TWI566785B - A preparation method of Dendrobium broken - Google Patents

Description

一種石斛破壁製劑的製備方法

本發明涉及中醫藥領域，更具體地，涉及一種石斛破壁製劑的製備方法。

超微粉碎技術是近年來迅速發展的一項新技術。中藥材中的有效成分大多分佈在細胞內，常規飲片煎煮時只能使部分有效成分釋放出來，有效成分利用率10-30%；而採用破壁粉碎技術，如將中藥飲片粉碎至300目左右，細胞破壁率將達到86.7%，提高了藥材中有效成分的溶出，大大增強其藥效，有效成分利用率在90%以上，達到減少藥材使用量及保護藥材資源，同時還可提高藥品的品質增加藥效。但是，目前的主要超微粉技術仍停留在將中藥材粉碎至超細製劑的階段。由於超細製劑細胞破壁率增加，存在破壁製劑表面積增大，形狀不規則，流動性、分散性差，易於吸濕，穩定性差等固有特點，將其製粒，提高產品的穩定性，本發明製備的製劑很好的解決了以上存在的問題，達到藥材的利用及使用最大化。

石斛為蘭科植物金釵石斛、鼓槌石斛或流蘇石斛及其同屬植物近似種的乾燥莖。金釵石斛主要含生物鹼類成分：石斛堿，石斛酮堿，石斛酚，6-羥基石斛堿，石斛醚堿，6-羥基石斛醚堿等；還含石斛菲醌、β-穀甾醇等。鼓槌石斛主要含菲類成分：鼓槌菲，毛蘭菲等；聯苄類成分：毛蘭素，鼓槌聯苄等。流蘇石斛主要含菲類成分：流蘇菲，毛蘭菲等；還含 大黃酸，大黃素甲醚等。採用傳統的煎煮方法，容易破壞其熱敏性成分，另一方面有效成分煎煮不完全，造成有效成分的流失。將石斛製備成石斛超細粉，有利於提高有效成分的利用率，但同時由於粉比表面積的增加，產生易於吸潮、氧化、變質等的缺點。因此，在製備成超細粉的基礎上，還需要對其進行進一步的加工改造，以有效克服這些不利因素，最大化的發揮藥物的治療效果。

本申請提供一種收率高、崩解性好、穩定性強的石斛破壁製劑，並提供一種石斛破壁製劑的製備方法，步驟如下，S1. 將石斛進行超微破壁粉碎獲得超微破壁粉，S2. 乙醇-水溶液與超微破壁粉按重量比為1~1.6：1混合，製得軟材，S3. 擠壓獲得濕粒，乾燥即得。

所述的步驟S2中的乙醇-水溶液與超微破壁粉優選按重量比為1.3~1.5：1混合。

所述的步驟S2中的乙醇-水溶液的乙醇的品質分數為50%~95%，優選為60%~90%。

更有選的方案為，所述的步驟S2中的乙醇-水溶液的乙醇的品質分數為65%~75%，並且乙醇-水溶液與超微破壁粉按重量比為1.3~1.5：1混合。這個條件下的軟材黏度適宜、過篩容易，成品的收率高，形狀優良。

所述的步驟S1中的超微破壁粉的破壁率為80~95%。

所述的步驟S1中的超微破壁粉90%以上的顆粒的粒徑小於等於45μm。

所述的步驟S3中的擠壓的條件為，擠壓力度0.05Mpa~1Mpa，轉速50r/min~100r/min，優選為，擠壓力度0.15Mpa~0.25Mpa，轉速80r/min~90r/min。

所述的步驟S2中的製得軟材過10~30目的篩網。

最後提供一種更具上述方法所得的石斛破壁製劑，它的堆積密度為0.15~0.35g/mL。

為了更好地理解本發明，以下對本發明方案結合反應式作進一步的闡釋，其不能作為本發明保護範圍的限制。

本發明申請的發明目的，在於克服以下的技術難題：1. 目前的破壁製劑儘管中藥成分的利用率高，但破壁粉易於被氧化，穩定性不高，藥效容易喪失；2. 已有的中藥品種通過軟材製粒獲得的產品，很難同時保證收率、崩解性和穩定性；3. 有些中藥品種是不能採用破壁粉-軟材製粒法製成製劑的，如枸杞、懷牛膝之類；而本發明通過大量實驗性的摸索，將適宜破壁粉-軟材製粒法的中藥品種篩選出來，並且摸索出各步驟的條件。

