KR20090038479A - Ｉａｐ 억제제로서 유용한 ｓｍａｃ 펩티드모방체 - Google Patents

Ｉａｐ 억제제로서 유용한 ｓｍａｃ 펩티드모방체 Download PDF

Info

Publication number
KR20090038479A
KR20090038479A KR1020097004264A KR20097004264A KR20090038479A KR 20090038479 A KR20090038479 A KR 20090038479A KR 1020097004264 A KR1020097004264 A KR 1020097004264A KR 20097004264 A KR20097004264 A KR 20097004264A KR 20090038479 A KR20090038479 A KR 20090038479A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
aryl
substituted
unsubstituted
compound
Prior art date
Application number
KR1020097004264A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101087878B1 (ko
Inventor
마크 지. 샤레스트
크리스틴 히우-퉁 첸
주오리앙 첸
미아오 다이
펭 헤
후앙슈 레이
리 루 팸
수실 쿠마르 샤르마
크리스토퍼 션 스트라웁
룬-밍 데이비드 왕
팬 양
리 자웰
Original Assignee
노파르티스 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38686647&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20090038479(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 노파르티스 아게 filed Critical 노파르티스 아게
Publication of KR20090038479A publication Critical patent/KR20090038479A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101087878B1 publication Critical patent/KR101087878B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 포유동물에서 증식성 질환 (예컨대, 암)을 치료하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112009012374088-PCT00030
증식성 질환, 항암제, 아팝토시스(Apoptosis) 단백질 억제제 (IAP), Smac 단백질

Description

ＩＡＰ 억제제로서 유용한 ＳＭＡＣ 펩티드모방체 {SMAC PEPTIDOMIMETICS USEFUL AS IAP INHIBITORS}
본 발명은 일반적으로 아팝토시스(Apoptosis) 단백질 억제제 (IAP)에 대한 Smac 단백질의 결합을 억제하는 신규 화합물에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 신규 화합물, 신규 조성물, 이들의 사용 방법 및 이들의 제조 방법을 포함하며, 여기서 상기 화합물은 일반적으로 작용 메카니즘이 Smac/IAP 상호작용의 억제에 의존하는 요법에서 약리학상 작용제로 유용하며, 보다 특히 암을 비롯한 증식성 질환의 치료를 위한 요법에 유용하다.
세포예정사는 세포수를 조절하고 정상 조직으로부터 스트레스를 받았거나 손상된 세포를 제거하는데 중요한 역할을 수행한다. 또한, 대부분의 세포 유형에 본래 존재하는 아팝토시스 신호전달 메카니즘의 네트워크는 인간 암의 발생 및 진행을 막는 주요 장벽을 제공한다. 통상적으로 이용되는 방사선요법 및 화학요법은 대부분 암 세포를 사멸시키는 아팝토시스 경로의 활성화에 의존하므로, 세포예정사를 피해갈 수 있는 종양 세포는 치료에 대해 내성을 갖게 되기도 한다.
아팝토시스 신호전달 네트워크는 사멸 수용체-리간드 상호작용에 의해 매개되는 경우에는 내인성으로, 세포 스트레스 및 미토콘드리아 투과에 의해 매개되는 경우에는 외인성으로 분류된다. 이들 두 가지 경로는 모두 마지막에 각각의 카스파제로 수렴된다. 카스파제는 활성화되면 세포의 파괴에 영향을 미치는 다수의 세포 사멸-관련 기질을 절단한다.
종양 세포는 아팝토시스를 피해가는 다수의 전략을 고안해 낸다. 최근 보고된 한 가지 분자 메카니즘은 IAP 부류 구성원의 과다발현과 관련된다. IAP는 카스파제와 직접 상호작용하여 이를 무력화시킴으로써 아팝토시스를 방해한다. 원형 IAP, XIAP 및 cIAP는 BIR 1, 2 및 3 도메인으로 지칭되는 3 가지 기능성 도메인을 갖는다. BIR3 도메인은 카스파제 9와 직접 상호작용하여, 카스파제 9가 그의 천연 기질 프로카스파제 3에 결합하여 이를 절단하는 능력을 억제한다.
프로-아팝토시스(proapoptotic) 미토콘드리아 단백질 Smac (DIABLO로도 공지되어 있음)는 BIR3 표면 상의 펩티드 결합 포켓 (Smac 결합 부위)에 결합하여 XIAP 및/또는 cIAP와 카스파제 9 사이의 상호작용을 방해함으로써 XIAP 및/또는 cIAP를 무력화시킬 수 있는 것으로 보고되어 있다. 본 발명은 Smac 결합 포켓에 결합하여 빠르게 분열중인 세포에서의 아팝토시스를 증진시키는 치료용 분자에 관한 것이다. 이와 같은 치료용 분자는 암을 비롯한 증식성 질환의 치료에 유용하다.
<발명의 요약>
본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112009012374088-PCT00001
상기 식에서,
R1은 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬이고, 여기서 R1은 치환되거나 비치환될 수 있고;
R2는 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C10 시클로알킬이고, 여기서 R2는 치환되거나 비치환될 수 있고;
R3은 H, CF3, C2F5, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, CH2-Z이거나, 또는
R2 및 R3은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 het 고리는 치환되거나 비치환될 수 있고;
Z는 H, OH, F, Cl, CH3, CH2Cl, CH2F 또는 CH2OH이고;
R4는 C0 -10 알킬, C0 -10 알케닐, C0 -10 알키닐, C3-C10 시클로알킬이고, 여기서 C0 -10 알킬 또는 시클로알킬 기는 치환되거나 비치환되고;
A는 치환되거나 비치환될 수 있는 het이고;
D는 C1-C7 알킬렌 또는 C2-C9 알케닐렌, C(O), O, NR7, S(O)r, C(O)-C1-C10 알킬, O-C1-C10 알킬, S(O)r-C1-C10 알킬, C(O)-C0-C10 아릴알킬, O-C0-C10 아릴알킬, 또는 S(O)r-C0-C10 아릴알킬이고, 여기서 알킬 및 아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있고;
r은 0, 1 또는 2이고;
A1은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 비치환되거나 치환된 het이고, 여기서 아릴 및 het 상의 치환기는 할로, 알킬, 저급 알콕시, NR5R6, CN, NO2 또는 SR5이고;
각 Q는 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 아릴 C1-C10 알콕시, OH, O-C1-C10 알킬, (CH2)0-6-C3-C7 시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-C10 알킬, O-(CH2)0-6 아릴, (CH2)1-6 het, het, O-(CH2)1-6 het, -OR11, C(O)R11, -C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12),SR11, S(O)R11, S(O)2R11, S(O)2-N(R11)(R12) 또는 NR11-S(O)2-(R12)이고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 치환되거나 비치환되고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
het는, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로고리 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이거나, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로고리 원자를 함유하는 1개의 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 포함하는 8- 내지 12-원 융합 고리 시스템이고, 여기서 het는 치 환되거나 비치환되고;
R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C10 알킬, (CH2)0-6-C3-C7 시클로알킬, (CH2)0-6-(CH)0-1(아릴)1-2, C(O)-C1-C10 알킬, -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7 시클로알킬, -C(O)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(O)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, C(O)-NH-(CH2)0-6-아릴, C(O)-(CH2)0-6-아릴, C(O)-(CH2)1-6-het, -C(S)-C1-C10알킬, -C(S)-(CH2)1-6-C3-C7 시클로알킬, -C(S)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, C(S)-NH-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-아릴 또는 C(S)-(CH2)1-6-het, C(O)R11, C(O)NR11R12, C(O)OR11, S(O)nR11, S(O)mNR11R12 (m은 1 또는 2), C(S)R11, C(S)NR11R12, C(S)OR11 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 치환되거나 비치환됨)이거나; 또는 R11 및 R12는 세포 막을 통한 분자의 수송을 용이하게 하는 치환기이거나, 또는
