TWI531387B - A preparation method of astragalus breaking preparation - Google Patents

Description

一種黃芪破壁製劑的製備方法

本發明涉及中醫藥領域，更具體地，涉及一種黃芪破壁製劑的製備方法。

超微粉碎技術是近年來迅速發展的一項新技術。中藥材中的有效成分大多分佈在細胞內，常規飲片煎煮時只能使部分有效成分釋放出來，有效成分利用率10-30%；而採用破壁粉碎技術，如將中藥飲片粉碎至300目左右，細胞破壁率將達到86.7%，提高了藥材中有效成分的溶出，大大增強其藥效，有效成分利用率在90%以上，達到減少藥材使用量及保護藥材資源，同時還可提高藥品的品質增加藥效。但是，目前的主要超微粉技術仍停留在將中藥材粉碎至超細製劑的階段。由於超細製劑細胞破壁率增加，存在破壁製劑表面積增大，形狀不規則，流動性、分散性差，易於吸濕，穩定性差等固有特點，將其製粒，提高產品的穩定性，本發明製備的製劑很好的解決了以上存在的問題，達到藥材的利用及使用最大化。

目前，對於破壁製劑及其製粒過程中存在以下的技術難題：(1)目前的破壁製劑儘管中藥成分的利用率高，但破壁粉體易於被氧化，穩定性不高，藥效容易喪失；(2)已有的中藥品種通過軟材製粒獲得的產品，很難同時保證收率、崩解性和穩定性；(3)有些中藥品種是不適宜採用破壁粉體-軟材製粒法製成製劑的，如枸杞、懷牛膝之類；而本發明通過大量 實驗性的摸索，將適宜破壁粉體-軟材製粒法的中藥品種篩選出來，並且摸索出各步驟的條件。

黃芪為為豆科植物蒙古黃芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜莢黃芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.的乾燥根。主要含三萜皂苷類成分：黃芪皂苷I、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ(黃芪甲苷)，大豆皂苷I，莢膜黃芪苷I、Ⅱ等；黃酮類成分：芒柄花素，毛蕊異黃酮葡萄糖苷等；還含多糖、氨基酸等。採用傳統的煎煮方法，容易破壞其熱敏性成分，另一方面有效成分煎煮不完全，造成有效成分的流失。 將黃芪製備成黃芪超細粉體，有利於提高有效成分的利用率，但同時由於粉體比表面積的增加，產生易於吸潮、氧化、變質等的缺點。因此，在製備成超細粉體的基礎上，還需要對其進行進一步的加工改造，以有效克服這些不利因素，最大化的發揮藥物的治療效果。

本發明所要解決的技術問題是，為了克服黃芪破壁粉體存在的上述不足，提供一種黃芪破壁製劑的製備方法。本發明所要解決的上述技術問題通過以下技術方案予以實現：本發明提供的一種黃芪破壁製劑的製備方法，採用如下的技術方案：將黃芪進行破壁粉碎獲得超細粉體，加入乙醇-水溶液充分混合，製得軟材，再進一步擠壓獲得濕粒，乾燥獲得黃芪破壁製劑；所述超細粉體中90%或以上的顆粒粒徑小於等於45μm。

本發明製備的黃芪破壁製劑，可以使得消費者在服用時不經煎煮，通過用溫開水沖服即可使得有效成分的利用最大化。

可以將黃芪先粉碎至100目，再進一步進行超微粉碎，使得超細粉體中90%或以上(比如可以是90%、91%、92%、93%、94%或95%)的顆 粒粒徑小於等於45μm。本發明中採用的超細粉體，90%的顆粒粒徑將近為45μm的粉體，以35~45μm為多(比如可以為35、36、37、38、39、40、41、41、42、43、44或45μm)，但只要是粒徑小於等於45μm均可實現本發明。

