадамантану як імунорегуляторів |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6172116B1 (uk) |
| EP (2) | EP0845984B1 (uk) |
| JP (1) | JPH11512093A (uk) |
| KR (1) | KR100392986B1 (uk) |
| CN (1) | CN1282452C (uk) |
| AT (1) | ATE234083T1 (uk) |
| AU (1) | AU718219B2 (uk) |
| CA (1) | CA2230159C (uk) |
| CZ (1) | CZ299356B6 (uk) |
| DE (3) | DE19531342B4 (uk) |
| DK (1) | DK0845984T3 (uk) |
| EE (1) | EE04261B1 (uk) |
| ES (1) | ES2193259T3 (uk) |
| GE (1) | GEP19991779B (uk) |
| IL (1) | IL123394A (uk) |
| MX (1) | MX217078B (uk) |
| NO (1) | NO319153B1 (uk) |
| RU (1) | RU2219916C2 (uk) |
| UA (1) | UA57711C2 (uk) |
| WO (1) | WO1997007791A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA967137B (uk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL146143A0 (en) * | 1999-04-28 | 2002-07-25 | Univ Kingston | Compositions and methods for treating amyloidosis |
| US6444702B1 (en) | 2000-02-22 | 2002-09-03 | Neuromolecular, Inc. | Aminoadamantane derivatives as therapeutic agents |
| US7414076B2 (en) * | 2003-06-23 | 2008-08-19 | Neurochem (International) Limited | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| US20070010573A1 (en) * | 2003-06-23 | 2007-01-11 | Xianqi Kong | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| WO2006011823A1 (fr) * | 2004-06-24 | 2006-02-02 | Akciju Sabiedriba 'olainfarm' | Agent immunostimulateur et interférogène |
| CA2900876A1 (en) | 2004-12-22 | 2006-08-17 | Bhi Limited Partnership | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| KR101443573B1 (ko) | 2006-10-12 | 2014-11-03 | 비에이치아이 리미티드 파트너쉽 | 3-아미노-1-프로판설폰산을 전달하기 위한 방법, 화합물, 조성물 및 비히클 |
| CN103209957A (zh) * | 2010-08-09 | 2013-07-17 | 盐野义制药株式会社 | 氨基金刚烷氨基甲酸酯衍生物的制备方法 |
| WO2017223402A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Corium International, Inc. | Adhesive matrix with hydrophilic and hydrophobic domains and a therapeutic agent |
| AU2017302305A1 (en) | 2016-07-27 | 2019-02-14 | Corium, LLC. | Transdermal delivery systems with pharmacokinetics bioequivalent to oral delivery |
| WO2018022817A1 (en) | 2016-07-27 | 2018-02-01 | Corium International, Inc. | Donepezil transdermal delivery system |
| RU2764764C2 (ru) | 2016-07-27 | 2022-01-21 | Кориум Интернэшнл, Инк. | Трансдермальные системы доставки мемантина |
| CA3086163A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Corium, Inc. | Transdermal adhesive composition comprising a volatile liquid therapeutic agent having low melting point |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3450761A (en) * | 1967-03-30 | 1969-06-17 | Sun Oil Co | 1-aminoethyldimethyladamantane |
| DE4014672A1 (de) * | 1990-05-08 | 1991-11-14 | Werner E G Prof Dr Mueller | Verwendung von adamantan-derivaten zur zytoprotektion von nicht-infizierten und virus-infizierten lymphozyten als auch anderen zelltypen |
-
1995
- 1995-08-25 DE DE19531342A patent/DE19531342B4/de not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-08-21 JP JP9509816A patent/JPH11512093A/ja active Pending
- 1996-08-21 DE DE69626650T patent/DE69626650T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-21 KR KR19980701329A patent/KR100392986B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-08-21 AU AU69263/96A patent/AU718219B2/en not_active Ceased
- 1996-08-21 IL IL12339496A patent/IL123394A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-08-21 AT AT96930065T patent/ATE234083T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-08-21 ES ES96930065T patent/ES2193259T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-21 CN CNB961973471A patent/CN1282452C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-21 EE EE9800057A patent/EE04261B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-21 EP EP96930065A patent/EP0845984B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-21 US US09/029,335 patent/US6172116B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-21 UA UA98031521A patent/UA57711C2/uk unknown
- 1996-08-21 WO PCT/EP1996/003678 patent/WO1997007791A1/en active IP Right Grant
- 1996-08-21 DK DK96930065T patent/DK0845984T3/da active
- 1996-08-21 EP EP02026914A patent/EP1293201A3/en not_active Withdrawn
- 1996-08-21 GE GEAP19964199A patent/GEP19991779B/en unknown
- 1996-08-21 CZ CZ0052498A patent/CZ299356B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-21 DE DE2003199029 patent/DE10399029I1/de active Pending
- 1996-08-21 MX MX9801496A patent/MX217078B/es not_active IP Right Cessation
- 1996-08-21 CA CA002230159A patent/CA2230159C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-21 RU RU98105150/14A patent/RU2219916C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-22 ZA ZA967137A patent/ZA967137B/xx unknown
-
1998
- 1998-02-25 NO NO19980793A patent/NO319153B1/no unknown
-
2000
- 2000-09-22 US US09/667,805 patent/US6255348B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5545614A (en) | Controlling nitrogen oxide concentrations to modulate skeletal muscle contraction | |
| UA57711C2 (uk) | Застосування сполук аміноадамантану як імунорегуляторів | |
| US5455279A (en) | Regimen method of mediating neuronal damage using nitroglycerine | |
| KR0180019B1 (ko) | 개량된 화학적 화합물 | |
| US4757063A (en) | Process for the treatment of diseases caused by oxidative stress | |
| HU217132B (hu) | Riluzol alkalmazása AIDS-szel kapcsolatos idegi rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására | |
| CN108463221A (zh) | 吲哚类化合物刺激免疫系统的用途 | |
| RU2268889C2 (ru) | Применение производных цистеина для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения патологий, возникающих вследствие образования гетеротримерного протеина g | |
| US6429208B1 (en) | Methods and compositions for restoring impaired cellular immune function | |
| JP2006510714A (ja) | 放射線被爆患者の処置方法 | |
| EP0101685B1 (en) | Medicinal composition for the treatment of certain neuroviroses | |
| US3013943A (en) | Alkyl substituted 2-thiohydantoins as anti-convulsants | |
| US6197831B1 (en) | Method of treating septic shock | |
| US6034126A (en) | Method for treating glycol poisoning | |
| US5998479A (en) | Method of treating adult respiratory syndrome | |
| US6172119B1 (en) | Method of treating acute renal failure | |
| EP0360619A2 (en) | Antiviral agents | |
| SU1377730A1 (ru) | Способ исследовани дыхательной активности митохондрий мозга | |
| HU224984B1 (en) | Use of aminoadamantane compounds as immunoregulators | |
| GB2123293A (en) | Antihypertensive composition containing indapamide and a thiachroman | |
| SU1350615A1 (ru) | Способ определени активности иммунодепрессора биогенной природы | |
| IE47609B1 (en) | Process for producing detoxified pharmaceutical products containing a cytostatically active alkylating agent | |
| ZA200505821B (en) | Method for treating patients for radiation exposure |