R11 및 R12는 질소 원자와 함께 het를 형성하고, 여기서
R11 및 R12의 알킬 치환기는 C1-C10 알킬, 할로겐, OH, O-C1-C6 알킬, -S-C1-C6 알킬, CF3 또는 NR11R12로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고;
R11 및 R12의 치환된 시클로알킬 치환기는 C2-C10 알켄; C1-C6 알킬; 할로겐; OH; O-C1-C6 알킬; S-C1-C6 알킬, CF3; 또는 NR11R12로부터 선택된 하나 이상의 치환기 에 의해 치환되고;
R11 및 R12의 치환된 het 또는 치환된 아릴은 할로겐, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, CNO-C(O)-C1-C4알킬 및 C(O)-O-C1-C4-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬 저급 알킬, C(O)R5, S(O)R5, C(O)OR5, C(O)NR5R6이고;
R1, R2, R3, R4, Q, 및 A 및 A1 기 상의 치환기는 독립적으로 할로, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 알콕시, 아릴, 아릴 저급 알킬, 아미노, 아미노 저급 알킬, 디저급알킬아미노, 저급 알카노일, 아미노 저급 알콕시, 니트로, 시아노, 시아노 저급 알킬, 카르복시, 저급 카르브알콕시, 저급 알카노일, 아릴로일, 저급 아릴알카노일, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디저급 알킬 카르바모일, 저급 알킬 카르밤산 에스테르, 아미디노, 구아니딘, 우레이도, 머캅토, 술포, 저급 알킬티오, 술포아미노, 술폰아미드, 벤조술폰아미드, 술포네이트, 술파닐 저급 알킬, 아릴 술폰아미드, 할로겐 치환된 아릴 술포네이트, 저급 알킬술피닐, 아릴술피닐; 아릴-저급 알킬술피닐, 저급 알킬아릴술피닐, 저급 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴-저급 알킬술포닐, 저급 아릴 알킬 저급 알킬아릴술포닐, 할로겐-저급 알킬머캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 포스포노 (-P(=O)(OH)2), 히드록시-저급 알콕시 포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, (R9)NC(O)-NR10R13, 저 급 알킬 카르밤산 에스테르 또는 카르바메이트 또는 -NR8R14이고, 여기서
R8 및 R14는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 H 또는 저급 알킬이거나, 또는
R8 및 R14는 N 원자와 함께 질소 헤테로고리 원자를 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로고리 원자를 임의로 함유할 수 있고, 여기서 헤테로시클릭 고리는 저급 알킬, 할로, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 저급 알킬, 아미노, 디저급알킬 아미노, 시아노, 카르복시, 저급 카르브알콕시, 포르밀, 저급 알카노일, 옥소, 카르바모일, N-저급 또는 N,N-디저급 알킬 카르바모일, 머캅토, 또는 저급 알킬티오에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고,
R9, R10 및 R13은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 할로겐 치환된 아릴, 할로겐 치환된 아릴 저급 알킬이다.
또한, 본 발명은 치료상 유효량의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 다른 실시양태에서, 본 발명은 증식성 질환, 특히 IAP에 대한 smac 단백질의 결합에 의존하는 증식성 질환, 예컨대 암을 앓는 포유동물 (특히, 인간)을 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 치료가 필요한 상기 포유동물에게 항-증식성 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명은 상기 질환의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 의 제조에 관한 것이다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 6 내지 14개의 고리 탄소 원자를 가지면서, 고리 헤테로원자를 갖지 않는 방향족 라디칼로 정의된다. 아릴 기는 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있다. 이는 본원에 기재된 1개 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다. 본원에서 정의된 바와 같이, 아릴 잔기는 모노시클릭이든 비시클릭이든 관계없이 완전히 방향족일 수 있다. 그러나, 본원에 정의된 바와 같이 하나 초과의 고리를 함유하는 경우, 용어 "아릴"에는 적어도 하나의 고리가 완전히 방향족이면서 나머지 고리(들)가 부분적으로 불포화되거나, 포화되거나, 또는 완전히 방향족일 수 있는 잔기가 포함된다. 바람직한 "아릴"은 페닐, 나프틸 또는 인다닐이다. 가장 바람직한 아릴은 페닐이다.
본원에서 사용된 용어 "Het"는 적어도 하나의 S, O 또는 N 고리 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 및 헤테로시클릭 화합물을 지칭한다. 보다 상세하게는, "het"는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리이거나, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 7-원 헤테로시클릭 고리를 하나 이상 포함하는 8- 내지 12-원 융합 고리 시스템이다. 본원에서 사용된 het의 예로는 비치환 및 치환된 피롤리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티오푸릴, 피페리딜, 피페라질, 퓨리닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리노, 1,3-디아자파닐, 1,4-디아자파닐, 1,4-옥사제파닐, 1,4-옥사티아파닐, 푸릴, 티에닐, 피릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 피롤리딜, 피롤리디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 이속사졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리도피라지닐, 피롤로피리딜, 푸로피리딜, 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티오푸릴, 벤조인돌릴, 벤조티에닐, 피라졸릴, 피페리딜, 피페라지닐, 인돌리닐, 모르폴리닐, 벤즈옥사졸릴, 피롤로퀴놀릴 등이 있다. 헤테로아릴은 het의 정의 범위 내에 있다. 헤테로아릴의 예로는 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀릴, 티아졸릴 및 벤조티아졸릴이 있다. 가장 바람직한 het는 피리딜, 피리미디닐 및 티아졸릴이다. het는 본원에 기재된 바와 같이 치환되거나 비치환될 수 있다. het는 비치환된 것, 또는 치환되었을 경우 탄소 원자 상에서 할로겐 (특히, 불소 또는 염소), 히드록시, C1-C4 알킬 (예컨대, 메틸 및 에틸), C1-C4 알콕시 (특히, 메톡시 및 에톡시), 니트로, -O-C(O)-C1-C4 알킬 또는 -C(O)-O-C1-C4 알킬, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디저급 알킬 카르바모일, 저급 알킬 카르밤산 에스테르, 아미디노, 구아니딘, 우레이도, 머캅토, 술포, 저급 알킬티오, 술포아미노, 술폰아미드, 술포네이트, 술파닐, SCN 또는 니트로에 의해 치환된 것, 또는 질소 원자 상에서 C1-C4 알킬 (특히, 메틸 또는 에틸), -O-C(O)-C1-C4 알킬 또는 -C(O)-O-C1-C4 알킬 (예컨대, 카르보메톡시 또는 카르보에톡시)에 의해 치환된 것이 바람직하다.
2 개의 치환기가 공통적으로 결합되어 있는 질소와 함께 het를 형성한 경우에, 생성된 헤테로시클릭 고리는 질소-함유 고리, 예컨대 아지리딘, 아제티딘, 아졸, 피페리딘, 피페라진, 모르필린, 피롤, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 이속사졸릴 등인 것으로 이해되며, 여기서 상기 het는 상기 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환될 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소 및 염소이다.
달리 상술되지 않는 한, 단독 또는 조합에서의 "알킬"로는 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸 및 분지쇄 펜틸, n-헥실 및 분지쇄 헥실 등이 있다.
"시클로알킬" 기는 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 C3-C10 시클로알킬을 의미하며, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 또는 시클로옥틸, 시클로노닐 등일 수 있다. 시클로알킬 기는 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭일 수 있다. 모노시클릭인 것이 바람직하다. 또한, 바람직한 시클로알킬 기는 시클로펜틸 또는 시클로헥실이다. 가장 바람직하게는, 시클로알킬은 시클로헥실이다. 시클로알킬 기는 완전히 포화되거나 또는 부분적으로 불포화될 수 있으나, 완전히 포화된 것이 바람직하다. 본원에서 정의된 바와 같이 시클로 알킬 기에서 아릴 기는 제외된다. 시클로알킬 기는 하기 정의된 치환기, 바람직하게는 할로, 히드록시 또는 C1-C6 알킬 (예컨대, 메틸) 중 어느 것에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다.
