CN100355768C

CN100355768C - 新的酪氨酸酶抑制剂和它的用途

Info

Publication number: CN100355768C
Application number: CNB2006100349713A
Authority: CN
Inventors: 姚新生; 栗原博; 戴毅
Original assignee: Jinan University
Current assignee: Jinan University; University of Jinan
Priority date: 2006-04-13
Filing date: 2006-04-13
Publication date: 2007-12-19
Anticipated expiration: 2026-04-13
Also published as: CN1827631A

Abstract

本发明涉及新的酪氨酸酶抑制剂和它的用途。发明内容是提供联苯糖苷类衍生物，作为黑色素抑制剂或美白剂应用于医药、日用化工领域。具体的说是提供由以下通式I表示的联苯糖苷衍生物，其中R₁为H、OH、OCH₃或葡萄糖基，R₂为H、OH或葡萄糖基，R₃、R₄为H或葡萄糖基；并提供含有该酪氨酸酶抑制剂的组合物。新的酪氨酸酶抑制剂及其含有该新化合物的组合物，可用作抑制黑色素生成或美白的化妆品、医药品、皮肤外用剂等。

Description

新的酪氨酸酶抑制剂和它的用途

技术领域

本发明涉及联苯糖苷类化合物，为新的酪氨酸酶抑制剂，作为黑色素抑制剂或美白剂应用于医药、食品、日用化工领域。

背景技术

日光照射等原因引起的皮肤色素沉着，对中青年人，尤其是青年女性来讲已经成为一大烦恼。随着物质生活水平的提高，人们对拥有健康美白的肌肤的要求日益增加，消费市场也在不断扩大。

近年的研究证明色素沉着是由紫外线激活表皮中的黑色素细胞内的黑色素生成酶，产生色素所引起的。在黑色素生成过程中，酪氨酸酶将酪氨酸转化成多巴，多巴醌，经非酶氧化而聚合生成大分子的黑色素(李韶勇等“天津师范大学学报” 2002，22：17-21)。因此，通过抑制酪氨酸酶的活性可以限制黑色素生成，改善皮肤的色素沉着。

目前已有多种酪氨酸酶抑制剂用于改善或治疗皮肤色斑，并已商品化，但尚不能满足消费市场的需要。其中，L-抗坏血酸的稳定性不佳，曲酸的效果较弱。氢醌虽然有一定的效果，但其在酪氨酸酶作用下被氧化成有毒性的半醌基物质，使黑色素细胞胞膜脂质发生氧化，导致细胞膜结构破坏，引起细胞死亡。因此，许多国家禁止氢醌在化状品中使用。熊果苷，作为一种氢醌的糖苷衍生物，因在活性剂量下不具细胞毒性，而被开发成为商品。但其增白效果并不理想。甘草根、桑白皮、芦荟等植物北传统用于皮肤增白。但这些提取物时常因产地差异表现出不同的效果，难以保持产品的质量稳定。所以，有效的黑色素抑制剂和增白剂有着广阔的消费市场。

发明内容

本发明的目的是提供一种对酪氨酸酶有抑制作用的新化合物，应用于防治色斑、雀斑、老年斑等皮肤的色素沉着和美白。

本发明的目的也包括提供含有该新化合物的组合物。

为了解决上述问题，本发明者从火棘果实中提取分离得到新的酪氨酸酶抑制剂，是由以下通式I表示的联苯糖苷衍生物，

其中R₁为H、OH、OCH₃或葡萄糖基，R₂为H、OH或葡萄糖基，R₃、R₄为H或葡萄糖基。

优选R₁为OCH₃，R₂、R₃为H，R₄为葡萄糖基时，化学名为4’-羟基-2，3’，5’-三甲氧基-(1，1’-二苯基)-2’-氧-葡萄糖苷，简称化合物1，化学结构式为：

优选R₂、R₃、R₁为H，R₁为葡萄糖基时，化学名为4’-羟基-3’，5’-二甲氧基-(1，1’-二苯基)-2-氧-葡萄糖苷，简称化合物2，化学结构式为：

优选R₁为OH，R₃、R₄为H，R₂为葡萄糖基时，化学名为2，4’-二羟基-3’，5’-二甲氧基-(1，1’-二苯基)-3-氧-葡萄糖苷，简称化合物3，化学结构式为：

