NO319153B1 - Anvendelse av aminoadamantanforbindelse som immunregulator - Google Patents
Anvendelse av aminoadamantanforbindelse som immunregulator Download PDFInfo
- Publication number
- NO319153B1 NO319153B1 NO19980793A NO980793A NO319153B1 NO 319153 B1 NO319153 B1 NO 319153B1 NO 19980793 A NO19980793 A NO 19980793A NO 980793 A NO980793 A NO 980793A NO 319153 B1 NO319153 B1 NO 319153B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- neutrophils
- activity
- memantine
- concentration
- aminoadamantane
- Prior art date
Links
- -1 aminoadamantane compound Chemical class 0.000 title abstract description 9
- 229940124644 immune regulator Drugs 0.000 title description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims abstract description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 26
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 claims description 18
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 10
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 8
- 229920000392 Zymosan Polymers 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 5
- PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N chemotactic peptide Chemical compound CSCC[C@H](NC=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PRQROPMIIGLWRP-BZSNNMDCSA-N 0.000 claims description 5
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 4
- HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 5-(methylamino)-2-[[(2S,3R,5R,6S,8R,9R)-3,5,9-trimethyl-2-[(2S)-1-oxo-1-(1H-pyrrol-2-yl)propan-2-yl]-1,7-dioxaspiro[5.5]undecan-8-yl]methyl]-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H](C)[C@H]1O[C@@]2([C@@H](C[C@H]1C)C)O[C@@H]([C@@H](CC2)C)CC=1OC2=CC=C(C(=C2N=1)C(O)=O)NC)C1=CC=CN1 HIYAVKIYRIFSCZ-CYEMHPAKSA-N 0.000 claims description 3
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000016532 chronic granulomatous disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical class C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 19
- 208000003669 immune deficiency disease Diseases 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(N)CC1 PAJPWUMXBYXFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Substances OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 4
- 230000019254 respiratory burst Effects 0.000 description 4
- CNWINRVXAYPOMW-FCNJXWMTSA-N 1-stearoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phospho-1D-myo-inositol 4,5-biphosphate Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)O[C@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H]1O CNWINRVXAYPOMW-FCNJXWMTSA-N 0.000 description 3
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 3
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 3
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 3
- MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N [(1S,2R,3S,4S,5R,6S)-2,3,5-trihydroxy-4,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@H]1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N 0.000 description 3
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical group C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 102000003896 Myeloperoxidases Human genes 0.000 description 2
- 108090000235 Myeloperoxidases Proteins 0.000 description 2
- 102000004722 NADPH Oxidases Human genes 0.000 description 2
- 108010002998 NADPH Oxidases Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 2
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 2
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGLQHUKCXBXUDV-UHFFFAOYSA-N 3-aminophthalic acid Chemical compound NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1C(O)=O WGLQHUKCXBXUDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- CHDYFPCQVUOJEB-ULQDDVLXSA-N Met-Leu-Phe Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CHDYFPCQVUOJEB-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006993 Weiss annulation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000007345 glycogen storage disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 108700023046 methionyl-leucyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N trioxidane Chemical compound OOO JSPLKZUTYZBBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
- A61K36/062—Ascomycota
- A61K36/064—Saccharomycetales, e.g. baker's yeast
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/06—Tripeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Mycology (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Botany (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår anvendelse av aminoadamantanforbindelser som immun-regulatorer, spesielt for regulering og modulering av allerede aktiverte neutrofiler.
Neutrofiler, en underklasse av leukocytter er involvert i immunforsvar og andre reaksjoner i blodkarsystemet og tilgrensende vev (Roitt, I.M., Leitfaden der Immunologie, Steinkopf-Verlag Darmstadt, 2. Utgave, 1984).
Neutrofiler kan aktiveres ved eksogene stoffer, så som for eksempel celle-veggkomponenter (et kommersielt oppnåelig produkt er "Zymosan"). I
sammenheng med dette blir såkalte oksygenarter dannet i de såkalte respiratoriske utbrudd (burst).
