TWI408133B - 用於抑制細胞增殖之化合物及其醫藥組合物及用途 - Google Patents

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Description

用於抑制細胞增殖之化合物及其醫藥組合物及用途
本發明大體而言係關於抑制Smac蛋白結合細胞凋亡抑制蛋白(IAP)之新穎化合物。更特定言之，本發明包括新穎化合物、新穎組合物、其使用方法及其製造方法，其中該等化合物一般在藥理學上適用作作用機制依賴於對Smac/IAP相互作用之抑制作用的治療劑，且更尤其適用於治療增生性疾病(包括癌症)之療法。
漸進式細胞死亡在調節細胞數目及消除正常組織中受壓或受損細胞中起關鍵作用。實際上，大部分細胞類型中固有之細胞凋亡信號轉導機制網路提供了人類癌症發展及進展之主要障礙。因為最常用之放射及化學療法依賴於細胞凋亡路徑之活化來殺死癌細胞，所以能夠躲避漸進式細胞死亡之腫瘤細胞常對治療產生抗性。
細胞凋亡信號轉導網路分成內在的(當藉由死亡受體配位子相互作用介導時)或外在的(當藉由細胞應力及線粒體滲透作用介導時)。兩條路徑最終集中於個別卡斯蛋白酶(Caspase)。一旦經活化，卡斯蛋白酶即裂解大量細胞死亡相關受質，從而實現對細胞之破壞。
腫瘤細胞已作出許多躲避細胞凋亡之舉措。一最近報導之分子機制涉及IAP家族成員之過度表現。藉由直接與卡斯蛋白酶相互作用且中和卡斯蛋白酶，IAP破壞細胞凋亡。原型IAP、XIAP及cIAP具有三個稱為BIR 1、2及3域之功能域。BIR3域直接與卡斯蛋白酶9相互作用，且抑制其結合且裂解其天然受質卡斯蛋白酶原3之能力。
已報導促細胞凋亡線粒體蛋白Smac(亦稱DIABLO)能夠藉由結合BIR3表面上之肽結合袋(Smac結合位點)來中和XIAP及/或cIAP，藉此阻止XIAP及/或cIAP與卡斯蛋白酶9之間的相互作用。本發明係關於結合Smac結合袋藉此促進快速分裂細胞中之細胞凋亡的治療分子。該等治療分子適用於治療增生性疾病，包括癌症。
本發明係關於新穎之式(I)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為H、C1 －C4 烷基、C2 －C4 烯基、C2 －C4 炔基或C3 －C10 環烷基，該R1 可未經取代或經取代；R2 為H、C1 －C4 烷基、C2 －C4 烯基、C2 －C4 炔基、C3 －C10 環烷基，該R2 可未經取代或經取代；R3 為H、CF3 、C2 F5 、C1 －C4 烷基、C2 －C4 烯基、C2 －C4 炔基、CH2 －Z或R2 及R3 與其所連接之氮原子一起形成雜環，其中烷基、烯基、炔基或het環可未經取代或經取代；Z為H、OH、F、Cl、CH3 、CH2 Cl、CH2 F或CH2 OH；R4 為C0－10 烷基、C0－10 烯基、C0－10 炔基、C3 －C10 環烷基，其中該C0－10 烷基或環烷基未經取代或經取代；A為het，其可經取代或未經取代；D為C1 －C7 伸烷基或C2 －C9 伸烯基、C(O)、O、NR7 、S(O)r、C(O)－C1 －C10 烷基、O－C1 －C10 烷基、S(O)r－C1 －C10 烷基、C(O)C0 －C10 芳烷基、OC0 －C10 芳烷基或S(O)rC0 －C10 芳烷基，其中烷基及芳基可未經取代或經取代；r為0、1或2；A1 為經取代或未經取代之芳基或未經取代或經取代之het，芳基及het上之取代基為鹵基、烷基、低碳數烷氧基、NR5 R6 、CN、NO2 或SR5 ；各Q獨立為H、C1 －C10 烷基、C1 －C10 烷氧基、芳基C1 －C10 烷氧基、OH、O－C1 －C10 烷基、(CH2 )0－6 －C3 －C7 環烷基、芳基、芳基C1 －C10 烷基、O－(CH2 )0－6 芳基、(CH2 )1－6 het、het、O－(CH2 )1－6 het、－OR11 、C(O)R11 、－C(O)N(R11 )(R12 )、N(R11 )(R12 )、SR11 、S(O)R11 、S(O)2 R11 、S(O)2 －N(R11 )(R12 )或NR11 －S(O)2 －(R12 )，其中烷基、環烷基及芳基未經取代或經取代；n為0、1、2或3、4、5、6或7；het為含有1－4個選自N、O及S之雜環原子之5員至7員單環雜環，或為包括一個含有1、2或3個選自N、O及S之雜環原子之5員至7員單環雜環的8員至12員稠環系統，該het未經取代或經取代；R11 及R12 獨立為H、C1 －C10 烷基、(CH2 )0－6 －C3 －C7 環烷基、(CH2 )0－6 －(CH)0－1 (芳基)1－2 、C(O)－C1 －C10 烷基、－C(O)－(CH2 )1－6 －C3 －C7 環烷基、－C(O)－O－(CH2 )0－6 －芳基、－C(O)－(CH2 )0－6 －O－茀基、C(O)－NH－(CH2 )0－6 －芳基、C(O)－(CH2 )0－6 －芳基、C(O)－(CH2 )1－6 －het、－C(S)－C1 －C10 烷基、－C(S)－(CH2 )1－6 －C3 －C7 環烷基、－C(S)－O－(CH2 )0－6 －芳基、－C(S)－(CH2 )0－6 －O－茀基、C(S)－NH－(CH2 )0－6 －芳基、－C(S)－(CH2 )0－6 －芳基或C(S)－(CH2 )1－6 －het、C(O)R11 、C(O)NR11 R12 、C(O)OR11 、S(O)nR11 、S(O)m NR11 R12 (m＝1或2)、C(S)R11 、C(S)NR11 R12 、C(S)OR11 ，其中烷基、環烷基及芳基未經取代或經取代；或R11 及R12 為有助於分子跨越細胞膜輸送之取代基，或R11 及R12 與氮原子一起形成het，其中R11 及R12 之烷基取代基可未經取代或經一或多個選自以下基團之取代基取代：C1 －C10 烷基、鹵素、OH、O－C1 －C6 烷基、－S－C1 －C6 烷基、CF3 或NR11 R12 ；R11 及R12 之經取代之環烷基取代基經一或多個選自以下基團之取代基取代：C2 －C10 烯基、C1 －C6 烷基、鹵素、OH、O－C1 －C6 烷基、S－C1 －C6 烷基、CF3 或NR11 R12 且R11 及R12 之經取代之Het或經取代之芳基經一或多個選自以下基團之取代基取代：鹵素、羥基、C1 －C4 烷基、C1 －C4 烷氧基、硝基、CNO－C(O)－C1 －C4 烷基及C(O)－O－C1 －C4 烷基；R5 、R6 及R7 獨立為氫、低碳數烷基、芳基、芳基低碳數烷基、環烷基或環烷基低碳數烷基、C(O)R5 、S(O)R5 、C(O)OR5 、C(O)NR5 R6 且R1 、R2 、R3 、R4 、Q及A及A1 基團上之取代基獨立為鹵基、羥基、低碳數烷基、低碳數烯基、低碳數炔基、低碳數烷醯基、低碳數烷氧基、芳基、芳基低碳數烷基、胺基、胺基低碳數烷基、二低碳數烷基胺基、低碳數烷醯基、胺基低碳數烷氧基、硝基、氰基、氰基低碳數烷基、羧基、低碳數烷氧羰基、低碳數烷醯基、芳醯基、低碳數芳基烷醯基、胺甲醯基、N －單低碳數烷基胺甲醯基或N,N －二低碳數烷基胺甲醯基、低碳數烷基胺基甲酸酯、甲脒基、胍、脲基、巰基、磺酸基、低碳數烷基硫基、磺酸胺基、磺醯胺、苯幷磺醯胺、磺酸酯、硫烷基低碳數烷基、芳基磺醯胺、經鹵素取代之芳基磺酸酯、低碳數烷基亞磺醯基、芳基亞磺醯基、芳基－低碳數烷基亞磺醯基、低碳數烷基芳基亞磺醯基、低碳數烷基磺醯基、芳基磺醯基、芳基－低碳數烷基磺醯基、低碳數芳基烷基、低碳數烷基芳基磺醯基、鹵素－低碳數烷基巰基、鹵素－低碳數烷基磺醯基、膦酸基(－P(＝O)(OH)2 )、羥基－低碳數烷氧基磷醯基或二－低碳數烷氧基磷醯基、(R9 )NC(O)－NR10 R13 、低碳數烷基胺基甲酸酯或胺基甲酸酯或－NR8 R14 ，其中R8 及R14 可相同或不同，且獨立為H或低碳數烷基，或R8 及R14 與氮原子一起形成含有氮雜環原子且可視情況含有一或兩個選自氮、氧及硫之額外雜環原子之3員至8員雜環，該雜環可未經取代或經以下基團取代：低碳數烷基、鹵基、低碳數烯基、低碳數炔基、羥基、低碳數烷氧基、硝基、胺基、低碳數烷基、胺基、二低碳數烷基胺基、氰基、羧基、低碳數烷氧羰基、甲醯基、低碳數烷醯基、側氧基、胺甲醯基、N －低碳數烷基胺甲醯基或N,N －二低碳數烷基胺甲醯基、巰基或低碳數烷基硫基；且R9 、R10 及R13 獨立為氫、低碳數烷基、經鹵素取代之低碳數烷基、芳基、芳基低碳數烷基、經鹵素取代之芳基、經鹵素取代之芳基低碳數烷基。
本發明亦係關於包含治療有效量之如上定義之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及其醫藥載劑之醫藥組合物。在另一實施例中，本發明係針對一種治療罹患增生性疾病(尤其依賴於Smac蛋白與IAP之結合之彼等增生性疾病，諸如癌症)之哺乳動物、尤其人類的方法，該方法包含將抗增生有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽投與該需要治療之哺乳動物。本發明亦針對式(I)化合物之製造以用於治療該等疾病。
如本文所用，術語"芳基"定義為具有6－14個環碳原子且無環雜原子之芳族基團。芳基可為單環或稠合二環或三環。其可未經取代或經一或多個，較佳一或兩個取代基取代，其中該等取代基如本文所描述。如本文所定義，芳基部分可為完全芳族，而不管其為單環抑或二環。然而，若其含有一個以上環，則如本文所定義，術語芳基包括其中至少一個環為完全芳族而另一環可部分不飽和或飽和或完全芳族之部分。較佳"芳基"為苯基、萘基或二氫茚基。最佳芳基為苯基。
