TWI555537B - 3’-羥基染料木黃酮用於製備抑制黑色素生成之組合物的用途 - Google Patents

3’-羥基染料木黃酮用於製備抑制黑色素生成之組合物的用途 Download PDF

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Description

3’-羥基染料木黃酮用於製備抑制黑色素生成之組合物的用途
本發明係有關於一種3’-羥基染料木黃酮(3’-hydroxygenistein)用於製備抑制黑色素生成之組合物的用途，尤其係指3’-羥基染料木黃酮具有抑制酪胺酸酶與抑制黑色素生成的活性，因此可進一步當作化妝材料組合物，達到美白之功效。
人類膚色主要取決於皮膚表皮層(epidermis)中黑色素(melanin)的含量，皮膚黑色素細胞(melanocyte)的黑色素小體(melanosome)透過黑色素生成作用(melanogenesis)產生黑色素以防禦抵抗陽光中的紫外線。黑色素的生成過程包括多種酵素催化及化學反應，目前已知酪胺酸酶(tyrosinase)為調控黑色素生成的重要酵素之一，不僅參與黑色素生成過程中的許多反應，並且為催化反應中速率限制步驟(rate-limiting step)的關鍵酵素，因此酪胺酸酶的含量可作為黑色素生成反應之指標。儘管黑色素具有光保護作用，但當黑色素過多或異常分佈時，會造成黑色素過量沉著(hyperpigmentation)及產生斑塊而影響美觀。因此，如何有效抑制酪胺酸酶活性及防止如黑斑(melisma)及老人斑等異常黑色素沉著情形發生，已成為相關業者的研發重點。
類黃酮(flavonoid)屬於植物中一種重要的次級代謝產物，常見的類黃酮包括大豆黃酮(daidzein)、芹菜素(apigenin)、染料木黃 酮(genistein)、甘草素(liquiritigenin)、柚皮素(naringenin)及兒茶素(catechin)。近年來發現類黃酮對於人體生理有許多功效，包含抗氧化性、預防骨質疏鬆、降低心血管疾病及減緩更年期症狀等。舉例而言，芹菜素(apigenin)及染料木黃酮(genistein)已被證實具有抗氧化(antioxidant)、抗發炎(anti-inflamrnatory)以及改善光損害的功效(Photochem Photobiol.2008 Mar-Apr；84(2)：489-500)。
研究亦證實，位於類黃酮骨架上不同碳原子之官能基會影響類黃酮的生化活性，尤其羥基類黃酮(hydroxyl flavonoid)衍生物通常具有相異於前驅物類黃酮的生化活性。例如在本發明人過去的研究中，證實鄰位-羥基大豆黃酮(ortho-hydroxydaidzein,OHDe)衍生物，包括6-hydroxydaidzein(6,7,4’-trihrdroxyisoflavone；6-OHDe,Biosci.Biotechnol.Biochem.2005,69(10),1999-2001)以及8-hydroxydaidzein(7,8,4’-trihrdroxyisoflavone,8-OHDe,J.Agric.Food Chem.2007,55(5),2010-2015；Int.J.Mol.Sci.2009,10(10),4257-4266)具有酪胺酸酶抑制劑的活性，但該前驅物大豆黃酮(daidzein)則不具此活性。再者，根據本發明人之中華民國發明專利第I312686號「皮膚黑色素抑制劑)」，亦揭示6-OHDe、8-OHDe及8-hydroxygenistein(5,7,8,4’-tetrahydroxyisoflavone)對於抑制酪胺酸氧化酵素的抑制效果比前驅物大豆異黃酮甘胺黃酮(glycitein)強25倍、大豆黃酮(daidzein)強30倍、染料木黃酮(genistein)強90倍。顯見羥基類黃酮衍生物的生化活性確實與其前驅物類黃酮差異極大。