Figur 1 beskriver et forenkelt skjema av neutrofil stimulering: Etter binding av en ligand (for eksempel Zymosan A) til en spesifikk reseptor på neutrofil-membranen, blir guanosin trifosfat (GTP) aktivert, som i sin tur aktiverer fosfatidyl-inositol-4,5-bifosfat (PIP2) spesifikk fosfolipase C (PLC). PLC katalyserer hydrolyse av PIP2 til inositol-l,4,5-trifosfat (IP3) og diacylglyserol (DG). IP3 stimulerer
frigjøring av Ca<2+> ioner fra intracellulære lagre. Ca<2+> ioner aktiverer, sammen med DG enzyme, protein kinase C (PC) som fosforylerer et antall proteiner og på denne måte aktiverer blant andre NADPH oksidase-kompleks. NADPH oksidase katalyserer i sin tur reaksjonen:
hvori de reaktive oksygenarter Oy resulterer.
Skjønt aktiverte neutrofiler er viktig for funksjonen til immunforsvaret, kan sykdomssymptomer, så som akutte eller kroniske inflammasjoner eller andre allergireaksjoner resultere ved overreaksjoner forårsaket spesielt av reaktive oksygenarter. På den annen side kan neutrofilåktiyitet være altfor lav eller utilstrekkelig for et vellykket immunforsvar med en generell immundefekt, så som for eksempel med AIDS. Følgelig eksisterer det et behov, spesielt fra et medisinsk standpunkt, for å være i stand til påvirke en regulerende og/eller modulerende aktivitet til neutrofiler in vivo og in vitro. I denne forbindelse bør den neutrofile aktivitet enten økes eller reduseres avhengig av indika-sjonen, det vil si skulle være kontrollerbar etter behov.
Derfor er det foreliggende oppfinnelses hensikt å gjøre tilgjengelig et middel for regulering og/eller modulering av aktiviteten til neutrofiler. Denne hensikt er oppnådd ved foreliggende oppfinnelse, kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.
Det er nå overraskende blitt funnet at visse aminoadamantanforbindelser har en regulerende og/eller modulerende virkning på aktiviteten til neutrofiler. Den foreliggende oppfinnelse angår dette funn. Det er avgjørende for dette at neutrofilene allerede er blitt aktivert av andre stimulerende midler.
Aminoadamantanene i seg selv viser ingen aktiverende effekt på neutrofiler.
Den ovennevnte hensikt er følgelig løst ved anvendelse av memantin (l-amino-3,5-dimetyl adamantan) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav til fremstilling av et legemiddel for regulering av aktiviteten av allerede aktiverte neutrofiler.
Aminoadamantanforbindelser av denne type er kjent. Således er
1-aminoadamantaner beskrevet i DE 22 19 256, DE 28 56 393,
DE 22 32 735, US 3 450 761 eller 4 122 193. Produksjonen av memantin skjer generelt ved kjente fremgangsmåter, så som for eksempel alkylering av halogen adamantaner. Påfølgende videre halogener-ing og alkylering fremstiller individuelle di- og/eller tri- substituerte adamantaner. EP 392 059 blir referert til for fremstilling av aminoadamantaner.
Aminoadamantanforbindelser er også allerede blitt anvendt i farmasøytiske
hensikter. Således beskriver EP 392 059 anvendelse av 1 -aminoadamantan-
forbindelse forbehandling av Alzheimers sykdom eller hjernecelleskade som et resultat av cerebral ischemi. US 3 450 761 beskriver aminoadamantaner med antiviral aktivitet.
Om aktiviteten til neutrofiler blir forhøyet eller delvis eller fullstendig inhibitert avhenger av konsentrasjonen av den anvendte aminoadamantan-forbindelse.