優選地，所述的超細粉體的破壁率為80~95%。

本發明採用乙醇-水溶液進行濕法製粒，其突出的優點在於不需要任何其他添加劑，即可使得本發明的超細粉體通過後續的製粒、乾燥，成為黃芪製劑顆粒。但在該過程中，應該採用何種濃度的乙醇-水溶液，以及該溶液與超細粉體之間的配比，都是需要嚴格控制的參數，以使得軟材的濕度、固含量、黏度等可適用於黃芪破壁製劑的特性，使製劑之間可有效黏結；進一步通過特定的擠壓參數的設定，將軟材擠壓成為密度、大小合適的黃芪顆粒製劑，使其密度/蓬鬆度適當，由此在乾燥成為成品之後，即使放置於室溫空氣中，也可以防止空氣的氧化作用。並且，所獲得的成品，在用溫開水沖服時，超細製劑可以較為迅速地散開，使得有效成分迅速而充分地溶解和擴散，提高有效成分利用率。

本發明通過多次摸索，最終選取了如下的方案：濕法製粒時，所採用的乙醇-水溶液中乙醇的濃度為20%~80%；優選的，乙醇的濃度為30%~70%，更優選的為45%~65%。當乙醇濃度為20%~29%時，超細粉體與乙醇-水溶液比按重量計為1：0.6~0.65，優選為1：0.6；當乙醇濃度為30%~39%時，超細粉體與乙醇-水溶液比按重量計為1：0.6~0.9，優選為1：0.6~0.65；當乙醇濃度為40%~49%時，超細粉體與乙醇-水溶液比按重量計為1：0.6~1.0，優選為1：0.6~0.7；當乙醇濃度為50%~59%時，超細粉體與乙醇-水溶液比按重量計為1：0.6~1.1，優選為1：0.6~0.8；當乙醇濃度為60%~69%時，超細粉體與乙醇-水溶液比按重量計為 1：0.6~1.2，優選為1：0.8~1.0，當乙醇濃度為70%~80%時，超細粉體與乙醇-水溶液比按重量計為1：0.6~1.3，優選為1：0.8~1.1。

在將軟材擠壓成為濕粒時，優選控制在以下條件：採用預裝10目~30目篩網，擠壓力度0.05Mpa~1Mpa，轉速50r/min~100r/min；優選的，擠壓力度0.7Mpa~0.8Mpa，轉速55r/min~65r/min。

擠壓所得的濕粒粒徑為14目~30目，乾燥時乾燥溫度為45℃~85℃，乾燥時間為0.5h~4.0h。

所獲得的黃芪破壁製劑的堆密度為0.30g/ml~0.65g/ml。

與現有技術相比，本發明具有以下有益效果：(1)通過本發明的方法獲得的黃芪製劑，其有效成分利用率大大提高，利用率接近於100%；經生物等效試驗證實，採用1/4份的黃芪破壁製劑即可相當於1份傳統黃芪的藥效；(2)本發明通過摸索獲得合適的濕法製粒工藝，使得製粒過程除了乙醇-水的加入之外，沒有引入其他任何添加劑，即可獲得固含量、黏度適中的軟材，以順利地進行擠壓成粒工藝，所形成的中藥顆粒穩定性強，貯存及運輸過程中不易崩爛；(3)本發明的擠壓條件摸索了合適的轉速和擠壓力，由此製成黏性、密度適中的黃芪顆粒製劑，在獲得成品穩定性強的同時，服用過程中又使其容易崩解分散，便於溫開水沖服。

為了能夠更清楚地理解本發明的技術內容，特舉以下實施例詳細說明，但本發明的實施方式不限於此。

實施例1

取黃芪淨藥材，經粗粉碎至100目左右粗粉後，經超微粉碎成超細粉體中90%的顆粒粒徑小於等於45μm的粉體，加入乙醇-水溶液(乙醇濃度為20%)濕法製軟材，溶液與超細粉體加入量比0.6：1(按重量計)，混勻後，經預裝10目篩，選用擠壓轉速50r/min，擠壓力度1MPa製濕顆粒，濕顆粒轉置熱風迴圈烘箱中，設定乾燥溫度85℃，乾燥2.5h至乾，整粒篩分後即得黃芪破壁製劑。

