RU2219916C2 - Применение производных аминоадамантана в качестве иммунорегуляторов - Google Patents

Применение производных аминоадамантана в качестве иммунорегуляторов Download PDF

Info

Publication number
RU2219916C2
RU2219916C2 RU98105150/14A RU98105150A RU2219916C2 RU 2219916 C2 RU2219916 C2 RU 2219916C2 RU 98105150/14 A RU98105150/14 A RU 98105150/14A RU 98105150 A RU98105150 A RU 98105150A RU 2219916 C2 RU2219916 C2 RU 2219916C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ring
membered
heteroaryl
alkenyl
aryl
Prior art date
Application number
RU98105150/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU98105150A (ru
Inventor
Эрих Ф. ЭЛЬСТНЕР
Original Assignee
Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа filed Critical Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа
Publication of RU98105150A publication Critical patent/RU98105150A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2219916C2 publication Critical patent/RU2219916C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/06—Fungi, e.g. yeasts
    • A61K36/062—Ascomycota
    • A61K36/064—Saccharomycetales, e.g. baker's yeast
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/06—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Предложено: применение производных аминоадамантана общей формулы (1) со значениями радикалов, приведенными в формуле изобретения, в качестве средства активации ранее активированных нейтрофилов при его концентрации 10-5-10-6 М, лекарственный препарат и фармацевтическая композиция. Изобретение расширяет арсенал средств указанного назначения и позволяет лечить агрануломатоз, грануломатоз Вегенера и заболевания, связанные с иммунодефицитом (в частности, СПИД). 3 с. и 8 з.п.ф-лы, 8 ил.
Figure 00000001

