CZ299356B6 - Farmaceutický prostredek obsahující slouceniny aminoadamantanu pro lécbu agranulomatózy, Wegenerovygranulomatózy a chorob imunitní nedostatecnosti - Google Patents

Farmaceutický prostredek obsahující slouceniny aminoadamantanu pro lécbu agranulomatózy, Wegenerovygranulomatózy a chorob imunitní nedostatecnosti Download PDF

Info

Publication number
CZ299356B6
CZ299356B6 CZ0052498A CZ52498A CZ299356B6 CZ 299356 B6 CZ299356 B6 CZ 299356B6 CZ 0052498 A CZ0052498 A CZ 0052498A CZ 52498 A CZ52498 A CZ 52498A CZ 299356 B6 CZ299356 B6 CZ 299356B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
aminoadamantane
ring members
neutrophils
activity
Prior art date
Application number
CZ0052498A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ52498A3 (cs
Inventor
F. Elstner@Erich
Original Assignee
Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa filed Critical Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa
Publication of CZ52498A3 publication Critical patent/CZ52498A3/cs
Publication of CZ299356B6 publication Critical patent/CZ299356B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
    • A61K36/062—Ascomycota
    • A61K36/064—Saccharomycetales, e.g. baker's yeast
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Použití slouceniny aminoadamantanu vzorce (I), kde R.sub.1.n., R.sub.2.n., R.sub.3.n. a R.sub.4.n. jsou zvoleny nezávisle na sobe navzájem z -NR.sub.5.n.R.sub.6.n., -NR.sub.5.n.R.sub.6.n.R.sub.7.n..sup.+.n., vodíku, arylu nebo heteroarylu s až 7 cleny kruhu, C.sub.1.n.-C.sub.20.n.-alkylu, C.sub.1.n.-C.sub.20.n.-alkenylu a C.sub.1.n.-C.sub.20.n.-alkynylu, kde alkylové, alkenylové a alkynylové zbytky mohou být rozvetvené, nerozvetvené nebo cyklické a volitelne substituované halogenem, arylem neboheteroarylem s až 7 cleny kruhu s podmínkou, že alespon jednou ze skupin R.sub.1.n., R.sub.2.n., R.sub.3.n. a R.sub.4.n. je bud -NR.sub.5.n.R.sub.6.n. nebo -NR.sub.5.n.R.sub.6.n.R.sub.7.n..sup.+.n., a R.sub.5.n., R.sub.6.n. a R.sub.7.n. jsou zvolenynezávisle na sobe navzájem z vodíku, arylu nebo heteroarylu s až 7 cleny kruhu, C.sub.1.n.-C.sub.20.n.-alkylu, C.sub.1.n.-C.sub.20.n.-alkenylu, C.sub.1.n.-C.sub.20.n.-alkynylu, kde alkylové, alkenylové a alkynylové zbytky mohou být rozvetvené, nerozvetvené nebo cyklické a volitelne substituované halogenem, arylem nebo heteroarylem s až 7 cleny kruhu, nebo R.sub.5.n. a R.sub.6.n., spolu s atomem dusíku, tvorí heterocyklickou skupinu s až 7 cleny kruhu; na prípravu léku užitecného pro lécbu agranulomatózy, Wegenerovy granulomatózy a/nebo chorob imunitní nedostatecnosti, zejména syndromu získaného deficitu imunity, pricemž lék zvyšuje cinnost neutrofilu u pacienta majícího již aktivované neutrofily koncentrací slouceniny aminoadamantanu vzorce (I) v krevní plazme v rozsahu od 10.sup.-6.n. až10.sup.-5.n. M.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká použití sloučenin aminoadamantanu pro přípravu léčiva použitelného jako imunoregulátoru, zejména pro regulaci a modulaci již aktivovaných neutrofilních leukocytů.
Dosavadní stav techniky
DE-A 4 014 627 se týká použití derivátů aminoadamantanu k dosažení cytoochrany neinfikovaných a virem infikovaných lymfocytů a CEM buněk.
Immunopharmacology 6(4), 1983, 317-325 a Int. J. Tissue React. 7(5), 1985, 345-350 se týkají zjištění, že receptorem zprostředkované endocytóze neutrofilů může být zabráněno stykem buněk s amantadinem a romantadinem před přidáním zymosanových částic.