備註：滿分以10計。

實施例2

取黃芪淨藥材，經粗粉碎至100目左右粗粉後，經超微粉碎成超細粉體中90%的顆粒粒徑小於等於45μm的粉體，加入乙醇-水溶液(乙醇濃度為40%)濕法製軟材，溶液與超細粉體加入量比0.9：1(按重量計)，混勻後，經預裝10目篩，選用擠壓轉速70r/min，擠壓力度0.9MPa製濕顆粒，濕顆粒轉置真空微波乾燥箱中，設定乾燥溫度45℃，乾燥0.75h至乾，整粒篩分後即得黃芪破壁製劑。

備註：滿分以10計。

實施例3

取黃芪淨藥材，經粗粉碎至100目左右粗粉後，經超微粉碎成超細粉體中90%的顆粒粒徑小於等於45μm的粉體，加入乙醇-水溶液(乙醇濃度為60%)濕法製軟材，溶液與超細粉體加入量比1.0：1(按重量計)，混勻後， 經預裝30目篩，選用擠壓轉速80r/min，擠壓力度0.3MPa製濕顆粒，濕顆粒轉置熱風迴圈烘箱中，設定乾燥溫度85℃，乾燥2.5h至乾，整粒篩分後即得黃芪破壁製劑。

備註：滿分以10計。

實施例4

取黃芪淨藥材，經粗粉碎至100目左右粗粉後，經超微粉碎成超細粉體中90%的顆粒粒徑小於等於45μm的粉體，加入乙醇-水溶液(乙醇濃度為80%)濕法製軟材，溶液與超細粉體加入量比1.1：1(按重量計)，混勻後，經預裝30目篩，選用擠壓轉速60r/min，擠壓力度0.6MPa製濕顆粒，濕顆粒轉置真空微波乾燥箱中，設定乾燥溫度50℃，乾燥0.5h至乾，整粒篩分後即得黃芪破壁製劑。

備註：滿分以10計。

實施例5

取黃芪淨藥材，經粗粉碎至100目左右粗粉後，經超微粉碎粉碎成超細粉體中90%的顆粒粒徑小於等於45μm的粉體，加入乙醇-水溶液(乙濃度為70%)濕法製軟材，溶液與超細粉體加入量比0.8：1(按重量計)，混勻後，經預裝20目篩，選用擠壓轉速100r/min，擠壓力度0.05MPa製濕顆粒，濕顆粒轉置熱風迴圈風箱中，設定乾燥溫度70℃，乾燥2.0h至乾，整粒篩分後即得黃芪破壁製劑。

備註：滿分以10計。

實施例6

取黃芪淨藥材，經粗粉碎至100目左右粗粉後，經超微粉碎粉碎成超細粉體中90%的顆粒粒徑小於等於45μm的粉體，加入乙醇-水溶液的濃度為40%的溶液濕法製軟材，溶液與超細粉體加入量比1.1：1(按重量計)，混勻後，經預裝20目篩，選用擠壓轉速80r/min，擠壓力度0.2MPa製濕顆粒，採用沸騰乾燥，設定乾燥進風溫度85℃，乾燥1.0h至乾，整粒篩分後即得黃芪破壁製劑。

備註：滿分以10計。

實施例7

取黃芪淨藥材，經粗粉碎至100目左右粗粉後，經超微粉碎成超細粉體中90%的顆粒粒徑小於等於45μm的粉體，加入乙醇-水溶液(乙醇濃度為20%)濕法製軟材，溶液與超細粉體加入量比0.7：1(按重量計)，混勻後，經預裝10目篩，選用擠壓轉速50r/min，擠壓力度1MPa製濕顆粒，濕顆粒轉置熱風迴圈烘箱中，設定乾燥溫度85℃，乾燥2.5h至乾，整粒篩分後即得黃芪破壁製劑。

備註：滿分以10計。

實施例8

取黃芪淨藥材，經粗粉碎至100目左右粗粉後，經超微粉碎粉碎成超細粉體中90%的顆粒粒徑小於等於45μm的粉體，加入乙醇-水溶液的濃度為30%的 溶液濕法製軟材，溶液與超細粉體加入量比0.65：1(按重量計)，混勻後，經預裝20目篩，選用擠壓轉速65r/min，擠壓力度0.7MPa製濕顆粒，採用沸騰乾燥，設定乾燥進風溫度85℃，乾燥1.0h至乾，整粒篩分後即得黃芪破壁製劑。