Description

Изобретение относится к применению аминоадамантановых производных, в качестве иммунорегуляторов, в частности, для регулирования и модулирования уже активированных нейтрофилов.
Нейтрофилы, подкласс лейкоцитов, вовлечены в процессы иммунной защиты и другие реакции в кровеносной системе и окружающих тканях (Roitt, I.M., Leitfaden der Immunologie, Steinkopf-Verlag Darmstadt, 2nd edition, 1984).
Нейтрофилы могут активироваться экзогенными веществами, например, такими как компоненты стенок клеток (промышленно производимым продуктом является "Зимозан" ("Zymosan")). В связи с этим образуются реакционноспособные частицы кислорода в так называемом респираторном взрыве.
На фиг. 1 показана упрощенная схема стимуляции нейтрофилов. После связывания лиганда (например, Зимозана А) со специфичным рецептором мембраны нейтрофила активируется гуанозинтрифосфат (GTP), который в свою очередь активирует специфичную к фосфатидил-инозитол-4,5-бифосфату (PIP2) фосфолипазу С (PLC). Фосфолипаза С катализирует гидролиз фосфатидил-инозитол-4,5-бифосфата до инозитол-1,4,5-трифосфата (IР3) и диацилглицерина (DG). Инозитол-4,5-трифосфат стимулирует выделение ионов Са2+ из внутриклеточных запасов. Ионы Са2+ с диацилглицерином активируют протеинкиназу С (РКС), которая фосфорилирует многие белки и таким путем активирует в числе прочих комплекс NADPH (восстановленный никотинамидаденин-динуклеотидфосфат) и оксидазы. В свою очередь комплекс NADPH-оксидаза катализирует реакцию:
2 О2+NADPH-->2+NADP++H+
в которой образуются реакционноспособные кислородные частицы О2 -.
Хотя активированные нейтрофилы являются важными для функционирования иммунной защиты, в результате избыточных реакций, вызываемых в особенности реакционноспособными кислородными частицами, могут появляться симптомы заболевания, такие как острые или хронические воспаления или другие аллергические реакции. С другой стороны, активность нейтрофилов может быть слишком низкой или недостаточной для успешной иммунной защиты при наличии общего иммунодефицита, например, как это имеет место при СПИДе. Следовательно, существует потребность, в особенности с медицинской точки зрения, в возможности влиять на регулятивную и/или модулирующую активность нейтрофилов in vivo и in vitro. В связи с этим активность нейтрофилов нужно повышать или понижать в зависимости от показаний, т.е. нужно, чтобы ею можно было управлять произвольным образом.
Следовательно, целью настоящего изобретения является разработка средства для регулирования и/или модулирования активности нейтрофилов.
Неожиданно в настоящее время установлено, что определенные производные адамантана обладают регулятивным и/или модулирующим влиянием на активность нейтрофилов. Настоящее изобретение связано с этим открытием. Решающее обстоятельство в связи с этим состоит в том, чтобы нейтрофилы уже были активированы другими стимуляторами. Сами по себе аминоадамантаны не проявляют какого бы то ни было активирующего влияния на нейтрофилы.
Соответственно указанная выше проблема решается путем применение производного аминоадамантана формулы (I)
Figure 00000004
(I)
где R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из -NR5R6, -NR5R6R7 + , водорода, арила или гетероарила с кольцом вплоть до 7-членного, С1-С20-алкила, С1-С20-алкенила и С1-С20-алкинила, где остатки алкил, алкенил и алкинил могут быть разветвленными, неразветвленными или циклизированными и необязательно замещенными галогеном, арилом или гетероарилом с кольцом вплоть до 7-членного, при условии, что, по меньшей мере, один из остатков R1, R2, R3 и R4 представляет собой -NR5R6 или -NR5R6R7; и
R5, R6 и R7 независимо выбраны из водорода, арила или гетероарила с кольцом вплоть до 7-членного, С1-С20-алкила, C1-С20-алкенила и С1-С20-алкинила, где остатки алкил, алкенил и алкинил могут быть разветвленными, неразветвленными или циклизированными и необязательно замещенными галогеном, арилом или гетероарилом с кольцом вплоть до 7-членного, или R5 и R6 вместе с атомом азота образуют гетероциклическую группу с кольцом вплоть до 7-членного;
для регулирования активности уже активированных нейтрофилов.
Известны производные аминоадаманта этого типа. Так, 1-аминоадамантаны описаны в DE 2219256, DE 2856393, DE 2232735, US 3450761 или 4122193. Получение соединений формулы (I) обычно осуществляется известными методами, такими как, например, алкилирование галогенадамантанов. Следующее затем дальнейшее галогенирование и алкилирование дает отдельные ди- и/или тризамещенные адамантаны. Патент ЕР 392059, содержание которого включено здесь для сведения, относится к получению аминоадамантанов.
Производные аминоадамантана также уже использовались в фармацевтических целях. Так, в ЕР 392059 описывается применение производных аминоадамантана для лечения болезни Альцгеймера или повреждения клеток головного мозга в результате церебральной ишемии. В патенте US 3450761 описываются аминоадамантаны с противовирусной активностью.