Biochem. Pharmacol., 45(5), 1993, 1168-1170 popisuje přímo inhibiční vliv amantadinu na Tlymfocyty.
Br. J. Rheumatol., 23(6), 1989, 521-524 se týká antimalarického vlivu amantadinu.
Neutrofilní leukocyty, podtřída leukocytů, jsou obsaženy v imunitních obranných a jiných reakcích v systému krevních cév v hraničních tkáních (Roitt. I.M.: Příručka imunologie, SteinkopfVerlag Darmstadt, druhé vydání, 1984).
Neutrofily mohou být aktivovány látkami zevního původu (exogenními látkami), jako jsou např.
složky buněčné stěny (obchodně získatelný produkt je „Zymosan“). Ve spojení s tímto jsou reaktivní kyslíkaté druhy tvořeny v tzv. dýchacích (respiračních) prasklinách.
Obr. 1 popisuje zjednodušené schéma stimulace neutrofilního leukocytu: po navázání příslušného ligandu (např. Zymosanu A) na specifické čidlo na neutrofilní membráně je aktivován guanosin35 trifosfát (GTP), který dále aktivuje fosfatidyl-inositol-4,5-bifosfát (PIP2) - specifickou fosfolipázu C (PLC). PLC katalyzuje hydrolýzu PIP2 na inositol-l,4,5-trifosfát (IP3) a diacylglycerol (DG). IP3 stimuluje uvolňování iontů Ca2+ z nitrobuněčných (intracelulámích) zásob. Ionty Ca2+ spolu s DG aktivují enzymatický protein kinázu C (PC), jenž fosforyluje četné bílkoviny a tímto způsobem aktivuje mj. komplex oxidázy NADPH. OxidázaNADPH katalyzuje dále reakci:
O2 + NADPH —> 2 Of + NADP+ + H+ z níž vyplývá reaktivní druh kyslíkatého kationtu Of.
Ačkoliv aktivované neutrofilní leukocyty (neutrofily) jsou důležité pro fungování imunitní obrany, mohou mít za následek subjektivní příznaky chorob jako jsou např. akutní nebo chronické záněty nebo jiné alergické reakce vyvolané nadměrnými reakcemi způsobenými zejména reaktivními kyslíkatými částicemi. Na druhé straně může být neutrofilní aktivita příliš nízká či nedostatečná pro úspěšnou imunitní obranu s obecnou imunitní nedostatečností jako např. u AIDS.
Existuje tudíž potřeba, zejména z lékařského hlediska, možnosti ovlivňování regulační a/nebo zklidňující činnosti neutrofilních leukocytů in vivo (v živém organizmu) a in vitro (ve zkumavce). V této souvislosti by měla být neutrofilní aktivita buď zvětšována nebo zmenšována v závislosti na dané indikaci, tj. měla by být regulovatelná podle libosti.
-1 CZ 299356 B6
Proto je cílem tohoto vynálezu zpřístupnit prostředek nebo činidlo k regulaci a/nebo zklidňování činnosti neutrofilu.
Podstata vynálezu
Bylo nyní neočekávaně zjištěno, že jisté sloučeniny aminoadamantanu mají regulační a/nebo zklidňující účinek na činnost neutrofilních leukocytů. Tento vynález se týká tohoto zjištění. Pro toto je rozhodující, že neutrofdní leukocyty již byly aktivovány jinými stimulujícími prostředky.
Aminoadamantany samy o sobě neprokazují žádný aktivující účinek na neutrofily.
