KR100392986B1 - 면역조절제로서의아미노아다만탄화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명에 따른 아미노아다만탄 화합물들은 생체내에서 또는 시험관내에서 이미 활성화된 호중구의 활성의 조절 및/또는 조정에 사용될 수 있다. 그에 의하여, 낮은 농도범위에서는 활성의 증가로 기능하고, 반면에 높은 농도에서는 활성의 감소로 기능한다.

Description

면역조절제로서의 아미노아다만탄 화합물
백혈구(leukocyte)의 아족인 호중구(neutrophil)는 혈관계 및 인접한 조직들에서의 면역방어 및 다른 반응들을 포함한다(Roitt, I. M. Leitfaden der Immunologie, Steinkopf-Verlag Darmstadt, 2nd edition, 1984).
호중구는 예를 들어 세포벽성분(상용적으로 구입할 수 있는 제품으로 "자이모산(zymosan)"이 있다) 등과 같은 외인성 물질들에 의하여 활성화될 수 있다. 이와 관련하여, 소위 기침(respiratory burst) 중에 반응성 산소종들이 형성된다.
도 1은 호중구 자극을 단순화한 개요를 나타내고 있다. 리간드(예를 들면, 자이모산 에이)가 상기 호중구 막 상의 특정의 수용기에 부착된 후, 구아노신 트리포스페이트(GTP ; guanosine triophosphate)가 활성화되고, 이는 차례로 포스파티딜-이노시톨-4,5-비포스페이트(PIP2; phosphatidyl-inositol-4,5-biphosphate)와 특정의 포스포리파아제 씨(PLC ; Phospholipase C)를 활성화시킨다. 포스포리파아제 씨는 포스파티딜-이노시톨-4,5-비포스페이트의 이노시톨-1,4,5-트리포스페이트(IP3; inositol-1,4,5-triphosphate) 및 디아실글리세롤(DG ; diacylglycerol)로의 가수분해를 촉매한다. 이노시톨-1,4,5-트리포스페이트는 칼슘이온(Ca2+)의 세포내 저장으로부터의 방출을 자극한다. 칼슘이온(Ca2+)은 디아실글리세롤과 함께 효소 프로테인키나아제 씨(PC ; protein kinase C)를 활성화시키고, 이는 다수의 단백질들을 부인산화(附燐酸化 ; phosphorylate)하고, 이러한 방법으로 다른 것들 중에서 NADPH옥시다아제복합체(NADPH oxidase complex)를 활성화시킨다. NADPH옥시다아제복합체들은 차례로 다음 반응을 촉매한다.
여기에서 상기 반응성 산소종 O2 -가 생성된다.
비록 활성화된 호중구가 면역 방어의 기능에 중요하기는 하나, 급성 또는 만성염증 또는 다른 알러지성 반응 등과 같은 질병증후군들은 특히 반응성 산소종들에 의해 기인하는 과반응(overreaction)들에 의하여 나타날 수 있다. 반면에, 호중구 활성은 예를 들면 에이즈(AIDS)와 같은 일반적인 면역결핍과 함께 충분한 면역 방어에 대하여는 너무 낮거나 또는 불충분하게 될 수 있다. 따라서, 특히 의학적인 관점에서 보아 생체내에서 그리고 시험관내에서 호중구의 활성의 조절 및/또는 조정에 영향을 주어야 할 필요성이 있었다. 이와 관련하여, 상기 호중구 활성은 지시에 따라 증가되거나 또는 감소되어야 하며, 즉, 뜻대로 조절될 수 있어야 한다.
본 발명은 면역조절제로서의 아미노아다만탄 화합물의 용도에 관한 것으로서, 특히 이미 활성화된 호중구의 조정 및 조절을 위한 면역조절제로서의 아미노아다만탄 화합물의 용도에 관한 것이다.
도 1은 호중구 자극을 단순화한 개요도이다.