优选R₁、R₄为H，R₂为OH，R₃为葡萄糖基时，化学名为3，4’-二羟基-3’，5’-二甲氧基-(1，1’-二苯基)-4-氧-葡萄糖苷，简称化合物4，化学结构式为：

本发明所提供的新化合物，具有显著的抑制酪氨酸酶作用，从而抑制黑色素细胞中的黑色素生成，对紫外线照射后的皮肤晒黑及对色斑、老年斑、雀斑等皮肤的色素沉着和美白具有良好防治作用。

上述的联苯糖苷衍生物I，包括所优选的任何一个化合物1～4都可作为黑色素生成抑制剂或美白剂，应用于防治色斑、雀斑、老年斑等皮肤的色素沉着和美白。并且，可用上述的酪氨酸酶抑制剂制成组合物，该组合物含有上述联苯糖苷衍生物I或化合物1～4的任何一种或一种以上的酪氨酸酶抑制剂，并含有药学上所允许的药用辅料或常规的化妆品基质制成药品或化妆品，用作抑制黑色素生成或美白的化妆品、医药品等皮肤外用剂。如在组合物中还可添加本发明所说的联苯糖苷衍生物I以外的美白剂成分，通过美白剂成分和联苯糖苷衍生物I的并用配合，能够进一步提高黑色素生成抑制效果和美白效果。这些美白剂成分可采用但不限于下列成分：L-抗坏血酸及其衍生物及它们的盐、氢醌及其衍生物及它们的盐、半胱氨酸及其衍生物及它们的盐、曲酸及其衍生物及它们的盐、羟基肉桂酸及其衍生物及它们的盐、谷胱甘肽、植物提取物如桑白皮提取物、甘草提取物、芦荟提取物、山楂提取物、野蔷薇提取物、百合提取物、黄芩提取物、川芎提取物、苦参提取物、当归提取物、柴胡提取物、大黄提取物、牡丹皮提取物、火棘提取物、甘草苷、异甘草苷、胎盘提取物等。美白剂成分可任意选择1种或2种以上掺入。

本发明所提供的化合物及其组合物可以作药品、或化妆品，使用量可视不同的用途而不同。

制备药物时，用该化合物与常规的药用载体，如软膏基质、乳化剂、表面活性剂、稳定剂、等制成乳剂或软膏剂等外用制剂，制备工艺可采用常规的药物制剂技术。其化合物的用量以0.5～3％比较合适。

制备化妆品时可在化妆品基质中添加0.1～1％的本发明的化合物即可。

具体的说，本发明是从蔷薇科火棘属植物火棘(Pyracantha fortuneana)的果实中分离得到的化合物。采用火棘的干燥果实粉碎成粗粉，将其浸入提取溶剂中冷提或在提取溶剂中加热回流，然后过滤或通过离心等方法除去不溶物，再对所得提取溶液进行减压浓缩，之后采用公知的分离精致手段进行分离得到上述的联苯糖苷衍生物。

用于提取的溶剂可采用通常用于植物提取的溶剂，例如，可单独或组合使用甲醇、乙醇等低级醇、丙酮和乙酸乙酯等有机溶剂及水。提取方法可采用常规方法，一般提取温度为20-100℃，较好为40-80℃，总提取时间为1-48小时，较好为4-16小时。提取液，通过过滤除去不溶物，减压浓缩。将提取物分散于等体积的水中，依次用系统溶剂萃取法如先用氯仿萃取，再用正丁醇萃取。取正丁醇萃取部分，真空减压干燥，得丁醇萃取物。随后，用正相、反相、凝胶色谱法分离精制得到化合物I，及分别得到化合物1～4。

本发明的有益效果是提供了一种新的酪氨酸酶抑制剂及其含有该新化合物的组合物，用作抑制黑色素生成或美白的化妆品、医药品等皮肤外用剂。本发明获得了新的酪氨酸酶抑制剂具有对紫外线照射后的皮肤晒黑，以及对因晒黑等而产生的色斑、老年斑、雀斑等皮肤色素沉着具有良好预防、改善及治疗效果。此外，本发明的组合物通过联苯糖苷衍生物与其它美白剂成分的并用配合，能够进一步提高黑色素生成抑制效果和美白效果。