Výše uvedený cíl je podle toho řešen použitím sloučeniny aminoadamantanu vzorce (I),
kde Ri, R2, R3 a R4 jsou zvoleny nezávisle na sobě navzájem z-NR5R6, -NR5R6R7 +, vodíku, arylu nebo heteroarylu s až 7 členy kruhu, C|-C20-alkylu, C]-C20-alkenylu a C|-C20-alkynylu, kde alkylové, alkenylové a alkynylové zbytky mohou být rozvětvené, nerozvětvené nebo cyklické a volitelně substituované halogenem, arylem nebo heteroarylem s až 7 členy kruhu s podmín20 kou, že alespoň jednou ze skupin Rb R2, R3 a R4 je buď -NR5Rň nebo -NR5R6R7+ a R5, R6, a R7 jsou zvoleny nezávisle na sobě navzájem z vodíku, arylu nebo heteroarylu s až 7 členy kruhu, Ci-C20-alkylu, Ci-C2o-alkenylu, Ci-C2o~alkynylu, kde alkylové, alkenylové a alkynylové zbytky mohou být rozvětvené, nerozvětvené nebo cyklické a volitelně substituované halogenem, arylem nebo heteroarylem s až 7 členy kruhu, nebo R5 a R(„ spolu s atomem dusíku, tvoří hetero25 cyklickou skupinu s až 7 členy kruhu;
na přípravu léku vhodného pro léčbu agranulomatózy, Wegenerovy granulomatózy a/nebo chorob imunitní nedostatečnosti, zejména syndromu získaného deficitu imunity, přičemž lék zvyšuje činnost neutrofilů u pacienta majícího již aktivované neutrofily koncentrací sloučeniny aminoadamantanu vzorce (1) v krevní plazmě v rozsahu od 10 6 až 10~5 M.
Sloučeniny aminoadamantanu tohoto typu jsou známy. Tak 1-aminoadamantany jsou popsány v patentech DE 22 19 256, DE 28 56 393, DE 22 32 735, US 3 450 761 nebo US 4 122 193.
Výroba sloučenin o vzorci (I) se děje obecně známými způsoby, jako je např. alkylace halogenovaných adamantanů. Následná další halogenace a alkylace vytvářejí jednotlivé di- a/nebo trisubstituované adamantany, EP 392 059, jehož podstata je sem výslovně zahrnuta příslušným odkazem, se týká výroby aminoadamantanů.
Sloučeniny aminoadamantanu byly již používány pro farmaceutické účely. Tak patent EP 392 059 odkrývá použití sloučenin 1-aminoadamantanu pro léčení Alzheimerovy choroby nebo poškození mozkových buněk jako důsledek mozkové ischémie (místní nedokrevnosti mozkové tkáně). Patent US 3 450 761 popisuje aminoadamantany s protivirovou aktivitou. Zdaje aktivita neutrofilů (neutrofilních leukocytů) zvětšena nebo částečně nebo zcela potlačena, závisí na koncentraci použité sloučeniny aminoadamantanu. Tak koncentrace od 10'6 do 10'5M má účinek zvětšující příslušnou aktivitu. Koncentrace zhruba 5.10'6 M se ukázala zvlášť účinná pro
-2CZ 299356 B6 zvětšování neutrofílní aktivity, což je koncentrace, jež může být snadno dosažena in vivo v krevní plazmě. Naopak potlačení aktivity je důsledkem zvětšení koncentrace aminoadamantanu. Koncentrace vhodná pro tento účel je 10-4 až 10'3 M.
Vynález zahrnuje sloučeniny adamantanu substituované jednou nebo několika aminoskupinami, přičemž jsou upřednostňovány monoaminoadamantany.
Tudíž vhodné sloučeniny o vzorci (I) jsou ty, kde R] představuje aminoskupinu, jako je např. 1amino-3-etyl-5,7-dimetyl-adamantan; a rovněž sloučeniny, v nichž R, představuje aminoskupiio nu a R3 a R4 představují vodíkový atom, jako např. l-amino-3-cyklohexyl-adamantan nebo 1amino-3-etyladamantan.
Upřednostňované sloučeniny adamantanu jsou l-amino-3,5-dimetyladamantan, l-amino-3,5dietyladamantan a N-substituované sloučeniny l-N-metylamino-3,5-dimetyladamantan a slou15 ěenina l-N-etylamino-3,5-dimetyladamantan. Zvlášť výhodný je l-amino-3,5-dimetyladamantan, k němuž je odkazováno jako k memantinu (INN, Akatinol MemantineR), Gortelmeyer, R. et al. popisují léčbu Demensova syndromu v knize Spektrum neurorehabilitace, W: Zuckschwerdt Publishers, Mnichov, 1993. str. 50 a dále.