備註：滿分以10計。

實施例9

取黃芪淨藥材，經粗粉碎至100目左右粗粉後，經超微粉碎粉碎成超細粉體中90%的顆粒粒徑小於等於45μm的粉體，加入乙醇-水溶液的濃度為50%的溶液濕法製軟材，溶液與超細粉體加入量比0.8：1(按重量計)，混勻後，經預裝20目篩，選用擠壓轉速85r/min，擠壓力度0.5MPa製濕顆粒，採用沸騰乾燥，設定乾燥進風溫度85℃，乾燥1.0h至乾，整粒篩分後即得黃芪破壁製劑。

備註：滿分以10計。

實施例10

取黃芪淨藥材，經粗粉碎至100目左右粗粉後，經超微粉碎成超細粉體中90%的顆粒粒徑小於等於45μm的粉體，加入乙醇-水溶液(乙醇濃度為80%)濕法製軟材，溶液與超細粉體加入量比1.3：1(按重量計)，混勻後，經預裝30目篩，選用擠壓轉速50r/min，擠壓力度0.8MPa製濕顆粒，濕顆粒轉置真空微波乾燥箱中，設定乾燥溫度50℃，乾燥0.5h至乾，整粒篩分後即得黃芪破壁製劑。

備註：滿分以10計。

實施例11

取黃芪淨藥材，經粗粉碎至100目左右粗粉後，經超微粉碎成超細粉體中90%的顆粒粒徑小於等於45μm的粉體，加入乙醇-水溶液(乙醇濃度為80%)濕法製軟材，溶液與超細粉體加入量比1.3：1(按重量計)，混勻後，經預裝30目篩，選用擠壓轉速70r/min，擠壓力度1.0MPa製濕顆粒，濕顆粒轉置真空微波乾燥箱中，設定乾燥溫度50℃，乾燥0.5h至乾，整粒篩分後即得黃芪破壁製劑。

備註：滿分以10計。

實施例12

取黃芪淨藥材，經粗粉碎至100目左右粗粉後，經超微粉碎粉碎成超細粉體中90%的顆粒粒徑小於等於45μm的粉體，加入乙醇-水溶液的濃度為25%的溶液濕法製軟材，溶液與超細粉體加入量比0.65：1(按重量計)，混勻後，經預裝20目篩，選用擠壓轉速100r/min，擠壓力度0.03MPa製濕顆粒，採用沸騰乾燥，設定乾燥進風溫度85℃，乾燥1.0h至乾，整粒篩分後即得黃芪破壁製劑。

備註：滿分以10計。

實施例13

取實施例1~5、8~9項下成品按成品品質標準檢驗，結果均符合中國藥典相關劑型項下規定要求，結果如表1所示。

進一步將實施例1~5、8~9項下黃芪破壁製劑與黃芪超細粉體、黃芪常規飲片，以性狀、水分和有效成分黃芪甲苷作為評價指標，三者均採用密封塑膠袋封裝後放置在溫度40℃±2℃，相對濕度75%±5%的條件下放置30天、60天、90天后評價各個製劑穩定性。結果如下表：

由上表可以看出，本發明製備得到的黃芪破壁製劑中水分含量在不同時期十分穩定，而黃芪超微粉體中的水分含量在不同時期變化較大，說明黃芪超微粉體吸濕性較強。由於黃芪超微粉體易吸濕，使得超微粉體中容易滋生細菌，這樣會導致有效成分加快分解，上表中黃芪甲苷的含量下降也證明了黃芪超細粉體有效成分易分解。當利用本發明方法製成黃芪破壁製劑後，其中水分含量十分穩定，不容易吸濕，與黃芪超細粉體相比，其穩定性大大提高。

