CN104056069A - 一种石斛破壁制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种中药制剂，具体来说，涉及一种石斛破壁制剂的制备方法。发明通过将石斛粉碎成为破壁粉，通过对乙醇溶液和破壁粉的质量的控制，进行乙醇-水湿法制粒，并在一定的转速下挤压成型，干燥，本方法成粒率高，由此制得的石斛破壁制剂具有较高的生物利用率，并且制剂稳定性强、崩解性好。

Description

一种石斛破壁制剂的制备方法

技术领域

本发明涉及中医药领域，更具体地，涉及一种石斛破壁制剂的制备方法。

背景技术

超微粉碎技术是近年来迅速发展的一项新技术。中药材中的有效成分大多分布在细胞内，常规饮片煎煮时只能使部分有效成分释放出来，有效成分利用率10-30%；而采用破壁粉碎技术，如将中药饮片粉碎至300目左右，细胞破壁率将达到86.7%，提高了药材中有效成分的溶出，大大增强其药效，有效成分利用率在90%以上，达到减少药材使用量及保护药材资源，同时还可提高药品的质量增加药效。但是，目前的主要超微粉技术仍停留在将中药材粉碎至超细制剂的阶段。由于超细制剂细胞破壁率增加，存在破壁制剂表面积增大，形状不规则，流动性、分散性差，易于吸湿，稳定性差等固有特点，将其制粒，提高产品的稳定性，本发明制备的制剂很好的解决了以上存在的问题，达到药材的利用及使用最大化。

石斛为兰科植物金钗石斛、鼓槌石斛或流苏石斛及其同属植物近似种的干燥茎。金钗石斛主要含生物碱类成分：石斛碱，石斛酮碱，石斛酚，6-羟基石斛碱，石斛醚碱，6-羟基石斛醚碱等；还含石斛菲醌、β-谷甾醇等。鼓槌石斛主要含菲类成分：鼓槌菲，毛兰菲等；联苄类成分：毛兰素，鼓槌联苄等。流苏石斛主要含菲类成分：流苏菲，毛兰菲等；还含大黄酸，大黄素甲醚等。采用传统的煎煮方法，容易破坏其热敏性成分，另一方面有效成分煎煮不完全，造成有效成分的流失。将石斛制备成石斛超细粉，有利于提高有效成分的利用率，但同时由于粉比表面积的增加，产生易于吸潮、氧化、变质等的缺点。因此，在制备成超细粉的基础上，还需要对其进行进一步的加工改造，以有效克服这些不利因素，最大化的发挥药物的治疗效果。

发明内容

本申请提供一种收率高、崩解性好、稳定性强的石斛破壁制剂，并提供一种石斛破壁制剂的制备方法，步骤如下，

S1. 将石斛进行超微破壁粉碎获得超微破壁粉，

S2. 乙醇-水溶液与超微破壁粉按重量比为1~1.6：1混合，制得软材，

S3. 挤压获得湿粒，干燥即得。

所述的步骤S2中的乙醇-水溶液与超微破壁粉优选按重量比为1.3~1.5：1混合。

所述的步骤S2中的乙醇-水溶液的乙醇的质量分数为50﹪～95﹪，优选为60﹪～90﹪。

更有选的方案为，所述的步骤S2中的乙醇-水溶液的乙醇的质量分数为65﹪～75﹪，并且乙醇-水溶液与超微破壁粉按重量比为1.3~1.5：1混合。这个条件下的软材粘度适宜、过筛容易，成品的收率高，形状优良。

所述的步骤S1中的超微破壁粉的破壁率为80~95%。

所述的步骤S1中的超微破壁粉90%以上的颗粒的粒径小于等于45μm。

所述的步骤S3中的挤压的条件为，挤压力度0.05Mpa～1Mpa，转速50r/min～100r/min，优选为，挤压力度0.15Mpa～0.25Mpa，转速80r/min～90r/min。