Jak bylo vysvětleno výše, sloučeniny adamantanu podle tohoto vynálezu mají pouze regulační účinek na neutrofily. Jež jsou předem aktivovány nebo byly stimulovány zvláštními aktivátory. Přírodní látky, jako jsou zymosan, N-formyl-Met-Leu-Phe (N-FLMP) nebo A 23187 (Ca protilátka), jsou známy jako aktivátory. Tyto látky mohou být používány, jestliže se zamýšlí specificky a intenzivněji aktivovat neutrofily in vitro, ale rovněž in vivo. Takto je možné zjistit neutro25 fily ve vzorku, např. ve vzorku tělesné tekutiny, zejména ve vzorku krve, i když je přítomno jen málo neutrofilů, nebo když je jejich činnost velmi slabá. V této souvislosti může být aktivátor přítomen ve spojení se sloučeninou aminoadamantanu: stupeň aktivace neutrofilů stimulovaných daným aktivátorem je zesílen současným přidáním sloučeniny aminoadamantanu.
Další oblastí použití je zlepšování imunitní obrany u osob s různými formami imunitních nedostatečností, zejména u pacientů s AIDS. V tomto případě může být podáván farmaceutický lék, jenž obsahuje sloučeninu adamantanu podle tohoto vynálezu, alternativně ve spojení s aktivátorem neutrofilů. Kromě toho je možné použití u CGD (agranulomatózy), Wegenerovy granulomatózy a/nebo glykogenóz.
Jako samozřejmá věc mohou být neutrofily aktivovány rovněž jako důsledek přirozené imunitní reakce organizmu, jako reakce na různé imunogeny a aktivační alergické reakce, záněty a revmatické příznaky způsobené nadměrnou reakcí. Zde může být neutrofílní aktivita oslabena vhodně zvýšenými koncentracemi aminoadamantanu a pacientovi se může dostat úlevy. Proti podmín40 kám vnitřních a vnějších zánětů např. v koleni, kyčli nebo čelisti a rovněž proti autoimunitním chorobám lze zvlášť účinně bojovat lékem obsahujícím aminoadamantan. Další oblast aplikace spočívá v léčbě cizopasných (parazitických) chorob jako je leishmanióza. V této souvislosti záleží na úvaze lékaře, jak zajistit vhodnou koncentraci sloučenin aminoadamantanu pro regulaci a ztlumení neutrofílní aktivity volbou vhodného dávkování a formy podávání. Podle dané oblasti aplikace jsou zde možné parenterální (mimostřevní) formy, např. nitrožilní nebo ústní formy aplikace: vhodné jsou rovněž formy se stálým působením. Vynález obsahuje též kombinace sloučenin aminoadamantanu podle tohoto vynálezu a také farmaceuticky přijatelné soli, zejména kyselé adiční soli; zde lze uvést např. hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, octany, jantarany, vínany nebo adiční sloučeniny s kyselinou fumarovou. Maleinovou, citrónovou nebo fosforečnou.
Farmaceutické směsi mohou rovněž navíc obsahovat neutrofílní aktivátor v závislosti na rozsahu indikací. Pro výrobu léčivého přípravku jsou používány obvyklé farmaceuticky přijatelné nosiče a pomocné látky (adjuvanty). Následující příklad dokládá závislost aktivitu zvětšujícího nebo tlumicího účinku derivátů aminoadamantanu pomocí speciální sloučeniny - memantinu.
-3CZ 299356 B6
Příklad provedení vynálezu
Princip měření:
Stanovení aktivity stimulovaných neutrofilů při různých koncentracích memantinu bylo provedeno měřením chemiluminiscence. Aktivované neutrofily tvoří reaktivní kyslíkaté částice v respirační prasklině, jež jsou zjistitelné jako velmi slabá chemiluminiscence, tzv. nízkoúrovňová nebo ultraslabá chemiluminiscence. Ke zvětšení výtěžku fotonů je přidáván luminol jako senzibilizátor (na indikátoru závislá chemiluminiscence). Luminol je cyklický hydrazid, jenž může být působe10 ním reaktivních kyslíkatých částic oxidován na diazochinon. Nukleofilním atakem aniontů peroxidu vodíku je tento diazochinon konvertován dále na hydroxyhydroperoxid, který se rozpadá za uvolňování světelného záření na aminoftalát.