세포막을 통한 분자의 수송을 용이하게 하는 치환기는 의약 화학 분야의 숙련자에게 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Gangewar S. et al., Drug Discov Today, Vol. 2, pp. 148-155 (1997)]; 및 [Bundgaard H. and Moss J., Pharma Res, Vol. 7, p. 885 (1990)] 참조). 일반적으로, 이러한 치환기는 친유성 치환기이다. 상기 친유성 치환기에는 메틸렌-개재된 폴리엔, 페닐, 1 또는 2 개의 C1-C8 알킬기에 의해 치환된 페닐, C5-C9 시클로알킬, 1 또는 2 개의 C1-C8 알킬기에 의해 치환된 C5-C9 시클로알킬, -X1-페닐, 페닐 고리에서 1 또는 2 개의 C1-C8 알킬기에 의해 치환된 -X1-페닐, X1-C5-C9 시클로알킬 또는 1 또는 2 개의 C1-C8 알킬기에 의해 치환된 X1-C5-C9 시클로알킬 (여기서, X1은 포화, 단일불포화 또는 다중불포화된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C24 알킬임)을 비롯한, 포화, 단일불포화 또는 다중불포화된 C6-C30 알킬이 포함된다.
"비치환"은 수소가 유일한 치환기임을 의미한다.
본원에 기재되어 있는 경우를 제외하고, 상기 정의된 아릴, het, 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 시클로알킬 중 임의의 것은, 할로, 예컨대 Cl 또는 Br; 히드록시; 저급 알킬, 예컨대 C1-C3 알킬; 본원에 기재된 치환기 중 임의의 것에 의해 치환될 수 있는 저급 알킬; 저급 알케닐; 저급 알키닐; 저급 알카노일; 저급 알콕시, 예컨대 메톡시; 아릴, 예컨대 페닐 또는 나프틸; 치환된 아릴, 예컨대 플루오로 페닐 또는 메톡시 페닐; 아릴 저급 알킬, 예컨대 벤질, 아미노, 모노- 또는 디-저급 알킬, 예컨대 디메틸아미노; 저급 알카노일 아미노 아세틸아미노; 아미노 저급 알콕시, 예컨대 에톡시아민; 니트로; 시아노; 시아노 저급 알킬; 카르복시; 저급 카르브알콕시, 예컨대 메톡시 카르보닐; n-프로폭시 카르보닐 또는 이소-프로폭시 카르보닐, 저급 아릴로일, 예컨대 벤조일; 카르바모일; N-모노- 또는 N,N-디-저급 알킬 카르바모일; 저급 알킬 카르밤산 에스테르; 아미디노; 구아니딘; 우레이도; 머캅토; 술포; 저급 알킬티오; 술포아미노; 술폰아미드; 벤조술폰아미드; 술포네이트; 술파닐 저급 알킬, 예컨대 메틸 술파닐; 술포아미노; 아릴 술폰아미드; 할로겐 치환되거나 비치환된 아릴 술포네이트, 예컨대 클로로-페닐 술포네이트; 저급 알킬술피닐; 아릴술피닐; 아릴-저급 알킬술피닐; 저급 알킬아릴술피닐; 저급 알칸술포닐; 아릴술포닐; 아릴-저급 알킬술포닐; 저급 아릴 알킬; 저급 알킬아릴술포닐; 할로겐-저급 알킬머캅토; 할로겐-저급 알킬술포닐; 예컨대 트리플루오로메탄 알콕시포스포릴; 우레아 및 화학식 (R9)NC(O)N(R10)(R13)의 치환된 우레아 (R9, R10 및 R13은 본원에 정의된 바와 같음), 예컨대 우레아 또는 3-트리플루오로-메틸-페닐 우레아; 알킬 카르밤산 에스테르 또는 카르바메이트, 예컨대 에틸-N-페닐-카르바메이트; 또는 -NR8R14 [여기서 R8 및 R14는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 H; 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 에틸 또는 프로필이거나; 또는 R8 및 R14는 N 원자와 함께 질소 헤테로고리 원자 및 임의로 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로고리 원자를 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리 (예를 들어, 피페라지닐, 피라지닐, 저급 알킬-피페라지닐, 피리딜, 인돌릴, 티오페닐, 티아졸릴, 벤조티오페닐, 피롤리디닐, 피페리디노 또는 이미다졸리닐)를 형성하며, 여기서 헤테로시클릭 고리는 상기 정의된 치환기 중 임의의 것에 의해 치환될 수 있음]로 이루어진 군으로부터 선택된 4개 이하, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 독립적으로 치환되거나 비치환될 수 있다.
바람직하게는, 상기 언급된 알킬, 시클로알킬 및 아릴 기는 독립적으로 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 카르복시, 저급 카르브알콕시 및 특히 할로겐, -OH, -SH, -OCH3, -SCH3, -CN, -SCN 또는 니트로에 의해 치환되거나 비치환된다.
본원에서 정의된 용어 "저급 알킬"이 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우, 이는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 지칭한다. 알킬 기는 분지쇄 또는 직쇄일 수 있으며, 상기 정의된 바와 같다.
용어 "저급 알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 지칭한다. 알케닐 기는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 히드로카르빌 기이다. 본원에 정의된 바와 같이, 알케닐 기는 본원에 기재된 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있다. 탄소-탄소 이중 결합은 알케닐 기 중 임의의 2개의 탄소 원자 사이에 존재할 수 있다. 알케닐 기가 1 또는 2개의 탄소-탄소 이중 결합, 보다 바람직하게는 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 것이 바람직하다. 알케닐 기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알케닐 기의 예로는, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1,3-부타디에닐 등이 있다. 바람직한 알케닐 기는 에테닐이다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기를 지칭한다. 알키닐 기는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 히드로카르빌 기이다. 탄소-탄소 삼중 결합은 알키닐 기 중 임의의 2개의 탄소 원자 사이에 존재할 수 있다. 알키닐 기가 1 또는 2개의 탄소-탄소 삼중 결합, 보다 바람직하게는 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 것이 바람직하다. 알키닐 기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 알키닐 기의 예로는, 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐 등이 있다. 바람직한 알키닐 기는 에티닐이다.
본원에서 사용된 용어 "아릴 알킬"은 가교하는 알킬렌 기에 의해 주쇄에 연결된 아릴 기를 지칭한다. 아릴 알킬의 예로는 벤질, 페네틸, 나프틸메틸 등이 있다. 바람직한 아릴 알킬은 벤질이다. 유사하게, 시아노 알킬 기는 가교하는 알킬렌 기에 의해 주쇄에 연결된 시아노 기를 지칭한다.
한편, 용어 "알킬 아릴"은 페닐렌 기를 통해 주쇄에 가교된 알킬 기를 지칭한다. 알킬 아릴의 예로는 메틸페닐, 에틸페닐 등이 있다.
본원에서 사용된 용어 "저급 알카노일"은 탄소 원자 중 하나가 C=O 기에 의해 대체된 저급 알킬 쇄를 지칭한다. C=O 기는 치환기의 말단 중 한쪽에서 존재하거나, 또는 잔기의 중간에 존재할 수 있다. 저급 알카노일의 예로는 포르밀, 아세틸, 2-프로파노일, 1-프로파노일 등이 있다.
용어 "알콕시"는 산소 원자에 의해 주쇄에 연결된, 본원에 정의된 알킬 기를 지칭한다. 알콕시의 예로는 메톡시, 에톡시 등이 있다.
용어 "저급 티오알킬"은 황 원자에 의해 주쇄에 연결된, 본원에 정의된 알킬 기를 지칭한다. 저급 티오알킬의 예로는 티오메틸 (또는 머캅토 메틸), 티오에틸 (머캅토 에틸) 등이 있다.
용어 "저급 카르브알콕시" 또는 그에 대한 동의어는, 아릴 기 (C(O))를 통해 주쇄에 부착된 알콕시카르보닐 기를 지칭한다. 저급 카르브알콕시의 예로는 메톡시 카르보닐, 에톡시 카르보닐 등이 있다.
용어 C(O)는 그것이 케톤이든, 알데히드이든, 또는 산 또는 산 유도체이든 간에 -C=O 기를 지칭하는 것으로 이해해야 한다. 유사하게, S(O)는 -S=O 기를 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 S(O)r은 황 원자에 정해진 수의 산소 원자가 결합되어 있음을 지칭한다. r이 2이면, S(O)r은 SO2이고; r이 1이면, S(O)r은 SO이고; r이 0이면, S(O)r은 S이다.