Происходит ли повышение или частичное или полное подавление активности нейтрофилов, зависит от концентрации используемого производного аминоадамантана. Так, концентрации от 10-6 до 10-5 М обладают повышающим активность действием. Показано, что концентрация около 5•10-6 М особенно эффективна для повышения активности нейтрофилов, причем эта концентрация вполне может быть достигнута in vivo в плазме крови. В противоположность этому в результате повышения концентрации аминоадамантана происходит торможение активности. Подходящая для этой цели концентрация составляет от 10-4 до 10-3 М.
Изобретение включает производные адамантана, замещенные одной или несколькими аминогруппами, среди которых моноаминоадамантаны являются предпочтительными. Следовательно, подходящими соединениями формулы (I) являются те, в которых R1 представляет собой аминогруппу, например, такие как 1-амино-3-этил-5,7-диметиладамантан; а также соединения, в которых R1 представляет собой аминогруппу, а R3 и R4 представляют атом водорода, например, такие как 1-амино-3-циклогексиладамантан; 1-амино-3-этиладамантан.
Предпочтительными производными адамантана являются 1-амино-3,5-диметиладамантан, 1-амино-3,5-диэтиладамантан и N-замещенные соединения l-N-метиламино-3,5-диметиладамантан и соединение 1-N-этиламино-3,5-диметиладамантан. Особенно предпочтительным является 1-амино-3,5-диметиладамантан, называемый мемантин (INN, Akatinol Memantine®). В работе Görtelmeyer, R., et al. , Spectrum of Neurorehabilitation, W. Zuckschwerdt Publishers, Munich, 1993, 50ff, описано лечение мемантином синдрома Деменса (Demens syndrome).
Как пояснялось выше, производные аминоадамантана согласно настоящему изобретению оказывают регулирующее влияние только на нейтрофилы, которые предварительно активированы или были стимулированы специальными активаторами.
В качестве активаторов известны вещества природного происхождения, такие как Зимозан, N-формил-Меt-Leu-Рhе (N-FMLP, известный из работы Governa M. et al. Arch. Toxicol, 1987, 59(6): 421-5) или А 23187 (антагонист Са, известный из работы Fridman F. et al/ Biochemistry 1975, 14(6): 1315-20). Эти вещества могут применяться, если кто-либо намеревается провести специфичное и более сильное активирование нейтрофилов как in vitro, так и in vivo. Благодаря этому возможно обнаружение нейтрофилов в образце, например в образце жидкости из организма, в частности в образце крови, даже в том случае, когда присутствует лишь малое количество нейтрофилов или когда их активность очень слаба. В связи с этим в сочетании с производными аминоадамантана может присутствовать активатор. Степень активации нейтрофилов, вызванной активатором, увеличивается путем одновременного добавления производного аминоадамантана.
Следующей областью применения является улучшение иммунной защиты для пациентов с различными формами иммунной недостаточности, в особенности для пациентов со СПИДом. В таком случае может вводиться фармацевтическая композиция, которая содержит производное аминоадамантана согласно изобретению, необязательно в сочетании с активатором нейтрофилов. Кроме того, возможно применение при следующих заболеваниях: агрануломатоз (CGD), грануломатоз Вегенера и/или накопление гликогена.
Само собой разумеется, нейтрофилы могут также активироваться вследствие естественной иммунной реакции организма, как, например, реакция на различные иммуногены и аллергические реакции, воспаления и ревматические симптомы, инициированные вследствие избыточной реакции. В таких случаях активность нейтрофилов может ослабляться аминоадамантаном в повышенной до подходящего уровня концентрации и пациент может получить облегчение. Содержащие аминоадамантан лекарственные препараты могут особенно эффективно бороться с состояниями внешнего и внутреннего воспаления, например, колена, тазобедренного сустава или челюсти, а также с аутоиммунными заболеваниями. Другой областью применения является лечение паразитарных заболеваний, таких как лейшманиоз.
В связи с этим обеспечение подходящей концентрации производных аминоадамантана для регулирования и модулирования активности нейтрофилов путем выбора подходящей дозы и формы введения оставляется на усмотрение лечащего врача. В зависимости от области применения здесь возможны парентеральные формы например, внутривенные или пероральные формы введения; подходящими являются также формы длительного действия. Изобретение включает также сочетания производных аминоадамантана согласно изобретению, а также их фармацевтически приемлемых солей, в особенности кислотно-аддитивных солей; в качестве примера здесь должны быть названы гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, ацетаты, сукцинаты, тартраты или соединения присоединения фумаровой, малеиновой, лимонной или фосфорной кислот. Фармацевтические композиции могут дополнительно содержать активатор нейтрофилов в зависимости от круга показаний. Для приготовления состава используются обычные фармацевтически приемлемые носители и адъюванты.