Således har konsentrasjoner fra IO"<6> til 10"<5>M en aktivitets-økende virkning. En konsentrasjon på cirka 5.10"<6>M har vist seg spesielt effektivt til å øke neutrofilaktivitet, en konsentrasjon som vel kan oppnås in vivo i blodplasma. I
kontrast er resultatet en inhibert aktivitet med én økning av
aminoadamantankonsentrasjonen. En konsentrasjon som er egnet for denne hensikt er 10"<4> til 10'<3>M.
Oppfinnelsen omfatter adamantanforbindelser substituert med en eller flere aminogrupper.
Foretrukne adamantanerforbindelser er l-amino-3,5-dimetyl-adamantan.
Spesielt foretrukket er l-amino-3,5-dimetyl-adamantan betegnet som mematin
(INN, Akationol Memantine<®>). Gortelmeyer, R., et al beskriver behandlingen av Demens syndrom med memantin i Spectrum of Neurorehabilitation, W.
Zuckschwerdt Publishers, Munich, 1993, 50ff.
Som forklart ovenfor har aminoadamantanforbindelser i henhold til oppfinn-elsen bare en regulerende virkning på neutrofiler som er preaktiverte eller som er blitt stimulert av spesielle aktivatorer.
Naturlige stoffer, så som Zymosan, N-formyl-Met-Leu-Phe (N-FLMP) eller A 23187 (en Ca antagonist) er kjent som aktivatorer. Disse stoffer kan anvendes hvis man har til hensikt spesifikt og mer intenst å aktiviere neutrofiler in vitro, mens også in vivo. Ved dette er det mulig å detektere neutrofiler i en prøve, for eksempel i en prøve av kroppsvæske spesielt en blodprøve, selv når bare få neutrofiler er til stede eller når deres aktivitet er meget svak. I denne forbindelse kan aktivatoren være til stede i kombinasjon med aminoadamantanforbindelsen: Graden av aktivering av neutrofilene stimulert av aktivatoren blir intensivert ved samtidig tilsetting av amino-adamantanforbindelse.
Et ytterligere anvendelsesfelt er forbedring av immunforsvaret hos personer med forskjellig former for immundefekter, spesielt AIDS pasienter. Her kan det administreres en farmasøytisk sammensetning som omfatter en amino-adamantanforbindelse i henhold til oppfinnelsen, eventuelt i kombinasjon med neutrofil aktivator. Videre er anvendelse i CGD (Agranulomatotose), Wegeners granulomatose og /eller glykogenlagringssykdommer mulig.
Som en selvfølge kan neutrofilene også aktiveres som en følge av en naturlig immunrespons hos organismen som en reaksjon på forskjellige immunogener og trigger allergiske reaksjoner, inflammasjoner og reumatiske symptomer på grunn av overreaksjon. Her kan den neutrofile aktivitet bli dempet ved egnet økning av aminoadamantankonsentrasjoner og pasienten kan bli gitt lettelse. Indre og ytre inflammasjonsbetingelser, for eksempel i kneet, hofte eller kjeve i tillegg til autoimmune sykdommer kan spesielt bekjempes effektivt med aminoadamantanholdig medisin. Et ytterligere anvendelsesfelt er i behandling av parasittiske sykdommer, så som Leishmannia.
I denne forbindelse er det opp til legens påpasselighet å sikre de egnede konsentrasjoner av aminoadamantanforbindelser for regulering og moduler-ing av neutrofil aktivitet ved seleksjon av den egnede dose og administra-sjonsform. Avhengig av anvendelsesområdet er parenterale former, for eksempel intravenøs eller oral administrering mulig her; former for å opprettholde virkning er også egnet. Oppfinnelsen omfatter også kombina-sjoner av aminoadamantanforbindelser i henhold til oppfinnelsen så vel som farmasøytisk akseptable salter, særlig syreaddisjonssalter, for eksempel hydroklorider, hydrobromider, sulfater, acetater, suksinater, tatrater eller tilsettingsforbindelse med fumarsyre, maleinsyre, sitronsyre eller fosforsyre kan navngis her. De farmasøytiske sammensetninger kan i tillegg inneholde en neutrofil aktivator avhengig av indikasjonsområdet. Vanlig farmasøytiske akseptable bærere og adjuvantia blir brukt for formuleringen.