如本文所用，"Het"係指含有至少一個S、O或N環雜原子之雜芳基及雜環化合物。更特定言之，"het"為含有1－4個選自N、O及S之雜原子的5員至7員雜環或為包括至少一個含有1、2或3個選自N、O及S之雜原子之5員至7員雜環的8員至12員稠環系統。如本文所用之het實例包括未經取代及經取代之吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫硫代呋喃基、哌啶基、哌嗪基、嘌呤基、四氫哌喃基、N－嗎啉基、1,3－二氮雜環庚烷基、1,4－二氮雜環庚烷基、1,4－氧氮雜環庚烷基、1,4－氧硫雜環庚烷基、呋喃基、噻吩基、吡咯基(pyrryl)、吡咯基(pyrrolyl)、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯啶基(pyrrolidyl)、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、噻唑基、噁唑基、吡啶基、吡唑基、吡嗪基、嘧啶基、異噁唑基、吡嗪基、喹啉基、異喹啉基、吡啶幷吡嗪基、吡咯幷吡啶基、呋喃幷吡啶基、吲哚基、苯幷呋喃基、苯幷硫代呋喃基、苯幷吲哚基、苯幷噻吩基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、吲哚啉基、嗎啉基、苯幷噁唑基、吡咯幷喹啉基及其類似基團。雜芳基在het之定義範疇內。雜芳基之實例為吡啶基、嘧啶基、喹啉基、噻唑基及苯幷噻唑基。最佳het為吡啶基、嘧啶基及噻唑基。het可未經取代或如本文所述取代。較佳其未經取代，或若經取代，則其在碳原子上經以下基團取代：鹵素(尤其氟或氯)、羥基、C1 －C4 烷基(諸如甲基及乙基)、C1 －C4 烷氧基(尤其甲氧基及乙氧基)、硝基、－O－C(O)－C1 －C4 烷基或－C(O)－O－C1 －C4 烷基、胺甲醯基、N －單低碳數烷基胺甲醯基或N,N －二低碳數烷基胺甲醯基、低碳數烷基胺基甲酸酯、甲脒基、胍、脲基、巰基、磺酸基、低碳數烷基硫基、磺酸胺基、磺醯胺、磺酸酯、硫烷基、SCN或硝基，或在氮原子上經以下基團取代：C1 －C4 烷基(尤其甲基或乙基)、－O－C(O)－C1 －C4 烷基或－C(O)－O－C1 －C4 烷基(諸如甲氧基羰基或乙氧羰基)。
當兩個取代基與通常結合之氮一起形成het時，應瞭解所得雜環為含氮環，諸如吖丙啶、吖丁啶、唑、哌啶、哌嗪、嗎啉、吡咯、吡唑、噻唑、噁唑、吡啶、嘧啶、異噁唑及其類似物，其中該het可未經取代或如上定義取代。
鹵素為氟、氯、溴或碘，尤其氟及氯。
除非另外說明，否則以上或組合之"烷基"包括直鏈或支鏈烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基及支鏈戊基、正己基及支鏈己基及其類似基團。
"環烷基"意謂具有3－10個環碳原子之C3 －C10 環烷基，且可為(例如)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基、環壬基及其類似基團。環烷基可為單環或稠合二環。較佳為單環。此外，較佳環烷基為環戊基或環己基。最佳環烷基為環己基。環烷基可完全飽和或部分不飽和，但其較佳完全飽和。如本文所定義，其不包括芳基。環烷基可未經取代或經以下所定義之任何取代基取代，較佳經鹵基、羥基或C1 －C6 烷基(諸如甲基)取代。
有助於分子跨越細胞膜輸送之取代基為熟習藥物化學技術者已知[例如參見Gangewar S.等人，Drug Discov Today ，第2卷，第148－155頁(1997)；及Bundgaard H.及Moss J.,Pharma Res ，第7卷，第885頁(1990)]。一般而言，該等取代基為親脂性取代基。該等親脂性取代基包括飽和、單不飽和、多不飽和之C6 －C30 烷基，包括插有亞甲基之多烯、苯基、經一或兩個C1 －C8 烷基取代之苯基、C5 －C9 環烷基、經一或兩個C1 －C8 烷基取代之C5 －C9 環烷基、－X1 －苯基、苯環中經一或兩個C1 －C8 烷基取代之－X1 －苯基、X1 －C5 －C9 環烷基或經一或兩個C1 －C8 烷基取代之X1 －C5 －C9 環烷基，其中X1 為飽和、單不飽和、多不飽和且直鏈或支鏈之C1 －C24 烷基。
未經取代意指氫為唯一取代基。
除如本文所述外，以上所定義之芳基、het、烷基、烯基、炔基或環烷基中之任一者可未經取代或獨立地經至多4個、較佳1、2或3個選自由下列各基團組成之群之取代基取代：鹵基，諸如Cl或Br；羥基；低碳數烷基，諸如C1 －C3 烷基；可經本文所定義之任何取代基取代的低碳數烷基；低碳數烯基；低碳數炔基；低碳數烷醯基；低碳數烷氧基，諸如甲氧基；芳基，諸如苯基或萘基；經取代之芳基，諸如氟苯基或甲氧基苯基；芳基低碳數烷基，諸如苯甲基；胺基單低碳數烷基或胺基二低碳數烷基，諸如二甲基胺基；低碳數烷醯基胺基乙醯基胺基；胺基低碳數烷氧基，諸如乙氧基胺；硝基；氰基；氰基低碳數烷基；羧基；低碳數烷氧羰基，諸如甲氧羰基；正丙氧羰基或異丙氧羰基；低碳數芳醯基，諸如苯甲醯基；胺甲醯基；N －單低碳數烷基胺甲醯基或N,N －二低碳數烷基胺甲醯基；低碳數烷基胺基甲酸酯；甲脒基；胍；脲基；巰基；磺酸基；低碳數烷基硫基；磺酸胺基；磺醯胺；苯磺醯胺；磺酸酯；硫烷基低碳數烷基，諸如甲基硫烷基；磺酸胺基；芳基磺醯胺；經鹵素取代或未經取代之芳基磺酸酯，諸如氯苯磺酸酯；低碳數烷基亞磺醯基；芳基亞磺醯基；芳基－低碳數烷基亞磺醯基；低碳數烷基芳基亞磺醯基；低碳數烷磺醯基；芳基磺醯基；芳基－低碳數烷基磺醯基；低碳數芳基烷基；低碳數烷基芳基磺醯基；鹵素－低碳數烷基巰基；鹵素－低碳數烷基磺醯基，諸如三氟甲烷烷氧基磷醯基；脲及式(R9 )NC(O)N(R10 )(R13 )之經取代之脲，其中R9 、R10 及R13 如本文定義，諸如脲或3－三氟－甲基－苯基脲；烷基胺基甲酸酯或胺基甲酸酯，諸如乙基－N －苯基－胺基甲酸酯；或－NR8 R14 ，其中R8 及R14 可相同或不同，且獨立為H；低碳數烷基，例如甲基、乙基或丙基；或R8 及R14 與氮原子一起形成含有氮雜環原子及視情況一或兩個選自由氮、氧及硫組成之群之額外雜環原子的3員至8員雜環(例如哌嗪基、吡嗪基、低碳數烷基－哌嗪基、吡啶基、吲哚基、噻吩基、噻唑基、苯幷噻吩基、吡咯啶基、N－哌啶基或咪唑啉基)，其中該雜環可經上文所定義之任何取代基取代。
較佳地，上文提及之烷基、環烷基及芳基獨立地未經取代或經低碳數烷基、芳基、芳基低碳數烷基、羧基、低碳數烷氧羰基及尤其鹵素、－OH、－SH、－OCH3 、－SCH3 、－CN、－SCN或硝基取代。
如本文所定義，當單獨或組合使用時，術語"低碳數烷基"係指含有1－6個碳原子之烷基。烷基可為支鏈或直鏈，且如上文定義。
術語"低碳數烯基"係指含有2－6個碳原子之烯基。烯基為含有至少一個碳－碳雙鍵之烴基。如本文所定義，其可未經取代或經本文所述之取代基取代。碳－碳雙鍵可在烯基之任意兩個碳原子之間。其較佳含有1或2個碳－碳雙鍵且更佳含有1個碳－碳雙鍵。烯基可為直鏈或支鏈。實例包括乙烯基、1－丙烯基、2－丙烯基、1－丁烯基、2－丁烯基、2－甲基－1－丙烯基、1,3－丁二烯基及其類似基團。較佳烯基為乙烯基。
如本文所用，術語"低碳數炔基"係指含有2－6個碳原子之炔基。炔基為含有至少一個碳－碳參鍵之烴基。碳－碳參鍵可在炔基之任意兩個碳原子之間。炔基較佳含有1或2個碳－碳參鍵且更佳含有1個碳－碳參鍵。炔基可為直鏈或支鏈。實例包括乙炔基、1－丙炔基、2－丙炔基、1－丁炔基、2－丁炔基及其類似基團。較佳炔基為乙炔基。
如本文所用，術語"芳烷基"係指由橋接伸烷基與主鏈連接之芳基。實例包括苯甲基、苯乙基、萘甲基及其類似基團。較佳芳烷基為苯甲基。類似地，氰基烷基係指由橋接伸烷基與主鏈連接之氰基。
另一方面，術語"烷基芳基"係指經由伸苯基與主鏈橋接之烷基。實例包括甲基苯基、乙基苯基及其類似基團。
如本文所用，術語"低碳數烷醯基"係指其中一個碳原子經C＝O基團置換之低碳數烷基鏈。C＝O基團可存在於取代基之一個末端或在該部分之中間。實例包括甲醯基、乙醯基、2－丙醯基、1－丙醯基及其類似基團。
術語"烷氧基"係指由氧原子與主鏈連接之如本文所定義之烷基。實例包括甲氧基、乙氧基及其類似基團。
術語"低碳數硫烷基"係指由硫原子與主鏈連接之如本文所定義之烷基。實例包括硫甲基(或巰基甲基；硫乙基(巰基乙基)及其類似基團。
術語"低碳數烷氧羰基"或其同義詞係指經由芳基(C(O))連接至主鏈之烷氧羰基。實例包括甲氧羰基、乙氧羰基及其類似基團。
應瞭解術語C(O)係指－C＝O基團，無論其為酮、醛抑或酸或酸衍生物。類似地，S(O)係指－S＝O基團。
如本文所用，術語S(O)r係指與硫原子鍵結之數個氧原子。當r＝2時，則S(O)r＝SO2 ，當r為1時，則S(O)r為SO；且當r＝0時，則S(O)r為S。
如本文所用，作為烷基之定義(例如C0－10 )之部分的術語"C0 "係指0個碳原子。因此，"C0 －C10 芳烷基"意謂芳基直接與主鏈鍵結(C0 )或存在使主鏈與芳基橋接之C1 －C10 伸烷基。
作為較大基團之定義(例如(CH2 )0－6 C3 －C7 環烷基)之部分的術語"(CH2 )0－6 "係指不存在之基團(CH2 )0 或含有1－6個碳原子之基團(CH2 )1－6 。
在R11 及R12 之定義中術語"(CH2 )0－6 －(CH)0－1 (芳基)1－2 "意指以下基團中之一者：(CH2 )1－6 －芳基、芳基、－CH(芳基)2 或(CH2 )1－6 (CH)(芳基)2 。
如本文所用，變數"n"係指吡咯啶基(四氫吡咯基)環上之取代基數目。術語"n"定義為0－7且其決定吡咯啶基(四氫吡咯基)環上之Q取代基數目。Q可僅存在於吡咯啶基環之2、3、4或5位上，亦即在吡咯啶基環之碳原子上。除可允許一個取代之第2號碳外，其他碳原子中之每一者為飽和的且其每一者可在其上具有兩個取代基。當n為7時，每一碳原子用如本文所定義之Q鍵結。各Q可相同或不同。然而，當n為6時，則7個可能取代基中之一者為H，且另外5個取代基為可相同或不同之Q。此外，當n為5時，則可能取代基中之兩者為H，且另外5個取代基獨立為如本文所定義之Q。當n為4時，則7個可能取代基中之三者為H，且其餘取代基獨立為如本文所定義之Q。在n為3之情況下，則7個可能取代基中之四者為H，且其餘3個取代基為如本文所定義之Q。當n為2時，則7個可能取代基中之兩者為Q，且其餘取代基為H。當n為1時，則7個可能取代基中之一者為Q，且其餘取代基為H。最後，當n為0時，所有7個取代基均為H。
應瞭解每一Q取代基可相同或不同。
在對於化合物、鹽、醫藥製劑使用複數形式之情況下，其亦意指單個化合物、單個醫藥製劑、單個鹽及其類似物。
熟習此項技術者應瞭解本發明之化合物可以鹽形式、尤其以酸加成鹽或鹼加成鹽形式存在。當化合物以鹽形式存在時，該等鹽形式包括在本發明之範疇內。雖然任何鹽形式可適用於化學處理，諸如純化程序，但僅醫藥學上可接受之鹽適用於本發明之醫藥產品。