目前尚無相關研究指出3’-羥基染料木黃酮是否具有抑制酪胺酸酶的活性，因此發明人為研發出更多具有抑制黑色素生成之類黃酮衍生物種類，以期發展出低劑量、高效能之皮膚保養品，於是乃一本孜孜不倦之精神，並藉由其豐富專業知識及多年之實務經 驗所輔佐，據此研創出本發明。
本發明主要目的為提供一種3’-羥基染料木黃酮用於製備抑制黑色素生成之組合物的用途，其係將3’-羥基染料木黃酮作為化妝材料組合物，以抑制酪胺酸酶活性與抑制黑色素生成，達到美白淡斑之功效。
為了達到上述實施目的，本發明一種3’-羥基染料木黃酮用於製備抑制黑色素生成之組合物的用途，其係施予3’-羥基染料木黃酮一有效劑量於皮膚，以抑制酪胺酸酶活性，達到抑制黑色素生成之用途；其中有效劑量可例如為10-40μM，較佳為10-20μM。
藉此，3’-羥基染料木黃酮可進一步作為美白之化妝材料組合物，例如水劑、乳劑、膏劑、粉劑之化妝品，亦可添加於具有其他功能性(如保濕、抗皺)的化妝品中合併使用。
第一圖：本發明其一實施例利用生物轉換作用合成3’-羥基染料木黃酮。
第二圖：檢測3’-羥基染料木黃酮對於酪胺酸酶活性之影響。
第三圖：檢測3’-羥基染料木黃酮的細胞毒性。
第四圖：檢測3’-羥基染料木黃酮對於黑色素生成之影響。
本發明之目的及其功能上的優點，將依據以下圖面所示之結構，配合具體實施例予以說明，俾使審查委員能對本發明有更深入且具體之瞭解。
本發明一種3’-羥基染料木黃酮用於製備抑制黑色素生成 之組合物的用途，其係施予3’-羥基染料木黃酮一有效劑量於皮膚，以抑制酪胺酸酶活性，達到抑制黑色素生成之用途；其中有效劑量可例如為10-40μM，較佳為10-20μM。
值得注意的是，3’-羥基染料木黃酮的製備方式有很多種，本發明在此並不加以限定其製備方式，舉凡涉及利用3’-羥基染料木黃酮用於製備抑制黑色素生成之組合物，應視為本發明所請之範疇內。
此外，藉由下述具體實施例，可進一步證明本發明可實際應用之範圍，但不意欲以任何形式限制本發明之範圍。
實驗一：製備3’-羥基染料木黃酮
首先，本發明之3’-羥基染料木黃酮可例如以下述生物轉換作用(biotransformation)製備而得，在此並不限定3’-羥基染料木黃酮的製備方式。
(1)建構含融合基因之重組畢赤酵母以進行類黃酮生物轉換作用
將一含有CYP57B3基因與細胞色素還原酶(cytochrome reductase,CPR)基因的環狀重組質體置於微生物表達系統畢赤酵母(Pichiapastoris)中表達，其中CYP57B3基因係來自米麴菌(Aspergillusoryzae)，CPR基因係來自釀酒酵母(Saccharomycescerevisiae)。有關建構含有CYP57B3與CPR融合基因之重組畢赤酵母(recombinant P.pastoris)之技術已為習知技藝中眾所皆知之知識，已公開於發明人之台灣專利申請號第102145727號「利用生物轉換製備6-羥基芹菜素之方法」中，容於此不再贅述。
(2)發酵及製備3’-羥基染料木黃酮
將畢赤酵母重組體培養於100mL YNB培養基(含2% dextrose及100μg/ml的抗生素Zeocin)內，條件為28℃、200rpm培養48小時以作為種菌培養物(seed culture)。再將種菌培養物接種(inoculate)到5L的發酵槽中，此發酵槽係含有2.5L的YNB培養基，並添加有2% dextrose、250μM的δ-aminolevulinic acid以及100μM染料木黃酮(genistein)，然後伴隨通氣(0.5,v/v/m)和攪拌(280rpm)，於28℃進行發酵反應72小時。
(3)利用超高效液相色譜方法(UPLC)分析該濾液