Det følgende eksempel illustrerer den aktivitetsøkende eller inhiberende virkning av aminoadamantanderivater ved hjelp av den spesielle forbindelse med memantin.
Eksempel
Måleprinsipp:
Bestemmelse av aktivitet til stimulerte neutrofiler ved forskjellige memantin-konsentrasjoner ble utført ved kjemoluminiscens måling. Aktiverte neutro-filer danner reaktive oksygenarter i det respiratoriske utbrudd som er detekterbare som meget svakt kjemoluminiscens, såkalt lavnivå eller ultra-svak kjemoluminiscens. For å øke fotonutbyttet, blir luminol tilsatt som et sensitiverende middel (indikatoravhengig kjemoluminiscens). Luminol er et cyklisk hydrasid som kan oksideres til diazokinon gjennom reaktive oksygen-arter. Ved et nucleofilt angrep av et hydrogenperoksidanion, blir dette diazokinon videre konvertert til et hydroksyhydropéroksid som disintegrerer i aminoftalat under lysemisjon.
Reaksjonsprosion:
Analoge reaksjonsporsjoner kan fremstilles med ytterligere adamantanforbindelser.
Måling:
Måling ble utført med meget følsomme, lav-støy fotomultiplikatorer som konverterer fotoner på en fotokatode til primære elektroner og deretter fler-tal lsforsterker disse til et elektrisk impulssignal.
Reaksjonen startes med et stimuleringsmiddel og måles uten inkubasjonstid i 40 min (= 80 cykler).
Resultater:
Med neutrofiler som ble aktivert med naturlige stimuleringsmidler (Zymosan A, A23187; N-formyl.Met-Leu-Phe), kan RLU-baseraten (RLU = Relative Light Units) kan ytterligere økes med 10"<6>M memantin (Zymosan A ved cirka 90%; A 23287 ved cirka 60%; N-FLMP ved cirka 78% av basestimuler-ingen) [figur 2-4]. Dette antyder et øket respiratorisk utbrudd og en øket fagocytose aktivitet. Denne reaksjonen skjer ikke ved stimulering med toksisk Phorbol-Mvstrat-Asetåt (cirka 20% av basestimulering) [figur 5]. I kontrast inhiberer memantin nesten fullstendig basestimuleringen av alle stimuleringsmidler ved en konsentrasjon på IO<*3.>;I et kontrolleksperiment kan det vises at memantin i seg selv viser verken kjemoluminiscens eller kveler kjemoluminiscens (ikke vist). ;Spesifisiteten til aktiverin<g>sreguleringen: ;Den regulerende virkning av aminoadamantanforbindelser i henhold til oppfinnelsen er meget spesifikk for neutrofiler. Således viser aminoadamantan-forbindelsene ikke noen virkning på den deregulerende virkning av aktiverte leukocyter. Det viser seg fra figur 6 at ACC (l-aminocyklopropan-l-karboksylsyre) i seg selv ikke reagerer med memantin i relativt høye konsen-trasjoner. ACC er en spesifikk indikator for myeloperoksidase som blir frigjort ved degranulering av leukocytter og danner ødeleggende hypokloritt i ekstracellulære rom. Myeloperoksidase reagerer spesifikt med ACC under dannelse av etylen som kan detekteres gaskromatografisk. Derved betegner den dannede mengden av etylen en indirekte målmengde for leukocytt-aktiviteten. ;I kontrast er indikatoren for det respiratoriske utbrudd og oksygenradikalene som kommer derfra (superoksid, OH-radikaler og hydrogenperoksid) aktivert av memantin. Dette er allerede vist ved en konsentrasjon på bare 10"<7>M som lett kan oppnås in vivo. Aktiveringsvirkningen kan gjøres synlig ved tilsett-ing av Fe<3+> som forskyver reaksjonslikevekten gjennom Haber-Weiss reak-sjonen fra superoksid og hydrogenperoksid i retning av OH-radikaler. ;En følsom indikator for oksygenarter av denne type er KMB (a-keto-g-metyltioburat) som disintegrerer i etylen, blant annet under oksidative betingelser og som lett kan detekteres, [figur 5], ;Som en kontroll viser figur 8 at KMB-reaksjonen, men ikke ACC-reaksjonen, blir først stimulert ved tilsetting av Fe<3+> i konsentrasjon på > 5xlO<*4>M. Fe<3+> er alene uten innflytelse.