以下，通过具体实施方式对本发明的技术方案作详细阐述。

具体实施方式

实施例1、以下式I表示的联苯糖苷衍生物的制备

取陕西秦岭的火棘(Pyracantha fortuneana)的干燥果实，用5倍量60％乙醇溶液，热回流提取三次，每次2小时，合并提取液，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩干燥，将干燥物分散于等体积的水中，依次用氯仿，正丁醇萃取。正丁醇萃取部分，真空减压干燥，得正丁醇萃取物。随后，以大孔吸附树脂开放柱进行层析，用浓度分别为10，30，50，70，95％的乙醇水溶液梯度洗脱；取30％的乙醇水溶液洗脱部分进行硅胶开放柱层析，以氯仿∶甲醇分别为20∶1，10∶1，4∶1，2∶1，1∶1的溶液梯度洗脱，在氯仿∶甲醇为10∶1洗脱部分得到总联苯糖苷衍生物。之后取总联苯糖苷衍生物进行Toyopearl HW-40凝胶开放柱层析，用浓度分别为20，40，60，100％的甲醇水溶液梯度洗脱；取40％的甲醇水溶液洗脱部分经十八烷基硅烷键合硅胶柱进行制备液相分离，以15％乙腈水溶液洗脱，先后得到化合物1、2；取60％的甲醇水溶液洗脱部分经十八烷基硅烷键合硅胶柱进行制备液相分离，以15％乙腈水溶液洗脱，先后得到化合物3、4。通过理化常数和现代波谱学手段(IR、MS、NMR)鉴定了它们的结构。

化合物1是淡黄色胶状物。结构式为：

[α]_D ²⁵-5.8°(c 1.45，MeOH)，UV图谱(MeOH)λ_max(logε)nm：206(4.58)，255(3.62)，282(3.69)提示结构中有苯环存在。IR图谱(KBr)v_maxcm^-1 3430示有羟基存在，1630为苯环的特征吸收。ESI-MS给出准分子离子峰m/z 461[M+Na]⁺，437[M-H]^-，提示分子量为438。HR-ESI-TOF-MS：m/z46 1.1425[M+Na]⁺，理论值为461.1424(C₂₁H₂₆O₁₀Na)，从而确定分子式为C₂₁H₂₆O₁₀，不饱和度为9。

在¹H-NMR中，可以观测到5个芳香质子信号，和三个甲氧基信号(δ3.77，3.70，3.69)。根据耦合常数，提示结构中含有一个1，2-二取代苯[δ7.38(1H，d，J＝7.6Hz)，7.24(1H，t，J＝7.6Hz)，6.99(1H，d，J＝7.6Hz)，and6.89(1H，t，J＝7.6Hz)]和一个1，2，3，4，5-五取代苯(δ 6.44，1H)。此外，结合HSQC谱，其余氢信号表明了结构中葡萄糖基的存在。HMBC谱中，连氧碳信号δ 156.6与H-4(δ 7.24)，H-6(δ 7.38)相关，被归属为C-2；另两个连氧碳信号δ 140.8，140.8都与H-6’(δ 6.44)相关，被归属为C-2’，C-4’。由两个甲氧基信号δ 3.69，3.70分别与C-2和C-3’(δ140.9)相关，提示了它们分别连接在C-2和C-3’。HMBC相关峰H-6’(δ6.44)/C-1(δ 127.4)，表明其苷元结构为1，1’相连的联苯。糖端基氢H-1’’(δ 4.69，1H，d，J＝7.6Hz)与C-4相关，提示葡萄糖连接在苷元的4位。ROESY谱中，甲氧基信号δ 3.77与H-6’相关，表明其连接在苷元的5’位上。从而，化合物1的结构被确定为4’-羟基-2，3’，5’-三甲氧基-(1，1’-二苯基)-2’-氧-葡萄糖苷。

化合物2是淡黄色胶状物。结构式为

[α]_D ¹⁷-36.1°(c 0.39，MeOH)，UV图谱(MeOH)λ_max(log ε)nm：205(4.17)，269(3.47)，286(sh)(3.45)提示结构中有苯环存在。IR图谱(KBr)v_maxcm^-13438示有羟基存在，1644为苯环的特征吸收。ESI-MS给出准分子离子峰m/z431[M+Na]⁺，407[M-H]^-，提示分子量为408。HR-ESI-TOF-MS：m/z 431.1343[M+Na]⁺，理论值为431.1318(C₂₀H₂₄O₉Na)，从而确定分子式为C₂₀H₂₄O₉，不饱和度为9。