醫藥學上可接受之鹽包括(適當時)醫藥學上可接受之鹼加成鹽及酸加成鹽，例如金屬鹽(諸如鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽)、銨鹽、有機胺加成鹽及胺基酸加成鹽及磺酸鹽及其類似物。酸加成鹽包括無機酸加成鹽，諸如鹽酸鹽、硫酸鹽及磷酸鹽；及有機酸加成鹽，諸如烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽及乳酸鹽及其類似物。金屬鹽之實例為鹼金屬鹽，諸如鋰鹽、鈉鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鎂鹽及鈣鹽、鋁鹽及鋅鹽及其類似物。銨鹽之實例為銨鹽及四甲基銨鹽及其類似物。有機胺加成鹽之實例為與嗎啉及哌啶及其類似物形成之鹽。胺基酸加成鹽之實例為與甘胺酸、苯丙胺酸、麩胺酸及離胺酸及其類似物形成之鹽。磺酸鹽包括甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽及苯磺酸鹽及其類似物。
鑒於游離形式之化合物與其鹽形式(包括可用作例如純化或鑑別化合物、互變異構體或互變異構混合物及其鹽中之中間物的彼等鹽)之化合物之間的密切關係，若適當及適宜且若不另外提及，則應瞭解上文及下文中任何提及化合物(尤其式(I)－(VII)化合物)亦係指此等化合物(尤其式(I)－(VII)化合物)之相應互變異構體、此等化合物(尤其式(I)－(VII)化合物)之互變異構混合物或此等物質中之任一者的鹽。
任何不對稱碳原子可以(R)－、(S)－或(R,S)－構型存在，較佳以(R)－或(S)－構型存在。若可能，則在環上在飽和鍵之原子上的取代基或在碳－碳雙鍵上之取代基可以順式(＝Z－)或反式(＝E－)形式存在。因此，化合物可以異構體混合物形式存在或較佳以純的異構體形式存在，較佳以對映異構上純的非對映異構體形式或純的對映異構體形式存在。
在本發明之範疇內，本發明包括本發明之化合物之前藥。一般而言，該等前藥為本發明之化合物之官能衍生物，其在活體內易轉化成在理論上衍生其之化合物。選擇及製備適合前藥之習知程序描述於(例如)Design of Prodrugs ,H.Bundgaard，編，Elsevier(1985)中。
較佳R1 基團為H及C1 －C4 烷基，尤其為甲基。R1 可未經取代或經取代，且最佳未經取代。R1 之最佳涵義為H、甲基及乙基，且尤其為甲基或乙基，且最尤其為甲基。
R2 較佳為H或C1 －C4 烷基，尤其為甲基。R2 可未經取代或經取代。其最佳未經取代。R2 較佳為氫。
R3 較佳為H或C1 －C4 烷基，尤其為氫、甲基或乙基，且最尤其為甲基或乙基，且最尤其為甲基，其可未經取代或經取代。R3 可未經取代或如本文所定義取代。其較佳為未經取代之甲基。
R4 較佳為C5 －C7 環烷基，且更佳為環戊基或環己基、異丙基，且最佳為環己基。其可經取代或未經取代。若經取代，則其較佳經低碳數烷基、尤其甲基取代。然而，R4 較佳未經取代。
吡咯啶基環可在其上具有至多6個獨立Q取代基。較佳n為0－3，且甚至更佳，n為0、1或2，且甚至更佳，n為0或1且最佳n為0。若Q存在，則Q較佳為低碳數烷基、烷氧基、烷基硫基、胺基、磺醯胺基、醯胺基。
A較佳為5員或6員het，且更佳為5員或6員雜芳基，尤其為含有至少一個選自由氮、氧及硫組成之群之環雜原子且含有1－4個環雜原子的5員或6員雜芳環。其較佳含有1或2個環雜原子，且更佳含有至少1個氮環雜原子，且若存在，則另一環雜原子為氮、氧或硫，且若存在，則更佳為氮或硫，且若存在，則最佳為硫。A之較佳涵義為吡啶基、嘧啶基及噻唑基。A可未經取代或經取代。較佳A未經取代或經烷基、胺基或鹵基取代。
D較佳為O或C(O)、NR7 或S(O)r，且更佳為O或C(O)、CH3 N、HN或S，且甚至更佳為O或C(O)或CH3 N、HN，且更佳為O或C(O)。
A1 較佳為經取代之芳基或未經取代或經取代之5員或6員het，且更佳為經取代之芳基或未經取代或經取代之5員或6員雜芳基。A1 最佳為經取代之芳基。A1 之最佳涵義為經取代之苯基。
較佳地，若A為芳基，則其經上文所列舉之一個取代基單取代、二取代或三取代。在一實施例中，A1 經鹵基、尤其經氟基或氯基且最佳經氟基取代。
式(I)化合物之另一實施例具有式(II)： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中其中R1 、R2 、R3 、Q、n、A、D及A1 如上所述，且M為H或如上所定義之環己基上之取代基。
M較佳為H、鹵基；羥基；低碳數烷基；低碳數烯基；低碳數炔基；甲醯基；低碳數烷醯基；芳基、環烷基、芳基低碳數烷基、低碳數烷氧基；芳基低碳數烷基、胺基；胺基、經單取代或二取代之低碳數烷基胺基；胺基低碳數烷基；低碳數烷醯基；胺基低碳數烷氧基；硝基；氰基；氰基低碳數烷基；羧基；低碳數烷氧羰基；低碳數烷醯基；芳醯基；低碳數芳基烷醯基；胺甲醯基；N －單低碳數烷基胺甲醯基或N,N －低碳數烷基胺甲醯基；低碳數烷基胺基甲酸酯；－NR15 R16 ，其中R15 及R16 可相同或不同且獨立為H或低碳數烷基，或R15 及R16 與氮原子一起形成含有1－－4個氮、氧或硫環原子之3員至8員雜環。M之較佳涵義為氫。上述R1 、R2 、R3 、n、Q、A、D、A1 及Y之較佳涵義亦適用於此實施例。
在另一實施例中，較佳為式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為H或C1 －C4 烷基，其可未經取代或經取代；R2 為H或C1 －C4 －烷基，其可未經取代或經取代；R3 為H或C1 －C4 烷基，其可未經取代或經取代；R4 為環己基、異丙基，其可未經取代或經取代；A為含有氮、氧或硫之5員或6員雜芳基，其可未經取代或經取代；D為C(O)、O、S(O)r或NR7 ；A1 為經取代之芳基且n如上定義。
如上所述之各個變數之較佳定義亦適用於此實施例。然而,R1 之較佳涵義為H或甲基。此外，R2 之較佳涵義為氫或甲基。R3 之較佳涵義為氫、乙基或甲基。
較佳n為0，亦即吡咯啶環上之其餘取代基均為氫。
A之較佳涵義為含有至少一個氮環原子之5員或6員雜芳基環。其較佳含有1個氮環原子及4－5個碳環原子或2個環雜原子及3－4個環碳原子，其中1個環原子為氮原子且另一環雜原子為氧原子、硫原子或氮原子。實例包括吡啶基(例如2－吡啶基、3－吡啶基或4－吡啶基)、嘧啶基、噻唑基、噁唑基及吡咯基，例如2－吡咯基。
在一實施例中，A1 為經取代之芳基，尤其為經取代之苯基，其中該等取代基如上文所定義。
D之較佳涵義為C(O)、O、S、NR7 且最尤其為C(O)或O。
式(I)化合物之另一實施例具有式(IV) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R3 、Q、n、A1 、D、M係如上定義，且Y為鹵基、低碳數烷氧基、NR5 R6 、CN、NO2 或SR5 ，其中R5 及R6 係如上定義。
在一實施例中，Y為鹵基。Y較佳在對位上。上文所述之R1 、R3 、Q、n、A1 及D之較佳涵義亦適用於此實施例。Y最佳為氟。
另一實施例係針對式(V)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 為H；R4 為未經取代之環己基；且R1 、R3 、A、D及Y係如上文定義。
上文所述之R1 、R3 、A、D、Qn及Y之各種涵義亦適用。在式(V)化合物中，在一實施例中，如上所述，n為0。
在本發明之一較佳實施例中，R3 及R4 具有以式(VI)指示之立體化學，其中上文關於式(I)－(V)所述之各取代基定義亦適於式(VI)化合物。因此，本發明之另一實施例係針對式(VI)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R3 、R4 、Q、n、A、D及A1 係如以上任一實施例中定義。
在本發明之另一實施例中，式(VI)化合物具有式(VII) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、R2 、R3 、R4 、A、D、Q、A1 及n係如上定義。
應瞭解上文關於式(I)－(V)化合物所述之變數之較佳涵義亦適用於式(VI)及(VII)化合物。
本發明之化合物係藉由技術公認之技術來製備。例如，藉由使式(VIII)之羧酸或其醯化衍生物(諸如酸鹵化物)與式(IX)之胺在醯胺形成條件下反應來製備式(I)化合物： 其中R1 、R2 、R3 、R4 、Q、n、D、A及A1 係如上定義，或R1 、R2 為在進行反應後移除之胺基保護基。
或者，藉由使式(X)之羧酸或其醯化衍生物(諸如酸鹵化物及其類似物)與式(XI)之吡咯啶在醯胺形成條件下反應來製備式(I)化合物：
以上反應較佳在有效條件下進行。例如，若式(VIII)及(X)之反應物為(例如)酸鹵化物，則其分別與式(IX)或(XI)化合物反應以形成式(I)化合物。或者，在偶合試劑(諸如HOBt、HBTU及其類似物)存在下，在弱鹼(諸如二乙胺及其類似物)存在下，式(VIII)及(X)之酸分別與式(IX)及(XI)化合物反應以產生式(I)化合物。
式(VIII)化合物可購得或藉由技術公認之程序製備。
亦在醯胺形式條件下藉由使式(XIV)化合物或其醯化衍生物與式(XI)化合物在醯胺形成條件下反應來製備式(IX)化合物： 其中P1 為醯胺保護基；且R4 、Q、n、A、D及A1 係如本文定義。
例如，如上文所述，在此項技術中已知之肽偶合試劑(諸如HOBt、HBTU及其類似物)存在下，在弱鹼(諸如二乙胺及其類似物)存在下，使式(XIV)化合物與式(XI)化合物反應。或者，若式(XIV)化合物之乙醯化衍生物為酸鹵化物，例如酸氯化物，則使其與式(XV)之胺反應而無需偶合劑來形成式(I)化合物。
式(XIV)化合物為經保護之胺基酸，且可購得或自式(XV)製備： 其中在一般熟習此項技術者已知之條件下使胺基與胺基保護基反應。
式(XV)化合物可購得或在技術公認之條件下製備。
式(XI)化合物可購得或可根據以下所示之流程製備。
其中A、A1 、Q及n係如上定義；L1 、L2 及L3 為離去基；且為保護基及/或對掌性助劑。