Reakční dávka:
Neutrofily:
PBS-pufr pH (7.4): Luminol:
Memantin:
Stimulační prostředek:
Zymosan nebo PMA nebo A 23187 nebo N-FLMP
106i.A. až 250 ml 80 mM různé koncentrace
2,5 mg/ml 1 mM 20 mM 10 mM
PBS = fyziologický roztok tlumený fosfátem
Analogické reakční směsi mohou být vytvářeny s dalšími sloučeninami adamantanu.
Měření:
Měření bylo prováděno s velmi citlivými, nízký šum registrujícími fotonásobiči, jež konvertují fotony na fotokatodě na primární elektrony a pak je vícenásobně zesilují na signál elektrického impulzu.
Reakce je zahájena stimulačním prostředkem a je měřena bez inkubační doby po dobu 40 minut (= 80 cyklů).
Výsledky:
U neutrofilů, jež byly aktivovány přirozenými stimulačními prostředky (zymosan A; A23187; Nformyl-Met-Leu-Phe), může být základní rychlost RLU (= relativní světelné jednotky) pomocí
10 Ď M memantinu dodatečně zvětšena (zymosan A zhruba o 90 %; A 23187 asi o 60 %; NFMLP o cca 78 % ze základní stimulace) [obr. 2-4]. To svědčí o zvětšené respirační puklině a zvětšené fagocytámí aktivitě. Tato reakce neprobíhá při stimulaci s toxickým forbol-mystrátacetátem (asi - 20 % základní stimulace) [obr. 5]. Naopak memantin téměř zcela utlumí základní stimulaci všech stimulačních prostředků při koncentraci 10 3.
V kontrolním experimentu může být ukázáno, že memantin sám o sobě nevykazuje žádnou chemiluminiscenci ani ji nezháší (není ukázáno).
-4CZ 299356 B6
Specifičnost regulace aktivace
Regulační účinek sloučenin aminoadamantanu podle tohoto vynálezu je vysoce specifický pro 5 neutrofily. Tak sloučeniny aminoadamantanu nevykazují žádný vliv na deregulační účinek aktivovaných leukocytů. Z obr. 6 vyplývá, že ACC (1-aminocyklopropan-l-karboxylová kyselina) ani v relativně vysokých koncentracích sama s memantinem nereaguje. ACC je specifickým indikátorem pro myeloperoxidázu, jež se uvolňuje degranulací leukocytů a tvoří škodlivý chlornan v mimobuněčných prostorech. Myeloperoxidáza reaguje specificky s ACC za vzniku etylenu, ío který může být zjištěn plynovým chromatografem. Proto vzniklé množství etylenu představuje nepřímou měrnou veličinu pro aktivitu leukocytů.
Naproti tomu indikátor pro respirační puklinu a z toho vznikající kyslíkaté radikály (superoxid,
OH-radikály a peroxid vodíku) jsou memantinem aktivovány. To je vidět již při koncentraci 15 pouhých 10 7 M, jež může být snadno získána in vivo. Aktivační účinek může být zviditelněn přidáním iontů Fe3+, jež posouvají reakční rovnováhu Haber-Weipovy reakce od superoxidu a peroxidu vodíku směrem k OH-radikálům. Citlivým indikátorem pro kyslíkaté částice či složky tohoto typuje KMB (cc-keto-x-tiobutyrát), jenž se rozpadá mj. na etylen za oxidačních podmínek a jenž může být snadno zjištěn (obr. 7).