在¹H-NMR中，可以观测到6个芳香质子，和两个甲氧基(δ 3.79，6H，s)。根据耦合常数，提示结构中含有一个1，2-二取代苯[δ 7.35(1H，d，J＝8.0Hz)，7.25(1H，t，J＝8.0Hz)，7.19(1H，d，J＝8.0Hz)，and 7.04(1H，t，J＝8.0Hz)]和一个1，3，4，5-四取代苯(δ 6.91，2H，brs)。此外，结合HSQC，剩余氢信号表明了结构中葡萄糖基的存在。ROESY谱中，甲氧基质子(δ3.79，6H，s)与两个化学等价的芳香质子H-2’，6’(δ 6.91，2H，brs)相关，提示它们连接在C-3’，5’(δ 147.5)。芳香质子δ 6.99，7.24，6.89，7.38在COSY谱中顺次相关，结合耦合裂分的特征，被归属为H-2，H-3，H-4，H-5。HMBC相关峰H-2’，6’/C-1(δ 130.2)，表明其苷元结构为1，1’相连的联苯。糖端基氢H-1’’(δ 5.07，1H，d，J＝7.8Hz，)在ROESY谱中与H-3相关，提示葡萄糖连接在苷元的2位。从而，化合物2的结构被确定为4’-羟基-3’，5’-二甲氧基-(1，1’-二苯基)-2-氧-葡萄糖苷。

化合物3是淡黄色胶状物。结构式为

[α]_D ¹⁷-46.4°(c 0.79，MeOH)，UV图谱(MeOH)λ_max(logε)nm：210(4.36)，267(3.78)，291(sh)(3.67)提示结构中有苯环存在。IR图谱(KBr)v_maxcm^-1 3427示有羟基存在，1625为苯环的特征吸收。ESI-MS给出准分子离子峰m/z 447[M+Na]⁺，423[M-H]^-，提示分子量为424。HR-ESI-TOF-MS：m/z 447.1275[M+Na]⁺，理论值为447.1267(C₂₀H₂₄O₁₀Na)，从而确定分子式为C₂₀H₂₄O₁₀，不饱和度为9。

化合物3的氢谱与化合物2的很相似，只是比2的氢谱少了一个芳香质子信号，提示在3的结构中存在一个1，2，3-三取代苯[δ 7.07(1H，d，J＝7.6Hz)，6.98(1H，d，J＝7.6Hz)and 6.74(1H，t，J＝7.6Hz)]，而非1，2-二取代苯。芳香质子δ 7.07，6.74，6.98在COSY中顺次相关，结合耦合裂分特征，被归属为H-4，H-5，H-6。糖端基氢H-1’’(δ 4.60，1H，d，J＝6.8Hz)在HMBC谱中与C-3(δ 146.0)相关，提示葡萄糖连接在苷元的3位。从而，化合物3的结构被确定为2，4’-二羟基-3’，5’-二甲氧基-(1，1’-二苯基)-3-氧-葡萄糖苷。

化合物4是淡黄色胶状物。结构式为

[α]_D ¹⁷-41.6°(c 0.25，MeOH)，UV图谱(MeOH)λ_max(logε)nm：210(4.66)，263(4.07)，296(sh)(3.92)提示结构中有苯环存在。IR图谱(KBr)v_maxcm^-1 3431示有羟基存在，1630为苯环的特征吸收。ESI-MS给出准分子离子峰m/z 447[M+Na]⁺，423[M-H]^-，提示分子量为424。HR-ESI-TOF-MS：m/z 447.1249[M+Na]⁺，理论值为447.1267(C₂₀H₂₄O₁₀Na)，从而确定分子式为C₂₀H₂₄O₁₀，不饱和度为9。

在¹H-NMR中，可以观测到5个芳香质子，和两个甲氧基(δ 3.79，6H，s)。根据耦合常数，提示结构中含有一个1，4，5-三取代苯[δ 7.02(1H，brd，J＝8.8Hz)，6.72(1H，d，J＝3.0Hz)，6.62(1H，dd，J＝8.8，3.0Hz)]和一个1，3，4，5-四取代苯(δ 6.87，2H，brs)。此外，结合HSQC，剩余氢信号表明了结构中葡萄糖基的存在。ROESY谱中，甲氧基质子(δ 3.77，6H，s)与两个化学等价的芳香质子H-2’，6’(δ 6.87，2H，brs)相关，提示它们连接在C-3’，5’(δ 147.4)。HMBC谱中，两个连氧碳信号δ151.9，146.8分别与H-2(δ 6.72)，H-5(δ 7.02)以及H-2，H-5，H-6(δ 6.62)相关，因此被归属为C-3，C-4。HMBC相关峰H-2/C-1’(δ 128.0)，表明其苷元结构为1，1’相连的联苯。糖端基氢H-1’’(δ 4.89，1H，d，J＝7.7Hz，)在HMBC谱中与C-4相关，提示葡萄糖连接在苷元的4位。从而，化合物4的结构被确定为3，4’-二羟基-3’，5’-二甲氧基-(1，1’-二苯基)-4-氧-葡萄糖苷。