式(X)化合物係藉由技術公認之技術來製備。例如，在醯胺形式條件下使式(VIII)化合物或其醯化衍生物與式(XXI)化合物反應： 其中R1 、R2 、R3 、R4 係如本文定義，或R1 、R2 為在進行反應後移除之胺基保護基；且P3 為羧酸保護基。
式(VIII)化合物之製備在上文描述。式(XXI)化合物係衍生自亦在上文描述之式(XV)化合物。
上文所述之每一反應較佳在反應物在其中可溶之溶劑(諸如二氯甲烷、乙醚及其類似物)中進行。此外，反應係在有效使反應發生之溫度下進行。
若反應物上之任一基團在所述條件下具有反應性，則在進行上文所述之反應之前，該基團經此項技術中已知之保護基保護，且接著在實現反應後移除。此等反應中常用之保護基描述於標題為Protective Groups in Organic Synthesis 之書中，Theodora W.Greene,John Wiley & Sons,NY,NY(1981)，其內容以引用的方式併入。
如上所討論，本發明之化合物適用於治療增生性疾病。因此，本發明進一步係關於一種製備患有增生性疾病之動物之方法，該方法包含將治療有效量之式(I)－(VII)化合物投與需要該治療之哺乳動物，較佳人類。
如本文所定義，術語式(I)－(VII)化合物之"治療有效量"或其同義詞為足以實現有益或所需結果(包括臨床結果)之量。例如，當提及抑制細胞增殖之藥劑時，式(I)－(VII)化合物之治療有效量為(例如)與缺乏(或未投與)式(I)－(VII)化合物下獲得之反應相比足以達成該癌細胞增殖減少的量。
如本文所用，且如此項技術中充分瞭解，"治療"為獲得有益或所需結果(包括臨床結果)之方法。有益或所需臨床結果可包括(但不限於)減輕或改善一或多種症狀或病狀、減輕疾病程度、穩定(亦即不惡化)疾病病況、預防疾病傳播、延遲或減慢疾病進展、改善或減緩疾病病況及症狀緩解(無論部分抑或全部)，無論可偵測的抑或不可偵測的。"治療"亦可意謂與若不接收治療之預期存活時間相比延長存活時間。
"減緩"疾病或病症意謂與不治療該病症相比，病症或疾病病況之程度及/或不當臨床表現減輕及/或進展時程減慢或延長。
如本文所用，術語"調控"包括功能或活性(諸如細胞增殖)之抑制或遏止以及功能或活性之增強。
"抑制"或"遏止"或"減弱"功能或活性(諸如癌細胞增殖)為在與除所關注病狀或參數外其他相同之病狀比較時或與其他病狀比較時，減弱功能或活性。
如本文所用，術語"動物"包括動物界之所有成員，包括人類及非人類。動物較佳為人類。
如本文所用，術語"細胞"包括複數個細胞。將化合物投與細胞包括活體內、離體及活體外治療。
如本文所用，術語"癌細胞"包括所有形式之癌症或贅生性疾病。
增生性疾病主要為腫瘤或癌症及/或任何癌轉移。本發明之化合物尤其適用於治療癌症，例如乳癌、泌尿生殖器癌、肺癌、胃腸癌、表皮樣癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、神經母細胞瘤、頭部及/或頸部癌或膀胱癌，或廣義上腎癌、腦癌或胃癌；詳言之，(i)乳房腫瘤；表皮樣瘤，諸如表皮樣頭部及/或頸部腫瘤或口腔腫瘤；肺腫瘤，例如小、細胞或非小細胞肺腫瘤；胃腸腫瘤，例如結腸直腸腫瘤；或泌尿生殖器腫瘤，例如前列腺腫瘤(尤其激素難以治癒之前列腺腫瘤)；(ii)其他化學療法治療難以治癒之增生性疾病；或(iii)由於多耐藥性而其他化學療法治療難以治癒之腫瘤。
此外，在本發明之廣義上，增生性疾病可進一步為過度增生性病狀，諸如白血病、增生、纖維化(尤其肺纖維化以及其他類型之纖維化，諸如腎纖維化)、血管生成、牛皮癬、動脈粥樣硬化及血管中平滑肌增生，諸如血管成形術後狹窄或再狹窄。
在提及腫瘤、腫瘤疾病、癌瘤或癌症之情況下，亦包含初始器官或組織及/或任何其他位置中之癌轉移。
式(I)－(VII)化合物對快速增殖性細胞比對正常細胞具有選擇性毒性或更具毒性，尤其在人類癌細胞中，例如癌性腫瘤。此外，式(I)－(VII)化合物具有顯著抗增生作用且促進分化，例如細胞週期停滯及細胞凋亡。
本發明進一步係關於一種促進快速增殖性細胞中細胞凋亡之方法，該方法包含使快速增殖性細胞與有效促進細胞凋亡量之結合XIAP及/或cIAP蛋白之Smac結合位點的非天然存在化合物接觸。非天然存在化合物較佳為式(I)－(VII)化合物。
根據本發明之另一態樣，提供一種調控細胞增殖，較佳抑制細胞增殖之方法，該方法包含將有效量之式(I)－(VII)化合物投與有需要之細胞或動物。本發明亦包括式(I)－(VII)化合物調控細胞增殖，較佳抑制細胞增殖之用途。本發明進一步包括本發明之化合物製備用於調控細胞增殖，較佳抑制細胞增殖之藥劑之用途。
在一態樣中，本發明提供一種調控細胞增殖之方法，該方法包含將有效量之式(I)－(VII)化合物投與有需要之細胞或動物。較佳地，本發明提供一種抑制細胞增殖之方法，該方法包含將有效量之式(I)－(VII)化合物投與有需要之細胞或動物。詳言之，本發明之方法適用於抑制異常而非正常細胞增殖。異常細胞包括引起疾病或病狀或與其有關之任一種細胞，且其中需要調控或抑制異常細胞增殖以治療該疾病或病狀。異常細胞之實例包括惡性或癌性細胞。
本發明亦包括本發明之式(I)－(VII)化合物調控癌細胞增殖，較佳抑制癌細胞增殖之用途。本發明進一步包括本發明之化合物製備用於調控癌細胞增殖，較佳抑制癌細胞增殖之藥劑之用途。
已確定本發明之式(I)－(VII)化合物在殺死癌細胞方面非常有效同時其不殺死正常細胞。此等性質使得本發明之化合物極其適用作抗癌劑。因此，在一實施例中，本發明提供一種抑制癌細胞增殖之方法，該方法包含將有效量之式(I)－(VII)化合物投與有需要之細胞或動物。
在一較佳實施例中，本發明提供一種抑制癌細胞增殖之方法，該方法包含將有效量之本發明之式(I)－(VII)化合物投與有需要之細胞或動物。經治療之癌細胞可為任一種癌症，包括(但不限於)造血惡性病，包括白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、轉移癌、肉瘤、腺瘤、神經系統癌及生殖泌尿道癌或任何其他惡性轉化或任何其他惡性病。如上所提及，本發明者已製備新穎的式(I)－(VII)化合物。因此，本發明包括本發明之化合物之所有用途，包括其在治療方法及用於調控細胞增殖之組合物中的用途，其在診斷檢定中之用途，及其作為研究工具之用途。
白血病之實例包括急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性髓細胞白血病(AML)、慢性骨髓白血病(CML)、慢性淋巴細胞白血病(CLL)及青少年骨髓單核細胞性白血病(JMML)。可用本發明之化合物治療之ALL類型包括表現bcr－abl融合蛋白之細胞，諸如Pbiladelphia陽性ALL細胞以及Philadelphia陰性ALL細胞。淋巴瘤之實例包括B細胞勃克氏淋巴瘤(B－cells Burkitts lymphobia)、霍奇金氏淋巴瘤(Hidgkin's lymphomas)、非霍奇金氏淋巴瘤，包括Ki－I陽性多形性細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤及稀少淋巴瘤，諸如組織細胞淋巴瘤。骨髓瘤之實例包括多發性骨髓瘤。
本發明進一步係關於一種治療或抑制骨髓瘤，尤其多發性骨髓瘤之方法。如本文所用，術語"骨髓瘤"係指包含通常見於骨髓中之類型之細胞的腫瘤。如本文所用，術語"多發性骨髓瘤"意謂漿細胞之播散性惡性贅瘤，其特徵為多個骨髓腫瘤病灶及M組份(單株免疫球蛋白片段)分泌，與導致骨痛、病理性骨折、高鈣血症及正常色素正常紅血球性貧血之廣泛溶骨病變相關。藉由使用習知及高劑量化學療法不可治癒多發性骨髓瘤。本發明係關於一種治療患有骨髓瘤，尤其對習知化學療法具有抗性之骨髓瘤的患者之方法，該方法係藉由將抗腫瘤有效量之任一式(I)－(VII)化合物投與患者。
醫藥組合物
本發明係關於包含式(I)－(VII)化合物之醫藥組合物，其在治療性(在本發明之廣泛態樣中亦為預防性)治療或治療激酶依賴型疾病、尤其以上提及之較佳疾病之方法中的用途，達成該用途之化合物及尤其達成該等用途之醫藥製劑及其製造。
本發明亦係關於在活體內轉變成如所指之式(I)－(VII)化合物的式(I)－(VII)化合物前藥。因此，應瞭解若適合及適宜，任何提及式(I)－(VII)化合物亦提及式(I)化合物之相應前藥。
本發明之藥理學上可接受之化合物可存在於醫藥組合物中或用於(例如)製備醫藥組合物，該等醫藥組合物包含有效量之作為活性成分的連同一或多種醫藥學上可接受之無機或有機、固體或液體載劑(載劑物質)或與其混合之式(I)－(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦係關於適於投與溫血動物、尤其人類(或衍生自溫血動物、尤其人類之細胞或細胞株，例如淋巴細胞)以治療對抑制蛋白激酶活性起反應之疾病的醫藥組合物，該醫藥組合物包含一定量之式(I)－(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽(較佳，其有效達成該抑制作用)以及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
本發明之醫藥組合物為經腸(諸如經鼻、經直腸或經口)或非經腸(諸如肌肉內或靜脈內)投與溫血動物(尤其人類)之彼等醫藥組合物，其包含有效劑量之藥理學活性成份式(I)－(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。活性成份之劑量視溫血動物物種、體重、年齡、個體病狀、個體藥物動力學資料、待治療之疾病及投藥模式而定。
本發明亦係關於一種治療對抑制蛋白激酶起反應之疾病及/或增生性疾病的方法，該方法包含將治療有效量之本發明之式(I)－(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或其互變異構體或其醫藥學上可接受之鹽尤其投與(抵抗所提及之疾病)由於以上提及之一種疾病而需要該治療的溫血動物(例如人類)。