本發明提供了一種製粒過程簡單且不需要黏合劑的中藥製劑，而且獲得破壁的同時將其製粒，通過參數的調節同時獲得了良好的崩解性和穩定性。

本發明提供的一種石斛破壁製劑，採用如下的技術方案：將石斛進行破壁粉碎獲得破壁粉，加入乙醇-水溶液充分混合，製得軟材，再進一步擠壓獲得濕粒，乾燥獲得石斛破壁製劑，所述的超微粉的破壁率為 80~95%。本發明製備的石斛破壁製劑，可以使得消費者在服用時不經煎煮，通過用溫開水沖服即可使得有效成分的利用最大化。

可以將石斛先粉碎至100目，再進一步進行超微粉碎，使得超細粉中90%或以上(比如可以是90%、91%、92%、93%、94%或95%)的顆粒粒徑小於等於45μm。方案中採用的超細粉體，90%的顆粒粒徑為15-45μm(比如可以為15、17、19、21、23、25、27、30、32、34、36或38μm)，但本領域人員可以清楚認識的是這些實施例不能作為本發明的限制，只要粒徑小於等於45μm均可實現本發明。

本發明採用乙醇-水溶液進行濕法製粒，其突出的優點在於不需要任何其他添加劑，即可使得本發明的超細粉通過後續的製粒、乾燥，成為石斛製劑顆粒。但在該過程中，應該採用何種濃度的乙醇-水溶液，以及該溶液與超細製劑之間的配比，都是需要嚴格控制的參數，以使得軟材的濕度、固含量、黏度等可適用于石斛破壁製劑的特性，使製劑之間可有效黏結；進一步通過特定的擠壓參數的設定，將軟材擠壓成為密度、大小合適的石斛顆粒製劑，使其密度/蓬鬆度適當，由此在乾燥成為成品之後，即使放置於室溫空氣中，也可以防止空氣的氧化作用。並且，所獲得的成品，在用溫開水沖服時，超細製劑可以較為迅速地散開，使得有效成分迅速而充分地溶解和擴散，提高有效成分利用率。

本發明通過多次摸索，最終選取了如下的方案：濕法製粒時，所採用的乙醇-水溶液中乙醇的品質分數為50%~95%；優選的，乙醇的品質分數為60%~90%，更優選的為64%~84%。超細粉與乙醇-水溶液比1：1.0~1.6，按重量計為1：1.0~1.6，優選為1：1.1~1.5。

在將軟材擠壓成為濕粒時，優選控制在以下條件：採用預裝10目~30目篩網，擠壓力度0.05Mpa~1Mpa，轉速50r/min~100r/min；優選的，擠壓力度0.15Mpa~0.25Mpa，轉速80r/min~90r/min。

擠壓所得的濕粒粒徑為14目~40目，乾燥時乾燥溫度為45℃~85℃，乾燥時間為0.5h~2.5h。

所獲得的石斛破壁製劑的密度為0.15g/ml~0.33g/ml。

與現有技術相比，本發明具有以下有益效果：

1. 通過本發明的方法獲得的石斛製劑，其有效成分利用率大大提高，利用率接近於100%；經生物等效試驗證實，採用1/4份的石斛破壁製劑即可相當於1份傳統石斛的藥效；

2. 本發明通過摸索獲得合適的濕法製粒工藝，使得製粒過程除了乙醇-水的加入之外，沒有引入其他任何添加劑，即可獲得固含量、黏度適中的軟材，以順利地進行擠壓成粒工藝，所形成的中藥顆粒穩定性強，貯存及運輸過程中不易崩爛。

3. 本發明的擠壓條件摸索了合適的轉速和擠壓力，由此製成黏性、密度適中的石斛顆粒製劑，在獲得成品穩定性強的同時，服用過程中又使其容易崩解分散，便於溫開水沖服。

4. 通常人們認為在超微粉進行濕法製粒時，控制軟材成型的主要是乙醇水溶液的乙醇濃度，但是本發明發現，雖然乙醇水溶液的乙醇濃度對軟材成型有作用，但是超微粉和乙醇水溶液的品質比也是必要條件之一，本發明通過對乙醇-水溶液和超微破壁粉的品質比的控制，來達到獲得形狀優良的軟材，為最終的破壁製劑提供一個好的基礎。