表1：化合物1-5的¹³C-NMR数据(100MHz for ¹³C)¹¹

序号	1	2	3	4
序号	1	2	3	4	1234561’2’3’4’5’6’1’’2’’3’’4’’5’’	127.4156.6111.1128.0119.6132.3121.3140.8140.9140.8143.9109.6102.273.876.369.776.8	130.2153.9114.5127.6121.8130.4127.5107.2147.5134.7147.5107.2100.073.577.069.777.1	128.4143.8146.0115.4118.4124.0128.4106.9147.4134.7147.4106.9103.473.375.769.977.3	131.4116.5151.9146.8116.5114.0128.0107.1147.4134.7147.4107.1101.173.676.969.877.0

6’’2-OCH₃3’OCH₃5’OCH₃

60.855.360.256.0

60.656.056.0

60.856.056.0

注：^id在DMSO-d₆中测试.

实施例2：酪氨酸酶抑制活性的测定

试验样品：取实施例1制得的化合物1-4，酪氨酸酶购自Sigma公司从蘑菇中提取。

对照品：熊果苷

试验方法：首先将底物L-酪氨酸溶解在磷酸缓冲溶液(25mM，pH6.8)中达到0.1mg/mL浓度。向96孔板中，加入40μL上述底物溶液，80μL磷酸缓冲液(25mM，pH6.8)，以及40μL用20％甲醇-水溶解的式(I)。以40μL的20％甲醇-水加入空白对照空中。加入40μL酪氨酸酶的磷酸缓冲溶液(100U/mL，25mM，pH6.8)，开始反应，在37℃下温孵30分钟。温孵前后在492nm下，测定每孔的吸光度。

根据在492nm下的吸光度计算化合物(I)对酪氨酸酶的抑制率(％)，并将酶活性抑制率(％)达到50％时抑制剂的浓度测定为IC₅₀值。抑制率(％)可以根据下式进行计算，

抑制率(％)＝[(A-B)-(C-D)]/(A-B)×100上式中，A表示温孵后空白孔在492nm下的吸光度，

B表示温孵前空白孔在492nm下的吸光度，

C表示温孵后样品孔在492nm下的吸光度，

D表示温孵前样品孔在492nm下的吸光度。

结果：见表2

表2 酪氨酸酶抑制活件

化合物编号	IC₅₀(mM)
化合物编号	IC₅₀(mM)	1	2.21
2	0.45	1	2.21
2	0.45	3	0.07
4	0.14	3	0.07
4	0.14	熊果苷	0.23

结论：上表2可以看出，所有样品在体外实验中表现出酪氨酸酶抑制活性，尤其是化合物3、4的抑制活性强于对照品熊果苷。

实施例3：美白霜

处方：化合物 30.1g 半胱氨酸 0.1g

硬脂酸 10.0g 鲸蜡醇 4.5g

羊毛酯 1.0g 丙二醇 15.0g

三乙醇胺 0.7g 十二烷基硫酸钠 0.5g

对羟基苯甲酸乙酯 0.1g 蒸馏水 68.ml

制法：取硬脂酸、鲸蜡醇、羊毛酯混合；另取化合物、丙二醇、三乙醇胺、十二烷基硫酸钠、对羟基苯甲酸乙酯、蒸馏水混合，分别置于烧杯中加热至熔化或溶解，保存在70℃左右搅拌下将油相加到水相中，搅至冷凝，即得