도 2는 자이모산 에이로 활성화시킨 호중구의 시간에 대한 상대적광단위의 변화를 나타내는 도표이다.
도 3은 A 23187로 활성화시킨 호중구의 시간에 대한 상대적광단위의 변화를 나타내는 도표이다.
도 4는 N-FMLP로 활성화시킨 호중구의 시간에 대한 상대적광단위의 변화를 나타내는 도표이다.
도 5는 PMA로 활성화시킨 호중구의 시간에 대한 상대적광단위의 변화를 나타내는 도표이다.
도 6은 메만틴의 여러 농도에서의 지시제 ACC의 반응성을 에텐의 방출량으로 나타낸 도표이다.
도 7은 메만틴의 여러 농도에서의 지시제 KMB의 반응성을 에텐의 방출량으로 나타낸 도표이다.
도 8은 Fe3+의 농도에 따른 여러 지시제의 반응성을 에텐의 방출량으로 나타낸 도표이다.
따라서, 본 발명의 목적은 호중구의 활성의 조절 및/또는 조정할 수 있는 시약을 만드는데 있다.
특정의 아미노아다만탄 화합물들이 호중구의 활성에 대하여 조절 및/또는 조정 효과를 갖는다는 것이 최근 확인되었다. 본 발명은 이 발견에 관련한 것이다. 이와 관련하여는 호중구가 이미 다른 자극제(stimulant)에 의하여 활성화되었다고 가정한다. 상기 아미노아다만탄 자체로서는 호중구에 대하여 어떠한 활성효과도 나타내지 않는다.
따라서, 상기의 목적은 이미 활성화된 호중구의 활성을 조절하기 위한 하기의 화학식 1의 아미노아다만탄의 사용에 의하여 해결될 수 있다.
[화학식 1]
상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 -NR5R6, -NR5R6R7 +, 수소, 7개 이상의 고리부재(ring member)를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴, C1내지 C20의 알킬, C1내지 C20의 알케닐 및 C1내지 C20의 알키닐로 부터 서로에 대하여 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 잔기(residues)는 상기 잔기 R1, R2, R3및 R4들 중의 적어도 하나가 -NR5R6, -NR5R6R7 +로 표시되는 것을 전제로 하여 분지되거나, 분지되지 않거나, 또는 고리화되고, 그리고 선택적으로 할로겐, 7개 이상의 고리부재를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있고, 그리고
R5, R6및 R7는 수소, 7개 이상의 고리부재를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴, C1내지 C20의 알킬, C1내지 C20의 알케닐, C1내지 C20의 알키닐로부터 서로에 대하여 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 잔기(residues)는 분지되거나, 분지되지 않거나, 또는 고리화되고, 그리고 선택적으로 할로겐, 7개 이상의 고리부재를 갖는 아릴 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있거나, 또는 R5및 R6가 질소원자와 함께 7개 이상의 고리부재로 헤테로고리기를 형성한다.
이러한 형태의 아미노아다만탄 화합물은 공지이다. 따라서, 1-아미노아다만탄들은 DE 22 19 256, De 28 56 393, De 22 32 735, US 3 450 761 또는 4 122 193에 기술되어 있다. 상기 화학식 1의 화합물은 예를 들면 할로겐 아다만탄의 알킬화와 같은 공지의 방법들에 의하여 생산될 수 있다. 계속되는 후속의 할로겐화 및 알킬화에 의하여 개별적인 2치환 및/또는 3치환의 아다만탄이 생산된다. 본 발명에서 참조로 인용한 EP 392 059에는 아미노아다만탄의 생산이 언급되어 있다.
아미노아다만탄 화합물은 또한 이미 약리학적 목적으로 사용되어왔다. 그에 따라 EP 392 059에는 뇌빈혈(cerebral ischemia)의 결과로서의 알쯔하이머 질환(Alzheimer's disease) 또는 뇌세포손상(brain cell damage)의 치료를 위한 1-아미노아다만탄 화합물의 사용을 기술하고 있다. US 3 450 761은 항비루스성 활성에 대하여 아미노아다만탄을 기술하고 있다.