알킬 (예를 들어, C0 -10)의 정의의 일부로서 본원에서 사용된 용어 "C0"은 0개의 탄소 원자를 지칭한다. 따라서, "C0-C10 아릴 알킬"은 아릴 기가 주쇄에 직접 연결된 것 (Co)을 의미하거나, 또는 주쇄를 아릴 기에 가교시켜주는 C1-C10 알킬렌 기가 존재함을 의미한다.
대형 기 (예를 들어, (CH2)0-6 C3-C7 시클로알킬)의 정의의 일부로서 용어 "(CH2)0-6"은 존재하지 않는 기 ((CH2)0), 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 기 ((CH2)1-6)를 의미한다.
R11 및 R12의 정의에서 용어 "(CH2)0-6-(CH)0-1(아릴)1-2"는 (CH2)1-6-아릴, 아릴, -CH(아릴)2 또는 (CH2)1-6 (CH) (아릴)2 중 어느 것을 의미하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 변수 "n"은 피롤리디닐 (테트라히드로피롤릴) 고리 상의 치환기의 수를 지칭한다. 용어 "n"은 0 내지 7로 정의되며, 이는 피롤리디닐 (테트라히드로-피롤릴) 고리 상 치환기 Q의 수를 결정한다. Q는 피롤리디닐 고리의 2-, 3-, 4- 또는 5- 위치에서만 (즉, 피롤리디닐 고리의 탄소 원자에서만) 존재할 수 있다. 하나의 치환에 대해 허용가능한 탄소 수 2를 제외하고, 각각의 다른 탄소 원자는 포화되며, 이들 각각은 그들 상에 2개의 치환기를 가질 수 있다. n이 7인 경우, 각각의 탄소 원자는 본원에 정의된 Q와 결합되어 있다. 각 Q는 동일하거나 상이할 수 있다. 그러나, n이 6인 경우, 7개의 가능한 치환기 중 하나는 H이고, 나머지 6개는 동일하거나 상이할 수 있는 Q이다. 추가로, n이 5인 경우, 가능한 치환기 중 2개는 H이고, 나머지 5개는 독립적으로 본원에 정의된 Q이다. n이 4인 경우, 7개의 가능한 치환기 중 3개는 H이고, 나머지는 독립적으로 본원에 정의된 Q이다. n이 3인 경우, 7개의 가능한 치환기 중 4개는 H이고, 나머지 3개는 본원에 정의된 Q이다. n이 2인 경우, 7개의 가능한 치환기 중 2개는 Q이고, 나머지는 H이다. n이 1인 경우, 7개의 가능한 치환기 중 1개만이 Q이고, 나머지는 H이다. 마지막으로 n이 0인 경우, 7개 치환기 모두는 H이다.
각각의 치환기 Q는 동일하거나 상이할 수 있는 것으로 이해해야 한다.
화합물, 염, 제약 제제에 대해 복수 형태가 사용되는 경우, 이는 단수 화합물, 단수 제약 제제, 염 등도 의미하는 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물이 염 형태, 특히 산 부가염 또는 염기 부가염으로 존재할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 화합물이 염 형태로 존재할 수 있는 경우, 이러한 염 형태도 본 발명의 범위에 포함된다. 정제 절차와 같은 화합물 조작 과정에는 임의의 염 형태가 유용할 수 있지만, 본 발명의 제약 생성물로는 오직 제약상 허용되는 염이 유용하다.
제약상 허용되는 염은 적절한 경우에 제약상 허용되는 염기 부가염 및 산 부가염, 예를 들면 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염과 같은 금속염, 암모늄염, 유기 아민 부가염, 아미노산 부가염 및 술포네이트 염 등을 포함한다. 산 부가염은 무기산 부가염, 예컨대 염산염, 황산염 및 인산염, 및 유기산 부가염, 예컨대 알킬 술포네이트, 아릴술포네이트, 아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 시트레이트 및 락테이트 등을 포함한다. 금속염의 예는 알칼리 금속염 (예컨대, 리튬염, 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속염 (예컨대, 마그네슘염 및 칼슘염), 알루미늄염 및 아연염 등이다. 암모늄염의 예는 암모늄염 및 테트라메틸암모늄염이다. 유기 아민 부가염의 예는 모르폴린 및 피페리딘과의 염 등이다. 아미노산 부가염의 예는 글리신, 페닐알라닌, 글루탐산 및 리신과의 염 등이다. 술포네이트 염은 메실레이트, 토실레이트 및 벤젠 술폰산 염 등을 포함한다.
유리 형태의 화합물 및 그의 염 형태의 화합물 (화합물의 정제 또는 단리에 있어서 중간체로서 사용될 수 있는 염 형태 포함), 호변이성질체 또는 호변이성질성 혼합물 및 그의 염 사이의 밀접한 관련성에 비추어볼 때, 상기 및 하기에서 화합물 (특히, 화학식 I 내지 VII의 화합물)에 대한 모든 언급은 또한, 달리 언급되지 않은 경우 적절하게 편의상 그 화합물 (특히, 화학식 I 내지 VII의 화합물)의 상응하는 호변이성질체, 그 화합물 (특히, 화학식 I 내지 VII의 화합물)의 호변이성질성 혼합물, 또는 이들 중 어느 것의 염을 지칭하는 것으로 이해해야 한다.
임의의 비대칭 탄소 원자는 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배위(configuration), 바람직하게는 (R)- 또는 (S)-배위로 존재할 수 있다. 포화된 결합을 갖는 고리 원자의 치환기 또는 탄소-탄소 이중 결합 상의 치환기는, 가능한 경우 시스 (=Z-) 또는 트랜스 (=E-) 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물은 이성질체의 혼합물로, 또는 바람직하게는 순수한 이성질체로, 바람직하게는 거울상이성질체적으로 순수한 부분입체이성질체 또는 순수한 거울상이성질체로 존재할 수 있다.
본 발명의 범위에는 본 발명의 화합물의 전구약물이 포함된다. 일반적으로, 상기 전구약물은 생체내에서, 관념적으로 그것이 유도된 화합물로 용이하게 전환될 수 있는 본 발명의 화합물의 관능성 유도체일 것이다. 적합한 전구약물의 선택 및 제조를 위한 통상적인 절차가, 예를 들어 문헌 [Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier (1985)]에 기재되어 있다.
바람직한 R1 기는 H 및 C1-C4 알킬 (특히, 메틸)이다. R1은 치환되거나 비치환될 수 있으며, 가장 바람직하게는 비치환된다. 가장 바람직한 값의 R1은 H, 메틸 및 에틸, 특히 메틸 또는 에틸, 가장 구체적으로 메틸이다.
R2는 바람직하게는 H 또는 C1-C4 알킬 (특히, 메틸)이다. R2는 치환되거나 비치환될 수 있다. 가장 바람직하게는 비치환된다. R2가 수소인 것이 바람직하다.
R3은 바람직하게는 H 또는 C1-C4 알킬, 특히 수소, 메틸 또는 에틸이며, 보다 특히 메틸 또는 에틸이고, 가장 구체적으로 메틸이며, 이는 치환되거나 비치환될 수 있다. R3은 본원에 정의된 바와 같이 치환되거나 비치환될 수 있다. 비치환된 메틸인 것이 바람직하다.
R4는 바람직하게는 C5-C7 시클로알킬, 보다 바람직하게는 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 이소프로필, 가장 바람직하게는 시클로헥실이다. 이는 치환되거나 비치환될 수 있다. 치환되는 경우, 바람직하게는 저급 알킬, 특히 메틸에 의해 치환된다. 그러나, R4가 비치환된 것이 바람직하다.
피롤리디닐 고리는 6개 이하의 독립적인 Q 치환기를 가질 수 있다. n이 0 내지 3인 것, 보다 더 바람직하게는 n이 0, 1 또는 2인 것, 보다 더 바람직하게는 n이 0 또는 1인 것, 가장 바람직하게는 n이 0인 것이 바람직하다. Q가 존재하는 경우, Q가 저급 알킬, 알콕실, 알킬티오, 아미노, 술포닐아미노, 아실아미노인 것이 바람직하다.