Claims (9)
1. Anvendelse av memantin (l-amino-3,5-dimetyl adamantan) eller et framasøytisk akseptabelt salt derav til fremstilling av et legemiddel som er nyttig for regulering av aktiviteten av allerede aktiverte neutrofiler, hvori legemidlet øker aktiviteten til neutrofilene i en pasient som allerede har aktiverte neutrofiler gjennom en konsentrasjon av memantin fra IO"<6> til IO"<5 >M i blodplasma.
2. Anvendelse som angitt i krav 1, hvori legemidlet er nyttig til behandling av CGD (agranulomatose), Wegeners granulomatose og/eller immunsviktsykdommer, særlig AIDS.
3. Anvendelse av memantin (l-amino-3,5-dimetyl adamantan) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med en aktivator til fremstilling av et legemiddel nyttig til forsterket spesifikk aktivering av neutrofiler, hvori legemidlet øker aktiviteten til nevnte neutrofiler gjennom en konsentrasjon av memantin fra 10"<6> til 10"5 M i blodplasma.
4. Anvendelse som angitt i krav 3, hvori aktivatoren er valgt fra Zymosan, N-formyl-Met-Leu-Phe og A23187.
5. Anvendelse som angitt i krav 3 eller 5, hvori legemidlet er nyttig til behandling av CGD (agranulomatose), Wegeners granulomatose og/eller immunsviktsykdommer, særlig AIDS.
6. Anvendelse av memantin (l-amino-3,5-dimetyl adamantan) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, for regulering av aktiviteten av allerede aktiverte neutrofiler in vitro, hvori aktiviteten til nevnte neutrofiler er øket gjennom en konsentrasjon av memantin fra IO<*6> til IO"5 M.
7. Anvendelse av (l-amino-3,5-dimetyl adamantan) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, sammen med en aktivator for forsterket spesifikk aktivering av neutrofiler in vitro, hvori aktiviteten til nevnte neutrofiler er øket gjennom en konsentrasjon av memantin fra IO"<6> til IO"<5> M.