所述的步骤S2中的制得软材过10~30目的筛网。

最后提供一种更具上述方法所得的石斛破壁制剂，它的堆积密度为0.15~0.35g/mL。

为了更好地理解本发明，以下对本发明方案结合反应式作进一步的阐释，其不能作为本发明保护范围的限制。

本发明申请的发明目的，在于克服以下的技术难题：

1. 目前的破壁制剂尽管中药成分的利用率高，但破壁粉易于被氧化，稳定性不高，药效容易丧失；

2. 已有的中药品种通过软材制粒获得的产品，很难同时保证收率、崩解性和稳定性；

3. 有些中药品种是不能采用破壁粉-软材制粒法制成制剂的，如枸杞、怀牛膝之类；而本发明通过大量实验性的摸索，将适宜破壁粉-软材制粒法的中药品种筛选出来，并且摸索出各步骤的条件。

本发明提供了一种制粒过程简单且不需要粘合剂的中药制剂，而且获得破壁的同时将其制粒，通过参数的调节同时获得了良好的崩解性和稳定性。

本发明提供的一种石斛破壁制剂，采用如下的技术方案：将石斛进行破壁粉碎获得破壁粉，加入乙醇-水溶液充分混合，制得软材，再进一步挤压获得湿粒，干燥获得石斛破壁制剂，所述的超微粉的破壁率为80~95%。本发明制备的石斛破壁制剂，可以使得消费者在服用时不经煎煮，通过用温开水冲服即可使得有效成分的利用最大化。

可以将石斛先粉碎至100目，再进一步进行超微粉碎，使得超细粉中90%或以上（比如可以是90%、91%、92%、93%、94%或95%）的颗粒粒径小于等于45μm。方案中采用的超细粉体，90%的颗粒粒径为15-45μm（比如可以为15、17、19、21、23、25、27、30、32、34、36或38μm），但本领域人员可以清楚认识的是这些实施例不能作为本发明的限制，只要粒径小于等于45μm均可实现本发明。

本发明采用乙醇-水溶液进行湿法制粒，其突出的优点在于不需要任何其他添加剂，即可使得本发明的超细粉通过后续的制粒、干燥，成为石斛制剂颗粒。但在该过程中，应该采用何种浓度的乙醇-水溶液，以及该溶液与超细制剂之间的配比，都是需要严格控制的参数，以使得软材的湿度、固含量、粘度等可适用于石斛破壁制剂的特性，使制剂之间可有效粘结；进一步通过特定的挤压参数的设定，将软材挤压成为密度、大小合适的石斛颗粒制剂，使其密度/蓬松度适当，由此在干燥成为成品之后，即使放置于室温空气中，也可以防止空气的氧化作用。并且，所获得的成品，在用温开水冲服时，超细制剂可以较为迅速地散开，使得有效成分迅速而充分地溶解和扩散，提高有效成分利用率。

本发明通过多次摸索，最终选取了如下的方案：

湿法制粒时，所采用的乙醇-水溶液中乙醇的质量分数为50％~95％；优选的，乙醇的质量分数为60﹪～90﹪，更优选的为64﹪～84﹪。超细粉与乙醇-水溶液比1：1.0~1.6，按重量计为1:1.0～1.6，优选为1:1.1～1.5。

在将软材挤压成为湿粒时，优选控制在以下条件：采用预装10目～30目筛网，挤压力度0.05Mpa～1Mpa，转速50r/min～100r/min；优选的，挤压力度0.15Mpa～0.25Mpa，转速80r/min～90r/min。

挤压所得的湿粒粒径为14目~40目，干燥时干燥温度为45℃~85℃，干燥时间为0.5h~2.5h。

所获得的石斛破壁制剂的密度为0.15g/ml～0.33g/ml。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

1. 通过本发明的方法获得的石斛制剂，其有效成分利用率大大提高，利用率接近于100%；经生物等效试验证实，采用1/4份的石斛破壁制剂即可相当于1份传统石斛的药效；