A는 바람직하게는 5- 또는 6-원 het, 보다 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로아릴, 특히 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 고리 헤테로 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리 및 1 내지 4개의 고리 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 바람직하게는, 1 또는 2개 고리 헤테로원자를 함유하고, 보다 바람직하게는 1개 이상의 N 고리 헤테로원자를 함유하며, 나머지 고리 헤테로원자가 존재하는 경우, 질소, 산소 또는 황, 보다 바람직하게는 질소 또는 황, 가장 바람직하게는 황이다. 바람직한 값의 A는 피리딜, 피리미디닐 및 티아졸릴이다. A는 치환되거나 비치환될 수 있다. A가 알킬, 아미노 또는 할로에 의해 치환되거나 비치환된 것이 바람직하다.
D는, 바람직하게는 O 또는 C(O), NR7 또는 S(O)r, 보다 바람직하게는 O 또는 C(O), CH3N, HN 또는 S, 보다 더 바람직하게는 O, C(O), CH3N 또는 HN, 가장 바람직하게는 O 또는 C(O)이다.
A1은, 바람직하게는 치환된 아릴 또는 치환되거나 비치환된 5- 또는 6-원 het, 보다 바람직하게는 치환된 아릴 또는 5- 또는 6-원의 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이다. 가장 바람직하게는, A1은 치환된 아릴이다. 가장 바람직한 값의 A1은 치환된 페닐이다.
A가 아릴인 경우, 상기에 열거된 치환기 중 어느 것에 의해 일치환, 이치환 또는 삼치환된 것이 바람직하다. 한 실시양태에서, A1은 할로, 특히 플루오로 또는 클로로, 가장 바람직하게는 플루오로에 의해 치환된다.
화학식 I의 화합물의 다른 실시양태는 하기 화학식 II를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112009012374088-PCT00002
상기 식에서,
R1, R2, R3, Q, n, A, D 및 A1은 상기된 바와 같고;
M은 H이거나, 또는 상기에 정의된 바와 같은 시클로헥실 기 상의 치환기이다.
M이 H, 할로; 히드록시; 저급 알킬; 저급 알케닐; 저급 알키닐; 포르밀; 저급 알카노일; 아릴, 시클로알킬, 아릴 저급 알킬, 저급 알콕시; 아릴 저급 알킬, 아미노; 아미노, 일치환 또는 이치환된 저급 알킬아미노; 아미노 저급 알킬; 저급 알카노일; 아미노 저급 알콕시; 니트로; 시아노; 시아노 저급 알킬; 카르복시; 저급 카르브알콕시; 저급 알카노일; 아릴로일; 저급 아릴알카노일; 카르바모일; N-모노- 또는 N,N-저급 알킬 카르바모일; 저급 알킬 카르밤산 에스테르; -NR15R16 (여기 서, R15 및 R16은 동일하거나 상이하며, 독립적으로 H 또는 저급 알킬이거나; 또는 R15 및 R16은 N 원자와 함께, 1 내지 4개의 질소, 산소 또는 황 고리 원자를 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성함)인 것이 바람직하다. 바람직한 값의 M은 수소이다. 또한, 본원에서 기재된 바람직한 값의 R1, R2, R3, n, Q, A, D, A1 및 Y가 이 실시양태에서 적용가능하다.
다른 실시양태에서,
R1이 H이거나, 또는 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-C4 알킬이고;
R2가 H이거나, 또는 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-C4-알킬이고;
R3이 H이거나, 또는 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-C4 알킬이고;
R4가 치환되거나 비치환될 수 있는 시클로헥실, 이소프로필이고;
A가 치환되거나 비치환될 수 있는 5- 또는 6-원 질소, 산소 또는 황 함유 헤테로아릴이고;
D가 C(O), O, S(O)r 또는 NR7이고;
A1이 치환된 아릴이고;
n이 상기 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.
또한, 상기된 여러 변수의 바람직한 정의가 이 실시양태에서 적용가능하다. 그러나, 바람직한 값의 R1은 H 또는 메틸이다. 또한, 바람직한 값의 R2는 수소 또는 메틸이다. 바람직한 값의 R3은 수소, 에틸 또는 메틸이다.
n이 0, 즉 피롤리딘 고리 상의 남아 있는 치환기가 모두 수소인 것이 바람직하다.
바람직한 값의 A는 1개 이상의 질소 고리 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 고리이다. 바람직하게는, 1개의 질소 고리 원자 및 4 내지 5개의 탄소 고리 원자를 함유하거나, 또는 2개의 고리 헤테로원자 및 3 내지 4개의 고리 탄소 원자를 함유하며, 여기서 고리 원자 중 1개는 질소 원자이고, 나머지 고리 헤테로원자는 산소, 황 또는 질소 원자이다. 그 예로는 피리딜 (예를 들어, 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜), 피리미디닐, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 피롤릴 (예를 들어, 2-피롤릴)이 있다.
한 실시양태에서, A1는 치환된 아릴, 특히 치환된 페닐이고, 여기서 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
바람직한 값의 D는 C(O), O, S, NR7이며, 가장 구체적으로 C(O) 또는 O이다.
다른 실시양태는 하기 화학식 IV를 갖는 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112009012374088-PCT00003
상기 식에서,
R1, R3, Q, n, A1, D, M은 상기 정의된 바와 같고;
Y는 할로, 저급 알콕시, NR5R6, CN, NO2 또는 SR5이며, 여기서 R5 및 R6은 상기 정의된 바와 같다.
한 실시양태에서, Y는 할로이다. Y가 파라 위치에 존재하는 것이 바람직하다. 또한, 상기 정의된 바람직한 값의 R1, R3, Q, n, A1 및 D가 이 실시양태에서 적용가능하다. Y가 불소인 것이 가장 바람직하다.
추가 실시양태는 하기 화학식 V의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112009012374088-PCT00004
상기 식에서,
R2는 H이고;
R4는 비치환된 시클로헥실이고;
R1, R3, A, D 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
또한, 상기된 가변 값의 R1, R3, A, D, Qn 및 Y가 적용가능하다. 한 실시양태에서는, 상기된 바와 같은 화학식 V의 화합물에서 n이 0이다.
본 발명의 바람직한 실시양태에서, R3 및 R4는 화학식 VI에 도시된 입체화학을 가지며, 화학식 I 내지 V와 관련하여 상기된 가변 치환기의 정의는 화학식 VI의 화합물에도 적용된다. 따라서, 본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식 VI의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
Figure 112009012374088-PCT00005
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, Q, n, A, D 및 A1는 상기 실시양태 중 어느 것에 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식 VII을 갖 는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염이다.
Figure 112009012374088-PCT00006
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, A, D, Q, A1 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
화학식 I 내지 V의 화합물과 관련하여 상기된 바람직한 값의 변수가 화학식 VI 및 VII의 화합물에도 적용가능한 것으로 이해해야 한다.
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 기술에 의해 제조된다. 예를 들어 카르복실산 또는 그의 아실화 유도체 (예컨대, 하기 화학식 VIII의 산 할라이드)를 아미드 형성 조건하에 하기 화학식 IX의 아민과 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물을 제조한다.
Figure 112009012374088-PCT00007
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, Q, n, D, A 및 A1은 상기 정의된 바와 같거나, 또는 아미노 보호기로서의 R1, R2는 상기 반응을 실시한 후에 제거된다.
별법으로, 하기 화학식 X의 카르복실산 또는 그의 아실화 유도체 (예컨대, 산 할라이드 등)를 아미드 형성 조건하에 하기 화학식 XI의 피롤리딘과 반응시킴으로써 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112009012374088-PCT00008
상기 반응은 바람직하게는 유효한 조건하에 수행된다. 예를 들어, 화학식 VIII 및 X의 반응물이 산 할라이드인 경우라면, 예컨대 이를 각각 화학식 IX 또는 XI의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성한다. 별법으로, 화학식 VIII 및 X의 산을, 커플링 시약 (예컨대, HOBt, HBTU 등)의 존재하에, 약 염기 (예컨대, 디에틸아민 등)의 존재하에 각각 화학식 IX 및 XI의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 생성한다.
화학식 VIII의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 당업계에 공지된 절차에 의해 제조한다.
또한, 아미드 형성 조건하에 하기 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 아실화 유도체를 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 IX의 화합물을 제조한다.
Figure 112009012374088-PCT00009
상기 식에서,
P1은 아미드 보호기이고;
R4, Q, n, A, D 및 A1은 본원에 정의된 바와 같다.