Jako kontrola ukazuje obr. 8, že KMB-reakce, ale ne ACC-reakce, je stimulována nejprve přidáním iontů Fe3+ při koncentraci > 5 x 10 4 M. Samotné ionty Fe3+ nemají žádný vliv.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    30 1. Použití sloučeniny aminoadamantanu vzorce (I), kde Ri, R.2, R3 a R4 jsou zvoleny nezávisle na sobě navzájem z-NR5Ré, -NRsRéR7 , vodíku,
    35 arylu nebo heteroarylu s až 7 členy kruhu, C]-C2o-alkylu, C|-C2o-alkenylu a Ci-C2o-alkynylu, kde alkylové, alkenylové a alkynylové zbytky mohou být rozvětvené, nerozvětvené nebo cyklické a volitelně substituované halogenem, arylem nebo heteroarylem s až 7 členy kruhu s podmínkou, že alespoň jednou ze skupin Rb R2, R3 a R4 je bud’-NR5Ré nebo -NR5R6R7 +, a
    40 R5, Ré a R7 jsou zvoleny nezávisle na sobě navzájem z vodíku, arylu nebo heteroarylu s až
    7 členy kruhu, Ci-C20-alkylu, C]-C20-alkenylu, Ci-C2o-alkynylu, kde alkylové, alkenylové a alkynylové zbytky mohou být rozvětvené, nerozvětvené nebo cyklické a volitelně substituované halogenem, arylem nebo heteroarylem s až 7 členy kruhu, nebo R5 a Ré, spolu s atomem dusíku, tvoří heterocyklickou skupinu s až 7 členy kruhu;
    -5CZ 299356 B6 na přípravu léku vhodného pro léčbu agranulomatózy, Wegenerovy granulomatózy a/nebo chorob imunitní nedostatečnosti, zejména syndromu získaného deficitu imunity, přičemž lék zvyšuje činnost neutrofilů u pacienta majícího již aktivované neutrofily koncentrací
    5 sloučeniny aminoadamantanu vzorce (I) v krevní plazmě v rozsahu od 10 6 až ΚΓ5 M.
  2. 2. Použití podle nároku 1, kde je sloučenina aminoadamantanu vzorce (I) zvolena z
    1 -am ino-3-ety 1-5,7 -d imety 1-adamantan u, i o 1 -amino-3-cyklohexyladamantanu,
    1 -amino-3-etyl-adamantanu,
    1 -amino-3,5-dimetyladamantanu,
    1 -amino-3,5-dietyladamantanu, l-N-metylamino-3,5-dimetyladamantanu,
    15 1 -N-ety lamino-3,5-dimetyladamantanu.
  3. 3. Použití sloučeniny aminoadamantanu vzorce (I), kde vzorec (I) je definován v nároku 1 nebo 2, spolu s aktivátorem pro přípravu léku pro léčbu agranulomatózy, Wegenerovy granulomatózy, přičemž lék zvyšuje aktivitu neutrofilů koncentrací sloučeniny aminoadamantanu vzorce (I)
    20 v krevní plazmě v rozsahu od 10“6 až 10 5 M.
  4. 4. Použití podle nároku 3, kde je aktivátor zvolen ze Zymosanu, N-formyl-Met-Leu-Phe aA23187.
    25
  5. 5. Použiti sloučeniny aminoadamantanu vzorce (I), kde vzorec (1) je definován v nároku 1 nebo
    2, pro regulaci aktivity již aktivovaných neutrofilů in vitro, kde aktivita neutrofilů je zvýšena koncentrací sloučeniny aminoadamantanu vzorce (I) v rozsahu od 10“6 do 10 5 M.
  6. 6. Použití sloučeniny aminoadamantanu vzorce (I), kde vzorec (I) je definován v nároku 1 nebo
    30 2, spolu s aktivátorem na zesílenou specifickou aktivaci neutrofilů in vitro, kde je aktivita neutrofilů zvýšena koncentrací sloučeniny aminoadamantanu vzorce (I) v rozsahu od 10“6 do 10 5 M.
  7. 7. Použití sloučeniny aminoadamantanu vzorce (I) podle nároku 6, pro zjišťování aktivity neutrofilů ve vzorku.
  8. 8. Použití sloučeniny aminoadamantanu vzorce (I) podle nároku 6 nebo 7, kde aktivátor je vybrán ze Zymosanu, N-formyl-Met-Leu-Phe a A 23187.