8. Anvendelse som angitt i krav 7, i en deteksjonsmetode for neutrofiler i en prøve.
9. Anvendelse som angitt i krav 7 eller 8, hvori aktivatoren er valgt fra Zymosan, N-formyl-Met-Leu-Phe og A23187.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19531342A DE19531342B4 (de) | 1995-08-25 | 1995-08-25 | Verwendung von Aminoadamantan-Verbindungen als Immunregulatoren |
| PCT/EP1996/003678 WO1997007791A1 (en) | 1995-08-25 | 1996-08-21 | Use of aminoadamantane compounds as immunoregulators |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO980793D0 NO980793D0 (no) | 1998-02-25 |
| NO980793L NO980793L (no) | 1998-02-25 |
| NO319153B1 true NO319153B1 (no) | 2005-06-27 |
Family
ID=7770407
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19980793A NO319153B1 (no) | 1995-08-25 | 1998-02-25 | Anvendelse av aminoadamantanforbindelse som immunregulator |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6172116B1 (no) |
| EP (2) | EP1293201A3 (no) |
| JP (1) | JPH11512093A (no) |
| KR (1) | KR100392986B1 (no) |
| CN (1) | CN1282452C (no) |
| AT (1) | ATE234083T1 (no) |
| AU (1) | AU718219B2 (no) |
| CA (1) | CA2230159C (no) |
| CZ (1) | CZ299356B6 (no) |
| DE (3) | DE19531342B4 (no) |
| DK (1) | DK0845984T3 (no) |
| EE (1) | EE04261B1 (no) |
| ES (1) | ES2193259T3 (no) |
| GE (1) | GEP19991779B (no) |
| IL (1) | IL123394A (no) |
| MX (1) | MX217078B (no) |
| NO (1) | NO319153B1 (no) |
| RU (1) | RU2219916C2 (no) |
| UA (1) | UA57711C2 (no) |
| WO (1) | WO1997007791A1 (no) |
| ZA (1) | ZA967137B (no) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000064420A2 (en) * | 1999-04-28 | 2000-11-02 | Queen's University At Kingston | Compositions and methods for treating amyloidosis using sulphonate derivatives |
| US6444702B1 (en) | 2000-02-22 | 2002-09-03 | Neuromolecular, Inc. | Aminoadamantane derivatives as therapeutic agents |
| US7414076B2 (en) * | 2003-06-23 | 2008-08-19 | Neurochem (International) Limited | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| US20070010573A1 (en) * | 2003-06-23 | 2007-01-11 | Xianqi Kong | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| EA200600428A1 (ru) * | 2004-06-24 | 2007-04-27 | Акционерное Общество "Олайнфарм" | Иммуностимулирующее и интерфероногенное средство |
| CA2900876A1 (en) | 2004-12-22 | 2006-08-17 | Bhi Limited Partnership | Methods and compositions for treating amyloid-related diseases |
| WO2009019534A2 (en) | 2006-10-12 | 2009-02-12 | Bellus Health (International) Limited | Methods, compounds, compositions and vehicles for delivering 3-amino-1-propanesulfonic acid |
| EP2604591A4 (en) * | 2010-08-09 | 2015-07-22 | Shionogi & Co | PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMINOADAMANTYL CARBAMATE DERIVATIVES |
| WO2017223402A1 (en) | 2016-06-23 | 2017-12-28 | Corium International, Inc. | Adhesive matrix with hydrophilic and hydrophobic domains and a therapeutic agent |
| US9993466B2 (en) | 2016-07-27 | 2018-06-12 | Corium International, Inc. | Donepezil transdermal delivery system |
| AU2017301929B2 (en) | 2016-07-27 | 2023-03-02 | Corium Pharma Solutions, Inc. | Memantine transdermal delivery systems |
| JP7469879B2 (ja) | 2016-07-27 | 2024-04-17 | コリウム， エルエルシー | 経口送達と生物学的に同等である薬物動態を有する経皮送達システム |
| AU2018392686A1 (en) | 2017-12-20 | 2020-07-09 | Corium Pharma Solutions, Inc. | Transdermal adhesive composition comprising a volatile liquid therapeutic agent having low melting point |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3450761A (en) * | 1967-03-30 | 1969-06-17 | Sun Oil Co | 1-aminoethyldimethyladamantane |
| DE4014672A1 (de) * | 1990-05-08 | 1991-11-14 | Werner E G Prof Dr Mueller | Verwendung von adamantan-derivaten zur zytoprotektion von nicht-infizierten und virus-infizierten lymphozyten als auch anderen zelltypen |
-
1995
- 1995-08-25 DE DE19531342A patent/DE19531342B4/de not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-08-21 MX MX9801496A patent/MX217078B/es not_active IP Right Cessation
- 1996-08-21 DK DK96930065T patent/DK0845984T3/da active