下面結合附圖和具體實施例進一步詳細說明本發明。除非特別說明，本發明採用的試劑、設備和方法為本技術領域常規市購的試劑、設備和常規使用的方法。

實施例1：

取石斛淨藥材，經粗粉碎至100目左右粗粉後，經超微粉碎成超細粉中90%的顆粒粒徑小於等於45μm的粉，加入乙醇-水溶液(乙醇品質分數為50%)濕法製軟材，溶液與超細粉加入量比1.0：1(按重量計)，混勻後，經預裝10目篩，選用擠壓轉速50r/min，擠壓力度1MPa製濕顆粒，濕顆粒轉置熱風迴圈烘箱中，設定乾燥溫度85℃，乾燥2.5h至乾，整粒篩分後即得石斛破壁製劑。

實施例2：

取石斛淨藥材，經粗粉碎至100目左右粗粉後，經超微粉碎成超細粉中90%的顆粒粒徑小於等於45μm的粉，加入乙醇-水溶液(乙醇品質分數為60%)濕法製軟材，溶液與超細粉加入量比1.1：1(按重量計)，混勻後，經預裝10目篩，選用擠壓轉速50r/min，擠壓力度0.8MPa製濕顆粒，濕顆粒轉置真空微波乾燥箱中，設定乾燥溫度45℃，乾燥0.75h至乾，整粒篩分後即得石斛破壁製劑。

實施例3：

取石斛淨藥材，經粗粉碎至100目左右粗粉後，經超微粉碎成超細粉中90%的顆粒粒徑小於等於45μm的粉，加入乙醇-水溶液(乙醇品質分數為90%)濕法製軟材，溶液與超細粉加入量比1.5：1(按重量計)，混勻後，經預裝30目篩，選用擠壓轉速80r/min，擠壓力度0.3MPa製濕顆粒，濕顆粒轉置熱風迴圈烘箱中，設定乾燥溫度85℃，乾燥2.5h至乾，整粒篩分後即得石斛破壁製劑。

實施例4：

取石斛淨藥材，經粗粉碎至100目左右粗粉後，經超微粉碎成超細粉中90%的顆粒粒徑小於等於45μm的粉，加入乙醇-水溶液(乙醇品質分數為65%)濕法製軟材，溶液與超細粉加入量比1.4：1(按重量計)，混勻後，經預裝30目篩，選用擠壓轉速60r/min，擠壓力度0.5MPa製濕顆粒，濕顆粒轉置真空微波乾燥箱中，設定乾燥溫度50℃，乾燥0.5h至乾，整粒篩分後即得石斛破壁製劑。

備註：滿分以10計。

實施例5：

取石斛淨藥材，經粗粉碎至100目左右粗粉後，經超微粉碎粉碎成超細粉中90%的顆粒粒徑小於等於45μm的粉，加入乙醇-水溶液(乙品質分數為95%)濕法製軟材，溶液與超細粉加入量比1.6：1(按重量計)，混勻後，經預裝20目篩，選用擠壓轉速100r/min，擠壓力度0.05MPa製濕顆粒，濕顆粒轉置熱風迴圈風箱中，設定乾燥溫度70℃，乾燥2.0h至乾，整粒篩分後即得石斛破壁製劑。

實施例6：

取石斛淨藥材，經粗粉碎至100目左右粗粉後，經超微粉碎粉碎成超細粉中90%的顆粒粒徑小於等於45μm的粉，加入乙醇-水溶液的品質分數為75%的溶液濕法製軟材，溶液與超細粉加入量比1.3：1(按重量計)，混勻後，經預裝20目篩，選用擠壓轉速50r/min，擠壓力度0.2MPa製濕顆粒，採用沸騰乾燥，設定乾燥進風溫度85℃，乾燥0.5h至乾，整粒篩分後即得石斛破壁製劑。

實施例7：

取石斛淨藥材，經粗粉碎至100目左右粗粉後，經超微粉碎成超細粉中90%的顆粒粒徑小於等於45μm的粉，加入乙醇-水溶液(乙醇品質分數為60%)濕法製軟材，溶液與超細粉加入量比1.3：1(按重量計)，混勻後，經預裝10目篩，選用擠壓轉速50r/min，擠壓力度1MPa製濕顆粒，濕顆粒轉置真空微波乾燥箱中，設定乾燥溫度45℃，乾燥0.75h至乾，整粒篩分後即得石斛破壁製劑。