호중구의 활성이 증가하거나 또는 부분적으로나 전체적으로 저해되는지의 여부는 사용된 아미노아다만탄의 농도에 의존한다. 따라서, 10-6내지 10-5M의 농도는 활성증가효과를 갖는다. 약 5 * 10-5M의 농도는 특히 호중구 활성을 증가시키는데 효과적이며, 이 농도는 생체 중의 혈장(blood plasma) 중에서 달성될 수 있는 농도이다. 반대로, 아미노아다만탄 농도의 증가는 활성의 저하로 나타난다. 이러한 목적에 적절한 농도는 10-4내지 10-3M이다.
본 발명은 하나 또는 그 이상의 아미노기들로 치환된 아다만탄 화합물을 포함하고 있으며, 여기에서 모노아미노아다만탄이 선호된다. 따라서, 화학식 1의 적절한 화합물로는 예를 들면 1-아미노-3-에틸-5,7-디메틸-아다만탄(1-amino-3-ethyl-5,7-diethyl-adamatane)과 같이 R1이 아미노기를 나타내는 화합물과, 마찬가지로 예를 들면 1-아미노-3-시클로헥실-아다만탄(1-amino-3-cyclohexyl-adamantane) 또는 1-아미노-3-에틸-아다만탄(1-amino-3-etyhl-adamantane) 등과 같이 R1이 아미노기를 나타내고, R3및 R4가 수소원자를 나타내는 화합물들이 될 수 있다.
1-아미노-3,5-디메틸-아다만탄(1-amino-3,5-dimethyl-adamantane), 1-아미노-3,5-디에틸-아다만탄(1-amino-3,5-diethyl-adamantane) 및 N-치환 화합물1-N-메틸아미노-3,5-디메틸-아다만탄(1-N-methylamino-3,5-dimethyl-adamantane) 및 화합물 1-N-에틸아미노-3,5-디메틸-아다만탄(1-N-ethylamino-3,5-dimethyl-adamantane)들이 바람직한 아다만탄 화합물이다.
메만틴(memantine ; INN, 등록상표 Akatinol Memantine)로 언급되는 1-아미노-3,5-디메틸-아다만탄이 특히 바람직하다. 괴르텔마이어 알(Gortelmeyer, R.)과 그의 동료들이 Spectrum of Neurorehabilitation, W. Zuckschwerdt Publishers, Munich, 1993, 50ff에서 메만틴으로 데멘스 증후군(Demens syndrome)을 처치하는 것을 기술하고 있다.
앞서 기술한 바와 같이, 본 발명에 따른 아미노아다만탄 화합물은 단지 기활성화되었거나 또는 특정의 활성화제(activator)에 의하여 자극된 호중구에 대한 조절효과를 갖는다.
자이모산, N-formyl-Met-Leu-Phe(N-FLMP) 또는 A 23187(칼슘 길항질 ; Ca antagonist)과 같은 천연 물질들이 활성화제로서 알려져 있다. 이들 물질들은 시험관내는 물론 생체내에서 호중구를 특정적으로 그리고 보다 집중적으로 활성화시키고자 하는 경우에 사용될 수 있다. 이에 의하여, 단지 극히 적은 호중구가 존재하거나 또는 호중구의 활성이 매우 약한 경우에도 체액의 시료, 특히 혈액시료 등과 같은 시료내의 호중구를 검출하는 것이 가능하다. 이와 관련하여, 상기 활성화제는 아미노아다만탄 화합물과 함께 존재할 수 있다. 상기 활성화제에 의하여 자극된 호중구의 활성화의 정도는 아미노아다만탄 화합물의 동시 첨가에 의하여 강화될 수 있다. 다른 적용분야로는 여러 형태의 면역 결핍자, 특히 에이즈환자의 면역 방어의 강화를 들 수 있다. 여기에서, 선택적으로 호중구 활성화제와 함께 본 발명에 따른 아미노아다만탄 화합물을 포함하는 약리학적 조성이 적용(투여)될 수 있다. 더욱이, CGD(agranulomatosis), 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis) 및/또는 글리코겐저장병(glycogen storage diseases)에의 사용이 가능하다.