예를 들어, 상기된 바와 같이 당업계에 공지된 펩티드 커플링 시약 (예컨대, HOBt, HBTU 등)의 존재하에, 약 염기 (예컨대, 디에틸아민 등)의 존재하에 화학식 XIV의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 반응시킨다. 별법으로, 화학식 XIV의 화합물의 아세틸화 유도체가 산 할라이드 (예를 들어, 산 클로라이드)인 경우, 커플링제 필요 없이 이를 화학식 XV의 아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성한다.
화학식 XIV의 화합물은 보호된 아미노산이며, 상업적으로 이용가능하거나, 하기 화학식 XV의 화합물로부터 제조하며, 여기서 아미노 기를 당업자에게 공지된 조건하에 아미노 보호기와 반응시킨다.
Figure 112009012374088-PCT00010
화학식 XV의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 당업계에 공지된 조건하에 제조한다.
화학식 XI의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 하기 도시한 반응식에 따라 제조할 수 있다.
Figure 112009012374088-PCT00011
상기 식에서,
A, A1, Q 및 n은 상기 정의된 바와 같고;
L1, L2 및 L3은 이탈기이고;
Figure 112009012374088-PCT00012
는 보호기 및/또는 키랄 보조제이다.
화학식 X의 화합물을 당업계에 공지된 기술에 의해 제조한다. 예를 들어, 하기 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 아실화 유도체를 아미드 형성 조건하에 하기 화학식 XXI의 화합물과 반응시킨다.
Figure 112009012374088-PCT00013
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4는 본원에 정의된 바와 같거나, 또는 아미노 보호기로서의 R1, R2는 상기 반응을 실시한 후에 제거되고;
P3은 카르복실산 보호기이다.
화학식 VIII의 화합물의 제법은 상기되어 있다. 또한, 화학식 XXI의 화합물은 상기되어 있는 화학식 XV의 화합물로부터 유도된다.
상기된 각각의 반응은 바람직하게는 반응물이 용해될 수 있는 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 디에틸 에테르 등에서 수행된다. 또한, 반응이 일어나기에 유효한 온도에서 상기 반응을 수행한다.
반응물 상의 임의의 기가 기재된 조건하에 반응성이면, 상기된 반응을 수행하기 전에 당업계에 공지된 보호기에 의해 반응성 기를 보호한 다음, 반응을 실시한 후에 제거한다. 상기 반응에서 통상적으로 사용되는 보호기는 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, John Wiley ＆ Sons, NY, NY (1981)]에 기재되어 있으며, 이 문헌의 내용은 본원에 참조로 포함된다.
상기 논의된 바와 같이, 본 발명의 화합물은 증식성 질환을 치료하는데 유용 하다. 따라서, 본 발명은 또한 증식성 질환의 치료가 필요한 포유동물, 바람직하게는 인간에게 치료상 유효량의 화학식 I 내지 VII의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 앓는 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에서 정의된 용어 화학식 I 내지 VII의 화합물의 "치료상 유효량" 또는 그에 대한 동의어는 임상적 결과를 비롯하여 유익하거나 원하는 결과를 내기에 충분한 양을 말한다. 예를 들어, 세포 증식을 억제하는 작용제를 지칭하는 경우, 화학식 I 내지 VII의 화합물의 치료상 유효량은, 예컨대 화학식 I 내지 VII의 화합물의 부재하에 (즉, 투여하지 않고) 수득된 반응에 비해 암 세포 증식에서의 상당한 감소를 달성하기에 충분한 양이다.
당업계에서 잘 이해되는, 본원에서 사용된 용어 "치료"는 임상적 결과를 비롯한 유익하거나 원하는 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 유익하거나 원하는 임상적 결과에는, 하나 이상의 증상 또는 상태의 완화 또는 개선, 질환의 정도 감소, 질환이 안정화된 (즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 전이의 예방, 질병 진행 속도감소 또는 지연, 질환 상태의 개선 또는 일시적 완화(palliation), 및 발견가능하거나 발견불가능한 (부분 또는 완전) 관해(remission)가 포함되나 여기에 한정되지는 않는다. 또한, "치료"는 치료를 받지 않는 경우의 예상되는 생존기간에 비해 연장된 생존기간을 의미할 수 있다.
"일시적으로 완화되는" 질환 또는 장애는, 장애를 치료하지 않는 것에 비해, 장애 또는 질환 상태의 정도 및/또는 바람직하지 않은 임상 소견이 감소되고/거나 진행의 경과가 늦춰지거나 연장되는 것을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "조절하다"는 기능 또는 활성 (예컨대, 세포 증식)의 억제 또는 저지 뿐만아니라 기능 또는 활성의 증강을 포함한다.
기능 또는 활성 (예를 들어, 암 세포 증식)을 "억제" 또는 "저지" 또는 "감소"시키는 것은, 주목하는 증상 또는 파라미터를 제외한 다른 점에서 동일한 증상에 비해, 또는 다르게는 다른 증상에 비해 기능 또는 활성을 감소시키는 것이다.
본원에서 사용된 용어 "동물"에는 인간 및 인간 이외의 동물을 비롯한 동물계의 모든 구성원이 포함된다. 바람직하게는, 동물은 인간이다.
본원에서 사용된 용어 "세포"에는 다수의 세포가 포함된다. 화합물을 세포에 투여하는 것에는, 생체내, 생체외 및 시험관내 처치가 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "암 세포"에는 모든 형태의 암 또는 신생물성 질병이 포함된다.
증식성 질환은 대개 종양 또는 암 및/또는 임의의 전이이다. 본 발명의 화합물은 특히 암, 예를 들어 유방암, 비뇨생식기암, 폐암, 위장암, 표피암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 신경교아세포종, 두부 및/또는 경부 암 또는 방광암, 또는 보다 광범위한 측면에서는 신장암, 뇌암 또는 위암; 특히 (i) 유방 종양; 표피 종양, 예컨대 표피 두부 및/또는 경부 종양 또는 구강 종양; 폐 종양, 예를 들면 소세포 또는 비-소세포 폐 종양; 위장 종양, 예를 들면 결장직장 종양; 또는 비뇨생식기 종양, 예를 들면 전립선 종양 (특히, 호르몬-불응성 전립선 종양); (ii) 다른 화학요법으로 치료하기 어려운 증식성 질환; 또는 (iii) 다중약물 내성 때문에 다른 화학요법으로 치료하기 어려운 종양의 치료에 유용하다.
본 발명의 보다 광범위한 측면에서, 증식성 질환은 또한 과다증식성 증상, 예컨대 백혈병, 과형성증, 섬유증 (특히, 폐 섬유증 뿐만 아니라, 신장 섬유증과 같은 다른 유형의 섬유증), 혈관신생, 건선, 아테롬성 동맥경화증, 및 협착 또는 혈관형성술 후의 재협착과 같은 혈관내 평활근 증식 증상일 수 있다.
종양, 종양 질환, 암종 또는 암이 언급된 경우, 본래 기관 또는 조직 및/또는 임의의 다른 위치에서의 전이도 포함된다.
화학식 I 내지 VII의 화합물은 정상 세포보다 빠르게 증식하는 세포, 특히 인간 암 (예를 들면, 암성 종양) 세포에 대해 선택적으로 독성을 나타내거나 또는 보다 강한 독성을 나타낸다. 또한, 화학식 I 내지 VII의 화합물은 유의한 항증식 효과를 갖고, 분화 (예를 들면, 세포 주기 정지 및 아팝토시스)를 증진시킨다.