收集發酵後的培養物，並利用超高效液相色譜(UPLC)分析染料木黃酮(genistein)與3’-羥基染料木黃酮(3’-hydroxygenistein)的含量。藉由分析型C18逆向管柱(C18 reversed-phase column)(Acquity UPLC BEH C18,1.7μm,2.1 i.d.×100mm,Waters,USA)進行分析的操作條件係包括：利用含有1%(v/v)醋酸(acetic acid)的水溶液A與甲醇溶液B梯度沖提(gradient elution)，以及線性梯度(linear gradient)15%至35%的溶液B沖提5分鐘，流速為0.3毫升/分鐘；並以吸光值260nm偵測。藉由分析標準品得到的標準曲線，計算生成的3’-羥基染料木黃酮含量。
(4)分離並利用高效液相色譜方法(HPLC)鑑定生物轉換作用的產物
此實驗係準備四批2.5升發酵液用以純化生物轉換作用的產物。發酵之後，利用2L乙酸乙酯萃取總培養液兩次，將此含有3’-羥基染料木黃酮之乙酸乙酯萃取液於真空下合併濃縮以形成一殘留物(residue)，再將殘留物回溶於400ml的50%甲醇中，並於利用2.2μm尼龍膜於真空下過濾純化以得到一濾液。藉由製備型C18逆向管柱(C18 reversed-phase column)(Inertsil,10μm,20.0 i.d.×250mm,ODS 3,GL Sciences,Japan)進行HPLC分析的操作條件係包括：利用水溶液A與甲醇溶液B梯度沖提(gradient elution)，以及線性梯度(linear gradient)25%至50%的溶液B沖提25分鐘，流速為15毫升/分鐘；並以吸光值260nm偵測；注射體積為10ml。進一步地，收集對應於UPLC分析中相同峰(peak)的沖提液(elution)，於真空下濃縮並冷凍乾燥結晶以得到11.5mg結晶物，利用NMR和質譜分析確認結晶物的化學結構。
請參閱第一圖，畢赤酵母重組體在含有染料木黃酮(genistein)發酵72小時進行生物轉換作用之後得到的產物，在UPLC色譜圖中滯留時間(retention time)3.6分鐘處出現。進一步地，將產物利用HPLC方法分離，並利用NMR和質譜分析鑑定。獲得的數據如下，ESI/MS m/z：295[M-H]+；1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ：6.20(1H,d,J=1.8Hz,H-6),6.36(1H,d,J=1.8Hz,H-8),6.76(1H,d,J=8.0Hz,H-5′),6.78(1H,dd,J=8.0,1.8Hz,H-6′),6.96(1H,d,J=1.8Hz,H-2′),8.22(1H,s,H-2)；13C-NMR(DMSO-d6,125MHz)δ：180.6(C-4,C=O),164.7(C-7),162.3(C-5),157.9(C-9),154.3(C-2),145.8(C-3′),145.2(C-4′),122.8(C-1′),122.0(C-3),120.4(C-6′),116.8(C-5′),115.8(C-2′),104.8(C-10),99.4(C-6),94.1(C-8)。比對文獻，得知上述產物為3’-羥基染料木黃酮(J Biotechnol 2014；176：11-17)。後續將取生物轉換作用得到的3’-羥基染料木黃酮進行試驗。
實驗二：檢測3’-羥基染料木黃酮對於酪胺酸酶活性之影響
由於酪胺酸酶在黑色素生成中扮演重要角色，因此利用3’-羥基染料木黃酮測試其對於酪胺酸酶活性之影響。取1μL3’-羥基染料木黃酮(溶於DMSO)與5μL酪胺酸酶混合於94μL的50mM PBS(pH 6.8)；再加入0.9mL的2.5mM L-DOPA(溶於50mM、pH 6.8的PBS)，在25℃反應10分鐘。多巴色素(dopachrome) 的形成係利用分光光度計(U-5100；Hitachi，日本)測量475nm處的吸光度，酪胺酸酶活性係以相對於DMSO控制組的百分比(%)表示。在此實驗中，麴酸(kojic acid)與染料木黃酮係作為正控制組。