당연한 결과로서, 호중구는 또한 과반응에 기인하는 다양한 임뮤노겐(immunogen) 및 트리거 알러지 반응(trigger allergic reaction)들, 염증 (immflammation) 및 류마티성 증후군들에 대한 반응으로서 생체의 자연면역 응답(natural immune response)의 결과로서 활성화될 수 있다. 여기에서, 호중구 활성은 적절히 증가된 아미노아다만탄 농도로 약화시킬 수 있으며, 환자는 고통이 경감될 수 있다. 예를 들면, 무릎, 둔부 또는 턱에서의 내인성 또는 외인성 염증 조건들과 또한 자기면역질환(autoimmune disease) 등이 특히 아미노아다만탄 함유 약물들로 처치할 수 있다. 본 발명의 또 다른 적용분야로는 레이슈마니아(Leishmannia)와 같은 기생충성 질병(parasitic disease)의 처치분야이다.
이와 관련하여는, 치료자의 판단에 따라 복용량 및 투여형태의 적절한 선택에 의하여 호중구 활성을 조절 및 조정하기 위한 아미노아다만탄 화합물의 적절한 농도를 정할 수 있다. 적용의 분야에 따라, 여기에서는 예를 들면 정맥내 주사와 같은 비경구투여형태 또는 구강투여형태가 가능하며, 일관된 작용형태가 또한 적절하다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 아미노아다만탄 화합물들의 조합과 마찬가지로 약리학적으로 수용가능한 염들, 특히 산부가염들을 포함할 수 있으며, 예를 들면 염산염(hydrochloride), 취화수소산염(hydrobromide), 황산염(sulfate), 아세트산염(acetate), 숙신산염(succinate), 주석산염(tartrate), 또는 푸마르산(fumaric acid), 말레산(maleic acid), 시트르산(citric acid) 또는 인산(phosphoric acid)들과의 부가화합물(addition compounds)들이 적시할 수 있다. 약리학적 조성물은 부가적으로 지시의 범위에 따라 호중구 활성화제를 포함할 수 있다. 상용적, 약리학적으로 수용가능한 담체(carrier) 및 보조약(adjuvant)들이 처방에 사용된다.
하기의 예들은 특정의 화합물 메만틴에 의한 아미노아다만탄 유도체의 활성의 증가 또는 저해 효과의 의존성을 보여주고 있다.
처치의 원리
화학발광측정법(chemiluminescence measurement)에 의하여 여러 메만틴 농도에서 자극된 호중구의 활성의 결정을 수행하였다. 활성화된 호중구는 기침 중에서 반응성 산소종을 형성하며, 이는 매우 약한 화학발광 -소위 저준위 또는 초미약 화학발광으로 감지될 수 있다. 광자 수율을 증가시키기 위하여, 증감제로서 루미놀(luminol)이 부가될 수 있다(지시약 의존성 화학 발광법 ; indicator dependent chemiluminescence). 루미놀은 고리화된 히드라지드(cyclic hydrazide)이며, 이는 반응성 산소종을 통하여 디아조퀴논(diazoquinone)으로 산화될 수 있다. 과산화수소 음이온의 친핵성 공격에 의하여, 이 디아조퀴논은 계속해서 히드록시하이드로퍼옥사이드(hydroxyhydroperoxide)로 전환되며, 이는 광방사 하에 아미노프탈레이트로 분해된다.