待投與溫血動物(例如約70 kg體重之人類)之式(I)－(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽的劑量較佳為每天每人約3 mg至約10 g，更佳約10 mg至約1.5 g，最佳約100 mg至約1000 mg，較佳分成1－3份單次劑量，該等劑量可(例如)具有相同尺寸或呈持續釋放形式以獲得所需結果。兒童通常接受成人劑量之一半。
醫藥組合物包含約1%至約95%，較佳約20%至約90%之式(I)－(VII)化合物。本發明之醫藥組合物可例如呈單位劑型，諸如呈安瓶、小瓶、栓劑、糖衣藥丸、錠劑或膠囊之形式。
以本身已知之方式，例如藉助於習知溶解、凍乾、混合、造粒或調製方法來製備本發明之醫藥組合物。
在本發明之治療方法及組合物中，本文詳細描述之活性成份通常經投與用於經口、局部(topical)、直腸、非經腸、局部(local)、吸入或腦內使用。在本發明之一實施例中，物質以鼻內形式經由局部使用適合鼻內媒劑或經由經皮途徑使用一般熟習此項技術者已知之經皮貼片之形式投與。為以經皮傳遞系統之形式投與，在整個給藥方案中劑量投與應為連續的而非間歇的。物質亦可藉助於控制釋放或緩慢釋放膠囊系統及其他藥物傳遞技術來投與。
較佳投藥形式為經口投藥。例如，對於以錠劑或膠囊形式之經口投藥而言，活性物質可與醫藥學上可接受之經口無毒惰性載體(諸如乳糖、澱粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸氫二鈣、硫酸鈣、甘露糖醇、山梨糖醇及其類似物)組合；對於以液體形式經口投藥而言，經口活性物質可與任何醫藥學上可接受之經口無毒惰性載劑(諸如乙醇、甘油、水及其類似物)組合。若需要或必需，則亦可將適合黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入劑型中。適合黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖類(諸如葡萄糖或β－乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成樹膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠或海藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟及其類似物。用於此等劑型中之適合潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及其類似物。崩解劑之實例包括澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠及其類似物。
明膠膠囊可含有活性物質及粉末狀載劑，諸如乳糖、澱粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸及其類似物。類似載劑及稀釋劑可用以製備壓縮錠劑。錠劑及膠囊可以持續釋放產品之形式製造以提供歷經一段時間之活性成份連續釋放。壓縮錠劑可包糖衣或包膜以掩蓋任何令人不快之味道且保護錠劑免受大氣損害或包有腸溶衣以在胃腸道中選擇性崩解。經口投藥之液體劑型可含有著色劑及芳香劑以使患者更容易接受。
水、適合油、生理食鹽水、水性右旋糖及相關糖溶液及二醇(諸如丙二醇或聚乙二醇)可用作非經腸溶液之載劑。該等溶液亦較佳含有活性成份之水溶性鹽、適合穩定劑及必要時之緩衝物質。適合穩定劑包括抗氧化劑，諸如硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸(單獨或組合)、檸檬酸及其鹽及EDTA鈉。非經腸溶液亦可含有防腐劑，諸如氯化苯甲烴銨、對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯及氯丁醇。
本文詳細描述之活性成份亦可以脂質體傳遞系統之形式投與，諸如以單層小微脂粒、單層大微脂粒及多層微脂粒之形式投與。脂質體可由諸如膽固醇、硬脂醯胺或磷脂醯膽鹼及其類似物之各種磷脂形成。
如上文提及，本發明係針對新穎的式(I)－(VH)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。因此，本發明包括本發明之化合物之所有用途，包括其在治療方法及用於調控細胞增殖之組合物中的用途，其在診斷檢定中之用途，及其作為研究工具之用途。
本文詳細描述之式(I)－(VII)化合物亦可與作為可靶向藥物載劑之可溶性聚合物偶合。該等聚合物之實例包括聚乙烯吡咯啶酮、哌喃共聚物、聚羥丙基甲基丙烯醯胺－苯酚、聚羥乙基天冬醯胺苯酚或聚氧化乙烯－聚離胺酸(經軟脂醯基殘基取代)。活性成份物質亦可與適用於實現藥物之控制釋放的生物可降解聚合物偶合。適合聚合物包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸之共聚物、聚ε己內酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩性嵌段共聚物。該等物質亦可附於剛性聚合物及其他結構，諸如芙(fullerene)或巴克球(Buckeyball)上。
適於投藥之醫藥組合物每單位含有約1－1,500 mg式(I)－(VII)化合物。在此等醫藥組合物中，活性成份通常以組合物總重量計約0.5－95%重量之量存在。
製備醫藥劑型之適合醫藥載劑及方法描述於Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Company(藥物調配技術之標準參考文獻)中。
本發明之化合物可單獨投與或與其他抗癌劑組合投與，該等抗癌劑諸如抑制腫瘤血管生成之化合物，例如蛋白酶抑制劑、表皮生長因子受體激酶抑制劑、血管內皮生長因子受體激酶抑制劑及其類似物；細胞毒性藥物，諸如抗代謝物，如嘌呤及嘧啶類似物抗代謝物；抗有絲分裂劑，如微管穩定藥物及抗有絲分裂生物鹼；鉑配位錯合物；抗腫瘤抗生素；烷基化劑，諸如氮芥及亞硝基脲；內分泌劑，諸如腎上腺皮質類固醇、雄激素、抗雄激素、雌激素、抗雌激素、芳香酶抑制劑、促性腺激素釋放激素激動劑及生長抑素類似物及靶向在腫瘤細胞中過度表現及/或另外與特定代謝路徑有關經向上調節之酶或受體的化合物，例如ATP及GTP磷酸二酯酶抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶抑制劑、蛋白激酶抑制劑，諸如絲胺酸、蘇胺酸及酪胺酸激酶抑制劑，例如Abelson蛋白酪胺酸激酶及各種生長因子，因此其受體及激酶抑制劑，諸如表皮生長因子受體激酶抑制劑、血管內皮生長因子受體激酶抑制劑、纖維母細胞生長因子抑制劑、類胰島素生長因子受體抑制劑及血小板衍生之生長因子受體激酶抑制劑及其類似物；甲硫胺酸胺肽酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑及環加氧酶抑制劑，例如環加氧酶－1或環加氧酶－2抑制劑。
組合
式(I)－(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽亦可用以有利組合其他抗增生劑。該等抗增生劑包括(但不限於)芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性劑；烷基化劑；組蛋白脫乙醯基酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅生性抗代謝物；鉑化合物；靶向/減少蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、減少或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；戈那瑞林(gonadorelin)激動劑；抗雄激素；甲硫胺酸胺肽酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應改質劑；抗增生性抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同工異型物之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液惡性病之藥劑；靶向、減少或抑制Flt－3活性之化合物；Hsp90抑制劑；替莫唑胺(temozolomide)(TEMODAL)及甲醯四氫葉酸。
式(I)化合物亦可用以有利組合已知治療方法，例如投與激素或尤其放射。
式(I)化合物可尤其用作放射敏化劑，尤其用於治療對放射療法展示不良敏感性之腫瘤。
"組合"意謂呈一個劑量單位形式之固定組合或用於組合投與之部分的套組，其中式(I)化合物與組合搭配物可同時獨立投與或在尤其允許組合搭配物展示合作(例如協同)作用之時間間隔內單獨投與，或其任何組合。
實例
下列實例旨在說明而非進一步限制本發明。
實例1 ( S )－ N －(( S )－1－環己基－2－{( S )－2－[4－(4－氟－苯甲醯基)－噻唑－2－基]－吡咯啶－1－基}－2－側氧基－乙基)－2－甲基胺基－丙醯胺
藉由下列反應流程來製備標題化合物，下文化合物A。
步驟1 ：硫代醯胺(1 )在23℃下，將拉韋松試劑(Lawesson's Reagent)(13.9 g，34 mmol，0.70當量)經20分鐘逐份(3×4.6 g)添加至Boc－L －Pro(10.5 g，49 mmol，1當量)於70 mL THF中之溶液中。將所得渾濁黃色混合物劇烈攪拌5小時，接著濃縮成淡黃色固體。將此殘餘物分溶於乙酸乙酯(300 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(500 mL)之間。分離有機相且用乙酸乙酯(2×500 mL)進一步萃取水相。將有機相合併，用鹽水(500 ml)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。過濾經乾燥之溶液且將其濃縮成淡黃色固體。用二氯甲烷(2×20 mL)濕磨此固體，產生呈蓬鬆白色固體狀之所需硫代醯胺1 (10 g，89%)。