Следующий пример иллюстрирует при помощи определенного соединения - мемантина - зависимость влияния производных аминоадамантана на повышение или подавление активности.
ПРИМЕР
Принцип измерения.
Определение активности стимулированных нейтрофилов при различных концентрациях мемантина проводили путем измерения с применением хемилюминесценции. Активированные нейтрофилы образуют реакционноспособные кислородные частицы при респираторном взрыве, которые регистрируются в виде очень слабой хемилюминесценции - так называемый низкий уровень сверх слабой хемилюминесценции. Чтобы повысить выход фотонов, в качестве сенсибилизатора добавляют люминол (зависимая от индикатора хемилюминесценция). Люминол представляет собой циклический гидразид, который может окисляться реакционноспособными кислородными частицами до диазохинона. При нуклеофильной атаке аниона перекиси водорода этот диазохинон далее превращается в а-гидроксигидропероксид, который при испускании света разлагается до аминофталата.
Состав для реакции:
Нейтрофилы: - 106 i.A.(?)
ЗФР-буфер, рН (7,4): - До 250 мл
Люминол: - 80 мМ
Мемантин: - Изменяемая концентрация
Стимулирующее средство:
Зимозан - 2,5 мг/мл
или
РМА - 1 мМ
или
А 23 187 - 20 мM
или
N-FLMP - 10 мМ
ЗФР - забуференный фосфатом физиологический раствор
РМА - Форбол-Мистрат-Ацетат (Phorbol-Mystrate-Acetate)
Аналогичные реакционные составы могут быть приготовлены с другими производными адамантана.
Измерение.
Измерение проводили при помощи высокочувствительных фотоумножителей с низким уровнем шума, которые преобразуют фотоны на фотокатоде в первичные электроны и затем многократно усиливают последние до сигнала в виде электрического импульса.
Реакцию начинали при помощи стимулятора и проводили измерения без инкубационного периода в течение 40 минут (= 80 циклов).
Результаты.
Для нейтрофилов, которые были активированы естественными стимуляторами (Зимозан А; А 23187; N-формил-Меt-Leu-Рhе), исходный показатель RLU (RLU = Relative Light Units, относительные световые единицы) может быть дополнительно повышен при помощи 10-6 М метамина (для Зимозана А приблизительно на 90%; для А 23187 приблизительно на 60%; для N-FMLP приблизительно на 78% от исходной стимуляции) (фиг. 2-4). Это предполагает повышенный респираторный взрыв и повышенную активность фагоцитоза. Эта реакция не происходит при стимуляции токсичным соединением Форбол-Мистрат-Ацетат (Phorbol-Mystrate-Acetate) (около - 20% от исходной стимуляции) (фиг.5). В противоположность этому мемантин в концентрации 10-3 почти полностью подавляет исходную стимуляцию любыми стимуляторами.
В контрольном эксперименте можно показать, что сам по себе мемантин не обладает хемилюминесценцией и не гасит хемилюминесценцию (не показано).
Специфичность регуляции активации.
Регулятивное влияние производных аминоадамантана согласно изобретению является весьма специфичным для нейтрофилов. Так, у производных аминоадамантана не проявляется никакого воздействия на эффект дерегулирования активированных лейкоцитов. Из фиг.6 следует, что сама по себе АСС (1-аминоциклопропан-1-карбоновая кислота) не взаимодействует с мемантином в относительно высоких концентрациях. АСС является специфичным индикатором для миелопероксидазы, которая выделяется посредством дегрануляции лейкоцитов и образует в межклеточном пространстве разрушительный гипохлорит. Миелопероксидаза специфично взаимодействует с АСС с образованием этилена, который может детектироваться газохроматографическим способом. Вследствие этого образовавшееся количество этилена представляет косвенное измерение количественного выражения активности лейкоцитов.
В противоположность этому индикатор для респираторного взрыва и возникающие из него кислородные радикалы (супероксид, ОН-радикалы и гидропероксид) активируются мемантином. Это проявляется уже при концентрации лишь 10-7 М, которая может быть легко получена in vivo. Влияние активации может быть сделано видимым путем добавления Fe3+, который сдвигает равновесие реакции благодаря реакции Хабера-Вайса (Haber-Weiβ reaction) от супероксида и гидропероксида в направлении ОН-радикалов. Чувствительным индикатором для частиц кислорода является КМВ (а-кето-g-метилтиобутират), который разлагается в окислительных условиях в числе прочего до этилена и который может легко детектироваться (фиг.7).
В качестве контрольного опыта на фиг.8 показано, что при добавлении Fe3+ в концентрации > 5•10-4 М первой стимулируется реакция КМВ, но не реакция АСС. Сам по себе Fe3+ влияния не оказывает.