반응 배치
다른 아다만탄 화합물에 대하여 여러 가지 반응 배치들이 얻어질 수 있다.
측정 :
측정은 매우 민감한, 저-잡음 광증배기로 수행되었으며, 이는 광음극 상의 광자들을 1차전자로 전환시키고, 그 다음에 이들을 전기적인 임펄스 신호로 다중화시키고, 증배시킨다.
이 반응은 자극제로 개시하고, 그리고 배양시간 없이 40분(=80사이클) 동안 측정하였다.
결과 :
천연의 자극제(자이모산 에이 ; A 23187 ; N-formyl-Met-Leu-Phe)로 활성화시킨 호중구에 대하여, 그 상대적광단위-기준 단위(RLU-base unit ; RLU = Relative Light Units)는 10-6M 메만틴(자이모산 A에 의하여는 기준 자극의 대략 90%; A 23187에 의하여는 기준 자극의 대략 60%, N-FMLP에 의하여는 기준 자극의 대략 78%)(도 2 내지 도 4)으로 증가될 수 있다. 이는 증가된 기침 및 증가된 식세포의 식균작용 활성(phagosytosis activity)을 암시한다. 이 반응은 독성의 Phorbol-Mystrate-Acetate로의 자극(기준 자극의 대략 -20%)에 의하여는 일어나지 않는다(도 5). 반대로, 메만틴은 10-3의 농도에서 모든 자극제들의 기준 자극을 거의 완전하게 억제한다.
대조실험에서, 메만틴 자체는 화학발광을 내지 않을 뿐 아니라 화학발광을 억제하지 않는 것으로 나타났다(도시하지 않음).
활성 조절의 특이성 :
본 발명에 따른 아미노아다만탄 화합물의 조절효과는 호중구에 대하여 매우 특이적이다. 따라서, 상기 아미노아다만탄 화합물은 활성화된 백혈구의 저해효과에 대하여는 어떠한 작용도 보이지 않는다. ACC(1-아미노시클로프로판-1-카르복실산) 자체는 상대적으로 높은 농도에서 메만틴과 반응하지 않음이 도 6으로부터 밝혀졌다. ACC는 백혈구의 분해에 의하여 방출되며 세포외 공간에서 손괴성의 하이포클로라이트(hypochlorite)를 형성하는 미엘로퍼옥시다아제(Myeloperoxidase)에 대한 특이적 지시제(indicator)이다. 미엘로퍼옥시다아제는 가스크로마토그래피에 의하여검출될 수 있는 에틸렌의 방출 하에 ACC와 특이적으로 반응한다. 그에 의하여, 에틸렌의 생성량은 백혈구 활성에 대한 간접적인 측정량을 나타낸다.
반대로, 기침 및 그에 의하여 발생하는 산소 라디칼들(과산화물(superoxide), OH-라디칼 및 과산화수소)에 대한 지시제들은 메만틴에 의하여 활성화된다. 이는 생체내에서 쉽게 얻어질 수 있는 10-7M의 농도에서 이미 밝혀졌다. 활성화 효과는 Fe+3의 첨가에 의하여 가시화될 수 있으며, 이는 과산화물 및 과산화수소의 OH-라디칼의 방향으로의 하버-와이즈 반응(Haber-Weiss reaction)을 통하여 반응의 평형으로 이동한다. 이러한 형태의 화학종에 대한 민감한 지시제는 KMB(a-keto-g-methylthiobutyrate)이며, 이는 산화성 조건하에서 다른 것들 중 에틸렌으로 분해되며, 이는 쉽게 검출될 수 있다(도 7).
대조군으로서, 도 8은 ACC-반응이 아닌, 상기 KMB반응이 5 * 10-4M의 농도로의 Fe3+의 첨가에 의하여 처음으로 자극됨을 나타내고 있다. Fe3+단독으로는 영향이 없다.