2. 本发明通过摸索获得合适的湿法制粒工艺，使得制粒过程除了乙醇-水的加入之外，没有引入其他任何添加剂，即可获得固含量、粘度适中的软材，以顺利地进行挤压成粒工艺，所形成的中药颗粒稳定性强，贮存及运输过程中不易崩烂。

3. 本发明的挤压条件摸索了合适的转速和挤压力，由此制成黏性、密度适中的石斛颗粒制剂，在获得成品稳定性强的同时，服用过程中又使其容易崩解分散，便于温开水冲服。

4. 通常人们认为在超微粉进行湿法制粒时，控制软材成型的主要是乙醇水溶液的乙醇浓度，但是本发明发现，虽然乙醇水溶液的乙醇浓度对软材成型有作用，但是超微粉和乙醇水溶液的质量比也是必要条件之一，本发明通过对乙醇-水溶液和超微破壁粉的质量比的控制，来达到获得形状优良的软材，为最终的破壁制剂提供一个好的基础。

具体实施方式

下面结合具体实施例进一步详细说明本发明。除非特别说明，本发明采用的试剂、设备和方法为本技术领域常规市购的试剂、设备和常规使用的方法。

实施例1：

取石斛净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉中90%的颗粒粒径小于等于45μm的粉，加入乙醇-水溶液（乙醇质量分数为50％）湿法制软材，溶液与超细粉加入量比1.0:1（按重量计），混匀后，经预装10目筛，选用挤压转速50r/min，挤压力度1MPa制湿颗粒，湿颗粒转置热风循环烘箱中，设定干燥温度85℃，干燥2.5h至干，整粒筛分后即得石斛破壁制剂。

备注：满分以10计。

实施例2：

取石斛净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉中90%的颗粒粒径小于等于45μm的粉，加入乙醇-水溶液（乙醇质量分数为60％）湿法制软材，溶液与超细粉加入量比1.1:1（按重量计），混匀后，经预装10目筛，选用挤压转速50r/min，挤压力度0.8MPa制湿颗粒，湿颗粒转置真空微波干燥箱中，设定干燥温度45℃，干燥0.75h至干，整粒筛分后即得石斛破壁制剂。

备注：满分以10计。

实施例3：

取石斛净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉中90%的颗粒粒径小于等于45μm的粉，加入乙醇-水溶液（乙醇质量分数为90％）湿法制软材，溶液与超细粉加入量比1.5:1（按重量计），混匀后，经预装30目筛，选用挤压转速80r/min，挤压力度0.3MPa制湿颗粒，湿颗粒转置热风循环烘箱中，设定干燥温度85℃，干燥2.5h至干，整粒筛分后即得石斛破壁制剂。

备注：满分以10计。

实施例4：

取石斛净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉中90%的颗粒粒径小于等于45μm的粉，加入乙醇-水溶液（乙醇质量分数为65％）湿法制软材，溶液与超细粉加入量比1.4:1（按重量计），混匀后，经预装30目筛，选用挤压转速60r/min，挤压力度0.5MPa制湿颗粒，湿颗粒转置真空微波干燥箱中，设定干燥温度50℃，干燥0.5h至干，整粒筛分后即得石斛破壁制剂。

备注：满分以10计。

实施例5：

取石斛净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎粉碎成超细粉中90%的颗粒粒径小于等于45μm的粉，加入乙醇-水溶液（乙质量分数为95％）湿法制软材，溶液与超细粉加入量比1.6:1（按重量计），混匀后，经预装20目筛，选用挤压转速100r/min，挤压力度0.05MPa制湿颗粒，湿颗粒转置热风循环风箱中，设定干燥温度70℃，干燥2.0h至干，整粒筛分后即得石斛破壁制剂。