본 발명은 또한 빠르게 증식하는 세포를 XIAP 및/또는 cIAP 단백질의 Smac 결합 부위에 결합하는 비-자연발생 화합물의 아팝토시스 증진에 유효한 양과 접촉시키는 것을 포함하는, 빠르게 증식하는 세포의 아팝토시스를 증진시키는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 비-자연발생 화합물은 화학식 I 내지 VII의 화합물이다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 세포 증식의 조절, 바람직하게는 세포 증식의 억제가 필요한 세포 또는 동물에게 유효량의 화학식 I 내지 VII의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 세포 증식을 조절하는 방법, 바람직하게는 세포 증식을 억제하는 방법이 제공된다. 또한, 본 발명은 세포 증식을 조절하기 위한, 바람직하게는 세포 증식을 억제하기 위한 화학식 I 내지 VII의 화합물의 용도를 포함한다. 또한, 본 발명은 세포 증식의 조절용, 바람직하게는 세포 증식의 억제용 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
한 측면에서, 본 발명은 유효량의 화학식 I 내지 VII의 화합물을 세포 증식의 조절이 필요한 세포 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 세포 증식을 조절하기 위한 방법을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명은 유효량의 화학식 I 내지 VII의 화합물을 세포 증식의 억제가 필요한 세포 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명의 방법은 정상세포가 아닌 비정상 세포의 증식을 억제하는데 유용하다. 비정상 세포에는, 질병 또는 증상을 치료하기 위해 비정상 세포의 증식을 조절하거나 억제하는 것이 바람직한 질환 또는 증상의 원인이거나 또는 그와 관련된 세포의 모든 유형이 포함된다. 비정상 세포의 예로는 악성 또는 암성 세포가 포함된다.
또한, 본 발명은 암 세포 증식을 조절하기 위한, 바람직하게는 암세포 증식을 억제하기 위한 본 발명의 화학식 I 내지 VII의 화합물의 용도를 포함한다. 또한, 본 발명은 암 세포 증식 조절용, 바람직하게는 암 세포 증식 억제용 의약을 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명의 화학식 I 내지 VII의 화합물이 암 세포를 죽이면서 동시에 정상 세포를 죽이지 않는데 있어서 매우 효과적임이 확인되었다. 이는 본 발명의 화합물의 항암제로서의 매우 유용한 특성이다. 따라서, 한 실시양태에서 본 발명은 암 세포 증식의 억제가 필요한 세포 또는 동물에게 유효량의 화학식 I 내지 VII의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 암 세포 증식의 억제가 필요한 세포 또는 동물에게 유효량의 본 발명의 화학식 I 내지 VII의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암 세포 증식을 억제하는 방법을 제공한다. 치료되는 암 세포는 조혈성 악성종양 (백혈병, 림프종, 골수종 포함), 전이성 암종, 육종, 선종, 신경계 암 및 비뇨생식기 암, 또는 임의의 다른 악성 형질전환 또는 임의의 다른 악성종양을 포함하나 여기에만 한정되지는 않는 임의의 유형의 암일 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 본 발명자들은 신규한 화학식 I 내지 VII의 화합물을 제조하였다. 따라서, 본 발명은, 세포 증식을 조절하기 위한 치료 방법 및 조성물에서의 용도, 진단 분석에서의 용도, 연구 도구로서의 용도를 비롯한 본 발명의 화합물의 모든 용도를 포함한다.
백혈병의 예로는 급성 림프구성 백혈병 (ALL), 급성 골수구성 백혈병 (AML), 만성 골수성 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL) 및 연소성 만성골수구단구성 백혈병 (JMML)이 포함된다. 본 발명의 화합물에 의해 치료될 수 있는 ALL의 유형에는 bcr-abl 융합 단백질을 발현하는 세포, 예컨대 필라델피아 양성 ALL 세포 및 필라델피아 음성 ALL 세포가 포함된다. 림프종의 예로는 B-세포 버킷(Burkitts) 림프종, 호지킨(Hodgkin) 림프종, 비-호지킨 림프종 (Ki-1 양성 역형성 세포 림프종 포함), T-세포 림프종 및 희귀 림프종 (예컨대, 조직구 림프종)이 포함된다. 골수종의 예로는 다발성 골수종이 포함된다.
또한, 본 발명은 골수종, 특히 다발성 골수종을 치료하거나 억제하는 방법에 관한 것이다. 본원에서 사용된 용어 "골수종"은 골수에서 정상적으로 발견되는 유 형의 세포로 구성된 종양이다. 본원에서 사용된 용어 "다발성 골수종"은, 골 통증, 병리학적 골절, 고칼슘혈증 및 정상색소 정상적혈구성 빈혈을 초래하는 광범위한 골용해성 병변을 수반하며, 다발성 골수 종양 발생부위 및 M 성분 (모노클로날 면역글로불린 단편)의 분비를 특징으로 하는, 형질 세포의 파종성 악성 신생물을 의미한다. 다발성 골수종은 통상적인 화학요법 및 고용량 화학요법으로는 치료불가능하다. 본 발명은, 환자에게 항-종양 유효량의 화학식 I 내지 VII의 임의의 화합물을 투여함으로써, 골수종, 특히 통상적인 화학요법에 내성을 갖는 골수종을 앓는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
제약 조성물
본 발명은 또한 화학식 I 내지 VII의 화합물을 포함하는 제약 조성물, 키나제 의존성 질환, 특히 상기 언급된 바람직한 질환의 치료적 (또한, 본 발명의 보다 광범위한 측면에서는 예방적) 처치 또는 처치 방법에서의 이들의 용도, 상기 용도를 위한 화합물, 및 (특히, 상기 용도를 위한) 제약 제제 및 이들의 제법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 생체내에서 화학식 I 내지 VII의 화합물로 전환되는 화학식 I 내지 VII의 화합물의 전구약물에 관한 것이다. 따라서, 화학식 I 내지 VII의 화합물에 대한 임의의 언급은 또한 편의상 적절하게 화학식 I 내지 VII의 화합물의 상응하는 전구약물도 지칭하는 것으로 이해해야 한다.
약리학상 허용되는 본 발명의 화합물은 활성 성분으로서의 유효량의 화학식 I 내지 VII의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 무기 또는 유 기, 고체 또는 액체 제약상 허용되는 담체 (담체 물질)와 함께 또는 이들과 조합하여 포함하는 제약 조성물에 존재하거나 또는 예를 들어 상기 제약 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 바람직하게는 단백질 키나제 활성의 억제에 유효한 양의 화학식 I 내지 VII의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는, 온혈동물, 특히 인간 (또는, 온혈동물, 특히 인간으로부터 유래된 세포 또는 세포주, 예를 들면 림프구)에게 투여하기 적합한, 단백질 키나제 활성의 억제에 반응하는 질환 치료용 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 유효 투여량의 약리학상 활성 성분 (화학식 I 내지 VII의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염)을 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하며, 온혈동물 (특히, 인간)에게 장내 투여 (예컨대, 비강, 직장 또는 경구 투여) 또는 비경구 투여 (예컨대, 근육내 또는 정맥내 투여) 경로에 의해 투여되는 것이다. 활성 성분의 투여량은 온혈동물의 종류, 체중, 연령, 개별 증상, 개별 약동학 데이타, 치료되는 질환 및 투여 방식에 따라 달라진다.
본 발명은 또한 단백질 키나제의 억제에 반응하는 질환 및/또는 증식성 질환의 치료 방법에 관한 것으로, 특히 언급된 질환 중 어느 하나 때문에 상기 치료를 필요로 하는 온혈동물 (예를 들면, 인간)에게 (언급된 질환에 대해) 치료상 유효량의 본 발명에 따른 화학식 I 내지 VII의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염, 또는 이들의 호변이성질체 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
온혈동물, 예를 들면 대략 70 kg 체중의 인간에게 투여되는 화학식 I 내지 VII의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 투여량은, 바람직하게는 1인당 하루에 대략 3 mg 내지 대략 10 g, 보다 바람직하게는 대략 10 mg 내지 대략 1.5 g, 가장 바람직하게는 약 100 mg 내지 약 1,000 mg이고, 이는 바람직하게는 예를 들어 동일한 크기이거나, 원하는 결과를 얻기 위해 서방 형태일 수 있는 단일 투여량으로 1 내지 3회 나누어 투여된다. 보통, 어린이에게는 성인 투여량의 절반을 투여한다.
제약 조성물은 화학식 I 내지 VII의 화합물을 대략 1％ 내지 대략 95％, 바람직하게는 대략 20％ 내지 대략 90％의 범위로 포함한다. 본 발명에 따른 제약 조성물은, 예를 들면 단위 투여 형태, 예컨대 앰풀, 바이알, 좌약, 당의정, 정제 또는 캡슐의 형태일 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들면 통상적인 용해, 동결건조, 혼합, 과립화 또는 당제 제조 방법에 의해 제조한다.