따라서, 본 발명은 이미 활성화된 호중구의 활성을 조절이나, 이미 활성화된 호중구의 활성을 조절하기 위한 약물을 생산 또는 활성화제와 함께 생체내 또는 시험관내에서 호중구를 증폭된, 특정의 활성화를 위한 아미노 아다만탄 화합물의 용도를 제공하는 효과가 있다.
이상에서 본 발명은 기재된 구체예에 대해서만 상세히 설명되었지만 본 발명의 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속함은 당연한 것이다.

Claims (9)

  1. 혈장 내에서의 10-6내지 10-5M의 농도의 하기 화학식 1의 아미노아다만탄 화합물의 농도에 의해 이미 활성화된 호중구를 보유하는 환자 내에서 호중구의 활성을 증가시키는 것을 특징으로 하는 면역조절제로서 하기 화학식 1의 아미노아다만탄을 포함하며, 이미 활성화된 호중구의 활성을 조절하기 위한 약제;
    화학식 1
    상기 식에서, R1, R2, R3및 R4는 -NR5R6, -NR5R6R7 +, 수소, C1내지 C20의 알킬, C2내지 C20의 알케닐 및 C2내지 C20의 알키닐로부터 서로에 대하여 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 잔기(residues)는 상기 잔기 R1, R2, R3및 R4들 중의 적어도 하나가 -NR5R6, -NR5R6R7 +로 표시되는 것을 전제로 하여 분지되거나, 분지되지 않거나, 또는 고리화되고, 그리고 선택적으로 할로겐으로 치환될 수 있고, 그리고
    R5, R6및 R7는 수소, C1내지 C20의 알킬, C2내지 C20의 알케닐, C2내지 C20의 알키닐로부터 서로에 대하여 독립적으로 선택되고, 여기에서 상기 알킬, 알케닐 및 알키닐 잔기(residues)는 분지되거나, 분지되지 않거나, 또는 고리화되고, 그리고 선택적으로 할로겐으로 치환될 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 1의 아미노아다만탄 화합물이 1-아미노-3-에틸-5,7-디메틸-아다만탄, 1-아미노-3-시클로헥실-아다만탄, 1-아미노-3-에틸-아다만탄, 1-아미노-3,5-디메틸-아다만탄, 1-아미노-3,5-디에틸-아다만탄, 1-N-메틸아미노-3,5-디메틸-아다만탄 및 1-N-에틸아미노-3,5-디메틸-아다만탄으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    자이모산(Zymosan), N-포밀-Met-Leu-Phe(N-FLMP)(N-formyl-Met-Leu-Phe(N-FLMP)) 및 A 23187로부터 선택되는 활성화제를 부가적으로 포함함을 특징으로 하는 약제.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    CGD(agranulomatosis), 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis) 또는 면역결핍 질병을 처치하는 데 유용한 것임을 특징으로 하는 약제.
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 면역결핍질병이 에이즈임을 특징으로 하는 약제.
  6. 혈장 내에서의 10-6내지 10-5M의 농도의, 청구항 1 또는 청구항 2에서 정의된 화학식 1의 아미노아다만탄의 농도에 의한 이미 활성화된 호중구의 활성을 증가시키기 위한 활성화된 호중구의 활성 증가용 아미노아다만탄.
  7. 청구항 1 또는 청구항 2에서 정의된 화학식 1의 아미노아다만탄 화합물을 호중구에 10-6내지 10-5M의 농도로 부가하는 것을 포함함을 특징으로 하는 시험관 내 호중구의 증폭된, 특정의 활성화 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    자이모산(Zymosan), N-포밀-Met-Leu-Phe(N-FLMP)(N-formyl-Met-Leu-Phe(N-FLMP)) 및 A 23187로부터 선택되는 활성화제의 부가를 더 포함함을 특징으로 하는 방법.
  9. 시료 중의 호중구를 검출하는 상기 청구항 7 또는 청구항 8의 방법.
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