CZ0052498A 1995-08-25 1996-08-21 Farmaceutický prostredek obsahující slouceniny aminoadamantanu pro lécbu agranulomatózy, Wegenerovygranulomatózy a chorob imunitní nedostatecnosti CZ299356B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19531342A DE19531342B4 (de) 1995-08-25 1995-08-25 Verwendung von Aminoadamantan-Verbindungen als Immunregulatoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ52498A3 CZ52498A3 (cs) 1999-04-14
CZ299356B6 true CZ299356B6 (cs) 2008-07-02

Family

ID=7770407

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0052498A CZ299356B6 (cs) 1995-08-25 1996-08-21 Farmaceutický prostredek obsahující slouceniny aminoadamantanu pro lécbu agranulomatózy, Wegenerovygranulomatózy a chorob imunitní nedostatecnosti

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6172116B1 (cs)
EP (2) EP0845984B1 (cs)
JP (1) JPH11512093A (cs)
KR (1) KR100392986B1 (cs)
CN (1) CN1282452C (cs)
AT (1) ATE234083T1 (cs)
AU (1) AU718219B2 (cs)
CA (1) CA2230159C (cs)
CZ (1) CZ299356B6 (cs)
DE (3) DE19531342B4 (cs)
DK (1) DK0845984T3 (cs)
EE (1) EE04261B1 (cs)
ES (1) ES2193259T3 (cs)
GE (1) GEP19991779B (cs)
IL (1) IL123394A (cs)
MX (1) MX217078B (cs)
NO (1) NO319153B1 (cs)
RU (1) RU2219916C2 (cs)
UA (1) UA57711C2 (cs)
WO (1) WO1997007791A1 (cs)
ZA (1) ZA967137B (cs)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL146143A0 (en) * 1999-04-28 2002-07-25 Univ Kingston Compositions and methods for treating amyloidosis
US6444702B1 (en) 2000-02-22 2002-09-03 Neuromolecular, Inc. Aminoadamantane derivatives as therapeutic agents
US7414076B2 (en) * 2003-06-23 2008-08-19 Neurochem (International) Limited Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
US20070010573A1 (en) * 2003-06-23 2007-01-11 Xianqi Kong Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
WO2006011823A1 (fr) * 2004-06-24 2006-02-02 Akciju Sabiedriba 'olainfarm' Agent immunostimulateur et interférogène
CA2900876A1 (en) 2004-12-22 2006-08-17 Bhi Limited Partnership Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
KR101443573B1 (ko) 2006-10-12 2014-11-03 비에이치아이 리미티드 파트너쉽 3-아미노-1-프로판설폰산을 전달하기 위한 방법, 화합물, 조성물 및 비히클
CN103209957A (zh) * 2010-08-09 2013-07-17 盐野义制药株式会社 氨基金刚烷氨基甲酸酯衍生物的制备方法
WO2017223402A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Corium International, Inc. Adhesive matrix with hydrophilic and hydrophobic domains and a therapeutic agent
AU2017302305A1 (en) 2016-07-27 2019-02-14 Corium, LLC. Transdermal delivery systems with pharmacokinetics bioequivalent to oral delivery
WO2018022817A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Corium International, Inc. Donepezil transdermal delivery system
RU2764764C2 (ru) 2016-07-27 2022-01-21 Кориум Интернэшнл, Инк. Трансдермальные системы доставки мемантина
CA3086163A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Corium, Inc. Transdermal adhesive composition comprising a volatile liquid therapeutic agent having low melting point

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4014672A1 (de) * 1990-05-08 1991-11-14 Werner E G Prof Dr Mueller Verwendung von adamantan-derivaten zur zytoprotektion von nicht-infizierten und virus-infizierten lymphozyten als auch anderen zelltypen

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3450761A (en) * 1967-03-30 1969-06-17 Sun Oil Co 1-aminoethyldimethyladamantane

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4014672A1 (de) * 1990-05-08 1991-11-14 Werner E G Prof Dr Mueller Verwendung von adamantan-derivaten zur zytoprotektion von nicht-infizierten und virus-infizierten lymphozyten als auch anderen zelltypen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Immunopharmacology, vol. 6, no. 4, 1983, s. 317 a× 325 *

Also Published As

Publication number Publication date
DE10399029I1 (de) 2004-01-08
DE19531342B4 (de) 2007-11-29
EP1293201A2 (en) 2003-03-19
ZA967137B (en) 1997-03-12