請參閱第二圖，Y軸代表酪胺酸酶活性(tyrosinase activity)，X軸代表不同處理條件；結果顯示10~40μM的3’-羥基染料木黃酮皆具有抑制酪胺酸酶活性，且具有濃度依存性(dose dependent)，隨著劑量越高抑制效果越佳。此外，3’-羥基染料木黃酮對於酪胺酸酶活性的半抑制濃度(IC50)為15.9μM，與目前已知具有很強抑制酪胺酸酶活性、常當作標準品的麴酸(半抑制濃度(IC50為183.6μM)相較下，3’-羥基染料木黃酮對於酪胺酸酶的抑制效果約為麴酸的11倍。同時由第二圖結果可知，同樣濃度的染料木黃酮完全不具有抑制酪胺酸酶的效果。
實驗三：檢測3’-羥基染料木黃酮之細胞毒性及對於黑色素生成之影響
(1)細胞存活率之測定
為了確認3’-羥基染料木黃酮對於細胞的非毒性濃度範圍，進一步利用MTT法與結晶紫(crystal violet)染色法檢測3’-羥基染料木黃酮之細胞存活率。小鼠B16黑色素瘤細胞(4A5)係由生物資源保存及研究中心(BCR；新竹財團法人食品工業發展研究所)購得。將細胞培養於含有10%(v/v)胎牛血清(FBS)的DMEM培養基內，在37℃、5% CO2之濕潤培養箱中培養。培養1天之後，利用3’-羥基染料木黃酮處理小鼠B16黑色素瘤細胞48小時，將培養液移除，加入溶於PBS之1mg/mL MTT溶液培養2小時；再將MTT溶液移除，並加入DMSO。利用分光光度計(U-5100；Hitachi，日本)測量溶解的甲臢晶體(formazan crystals)於570nm處的吸光度；細胞存活率係以相對控制組的百分比(% of control)表 示。
結果如第三圖所示，Y軸代表細胞存活率(cell survival)，X軸代表不同處理條件；與控制組(0μM)相較下，濃度10~20μM的3’-羥基染料木黃酮不具細胞毒殺性，濃度40μM的3’-羥基染料木黃酮則具有細胞毒殺性。因此，後續僅利用最高濃度為20μM的3’-羥基染料木黃酮探討對於黑色素含量的抑制效果。
(2)黑色素含量之測定
在此實驗中，利用IBMX作為黑色素生成刺激劑(melanogenic-stimulating agen)，並分別利用染料木黃酮以及已被證實具有抑制黑色素生成活性之danazol作為正控制組。將小鼠B16黑色素瘤細胞(4A5培養於含有10%(v/v)胎牛血清(FBS)的DMEM培養基內，在37℃、5% CO2之濕潤培養箱中培養。以一適當細胞密度將細胞種於24-well培養皿中，經過一天培養後，將細胞於存有400μM黑色素生成刺激劑(IBMX)的條件下，分別利用5、10或20μM的3’-羥基染料木黃酮處理細胞，並培養2天。之後收集細胞並以PBS緩衝液洗滌細胞2次；再將沉澱細胞溶解於含20mM磷酸鈉(pH6.8)和1% Triton X-100的裂解緩衝液(lysis buffer)。以15,000×g離心15分鐘後，在95℃下將黑色素沉澱物(melanin pellets)溶解於含有20% DMSO的1N NaOH中1小時。黑色素含量之測定係利用分光光度計(U-5100；Hitachi，日本)測量490nm處的吸光度；黑色素含量係以相對控制組(IBMX刺激組別)的百分比(% of control)表示。
結果請參閱第四圖，Y軸代表黑色素含量(melanin content)，X軸代表不同處理條件；與控制組相較下，10μM及20μM的3’-羥基染料木黃酮皆各別呈現抑制B16細胞黑色素含量之能力，尤其20μM的3’-羥基染料木黃酮組別的黑色素含量僅 剩50.5%；此外實驗結果亦發現，相較於強效黑色素生成抑制劑danazol(Arch Pharm Res 2010；33：1959-1965)，本發明3’-羥基染料木黃酮對於黑色素的抑制效果較danazol佳。同時由第四圖結果可知，同樣濃度的染料木黃酮完全不具有抑制黑色素生成的效果。