實施例14

以下再一步通過急性毒性和藥效對比實驗說明本發明的先進性，取實施例3製得的黃芪製劑與傳統飲片比較。

一、急性毒性試驗

KM種小鼠，60只，雌雄各半，隨機分為對照組、黃芪常規飲片組(32g/kg體重)、黃芪破壁製劑組(32g/kg體重)。

表1結果顯示，黃芪破壁製劑組、黃芪水煎液組動物體重增長與對照組比較無顯著性差異(P>0.05)。

表2結果顯示，黃芪破壁製劑組、黃芪水煎液組動物動物各臟器指數與對照組比較均無顯著性差異(P>0.05)。

二、藥效學比較

取SPF級KM種小鼠，雌雄各半，體重18-22g，隨機分為正常對照組、模型對照組、生脈膠囊組、黃芪傳統飲片組(傳統煎煮方式、灌胃)、黃芪破壁製劑0.25g/kg組、黃芪破壁製劑0.5g/kg組、黃芪破壁製劑1.0g/kg組、黃 芪破壁製劑2.0g/kg組，每組10只。破壁製劑組是將實施例3製得的製劑放置90天之後，以60°左右的溫開水沖調，取上清液灌胃給藥。

表3、4結果表明黃芪破壁粉的藥效作用優於黃芪常規飲片，相當於1/8量。

注：^▲示與正常對照組相比，P<0.05，^▲▲示與正常對照組相比，P<0.01；*示與模型對照組相比，P<0.05；**示與模型對照組相比，P<0.01。(下同)

Claims (7)

1. 一種黃芪破壁製劑的製備方法，其特徵在於，包含以下步驟：將黃芪進行破壁粉碎獲得超細粉體，所述超細粉體中90%或以上的顆粒粒徑小於45μm；加入乙醇-水溶液製成軟材，所述的超細粉體與乙醇-水溶液重量比為1：0.6~1.3；以及以預裝篩網目數為10目~30目，擠壓力度0.05Mpa~1Mpa，轉速50r/min~100r/min的擠壓條件進行濕法製粒，擠壓獲得濕粒，經乾燥後獲得黃芪破壁製劑。
2. 根據請求項1所述的黃芪破壁製劑的製備方法，其特徵在於，所述的乙醇-水溶液中乙醇的濃度為20%~80%。
3. 根據請求項1所述的黃芪破壁製劑的製備方法，其特徵在於，當乙醇濃度為20%~29%時，超細粉體與乙醇-水溶液比按重量計為1：0.6~0.65；當乙醇濃度為30%~39%時，超細粉體與乙醇-水溶液比按重量計為1：0.6~0.9；當乙醇濃度為40%~49%時，超細粉體與乙醇-水溶液比按重量計為1：0.6~1.0；當乙醇濃度為50%~59%時，超細粉體與乙醇-水溶液比按重量計為1：0.6~1.1；當乙醇濃度為60%~69%時，超細粉體與乙醇-水溶液比按重量計為1：0.6~1.2；當乙醇濃度為70%~80%時，超細粉體與乙醇-水溶液比按重量計為1：0.6~1.3。
4. 根據請求項3所述的黃芪破壁製劑的製備方法，其特徵在於，當乙醇濃度為20%~29%時，超細粉體與乙醇-水溶液比按重量計為1：0.6；當乙醇濃度為30%~39%時，超細粉體與乙醇-水溶液比按重量計為1：0.6~0.65；當乙醇濃度為40%~49%時，超細粉體與乙醇-水溶液比 按重量計為1：0.6~0.7；當乙醇濃度為50%~59%時，超細粉體與乙醇-水溶液比按重量計為1：0.6~0.8；當乙醇濃度為60%~69%時，超細粉體與乙醇-水溶液比按重量計為1：0.8~1.0，當乙醇濃度為70%~80%時，超細粉體與乙醇-水溶液比按重量計為1：0.8~1.1。
5. 根據請求項1所述的黃芪破壁製劑的製備方法，其特徵在於，所述的黃芪破壁製劑的堆密度為0.30g/ml~0.65g/ml。
6. 根據請求項1所述的黃芪破壁製劑的製備方法，其特徵在於，所述的擠壓條件為：濕法製粒：擠壓力度0.7Mpa~0.8Mpa，轉速55r/min~65r/min。
7. 根據請求項1所述的黃芪破壁製劑的製備方法，其特徵在於，擠壓所得的濕粒粒徑為14目~30目，乾燥時乾燥溫度為45℃~85℃，乾燥時間為0.5h~4.0h。