Claims (11)

1. Применение аминоадамантанового соединения формулы (I)
Figure 00000012
где R1, R2 R3 и R4 независимо выбраны из -NR5 R6, NR5 R6 R7 водорода, арила или гетероарила с кольцом вплоть до 7-членного, С1-С20-алкила, - С1-С20-алкенила и С1-С20-алкинила, где остатки алкил, алкенил и алкинил могут быть разветвленными, неразветвленными или циклизованными и необязательно замещенными галогеном, арилом или гетероарилом с кольцом вплоть до 7-членного, при условии, что, по меньшей мере, один из остатков R1, R2 R3 и R4 представляет собой NR5 R6 или - NR5 R6 R7 и R5 R6 R7 независимо выбраны из водорода, арила или гетероарила с кольцом вплоть до 7-членного, С1-С20-алкила, С1-С20-алкенила и С1-С20-алкинила, где остатки алкил, алкенил и алкинил могут быть разветвленными, неразветвленными или циклизованными и необязательно замещенными галогеном, арилом или гетероарилом с кольцом вплоть до 7-членного, или R5 и R6 вместе с атомом азота образуют гетероциклическую группу с кольцом вплоть до 7-членного для увеличения активности уже активированных нейтрофиллов, где активность нейтрофиллов увеличивается при концентрации аминоадамантанового соединения формулы (I) от 10-6 до 10-5 М.
2. Применение по п.1, где аминоадамантановое соединение формулы (I) выбрано из
1-амино-3-этил-5,7-диметиладамантана,
1-амино-3-циклогексиладамантана,
1-амино-3-этиладамантана,
1-амино-3,5-диметиладамантана,
1-амино-3,5-диэтиладамантана,
1-N-мeтилaминo-3,5-димeтилaдaмaнтaнa,
1-N-этиламино-3,5-диметиладамантана.
3. Применение по п.1 или 2 для увеличения активности нейтрофиллов in vitro.
4. Применение по п.1 или 2 для лечения агрануломатоза (CGD), грануломатоза Вегенера и/или заболеваний, связанных с иммунодефицитом.
5. Применение по п.4, где заболеванием, связанным с иммунодефицитом, является СПИД.
6. Лекарственный препарат для увеличения активности уже активированных нейтрофиллов, содержащий аминоадамантановое соединение формулы (I)
Figure 00000013
где R1, R2 R3 и R4 независимо выбраны из –NR5 R6, NR5 R6 R7 водорода, арила или гетероарила с кольцом вплоть до 7-членного, С1-С20-алкила, - С1-С20-алкенила и С1-С20-алкинила, где остатки алкил, алкенил и алкинил могут быть разветвленными, неразветвленными или циклизованными и необязательно замещенными галогеном, арилом или гетероарилом с кольцом вплоть до 7-членного, при условии, что, по меньшей мере, один из остатков R1, R2 R3 и R4 представляет собой NR5 R6 или - NR5 R6 R7 и R5 R6 R7 независимо выбраны из водорода, арила или гетероарила с кольцом вплоть до 7-членного, C1-C20-алкила, - С1-С20-алкенила и С1-С20-алкинила, где остатки алкил, алкенил и алкинил могут быть разветвленными, неразветвленными или циклизованными и необязательно замещенными галогеном, арилом или гетероарилом с кольцом вплоть до 7-членного, или R5 и R6 вместе с атомом азота образуют гетероциклическую группу с кольцом вплоть до 7-членного.
7. Лекарственный препарат по п.6, который дополнительно содержит активатор нейтрофиллов.
8. Лекарственный препарат по п.7, где указанный активатор выбирают из группы, содержащей зимозан, N-формил-Меt-Lеu-Рhе и A 23187.
9. Композиция для усиленной специфической активации нейтрофиллов in vivo и in vitro, содержащая аминоадамантановое соединение формулы (I)
Figure 00000014
где R1, R2 R3 и R4 независимо выбраны из -NR5 R6, NR5 R6 R7 водорода, арила или гетероарила с кольцом вплоть до 7-членного, С1-С20-алкила, - C1-С20-алкенила и С1-С20-алкинила, где остатки алкил, алкенил и алкинил могут быть разветвленными, неразветвленными или циклизованными и необязательно замещенными галогеном, арилом или гетероарилом с кольцом вплоть до 7-членного, при условии, что, по меньшей мере, один из остатков R1, R2 R3 и R4 представляет собой NR5 R6 или – NR5 R6 R7 и R5 R6 R7 независимо выбраны из водорода, арила или гетероарила с кольцом вплоть до 7-членного, С1-С20-алкила, С1-С20-алкенила и С1-С20-алкинила, где остатки алкил, алкенил и алкинил могут быть разветвленными, неразветвленными или циклизованными и необязательно замещенными галогеном, арилом или гетероарилом с кольцом вплоть до 7-членного, или R5 и R6 вместе с атомом азота образуют гетероциклическую группу с кольцом вплоть до 7-членного и активатор усиления специфической активации нейтрофиллов.
10. Композиция по п.9 для использования в способе определения нейтрофиллов в образце.
11. Композиция по п.9 или 10, где указанный активатор выбирают из группы, содержащей зимозан, N-формил-Met-Leu-Phe и А 23187.
RU98105150/14A 1995-08-25 1996-08-21 Применение производных аминоадамантана в качестве иммунорегуляторов RU2219916C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19531342.9 1995-08-25
DE19531342A DE19531342B4 (de) 1995-08-25 1995-08-25 Verwendung von Aminoadamantan-Verbindungen als Immunregulatoren