备注：满分以10计。

实施例6：

取石斛净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎粉碎成超细粉中90%的颗粒粒径小于等于45μm的粉，加入乙醇-水溶液的质量分数为75％的溶液湿法制软材，溶液与超细粉加入量比1.3:1（按重量计），混匀后，经预装20目筛，选用挤压转速50r/min，挤压力度0.2MPa制湿颗粒，采用沸腾干燥，设定干燥进风温度85℃，干燥0.5h至干，整粒筛分后即得石斛破壁制剂。

备注：满分以10计。

实施例7：

取石斛净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎成超细粉中90%的颗粒粒径小于等于45μm的粉，加入乙醇-水溶液（乙醇质量分数为60％）湿法制软材，溶液与超细粉加入量比1.3:1（按重量计），混匀后，经预装10目筛，选用挤压转速50r/min，挤压力度1MPa制湿颗粒，湿颗粒转置真空微波干燥箱中，设定干燥温度45℃，干燥0.75h至干，整粒筛分后即得石斛破壁制剂。

备注：满分以10计。

实施例8：

取石斛净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎粉碎成超细粉中90%的颗粒粒径小于等于45μm的粉，加入乙醇-水溶液的质量分数为75％的溶液湿法制软材，溶液与超细粉加入量比1.4:1（按重量计），混匀后，经预装20目筛，选用挤压转速80r/min，挤压力度0.1MPa制湿颗粒，采用沸腾干燥，设定干燥进风温度85℃，干燥0.5h至干，整粒筛分后即得石斛破壁制剂。

备注：满分以10计。

实施例9：

取石斛净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎粉碎成超细粉中90%的颗粒粒径小于等于45μm的粉，加入乙醇-水溶液的质量分数为75％的溶液湿法制软材，溶液与超细粉加入量比1.7:1（按重量计），混匀后，经预装20目筛，选用挤压转速70r/min，挤压力度0.7MPa制湿颗粒，采用沸腾干燥，设定干燥进风温度85℃，干燥0.5h至干，整粒筛分后即得石斛破壁制剂。

备注：满分以10计。

实施例10：

取石斛净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎粉碎成超细粉中90%的颗粒粒径小于等于45μm的粉，加入乙醇-水溶液的质量分数为75％的溶液湿法制软材，溶液与超细粉加入量比1.4:1（按重量计），混匀后，经预装20目筛，选用挤压转速103r/min，挤压力度1.2MPa制湿颗粒，采用沸腾干燥，设定干燥进风温度85℃，干燥0.5h至干，整粒筛分后即得石斛破壁制剂。

备注：满分以10计。

实施例11：

取石斛净药材，经粗粉碎至100目左右粗粉后，经超微粉碎粉碎成超细粉中90%的颗粒粒径小于等于45μm的粉，加入乙醇-水溶液的质量分数为75％的溶液湿法制软材，溶液与超细粉加入量比1.4:1（按重量计），混匀后，经预装20目筛，选用挤压转速40r/min，挤压力度0.04MPa制湿颗粒，采用沸腾干燥，设定干燥进风温度85℃，干燥0.5h至干，整粒筛分后即得石斛破壁制剂。

备注：满分以10计。

取实施例1~6、8项下成品按成品质量标准检验，结果均符合中国药典相关剂型项下规定要求，结果如表1所示。

表1. 各实施例的质量标准检验结果

进一步将实施例1~6、8项下石斛破壁制剂与石斛超细粉、石斛常规饮片，以性状、水分和浸出物作为评价指标，三者均采用密封塑料袋封装后放置在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％的条件下放置3个月后评价各个制剂稳定性。结果如下表：

以下再一步通过药效对比实验说明本发明的先进性，取实施例6制得的石斛制剂与传统饮片比较。传统饮片组（常规饮片组）采用传统的煎煮方法获得药汤灌胃，制剂组是将放置了90天的制剂用约60°温开水冲调，取上清液灌胃。