实施例4、美白面膜

处方：(1)PVA 14g 山梨醇 2g

月桂醇硫酸钠 3g 甘油 2.5g

聚山梨酯-80 2.5g 化合物2 0.05g

化合物3 0.05g 加至蒸馏水 100g

(2)PVA 14g 甘油 2.5g

聚山梨酯-80 2.5g 蒸馏水加至 100g

(3)乙基纤维素 5g 氯仿加至 100ml

制法：先将(1)浆涂膜，干燥后在膜面上涂(2)浆，干燥后涂(3)溶液，干燥后脱膜、剪切、包装。

实施例5：防晒露

处方：甘油 5g 透明质酸钠 0.5g

氢氧化钾 0.1g 乙醇 10g

维生素E 0.5g 吐温80 2g

化合物3 0.1g 香精适量

水加至 100ml

实施例6：精华素

处方：甘油 5g 透明质酸钠 0.3g

聚氧乙烯 2g 醇 10ml

香精适量对羟基苯甲酸乙酯 0.1g

化合物4 0.1g 水加至 100ml

实施例7：驱斑软膏

处方：化合物3 0.5g 化合物4 0.5g

间苯二酚 1.0g 羊毛酯 10g

凡士林 76.6g 薄荷脑 5g

制法：取化合物3、4、间苯二酚、薄荷脑置乳钵中混匀，加入适量熔化的羊毛酯、凡士林研磨，再分次加入余下的羊毛酯、凡士林研匀即得。

实施例8 软膏

处方：硬脂酸 12g 单硬脂酸甘油脂 3.5g

液体石腊 6g 凡士林 5g

羊毛酯 5g 三乙醇胺 0.5g

对羟基苯甲酸乙酯 0.1g 化合物4 1g

水 73ml

制法：取硬脂酸、单硬脂酸甘油脂、液体石腊、凡士林和羊毛酯置烧杯内加热至80左右使熔化完全；三乙醇胺、对羟基苯甲酸乙酯、化合物4和水加热至80℃左右，搅拌下加入至取硬脂酸等的混合液中，至乳化即。

实施例9：比较实施例3和实施例8的样品对人体美白效果的测定

试验方法：将30名有明显老年斑和雀斑的健康志愿者，分为三组，每组10名，试验组在每天早晨和入睡前，涂抹实施例3或8的样品，对照组不涂擦任何化妆品。在位化妆的状态下拍摄实验开始日及4周后的彩色照片，目测比较判定与实验开始日相比的肤色状态。

结果：见表3实施例3和实施例8的样品对人体美白效果的比较

	颜色明显淡化	颜色略有淡化	无变化或颜色加重
	颜色明显淡化	颜色略有淡化	无变化或颜色加重	实施例8	6例	3例	1例
实施例3	3例	5例	2例	实施例8	6例	3例	1例
实施例3	3例	5例	2例	对照组	0例	0例	10例

结论：从表3可以看出，含有联苯糖苷衍生物的实施例3、8均具有较好的美白效果。

Claims

1、一种酪氨酸酶抑制剂，由以下通式(I)表示的联苯糖苷衍生物，

2、按权利要求1的酪氨酸酶抑制剂，其特征在于，联苯糖苷衍生物中的R₁为OCH₃，R₂、R₃为H，R₄为葡萄糖基，化学名为4’-羟基-2，3’，5’-三甲氧基-(1，1’-二苯基)-2’-氧-葡萄糖苷的化合物(1)。

3、按权利要求1的酪氨酸酶抑制剂，其特征在于，联苯糖苷衍生物中的R₂、R₃、R₄为H，R₁为葡萄糖基，化学名为4’-羟基-3’，5’-二甲氧基-(1，1’-二苯基)-2-氧-葡萄糖苷的化合物(2)。

4、按权利要求1-的酪氨酸酶抑制剂，其特征在于，联苯糖苷衍生物中的R₁、R₃、R₄为H，R₂为葡萄糖基，化学名为2，4’-二羟基-3’，5’-二甲氧基-(1，1’-二苯基)-3-氧-葡萄糖苷的化合物(3)。

5、按权利要求1的酪氨酸酶抑制剂，其特征在于，联苯糖苷衍生物中的优选R₁、R₄为H，R₂、OH，R₃为葡萄糖基，化学名为3，4’-二羟基-3’，5’-二甲氧基-(1，1’-二苯基)-4-氧-葡萄糖苷的化合物(4)。

6、一种组合物，其中含有如权利要求1中通式I所表示的任何一种或一种以上的酪氨酸酶抑制剂，并含有药学上所允许的药用辅料或常规的化妆品基质制成的药品或化妆品。

7、一种如权利要求1中通式I所表示的任何一种或一种以上的酪氨酸酶抑制剂的用途是制备黑色素生成抑制剂或美白剂。