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU98105150A RU98105150A (ru) 2000-01-10
RU2219916C2 true RU2219916C2 (ru) 2003-12-27

Family

ID=7770407

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU98105150/14A RU2219916C2 (ru) 1995-08-25 1996-08-21 Применение производных аминоадамантана в качестве иммунорегуляторов

Country Status (21)

Country Link
US (2) US6172116B1 (ru)
EP (2) EP0845984B1 (ru)
JP (1) JPH11512093A (ru)
KR (1) KR100392986B1 (ru)
CN (1) CN1282452C (ru)
AT (1) ATE234083T1 (ru)
AU (1) AU718219B2 (ru)
CA (1) CA2230159C (ru)
CZ (1) CZ299356B6 (ru)
DE (3) DE19531342B4 (ru)
DK (1) DK0845984T3 (ru)
EE (1) EE04261B1 (ru)
ES (1) ES2193259T3 (ru)
GE (1) GEP19991779B (ru)
IL (1) IL123394A (ru)
MX (1) MX217078B (ru)
NO (1) NO319153B1 (ru)
RU (1) RU2219916C2 (ru)
UA (1) UA57711C2 (ru)
WO (1) WO1997007791A1 (ru)
ZA (1) ZA967137B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006011823A1 (fr) * 2004-06-24 2006-02-02 Akciju Sabiedriba 'olainfarm' Agent immunostimulateur et interférogène

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL146143A0 (en) * 1999-04-28 2002-07-25 Univ Kingston Compositions and methods for treating amyloidosis
US6444702B1 (en) 2000-02-22 2002-09-03 Neuromolecular, Inc. Aminoadamantane derivatives as therapeutic agents
US7414076B2 (en) * 2003-06-23 2008-08-19 Neurochem (International) Limited Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
US20070010573A1 (en) * 2003-06-23 2007-01-11 Xianqi Kong Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
CA2900876A1 (en) 2004-12-22 2006-08-17 Bhi Limited Partnership Methods and compositions for treating amyloid-related diseases
KR101443573B1 (ko) 2006-10-12 2014-11-03 비에이치아이 리미티드 파트너쉽 3-아미노-1-프로판설폰산을 전달하기 위한 방법, 화합물, 조성물 및 비히클
CN103209957A (zh) * 2010-08-09 2013-07-17 盐野义制药株式会社 氨基金刚烷氨基甲酸酯衍生物的制备方法
WO2017223402A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Corium International, Inc. Adhesive matrix with hydrophilic and hydrophobic domains and a therapeutic agent
AU2017302305A1 (en) 2016-07-27 2019-02-14 Corium, LLC. Transdermal delivery systems with pharmacokinetics bioequivalent to oral delivery
WO2018022817A1 (en) 2016-07-27 2018-02-01 Corium International, Inc. Donepezil transdermal delivery system
RU2764764C2 (ru) 2016-07-27 2022-01-21 Кориум Интернэшнл, Инк. Трансдермальные системы доставки мемантина
CA3086163A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Corium, Inc. Transdermal adhesive composition comprising a volatile liquid therapeutic agent having low melting point

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3450761A (en) * 1967-03-30 1969-06-17 Sun Oil Co 1-aminoethyldimethyladamantane
DE4014672A1 (de) * 1990-05-08 1991-11-14 Werner E G Prof Dr Mueller Verwendung von adamantan-derivaten zur zytoprotektion von nicht-infizierten und virus-infizierten lymphozyten als auch anderen zelltypen