實施例8：

取石斛淨藥材，經粗粉碎至100目左右粗粉後，經超微粉碎粉碎成超細粉中90%的顆粒粒徑小於等於45μm的粉，加入乙醇-水溶液的品質分數為75%的溶液濕法製軟材，溶液與超細粉加入量比1.4：1(按重量計)，混勻後，經預裝20目篩，選用擠壓轉速80r/min，擠壓力度0.1MPa製濕顆粒，採用沸騰乾燥，設定乾燥進風溫度85℃，乾燥0.5h至乾，整粒篩分後即得石斛破壁製劑。

實施例9：

取石斛淨藥材，經粗粉碎至100目左右粗粉後，經超微粉碎粉碎成超細粉中90%的顆粒粒徑小於等於45μm的粉，加入乙醇-水溶液的品質分數為75%的溶液濕法製軟材，溶液與超細粉加入量比1.7：1(按重量計)，混勻後，經預裝20目篩，選用擠壓轉速70r/min，擠壓力度0.7MPa製濕顆粒，採用沸騰乾燥，設定乾燥進風溫度85℃，乾燥0.5h至乾，整粒篩分後即得石斛破壁製劑。

實施例10：

取石斛淨藥材，經粗粉碎至100目左右粗粉後，經超微粉碎粉碎成超細粉中90%的顆粒粒徑小於等於45μm的粉，加入乙醇-水溶液的品質分數為75%的溶液濕法製軟材，溶液與超細粉加入量比1.4：1(按重量計)，混勻後，經預裝20目篩，選用擠壓轉速103r/min，擠壓力度1.2MPa製濕顆粒，採用沸騰乾燥，設定乾燥進風溫度85℃，乾燥0.5h至乾，整粒篩分後即得石斛破壁製劑。

實施例11：

取石斛淨藥材，經粗粉碎至100目左右粗粉後，經超微粉碎粉碎成超細粉中90%的顆粒粒徑小於等於45μm的粉，加入乙醇-水溶液的品質分數為75%的溶液濕法製軟材，溶液與超細粉加入量比1.4：1(按重量計)，混勻後，經預裝20目篩，選用擠壓轉速40r/min，擠壓力度0.04MPa製濕顆粒，採用沸騰乾燥，設定乾燥進風溫度85℃，乾燥0.5h至乾，整粒篩分後即得石斛破壁製劑。

取實施例1~6、8項下成品按成品品質標準檢驗，結果均符合中國藥典相關劑型項下規定要求，結果如表1所示。

進一步將實施例1~6、8項下石斛破壁製劑與石斛超細粉、石斛常規飲片，以性狀、水分和浸出物作為評價指標，三者均採用密封塑膠袋封裝後放置在溫度40℃±2℃，相對濕度75%±5%的條件下放置3個月後評價各個製劑穩定性。結果如下表：

以下再一步通過藥效對比實驗說明本發明的先進性，取實施例6製得的石斛製劑與傳統飲片比較。傳統飲片組(常規飲片組)採用傳統的煎煮方法獲得藥湯灌胃，製劑組是將放置了90天的製劑用約60°溫開水沖調，取上清液灌胃。

SPF級昆明種小鼠80只，18g~22g，雌雄各半，隨機分為對照組、模型組、他巴唑組、金釵石斛常規飲片組(0.64g/kg)、破壁製劑等劑量組(0.64g/kg)、破壁製劑1/2劑量組(0.32g/kg)、破壁製劑1/4劑量組(0.16g/kg)、破壁製劑1/8劑量組(0.08g/kg)。

與模型組比較：*P<0.05，**P<0.01；與金釵石斛常規飲片組比較，△△P<0.01。

與模型組比較：*P<0.05，**P<0.01；與金釵石斛常規飲片組比較，△△P<0.01。

與模型組比較：*P<0.05，**P<0.01。

表2、3、4結果表明石斛破壁粉的藥效作用優於石斛常規飲片，相當於1/4量。

Claims (3)

1. 一種石斛破壁製劑的製備方法，其特徵在於，包括以下步驟，1. 將石斛進行超微破壁，粉碎獲得90%以上顆粒粒徑小於等於45μm的超微破壁粉，2. 將質量分數60%~75%的乙醇-水溶液與超微破壁粉按重量比為1.3~1.4：1混合，製得軟材，3. 在擠壓力度為0.1Mpa~1Mpa、轉速50r/min~80r/min的擠壓條件下擠壓獲得濕粒，乾燥即得。
2. 根據請求項1所述的石斛破壁製劑的製備方法，其特徵在於，所述的步驟1中的超微破壁粉的破壁率為80~95%。
3. 根據請求項1所述的石斛破壁製劑的製備方法，其特徵在於，所述的堆積密度為0.15~0.35g/mL。