SPF级昆明种小鼠80只，18g~22g，雌雄各半，随机分为对照组、模型组、他巴唑组、金钗石斛常规饮片组（0.64g/kg）、破壁制剂等剂量组（0.64g/kg）、破壁制剂1/2剂量组（0.32g/kg）、破壁制剂1/4剂量组（0.16g/kg）、破壁制剂1/8剂量组（0.08g/kg）。

表2 石斛对甲亢阴虚小鼠游泳实验不同时期肛温变化的影响（±s，℃，n=10）

组别

第3天

第5天

第7天

第10天

第12天

第14天

对照组

0.04±0.25**

0.03±0.21**

0.03±0.18**

0.05±0.18**

0.03±0.16**

0.00±0.21**

模型组

0.66±0.41

0.95±0.36

0.95±0.32

0.89±0.36

0.94±0.31

0.87±0.35

他巴唑组

0.37±0.44

0.31±0.37**

0.33±0.23**

0.41±0.24**

0.44±0.20**

0.42±0.20**

金钗石斛常规饮片组

0.27±0.21*

0.32±0.28**

0.22±0.25**

0.41±0.27**

0.46±0.32**

0.41±0.26**

破壁制剂等剂量组

0.39±0.39

0.34±0.32**

0.18±0.29**

0.20±0.37**

0.29±0.30**

0.29±0.34**

破壁制剂1/2剂量组

0.17±0.27**

0.24±0.21**

0.26±0.17**

0.25±0.21**

0.35±0.19**

0.31±0.19**

破壁制剂1/4剂量组

0.19±0.29**

0.32±0.29**

0.09±0.31**

-0.01±0.28**，△△

-0.07±0.26**，△△

-0.13±0.23**，△△

破壁制剂1/8剂量组

0.26±0.31*

0.40±0.31**

0.34±0.19**

0.33±0.13**

0.42±0.27**

0.37±0.28**

与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01；与金钗石斛常规饮片组比较，△△P＜0.01。

表3 石斛对甲亢阴虚小鼠饮水量的影响（±s，n=10）

与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01；与金钗石斛常规饮片组比较，△△P＜0.01。

表4 石斛对甲亢阴虚小鼠耐缺氧时间和游泳时间的影响（±s，min ，n=10）

与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01。

表2、3、4结果表明石斛破壁粉的药效作用优于石斛常规饮片，相当于1/4量。

Claims (10)

1. 一种石斛破壁制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤，

S1. 将石斛进行超微破壁，粉碎获得超微破壁粉，

S2. 乙醇-水溶液与超微破壁粉按重量比为1~1.6：1混合，制得软材，

S3. 挤压获得湿粒，干燥即得。

2. 根据权利要求1所述的石斛破壁制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤S2中的乙醇-水溶液与超微破壁粉按重量比为1.3~1.5：1混合。

3. 根据权利要求1所述的石斛破壁制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤S2中的乙醇-水溶液的乙醇的质量分数为50﹪～95﹪。

4. 根据权利要求3所述的石斛破壁制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤S2中的乙醇-水溶液的乙醇的质量分数为60﹪～90﹪。

5. 根据权利要求1至4任一所述的石斛破壁制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤S2中的乙醇-水溶液的乙醇的质量分数为65﹪～75﹪，并且乙醇-水溶液与超微破壁粉按重量比为1.3~1.5：1混合。

6. 根据权利要求1所述的石斛破壁制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1中的超微破壁粉的破壁率为80~95%。

7. 根据权利要求1所述的石斛破壁制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤S1中的超微破壁粉90%以上的颗粒的粒径小于等于45μm。

8. 根据权利要求1所述的石斛破壁制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤S3中的挤压的条件为，挤压力度0.05Mpa～1Mpa，转速50r/min～100r/min。

9. 根据权利要求8所述的石斛破壁制剂的制备方法，其特征在于，所述的步骤S3中的挤压的条件为，挤压力度0.15Mpa～0.25Mpa，转速80r/min～90r/min。

10. 根据权利要求1所述的制备方法得到石斛破壁制剂，其特征在于，所述的堆积密度为0.15~0.35g/mL。