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Evans S.G. et al. Plasmodium falciparum: effects of amantadine, an antiviral, on chloroquine-resistant and -sensitive parasites in vitro and its influence on chloroquine activity. Biochem Pharmacol. 1993 Mar 9; 45(5): 1168-70. *
РОЙТ А. Основы иммунологии. - М.: Мир, 1991, с.38. ЛАЗАРЕВА Д.Н. Действие лекарственных средств при патологических состояниях. - М., 1990, с.49-52. M.Garcia et al. Dansylcadaverine and rimantadine inhibition of phagocytosis, PAF-acether release, and phosphatidylcholine synthesis in human polymorphonuclear leukocytes. Immunopharmacology. 1983 Dec; 6(4):317-25. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006011823A1 (fr) * 2004-06-24 2006-02-02 Akciju Sabiedriba 'olainfarm' Agent immunostimulateur et interférogène

Also Published As

Publication number Publication date
DE10399029I1 (de) 2004-01-08
CZ299356B6 (cs) 2008-07-02
DE19531342B4 (de) 2007-11-29
EP1293201A2 (en) 2003-03-19
ZA967137B (en) 1997-03-12
KR19990044096A (ko) 1999-06-25
DE69626650D1 (de) 2003-04-17
CN1198669A (zh) 1998-11-11
US6255348B1 (en) 2001-07-03
GEP19991779B (en) 1999-10-05
CA2230159C (en) 2008-02-26
DK0845984T3 (da) 2003-06-23
NO980793D0 (no) 1998-02-25
DE19531342A1 (de) 1997-02-27
US6172116B1 (en) 2001-01-09
EE9800057A (et) 1998-08-17
AU718219B2 (en) 2000-04-13
WO1997007791A1 (en) 1997-03-06
NO319153B1 (no) 2005-06-27
EP0845984A1 (en) 1998-06-10
MX217078B (es) 2003-10-22
JPH11512093A (ja) 1999-10-19
CZ52498A3 (cs) 1999-04-14
DE69626650T2 (de) 2003-12-18
KR100392986B1 (ko) 2003-11-17
EP1293201A3 (en) 2003-05-21
ES2193259T3 (es) 2003-11-01
IL123394A0 (en) 1998-09-24
MX9801496A (es) 1998-05-31
EE04261B1 (et) 2004-04-15
CA2230159A1 (en) 1997-03-06
CN1282452C (zh) 2006-11-01
UA57711C2 (ru) 2003-07-15
IL123394A (en) 2004-07-25
AU6926396A (en) 1997-03-19
NO980793L (no) 1998-02-25
EP0845984B1 (en) 2003-03-12
ATE234083T1 (de) 2003-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2219916C2 (ru) Применение производных аминоадамантана в качестве иммунорегуляторов
KR0180019B1 (ko) 개량된 화학적 화합물
US20210395308A1 (en) Ang (1-7) derivative oligopeptides and methods for using and producing the same
EP1732569B1 (en) Use of adefovir or tenofovir for inhibiting mmtv-like viruses involved in breast cancer and primary biliary cirrhosis
CN108463221A (zh) 吲哚类化合物刺激免疫系统的用途
EP0610519B1 (en) Anti-hiv drug
BG61025B1 (bg) Използване на хинони при лечение на рак или спин
AU702727B2 (en) Arteriosclerosis depressant
US6429208B1 (en) Methods and compositions for restoring impaired cellular immune function
JP2006510714A (ja) 放射線被爆患者の処置方法
US6306901B1 (en) Agent for prophylaxis and therapy of diseases
KR0124028B1 (ko) 후천성 면역 결핍증의 예방 및 치료제
US6197831B1 (en) Method of treating septic shock
RU2185819C1 (ru) Средство, обладающее противоопухолевым действием
HU224984B1 (en) Use of aminoadamantane compounds as immunoregulators
JPH07149655A (ja) Ｎｏ合成酵素活性化剤
RU1822787C (ru) Противогриппозное средство
JPH10506120A (ja) Ｈｉｖの複製を阻害するムラミルペプチド組成物
EP1013272A1 (en) Manipulation of the activity of a nitric oxide radical production pathway for the treatment of diseases associated with the presence of oxygen free radicals
JPH07165576A (ja) ３ーオキシゲルミルプロピオン酸化合物を主成分とするｃ型ウイルス性肝炎の予防及び治療剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20080822