綜上所述，本發明3’-羥基染料木黃酮確實具有抑制酪胺酸酶與抑制黑色素生成的活性；藉此，可利用3’-羥基染料木黃酮作為美白之化妝材料組合物，例如水劑、乳劑、膏劑、粉劑等化妝品；且化妝材料組合物可進一步包含有一般廣泛使用之化妝品上可接受的佐劑(cosmetically acceptable adjuvant)，例如包含一或多種選自於溶劑、膠凝劑、活性劑、防腐劑、抗氧化劑、遮蔽劑(screening agent)、螯合劑、介面活性劑、增稠劑(thickening agent)、香料以及氣味吸收劑的佐劑；且佐劑的選用係為熟習此項技術之人士的專業常識與例行技術範疇內。
另，本發明的化妝材料組合物亦可與一或多種選自於下列之已知活性的外用劑(external use agents)一起合併使用：美白劑(whitening agents)、保濕劑、抗發炎劑(anti-inflammatory agents)、紫外線吸收劑(ultraviolet absorbers)、植物萃取物(plant extracts)、抗痘劑(anti-acne agent)、、抗汗劑(antipsoriatic agents)、抗老化劑(antiager)、抗皺劑(antiwrinkle agents)以及傷口治療劑(wound-healing agents)，以達到較佳功效並減少黑色素異常沉著。
由上述之實施說明可知，本發明與現有技術相較之下，本發明具有以下優點：
1.本發明首次證實3’-羥基染料木黃酮(3’-hydroxygenistein)具有抑制酪胺酸酶與抑制黑色素生成的活性，因此本發明提供可作為美白之化妝材料組合物的新穎類黃酮衍生物。
2.本發明證實低劑量(10μM~20μM)的3’-羥基染料木黃酮具有更佳的抑制酪胺酸酶與抑制黑色素生成活性，其抑制能力明顯優於習知的酪胺酸酶抑制劑麴酸，與黑色素生成抑制劑danazol，並且相同濃度(10μM~20μM)的染料木黃酮並不具有任何抑制酪胺酸酶與抑制黑色素生成的活性。事實上，已有文獻報告指出染料木黃酮在30μM~60μM濃度下會促進黑色素細胞加速生成黑色素(J Nutr Biochem 2002；13：421-426)。因此3’-羥基染料木黃酮具有低劑量、高效能之皮膚美白效果。
綜上所述，本發明之3’-羥基染料木黃酮用於製備抑制黑色素生成之組合物的用途，的確能藉由上述所揭露之實施例，達到所預期之使用功效，且本發明亦未曾公開於申請前，誠已完全符合專利法之規定與要求。爰依法提出發明專利之申請，懇請惠予審查，並賜准專利，則實感德便。
惟，上述所揭之圖示及說明，僅為本發明之較佳實施例，非為限定本發明之保護範圍；大凡熟悉該項技藝之人士，其所依本發明之特徵範疇，所作之其它等效變化或修飾，皆應視為不脫離本發明之設計範疇。

Claims (5)

  1. 一種3’-羥基染料木黃酮(3’-hydroxygenistein)用於製備抑制黑色素生成之組合物的用途，其係施予3’-羥基染料木黃酮一有效劑量於皮膚，以抑制酪胺酸酶活性，達到抑制黑色素生成之用途。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該有效劑量係10-40μM。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中該有效劑量係10-20μM。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該3’-羥基染料木黃酮係作為美白之化妝材料組合物。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之用途，其中該化妝材料組合物為水劑、乳劑、膏劑、粉劑之化妝品。
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