步驟2 ：噻唑(3 )在23℃下，經由注射器將溴代丙酮酸乙酯(2 )(23.8 mL，189 mmol，3當量)逐滴添加至硫代醯胺(1 )(14.5 g，63.0 mmol，1當量)及碳酸氫鉀(50.5 g，504 mmol，8當量)於315 mL二甲氧基乙烷中之混合物中。在5分鐘內完成添加時，混合物變成黃色。劇烈攪拌所得混合物25分鐘，接著使其冷卻至0℃。在0℃下，經由套管將三氟乙酸酐(TFAA)(8.8 mL，63 mmol，1當量)及三甲基吡啶(13.5 mL，102 mmol，1.6當量)之無溶劑混合物逐滴添加至以上製備之黃色混合物中。此添加後，在0℃下，製備額外三份無溶劑TFAA(8.8 mL，63 mmol，1當量)及三甲基吡啶(13.5 mL，102 mmol，1.6當量)，且經由套管依次逐滴添加至黃色反應混合物中。在0℃下劇烈攪拌所得黃色混合物3小時，接著添加水(1,000 mL)。用二氯甲烷(2×500 mL)萃取所得溶液。將有機相合併，用0.5 N HCl水溶液(500 mL)洗滌，用鹽水(500 mL)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。過濾經乾燥之溶液且將其濃縮成淡黃色固體。藉由急驟管柱層析(1：9至2：3乙酸乙酯：己烷)純化此固體，產生淡黃色固體。用乙醚(20 mL)濕磨此固體產生呈白色固體狀之噻唑(3 )(19 g，92%)。
步驟4 ：酸(4 )在23℃下，將噻唑(3 )(5 g，15.3 mmol，1當量)於四氫呋喃(40 mL)中之溶液添加至氫氧化鈉(3.68 g，91.9 mmol，6當量)於水(40 mL)中之溶液中。在23℃下，將所得混合物劇烈攪拌3小時，接著濃縮至20 mL。將經濃縮之混合物冷卻至0℃，且藉由逐滴添加濃鹽酸溶液將pH值調節至3。藉由過濾收集白色固體以得到呈白色固體狀之所需羧酸(4 )(4.3 g，94%)。
步驟5 ：Weinreb醯胺(5)在23℃下，將HBTU(21 g，55.5 mmol，1.5當量)添加至酸(4 )(11 g，37 mmol，1當量)於DMF(100 mL)中之溶液中。使所得混合物冷卻至0℃。在0℃下，將DIEA(32.2 mL，185 mmol，5當量)及鹽酸N,O －二甲基羥胺(4.33 g，44.4 mmol，1.2當量)依次添加至以上製備之反應混合物中。在0℃下攪拌所得混合物1小時，接著在23℃下攪拌3小時。接著將反應物濃縮成棕色油狀物。將此殘餘物分溶於乙酸乙酯(500 mL)與水(1 L)之間。分離有機相且用乙酸乙酯(2×500 mL)進一步萃取水相。將有機相合併，用飽和碳酸氫鈉溶液(500 mL)洗滌，用5%檸檬酸溶液(500 mL)洗滌，用鹽水(500 mL)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。過濾經乾燥之溶液且將其濃縮成淡黃色固體。藉由急驟管柱層析(1：9至9：1乙酸乙酯：己烷)純化此固體，得到呈淡黃色固體狀之weinreb醯胺(5 )(11.1 g 92%)。
步驟6 ：酮(6 )在－55℃(乾冰/異丙醇浴)下，經由注射器將溴化4－氟苯基鎂(0.8 M於THF中，27.5 mL，22 mmol，3當量)逐滴添加至weinreb醯胺(5 )(2.5 g，7.32 mmol，1當量)於THF(70 mL)中之溶液中。在-55℃下，將混合物攪拌1小時，接著再添加一份溴化4-氟苯基鎂(0.8 M於THF中，27.5 mL，22 mmol，3當量)以推進反應完成。經2小時使所得混合物溫至-10℃，且在該溫度下再攪拌30分鐘。接著使混合物冷卻至-55℃，且經由注射器逐滴添加飽和氯化銨溶液(50 mL)。將混合物分溶於水(1 L)與乙酸乙酯(250 mL)之間。分離有機相且用乙酸乙酯(2×250 mL)進一步萃取水相。將有機相合併，用鹽水(500 mL)洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。過濾經乾燥之溶液且將其濃縮成淡黃色油狀物。藉由急驟管柱層析(1：9至3：7乙酸乙酯：己烷)純化此油狀物，產生呈透明油狀之酮(6 )(2.3 g，83%)。
合成之其餘部分遵循2005年10月20日公開之WO 05/097791中所揭示之程序，產生化合物A：MS ESI 501.23(M+H)+ 。
實例2 (S )-N-((S )-1-環己基-2-{(S )-2-[5-(4-氟-苯甲醯基)-吡啶-3-基]-吡咯啶-1-基}-2-側氧基-乙基)-2-甲基胺基-丙醯胺
藉由下列反應流程來製備標題化合物，下文稱為化合物B。
步驟1 ：1－(5－溴－吡啶－3－基)－4－羥基－丁－1－酮(1 )將BuLi(30.4 mL，75.96 mmol，2.5 M於己烷中)緩慢(保持內部T<－65℃)添加至－70℃下3,5－二溴吡啶(20.0 g，84.4 mmol)於300 mL乙醚中之溶液中。在－70℃下攪拌1小時後，緩慢(保持內部T<－65℃)添加γ－丁內酯(10.9 g，126.6 mmol)。在－70℃下攪拌2小時後，使反應混合物溫至0℃，且用100 mL水中止，且用2×150 mL乙醚萃取。將經合併之有機層濃縮且藉由層析(CH2 Cl2 95%,EtOAc 5%)純化以產生呈淺黃色液體狀之1－(5－溴－吡啶－3－基)－4－羥基－丁－1－酮(1 )(14.7 g，產率79%)。
步驟2 ：4－(5－溴－吡啶－3－基)－4－側氧基－丁醛(2 )將戴斯－馬丁高碘烷(9.6 g，22.5 mmol)於70mL CH2 Cl2 中之溶液緩慢添加至25℃下1－(5－溴－吡啶－3－基)－4－羥基－丁－1－酮(1 )(5.0 g，20.5 mmol)於90 mL CH2 Cl2 中之溶液中。在25℃下攪拌20分鐘後，將反應混合物用200 mL乙醚稀釋(大量白色沈澱自溶液中沈澱出)且由乾冰－丙酮浴冷卻。將固體濾出且丟棄。濃縮濾液。將殘餘物用100 mL乙醚稀釋，且由乾冰－丙酮浴冷卻，且藉由過濾移除沈澱。濃縮濾液以產生6.2 g呈淺棕色油狀之4－(5－溴－吡啶－3－基)－4－側氧基－丁醛(2 )，該物質在冷卻至0℃後變成淺棕色固體，未經進一步純化而用於下一步反應。
步驟3 ：3－溴－5－{(S )－1－[(R )－1－(4－甲氧基－苯基)－乙基]－吡咯啶－2－基}－吡啶(3 )將3.5 mL乙酸及三乙醯氧基硼氫化鈉(10.2 g，48.0 mmol)添加至－70℃下4－(5－溴－吡啶－3－基)－4－側氧基－丁醛(2 )(來自步驟2 之粗物質，20.5 mmol)於150 mL CH2 Cl2 中之溶液中且接著在攪拌下緩慢添加R －(＋)－1－(4－甲氧基苯基)乙胺(3.9 g，26.0 mmol)。在－70℃下攪拌1小時後，使反應混合物溫至室溫。在室溫下攪拌2小時後，將反應混合物用200 mL CH2 Cl2 稀釋，且用50 mL水與20 mL飽和碳酸氫鈉之溶液及2×100 mL水洗滌。濃縮後，藉由急驟管柱層析(CH2 Cl2 95%,EtOAc 5%)純化粗產物(藉由HPLC分析dr＝86：14)以產生呈淡棕色黏性液體狀之3－溴－5－{(S )－1－[(R )－1－(4－甲氧基－苯基)－乙基]－吡咯啶－2－基}－吡啶(3 )(4.7 g，兩步產率65%)。
步驟4a ：4－氟－N －甲氧基－N －甲基－苯甲醯胺(4a )將二異丙基乙胺25.3 mL，145.7 mmol)添加至室溫下4－氟苯甲酸(6.8 g，48.57 mmol)於100 mL DMF中之溶液中。室溫下攪拌20分鐘後，將HOBT(7.22 g，53.43 mmol)、HBTU(20.26 g，53.43 mmol)及鹽酸N,O －二甲基羥胺(5.69 g，58.29 mmol)添加至反應溶液中。在室溫下攪拌2小時後，將反應溶液用200 mL EtOAc稀釋且用4×50 mL水洗滌。將經合併之有機層濃縮且藉由急驟管柱層析(己烷70%,EtOAc 30%)純化以產生4－氟－N －甲氧基－N －甲基－苯甲醯胺(4a )(7.0 g，產率79%)。
步驟4 ：(4－氟－苯基)－(5－{(S )－1－[(R )－1－(4－甲氧基－苯基)－乙基]－吡咯啶－2－基}－吡啶－3－基)－甲酮(4 )將丁基鋰溶液(7.3 mL，18.3 mmol，2.5 M於己烷中)緩慢(保持內部T<－70℃)添加至－73℃下3－溴－5－{(S )－1－[(R )－1－(4－甲氧基－苯基)－乙基]－吡咯啶－2－基}－吡啶(3 )(6.0 g，16.6 mmol)於100 mL乙醚中之溶液中。在－73℃下攪拌30分鐘後，緩慢(保持內部下<－70℃)添加4－氟－N－甲氧基－N－甲基－苯甲醯胺(4a)(4.56 g，24.9 mmol)於15 mL乙醚中之溶液。在－70℃下攪拌1.5小時後，藉由添加20 mL水將反應中止，且在攪拌下溫至室溫。將所得混合物用100 mL EtOAc稀釋且用2×30 mL水洗滌。將有機層濃縮且藉由急驟管柱層析(CH2 Cl2 95%,EtOAc 5%)純化以產生呈淡棕色黏性液體狀之(4－氟－苯基)－(5－{(S )－1－[(R )－1－(4－甲氧基－苯基)－乙基]－吡咯啶－2－基}－吡啶－3－基)－甲酮(4 )(6.4 g，產率86%)。
步驟5 ：(4－氟－苯基)－((S )－5－吡咯啶－2－基－吡啶－3－基)－甲酮(5 )在微波反應器中於100℃下加熱(4－氟－苯基)－(5－{(S )－1－[(R )－1－(4－甲氧基－苯基)－乙基]－吡咯啶－2－基}－吡啶－3－基)－甲酮(4)(3.3 g，8.17 mmol)於5 mL TFA中之溶液30分鐘。濃縮所得溶液以移除TFA。將殘餘物用100 mL CH2 Cl2 稀釋，且藉由用5 mL飽和碳酸氫鈉洗滌來鹼化。將有機層濃縮且藉由急驟管柱層析(30分鐘內梯度為CH2 Cl2 100%至CH2 Cl2 80%甲醇20%)純化以產生呈淡棕色黏性液體狀之(4－氟－苯基)－((S )－5－吡咯啶－2－基－吡啶－3－基)－甲酮(5)(1.57 g，產率71%)。