KR19990044096A (ko) 1999-06-25
DE69626650D1 (de) 2003-04-17
CN1198669A (zh) 1998-11-11
US6255348B1 (en) 2001-07-03
GEP19991779B (en) 1999-10-05
CA2230159C (en) 2008-02-26
DK0845984T3 (da) 2003-06-23
NO980793D0 (no) 1998-02-25
DE19531342A1 (de) 1997-02-27
US6172116B1 (en) 2001-01-09
EE9800057A (et) 1998-08-17
AU718219B2 (en) 2000-04-13
WO1997007791A1 (en) 1997-03-06
NO319153B1 (no) 2005-06-27
EP0845984A1 (en) 1998-06-10
MX217078B (es) 2003-10-22
JPH11512093A (ja) 1999-10-19
CZ52498A3 (cs) 1999-04-14
DE69626650T2 (de) 2003-12-18
KR100392986B1 (ko) 2003-11-17
EP1293201A3 (en) 2003-05-21
ES2193259T3 (es) 2003-11-01
IL123394A0 (en) 1998-09-24
MX9801496A (es) 1998-05-31
EE04261B1 (et) 2004-04-15
CA2230159A1 (en) 1997-03-06
CN1282452C (zh) 2006-11-01
RU2219916C2 (ru) 2003-12-27
UA57711C2 (uk) 2003-07-15
IL123394A (en) 2004-07-25
AU6926396A (en) 1997-03-19
NO980793L (no) 1998-02-25
EP0845984B1 (en) 2003-03-12
ATE234083T1 (de) 2003-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Datema et al. Antiviral efficacy in vivo of the anti-human immunodeficiency virus bicyclam SDZ SID 791 (JM 3100), an inhibitor of infectious cell entry
KR0180019B1 (ko) 개량된 화학적 화합물
CZ299356B6 (cs) Farmaceutický prostredek obsahující slouceniny aminoadamantanu pro lécbu agranulomatózy, Wegenerovygranulomatózy a chorob imunitní nedostatecnosti
Chanarin Cobalamins and nitrous oxide: a review.
BG106609A (bg) Приложение на дипиридамол или мопидамол за производство на медикамент за лечение и предотвратяване на фибрин-зависими разстройства на микроциркулацията
CN108463221A (zh) 吲哚类化合物刺激免疫系统的用途
US5824664A (en) Suppression of HIV expression by organic thiophosphate
NZ541187A (en) Use of a combination containing a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) with an inhibitor of cytochrome P450, such as protease inhibitors
Sidwell et al. In vitro and in vivo sensitivity of a non-mouse-adapted influenza A (Beijing) virus infection to amantadine and ribavirin
US5134156A (en) Pharmaceutical composition and method for angiogenesis inhibition
EP0183352A2 (en) Use of suramin for clinical treatment of infection with any of the members of the family of human-t-cell leukemia (htvl) viruses including lymphadenopathy virus (lav)
Moinard et al. Effects of ornithine 2-oxoglutarate on neutrophils in stressed rats: evidence for the involvement of nitric oxide and polyamines
Sattler et al. Inhibition of intestinal diamine oxidase by detergents: a problem for drug formulations with water insoluble agents applied by the intravenous route?
US6429208B1 (en) Methods and compositions for restoring impaired cellular immune function
CA2057456C (en) Anti depression pharmaceutical
AU696833B2 (en) Use of 2-amino purine derivatives for the treatment and prophylaxis of human herpes virus 7 infection
US5185366A (en) Method for treatment and prevention of diseases caused by enveloped viruses, including herpes simplex virus types 1 and 2 diseases, using 3,4-dihydroxy-2H-benzopyran-2H-one
HU224984B1 (en) Use of aminoadamantane compounds as immunoregulators
JPH10506120A (ja) Ｈｉｖの複製を阻害するムラミルペプチド組成物
Cherrick et al. Effect of ibuprofen on the in vitro and in vivo reactivation of latent HSV-1
Franchetti et al. Synthesis and biological application of a new heterodinucleotide with both anti-HSV and anti-HIV activity
JP2718733B2 (ja) ヒト癌患者生存期間延長用医薬
HOLLAND et al. Characterization of oxyphenarsine as a potential antiviral agent for AIDS
WO1996001106A1 (en) Use of pharmaceutical agents for alleviation or treatment of the immune dysfunction related to infection with human immunodeficiency viruses (hiv) or related viruses
WO2000038662A2 (en) The manipulation of the activity of a nitric oxide radical production pathway for the treatment of diseases associated with the presence of oxygen free radicals

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 19960821