- 1996-08-21 EP EP02026914A patent/EP1293201A3/en not_active Withdrawn
- 1996-08-21 JP JP9509816A patent/JPH11512093A/ja active Pending
- 1996-08-21 EP EP96930065A patent/EP0845984B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-21 CZ CZ0052498A patent/CZ299356B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-08-21 EE EE9800057A patent/EE04261B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-08-21 CN CNB961973471A patent/CN1282452C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-21 DE DE69626650T patent/DE69626650T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-21 AT AT96930065T patent/ATE234083T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-08-21 RU RU98105150/14A patent/RU2219916C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-08-21 GE GEAP19964199A patent/GEP19991779B/en unknown
- 1996-08-21 CA CA002230159A patent/CA2230159C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-21 IL IL12339496A patent/IL123394A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-08-21 DE DE2003199029 patent/DE10399029I1/de active Pending
- 1996-08-21 ES ES96930065T patent/ES2193259T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-08-21 AU AU69263/96A patent/AU718219B2/en not_active Ceased
- 1996-08-21 UA UA98031521A patent/UA57711C2/uk unknown
- 1996-08-21 KR KR19980701329A patent/KR100392986B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-08-21 US US09/029,335 patent/US6172116B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-08-21 WO PCT/EP1996/003678 patent/WO1997007791A1/en active IP Right Grant
- 1996-08-22 ZA ZA967137A patent/ZA967137B/xx unknown
-
1998
- 1998-02-25 NO NO19980793A patent/NO319153B1/no unknown
-
2000
- 2000-09-22 US US09/667,805 patent/US6255348B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kis et al. | Diazoxide induces delayed pre‐conditioning in cultured rat cortical neurons | |
| NO319153B1 (no) | Anvendelse av aminoadamantanforbindelse som immunregulator | |
| EP0604433A1 (en) | Composition and method for disease treatment | |
| Ivlitskaya et al. | Pharmacological efficiency of statins and L-norvalin at an endotoxin-induced endothelial dysfunction | |
| WO1996010910A9 (en) | Method and formulation of stimulating nitric oxide synthesis | |
| Zarpelon et al. | The nitroxyl donor, Angeli's salt, inhibits inflammatory hyperalgesia in rats | |
| Puhl et al. | New targets for HIV drug discovery | |
| CN108463221A (zh) | 吲哚类化合物刺激免疫系统的用途 | |
| Ray et al. | Current trends in nitric oxide research | |
| RU2438694C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения вирусных заболеваний | |
| Sidwell et al. | In vitro and in vivo sensitivity of a non-mouse-adapted influenza A (Beijing) virus infection to amantadine and ribavirin | |
| US20030100482A1 (en) | NMDA oxidizing agents for protecting neurons from injury | |
| Moinard et al. | Effects of ornithine 2-oxoglutarate on neutrophils in stressed rats: evidence for the involvement of nitric oxide and polyamines | |
| Waki et al. | Extracellular signal-regulated kinase 1/2 is involved in the activation of NADPH oxidase induced by FMLP receptor but not by complement receptor 3 in rat neutrophils | |
| F Soustiel et al. | Mitochondrial targeting for development of novel drug strategies in brain injury | |
| HU224984B1 (en) | Use of aminoadamantane compounds as immunoregulators | |
| EP3165223B1 (en) | Use of 3-(3-[1,2,4]-triazolo)-oxatriazolium-5-olate for treating sexual disorders | |
| Gu et al. | New Perspectives on the Role and Therapeutic Potential of Melatonin in Cardiovascular Diseases | |
| Mohsin | Modulation of electron transport by Metformin in cardiac protection: role of complex I | |
| EP1013272A1 (en) | Manipulation of the activity of a nitric oxide radical production pathway for the treatment of diseases associated with the presence of oxygen free radicals | |
| Barreto-Torres et al. | Research Article Possible Role of Interaction between PPAR� and Cyclophilin D in Cardioprotection of AMPK against In Vivo Ischemia-Reperfusion in Rats | |
| JPH02503197A (ja) | ヒト癌患者生存期間延長用医薬 |