步驟6 ：(S )－1－((S )－1－環己基－2－{(S )－2－[5－(4－氟－苯甲醯基)－吡啶－3－基]－吡咯啶－1－基}－2－側氧基－乙基胺甲醯基)－乙基]－甲基－胺基甲酸第三丁酯(6 )將氯化4－(4,6－二甲氧基－[1,3,5]三嗪－2－基)－4－甲基－嗎福啉鎓水合物(2.97 g，10.7 mmol)一次性添加至0℃下(4－氟－苯基)－((S )－5－吡咯啶－2－基－吡啶－3－基)－甲酮(2.57 g，9.5 mmol)及(S )－[(S )－2－(第三丁氧羰基－甲基－胺基)－丙醯基胺基]－環己基－乙酸(5 )(3.58 g，10.5 mmol)於75 mL THF中之溶液中。在20℃下攪拌2小時後，將反應混合物用100 mL EtOAc稀釋且用3×20 mL水洗滌。濃縮後，藉由急驟管柱層析(CH2 Cl2 95%,MeOH 5%)純化粗產物以產生呈淺黃色固體狀之(S )－1－((S )－1－環己基－2－{(S )－2－[5－(4－氟－苯甲醯基)－吡啶－3－基]－吡咯啶－1－基}－2－側氧基－乙基胺甲醯基)－乙基]－甲基－胺基甲酸第三丁酯(6 )(5.0 g，產率88%)。
步驟7 ：(S )－N －((S )－1－環己基－2－{(S )－2－[5－(4－氟－苯甲醯基)－吡啶－3－基]－吡咯啶－1－基}－2－側氧基－乙基)－2－甲基胺基－丙醯胺二氫三氟乙酸鹽(7 )將10 mL TFA(預先冷卻至－20℃)緩慢添加至－20℃下(S )－1－((S )－1－環己基－2－{(S )－2－[5－(4－氟－苯甲醯基)－吡啶－3－基]－吡咯啶－1－基}－2－側氧基－乙基胺甲醯基)－乙基]－甲基－胺基甲酸第三丁酯(6)(4.78 g，8.05 mmol)於3 mL CH2 Cl2 中之溶液中。在0℃下攪拌30分鐘後，在高真空下於室溫下濃縮反應混合物以盡可能多地移除TFA。藉由逆相HPLC(管柱：Waters Sunfire,50×50 mm；移動相：在8分鐘內梯度為含有0.1% TFA之CH3 CN 25% H2 O 75%至含有0.1% TFA之CH3 CN 45% H2 O 55%；流動速率65毫升/分鐘；偵測器：215 nm UV)純化粗產物以產生呈無色透明固體狀之(S )－N －((S )－1－環己基－2－{(S )－2－[5－(4－氟－苯甲醯基)－吡啶－3－基]－吡咯啶－1－基}－2－側氧基－乙基)－2－甲基胺基－丙醯胺二氫三氟乙酸鹽(7 )(3.4 g，4.70 mmol,以2 TFA鹽計58%)。
用於化合物B之Boc去保護之另一程序使用於二噁烷中之HCl代替TFA：在－30℃下將3.38 g二肽偶合產物溶於50 mL CH2 Cl2 中。緩慢添加8 mL於二噁烷中之HCl(4.0 M)，且在－30℃下攪拌反應物30分鐘。接著移除浴且使反應物經2小時溫至室溫。根據LC/MS，2.5小時反應完成。蒸發溶劑至乾燥以獲得油狀物，接著在HPLC上純化油狀物。產率為70－81%。
步驟8 ：(S )－N －((S )－1－環己基－2－{(S )－2－[5－(4－氟－苯甲醯基)－吡啶－3－基]－吡咯啶－1－基}－2－側氧基－乙基)－2－甲基胺基－丙醯胺檸檬酸鹽(化合物B)將TFA鹽(S )－N －((S )－1－環己基－2－{(S )－2－[5－(4－氟－苯甲醯基)－吡啶－3－基]－吡咯啶－1－基}－2－側氧基－乙基)－2－甲基胺基－丙醯胺二氫三氟乙酸鹽(7 )(3.4 g)溶於50 mL CH2 Cl2 中，且由飽和碳酸氫鈉鹼化至pH＝8。將游離鹼溶液用2×5 mL水洗滌，且經硫酸鈉乾燥，且濃縮以產生(S )－N－((S )－1－環己基－2－{(S )－2－[5－(4－氟－苯甲醯基)－吡啶－3－基]－吡咯啶－1－基}－2－側氧基－乙基)－2－甲基胺基－丙醯胺(2.37 g，4.80 mmol)，將該物質溶於檸檬酸(901 mg，4.80 mmol)於200 mL水中之溶液中。藉由冷凍乾燥器乾燥溶液以產生呈淡黃色固體狀之(S )－N－((S )－1－環己基－2－{(S )－2－[5－(4－氟－苯甲醯基)－吡啶－3－基]－吡咯啶－1－基}－2－側氧基－乙基)－2－甲基胺基－丙醯胺檸檬酸鹽化合物B(3.23 g，自化合物6三步產率59%)。MS ESI 495.27(M＋H)＋ 。
實例3 ( S )－ N －(( S )－1－環己基－2－{( S )－2－[5－(4－氟－苯氧基)－吡啶－3－基}－吡咯啶－1－基}－2－側氧基－乙基)－2－甲基胺基－丙醯胺
可藉由下列反應來製備標題化合物，下文化合物C。
步驟1 ：3－(4－氟－苯氧基)－5－{(S )－1－[(R )－1－(4－甲氧基－苯基)－乙基]－吡咯啶－2－基}－吡啶(4 )在微波反應器中將3－溴－5－{(S)－1－[(R)－1－(4－甲氧基－苯基)－乙基]－吡咯啶－2－基}－吡啶(3)(2.0 g，5.54 mmol)、4－氟苯酚(3.1 g，27.7 mmol)、氧化銅(0.5 g，催化劑)及碳酸銫(5.4 g，16.6 mmol)於10 mL 1－N －甲基－2－吡咯啶酮中之混合物加熱至190℃，歷時30分鐘。將反應溶液用150 mL EtOAc稀釋，且經由矽藻土過濾。用4×30 mL水洗滌濾液。濃縮有機層且藉由急驟管柱層析(20分鐘內梯度為己烷100%至己烷60%及EtOAc 40%)純化以產生呈淡黃色黏性液體狀之3－(4－氟－苯氧基)－5－{(S )－1－[(R )－1－(4－甲氧基－苯基)－乙基]－吡咯啶－2－基}－吡啶(4 )(1.98 g，產率91%)。
步驟2 ：3－(4－氟－苯氧基)－5－(S )－吡咯啶－2－基－吡啶(5 )在微波反應器中於100℃下加熱3－(4－氟－苯氧基)－5－{(S )－1－[(R )－1－(4－甲氧基－苯基)－乙基]－吡咯啶－2－基}－吡啶(4)(1.98 g，5.05 mmol)於5 mL TFA中之溶液20分鐘。濃縮所得溶液以移除TFA。將殘餘物用20 mL CH2 Cl2 稀釋，且藉由用5 mL飽和碳酸氫鈉洗滌來鹼化。將有機層濃縮且藉由急驟管柱層析(CH2 Cl2 100%至CH2 Cl2 95% MeOH 5%)純化以產生呈淺黃色固體狀之3－(4－氟－苯氧基)－5－(S)－吡咯啶－2－基－吡啶(5 )(923 mg，產率71%)。
對於化合物C(MS ESI 483.27(M＋H)＋ )合成之其餘部分，遵循實例2中所用之相應程序。
實例4 ( S )－ N －(( S )－1－環己基－2－{( S )－2－[4－(4－氟－苯氧基)－吡啶－2－基]－吡咯啶－1－基}－2－側氧基－乙基)－2－甲基胺基－丙醯胺
可藉由下列反應流程來製備標題化合物，下文化合物D。
步驟1 ：4－溴－吡啶－2－甲酸甲氧基－甲基－醯胺(1 )將鹽酸N,O －羥胺(4.83 g，49.5 mmol)、三乙胺(6.9 mL，49.5 mmol)、羰基二咪唑(CDI)(12.0 g，74.3 mmol)及N,N －二甲基胺基吡啶(DMAP)(20 mg，0.16 mmol)添加至室溫下市售4－溴吡啶甲酸(10.0 g，49.5 mmol)於200 mL無水THF中之溶液中。在室溫下攪拌4小時後，取一等分試樣且在LC－MS上注入以檢查反應進展。反應完成後，將反應混合物用100 mL水中止且用2×150 mL乙酸乙酯萃取。將經合併之有機層濃縮且藉由層析(己烷95%,EtOAc 5%步進梯度)純化以產生呈黃色稠厚油狀之4－溴－吡啶－2－甲酸甲氧基－甲基－醯胺(1)(10.4 g，產率86%)MS ES＋247.02。
步驟2 ：1－(4－溴－吡啶－2－基)－4,4－二甲氧基－丁－1－酮(2 )將由於無水THF(250 ml)中之溴丙醛二甲基縮乙醛(16.5 g，90.4 mmol)及鎂屑(4.39 g，181 mmol)製備之格林納試劑(Grignard reagent)緩慢添加至－70℃(丙酮－乾冰浴)下三頸火焰乾燥圓底燒瓶中(1)(8.86 g，36.2 mmol)於250 mL無水THF中之溶液中，保持內部溫度在約－68℃至－70℃。在－70℃下攪拌2小時後，用200 mL水稀釋反應混合物，同時移除乾冰浴。將混合物傾入分液漏斗中，且用乙酸乙酯(150 mL)萃取混合物3次。將有機層合併且經Na2 SO4 乾燥且蒸發溶劑，留下黃色稠厚油狀物(11 g，100%粗產率，MS ES＋258.02)。
步驟3 ：4－(4－溴－吡啶－2－基)－4－側氧基－丁醛(3)將三氟乙酸(10.9 g，95.4 mmol)添加至室溫下1－(4－溴－吡啶－2－基)－4,4－二甲氧基－丁－1－酮(2 )(來自步驟2之粗物質，11 g，38.2 mmol)於100 mL CH2 Cl2 中之溶液中且將反應混合物攪拌隔夜。濃縮反應物，將殘餘物溶於乙酸乙酯(150 mL)中且用水洗滌3次。將有機層合併，經Na2 SO4 乾燥，且蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析(於己烷中之30% EtOAc)純化殘餘物以產生呈黃色油狀之4－(4－溴－吡啶－2－基)－4－側氧基－丁醛(3 )(4.16 g，45%)：MS ES＋244.04。
步驟4 ：4－溴－2－{(1S ,2S )－1－[1－(4－甲氧基－苯基)－乙基]－吡咯啶－2－基}－吡啶(4 )將乙酸(8.93 mg，0.15 mmol)、NaBH(OAc)3 (1.58 g，7.44 mmol)及(R )－(＋)－1－(4－甲氧基苯基)乙胺(540 mg，3.6 mmol)添加至－70℃下4－(4－溴－吡啶－2－基)－4－側氧基－丁醛(3 )(720 mg，2.97 mmol)於CH2 Cl2 中之溶液中。在－70℃下攪拌反應混合物1小時，接著藉由移除冰浴及將反應混合物再攪拌2小時來使其溫至室溫。反應混合物藉由添加水(25 mL)來中止且用4×20 mL水洗滌。將經合併之有機層濃縮且藉由急驟管柱層析(已烷70%,EtOAc 30%)純化以產生呈黃色固體狀之4－溴－2－{(1S ,2S )－1－[1－(4－甲氧基－苯基)－乙基]－吡咯啶－2－基}－吡啶(4)(386 mg，36%產率)：MS ES＋363.10。
對於化合物D(MS ESI 483.27(M＋H)＋ )合成之其餘部分，遵循實例1及3合成中所用之相應程序。
實例5 ( S )－ N －[( S )－環己基－2－(( S )－2－{5－氟－2－[(4－氟－苯基)－甲基－胺基]－吡啶－4－基}－吡咯啶－1－基)－2－側氧基－乙基]－2－甲基胺基－丙醯胺
藉由下列反應流程來製備標題化合物，下文化合物E。
1－(2－氯－5－氟－吡啶－4－基)－4,4－二甲氧基－丁－1－醇(1) 將催化劑碘及3－溴－1,1－二甲氧基－丙烷(3.99 g，21.57 mmol)於THF(10 mL)中之溶液添加至Mg(0.71 g，30 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時。在－30℃下，將以上製備之格林納試劑添加至2－氯－5－氟－吡啶－4－甲醛(2.0 g，12.54 mmol)於THF(5 mL)中之溶液中。在此溫度下攪拌混合物2小時。接著在冰浴中冷卻反應混合物，添加飽和NH4 Cl及水，且用EtOAc萃取混合物。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮使其縮減體積。藉由層析(EtOAc/己烷：10%~40%)純化粗產物以產生1－(2－氯－5－氟－吡啶－4－基)－4,4－二甲氧基－丁－1－醇(0.81 g，25%)。M/Z＝264.13[M＋1]
1－(2－氯－5－氟－吡啶－4－基)－4,4－二甲氧基－丁－1－酮(2) 在室溫下將1－(2－氯－5－氟－吡啶－4－基)－4,4－二甲氧基－丁－1－醇(0.80 g，3.03 mmol)及戴斯－馬丁試劑(1.54 g，3.64 mmol)於DCM(20 mL)中之懸浮液攪拌3小時。過濾沈澱。將水添加至濾液中，且用DCM萃取。將經合併之有機層用水、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮使其縮減體積。藉由層析(EtOAc/己烷：5%~20%)純化粗產物以產生1－(2－氯－5－氟－吡啶－4－基)－4,4－二甲氧基－丁－1－酮(0.71 g，89%)。M/Z＝262.10[M＋1]
1－(2－氯－5－氟－4－{( S )－1－[( R )－1－(4－甲氧基－苯基)－乙基]－吡咯啶－2－基}－吡啶(4) 將Amberlyst樹脂15(1.1 g)及水(0.5 mL)添加至1－(2－氯－5－氟－吡啶－4－基)－4,4－二甲氧基－丁－1－酮(0.71 g，2.71 mmol)於丙酮(15 mL)中之溶液中。在室溫下機械震盪3小時後，過濾混合物。用丙酮及二氯甲烷洗滌樹脂粒。濃縮濾液使其縮減體積以產生4－(2－氯－5－氟－吡啶－4－基)－4－側氧基－丁醛(3 )，該物質未經進一步純化而用於下一步驟中。
將4－(2－氯－5－氟－吡啶－4－基)－4－側氧基－丁醛於二氯甲烷(25 mL)中之溶液冷卻至－78℃，接著添加三乙氧基硼氫化鈉(1.72 g，8.14 mmol)及乙酸(0.2 mL)。在此溫度下攪拌混合物30分鐘後，添加R (＋)－α－甲基苄基胺(0.39 g，2.57 mmol)且使混合物溫至室溫隔夜。將飽和NaHCO3 添加至混合物中且分離各層。用二氯甲烷萃取水層，且將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮使其縮減體積。藉由層析(EtOAc/己烷：5%~20%)純化粗產物以產生1－(2－氯－5－氟－4－{(S )－1－[(R )－1－(4－甲氧基－苯基)－乙基]－吡咯啶－2－基}－吡啶(0.57 g，62%)。HR質譜M/Z＝335.1330[M＋1]
(5－氟－4－{( S )－1－[( R )－1－(4－甲氧基－苯基)－乙基]－吡咯啶－2－基}－吡啶－2－基)－(4－氟－苯基)－甲基－胺(5) 將(4－氟－苯基)－甲基－胺(48 mg，0.39 mmol)、2－(二環己基膦基)－聯苯(10 mg，0.03 mmol)、Pd2 (dba)3 (14 mg，0.015 mmol)及第三丁醇鉀(84 mg，0.75 mmol)添加至1－(2－氯－5－氟－4－{(S)－1－[(R)－1－(4－甲氧基－苯基)－乙基]－吡咯啶－2－基}－吡啶(100 mg，0.30 mmol)於甲苯(25 mL)中之溶液中。在85℃下將反應混合物攪拌3小時且冷卻至室溫。將水及EtOAc添加至混合物中。分離各層且用EtOAc萃取水層。將經合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮使其縮減體積。藉由層析(EtOAc/己烷：10%~40%)純化粗產物以產生(5-氟-4-{(S )-1-[(R )-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-吡咯啶-2-基}-吡啶-2-基)-(4-氟-苯基)-甲基-胺(120 mg，95%)。M/Z=424.23[M+1]
對於化合物E(MS ESI 514.30(M+H)+ )合成之其餘部分，遵循實例1及3合成中所用之相應程序。
實例6-31
下列化合物係藉由與以上實例中之彼等程序類似之程序來製備。
為量測本發明之化合物結合BIR3肽結合袋之能力，利用基於ELISA及細胞之檢定。
實例32 Elisa
將化合物在經抗生蛋白鏈菌素塗覆之96孔板中與GST-BIR3融合蛋白及經生物素標記之SMAC肽(AVPFAQK)一起培育。對於XIAP BIR3 Smac Elisa而言，使用含有來自XIAP之胺基酸248－358之GST－BIR3融合物。對於CIAP1 BIR3 Smac Elisa而言，使用含有來自CIAP1之胺基酸259－364之GST－BIR3融合物。在30分鐘培育後，廣泛洗滌孔。藉由ELISA檢定監測剩餘GST－BIR3融合蛋白，包括首先與羊抗GST抗體一起培育，接著洗滌且與鹼性磷酸酶結合之抗羊抗體一起培育。使用Attophos(Promega)擴增信號，且用Cytoflour Ex 450 nm/40及Em 580 nm讀數。IC50 對應於置換一半GST－BIR3信號之化合物的濃度。未經生物素標記之Smac的IC50 為400 nM。在所述ELISA檢定中實例1－4之化合物的IC50 值在<0.001－10 μM之範圍內。
實例33 細胞增殖檢定
使用CellTiter 96AQueous 非放射性細胞增殖檢定(Promega)來監測化合物抑制活體外腫瘤細胞生長之能力。此檢定包含新穎四唑鎓化合物[3－(4,5－二甲基噻唑－2－基)－5－(3－羧基甲氧基苯基)－2－(4－磺酸基苯基)－2H －四唑鎓，內鹽；MTS]及電子偶合試劑(吩嗪甲基硫酸酯)PMS之溶液。MTS經細胞生物還原成甲臢產物，在490 nm下量測該產物之吸光率。由見於代謝活性細胞中之脫氫酶實現MTS至水性可溶甲臢產物之轉化。如由490 nm吸光率之數值所量測的甲臢產物之數量與培養物中活細胞數目成正比。在此細胞檢定中實例1－4中所述化合物之IC50 值在<0.001－50 μM之間。
實例34 包含式(I)化合物之錠劑1
使用常規方法製備包含50 mg先前實例1－4中所提及之任一式(I)化合物作為活性成份，具有以下組成之錠劑：
製造 ：將活性成份與部分小麥澱粉、乳糖及膠狀二氧化矽組合，且擠壓混合物使其穿過篩。在水浴上將另一部分小麥澱粉與5倍量之水混合以形成糊狀物，且將開始製備之混合物與此糊狀物一起捏合，直至形成弱塑性體。
將乾燥顆粒擠壓使其穿過具有3 mm之篩目尺寸之篩，與剩餘玉米澱粉、硬脂酸鎂及滑石粉之經預先過篩之混合物(1 mm篩)混合，且壓縮以形成略微雙面凸之錠劑。
實例35 包含式(I)化合物之錠劑2
用以下標準程序製備包含100 mg實例1－4之任一式(I)化合物作為活性成份的錠劑。
製造 ：將活性成份與載劑物質混合且藉助於製錠機(Korsch EKO,Stempeldurchmesser 10 mm)壓縮。
實例36 膠囊
根據標準程序製備包含100 mg實例1－4中所給出之任一式(I)化合物作為活性成份，具有以下組成之膠囊：
藉由混合該等組份及將該等組份填充至1號尺寸之硬明膠膠囊中來進行製造。
如本文所用，術語"活性成份"係指如本文所定義之式(I)－(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
給出以上較佳實施例以說明本發明之範疇及精神。本文所提供之描述使其他實施例及實例對於熟習此項技術者而言為顯而易見的。此等其他實施例及實例涵蓋於本發明中。因此，本發明應僅受隨附申請專利範圍限制。

Claims (12)

  1. 一種化合物，其係為(S)-N-((S)-1-環己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-噻唑-2-基]-吡咯啶-1-基}-2-側氧基-乙基)-2-甲基胺基-丙醯胺，或醫藥學上可接受之鹽。
  2. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之(S)-N-((S)-1-環己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲醯基)-噻唑-2-基]-吡咯啶-1-基}-2-側氧基-乙基)-2-甲基胺基-丙醯胺或醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上之載體。
  3. 一種如請求項1之治療有效量之化合物之用途，其係用於製備治療罹患增生性疾病之哺乳動物之藥劑。
  4. 一種如請求項1之有效量之化合物之用途，其係用於製備抑制細胞增殖之藥劑。
  5. 如請求項4之用途，其中所抑制之細胞增殖為癌細胞增殖。
  6. 一種式5化合物，
  7. 一種式6化合物，
  8. 一種式7化合物，
  9. 一種化合物，其係為(S)-N-((S)-1-環己基-2-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醯基)-吡啶-3-基]-吡咯啶-1-基}-2-側氧基-乙基)-2-甲基胺基-丙醯胺，或醫藥學上可接受之鹽。
  10. 一種醫藥組合物，其包含(S)-N-((S)-1-環己基-2-{(S)-2-[5-(4-氟-苯甲醯基)-吡啶-3-基]-吡咯啶-1-基}-2-側氧基-乙基)-2-甲基胺基-丙醯胺或醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上之載體。
  11. 一種如請求項9之治療有效量之化合物之用途，其係用於製備治療罹患增生性疾病之哺乳動物之藥劑。
  12. 一種如請求項9之有效量之化合物之用途，其係用於製備抑制細胞增殖之藥劑。
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