본 발명의 치료 방법 및 조성물에 있어서, 본원에 상세히 기재된 활성 성분은 전형적으로 경구, 국소, 직장, 비경구, 국부, 흡입 또는 뇌내 용도를 위해 투여된다. 본 발명의 실시양태에서, 물질은 적합한 비강내 비히클의 국소 사용을 통해 비강내 형태로 투여되거나, 또는 당업계의 숙련자에게 공지된 경피적 피부 패치의 형태를 이용하여 경피 경로를 통해 투여된다. 경피 전달 시스템의 형태로 투여함으로써, 투약량 처방계획(regimen) 전반에 걸쳐 투약량의 투여는 간헐적이기보다는 지속적일 것이다. 또한, 물질은 제어 방출 캡슐 시스템 또는 서방 캡슐 시스템 및 기타 약물 전달 기술에 의해 투여될 수 있다.
바람직한 투여 형태는 경구 투여이다. 예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 활성 물질(들)은 제약상 허용되는 경구용 비-독성 불활성 담체, 예컨대 락토스, 전분, 수크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 제2인산칼슘, 황산칼슘, 만니톨, 소르비톨 등과 조합될 수 있으며; 액체 형태의 경구 투여를 위해, 경구 활성 물질은 임의의 제약상 허용되는 경구용 비-독성 불활성 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 조합될 수 있다. 또한, 바람직하거나 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제가 투여 형태로 혼입될 수 있다. 적합한 결합제로는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코스 또는 베타-락토스, 구경 감미료(corm sweetener), 천연 검 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 트래거캔스(tragacanth), 또는 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등이 있다. 이러한 투여 형태에 사용되는 적합한 윤활제로는 올레산나트륨, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨 등이 있다. 붕해제의 예로는 전분, 메틸 셀룰로스, 한천, 벤토나이트, 잔탄 검 등이 있다.
젤라틴 캡슐은 활성 물질 및 분말 담체, 예컨대 락토스, 전분, 셀룰로스 유도체, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등을 함유할 수 있다. 유사한 담체 및 희석제가 압축 정제를 만드는데 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐은 서방 제품으로 제조되어 소정의 기간에 걸쳐 활성 성분의 지속적 방출을 제공할 수 있다. 불쾌한 맛을 차폐하고, 주변으로부터 정제를 보호하기 위해, 압축 정제를 당 코팅 또는 필 름 코팅하거나, 위장관에서의 선택적 붕해를 위해 장용 코팅할 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는, 환자 순응도를 높이기 위해 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다.
물, 적합한 오일, 식염수, 수성 덱스트로스, 및 관련된 당 용액 및 글리콜 (예컨대, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜)이 비경구 용액을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 또한, 이러한 용액은 바람직하게는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 및 필요한 경우 완충 물질을 포함한다. 적합한 안정화제로는 항산화제, 예컨대 황산수소나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산 (단독 또는 조합됨), 시트르산 및 그의 염, 및 나트륨 EDTA가 있다. 또한, 비경구 용액은 보존제, 예컨대 벤잘코늄 클로라이드, 메틸- 또는 프로필-파라벤, 및 클로로부탄올을 함유할 수 있다.
또한, 본원에 상세하게 기재된 활성 성분은 리포좀 전달 시스템, 예컨대 소형 단층 소포(vesicle), 대형 단층 소포 및 다층 거주물(reside)의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀은 여러 인지질, 예컨대 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜 콜린 등으로부터 형성될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 신규한 화학식 I 내지 VII의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은, 세포 증식을 조절하기 위한 치료 방법 및 조성물에서의 용도, 진단 분석에서의 용도, 연구 도구로서의 용도를 비롯한 본 발명의 화합물의 모든 용도를 포함한다.
또한, 본원에서 상세하게 기재된 화학식 I 내지 VII의 화합물은 표적화가능 한 약물 담체인 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체의 예로는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기에 의해 치환된 폴리에틸렌옥시드-폴리리신이 있다. 또한, 활성 성분 물질은 약물의 제어 방출을 달성하는데 유용한 생체분해성 중합체와 커플링될 수 있다. 적합한 중합체로는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산과 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프로락톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트, 및 가교결합된 히드로겔 또는 히드로겔의 양극성 블록 공중합체가 있다. 또한, 물질은 경질 중합체 및 기타 구조 (예컨대, 풀러렌(fullerenes) 또는 부키볼즈(Buckeyballs)에 부착될 수 있다.
투여에 적합한 제약 조성물은 화학식 I 내지 VII의 화합물을 단위 당 약 1 내지 1,500 mg 함유한다. 상기 제약 조성물에서, 활성 성분은 대체로 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 95 중량％의 양으로 존재할 것이다.
적합한 제약 담체 및 제약 투여 형태의 제조 방법은, 약물 제조 분야의 표준 참고서인 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여되거나, 또는 다른 항암제, 예컨대 종양 맥관형성을 억제하는 화합물, 예를 들어 프로테아제 억제제, 표피 증식 인자 수용체 키나제 억제제, 혈관 내피 증식 인자 수용체 키나제 억제제 등; 세포독성 약물, 예컨대 항대사제, 예를 들어 퓨린 및 피리미딘 유사체 항대사제; 항유사분열제, 예 컨대 미세관 안정화 약물 및 항유사분열 알칼로이드; 백금 배위결합 착체; 항-종양 항생제; 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드 및 니트로소우레아; 내분비 작용제, 예컨대 아드레노코르티코스테로이드, 안드로겐, 항-안드로겐, 에스트로겐, 항-에스트로겐, 아로마타제 억제제, 고나도트로핀-방출 호르몬 길항제 및 소마토스타틴 유사체, 및 과다발현되고/거나 다르게는 종양 세포에서 상향조절된 특정한 대사 경로에 관련된 효소 또는 수용체를 표적화하는 화합물, 예를 들어 ATP 및 GTP 포스포디에스터라제 억제제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 단백질 키나제 억제제, 예컨대 세린, 트레오닌 및 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 아벨슨(Abelson) 단백질 티로신 키나제 및 여러 증식 인자, 이들의 수용체 및 키나제 억제제, 예컨대 표피 증식 인자 수용체 키나제 억제제, 혈관 내피 증식 인자 수용체 키나제 억제제, 섬유아세포 증식 인자 억제제, 인슐린-유사 증식 인자 수용체 억제제 및 혈소판-유래 증식 인자 수용체 키나제 억제제 등; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제, 프로테아좀 억제제, 및 시클로옥시게나제 억제제, 예를 들어 시클로옥시게나제-1 또는 -2 억제제와 조합하여 투여될 수 있다.
조합
또한, 화학식 I 내지 VII의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염은 다른 항증식제와 조합하여 유리하게 사용될 수 있다. 이러한 항증식제로는, 아로마타제 억제제; 항에스트로겐; 토포이소머라제 I 억제제; 토포이소머라제 II 억제제; 미세관 활성제; 알킬화제; 히스톤 데아세틸라제 억제제; 세포 분화 과정을 유도하는 화합물; 시클로옥시게나제 억제제; MMP 억제제; mTOR 억제제; 항신생물성 항대사제; 백금 화합물; 단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화하거나/감소시키는 화합물 및 또한 항-맥관형성 화합물; 단백질 또는 지질 포스파타제의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; 고나도렐린 길항제; 항-안드로겐; 메티오닌 아미노펩티다제 억제제; 비스포스포네이트; 생물학적 반응 조절제; 항증식성 항체; 헤파라나제 억제제; Ras 발암성 동형체; 텔로머라제 억제제; 프로테아좀 억제제; 혈액암 치료에 사용되는 작용제; Flt-3의 활성을 표적화하거나, 감소시키거나 또는 억제하는 화합물; Hsp90 억제제; 테모졸로미드 (테모달(TEMODAL); 등록상표); 및 류코보린이 포함되나 여기에 제한되지는 않는다.
또한, 화학식 I의 화합물은 공지된 치료 방법, 예를 들어 호르몬 투여 또는 특히 방사선요법과 조합하여 유리하게 사용될 수 있다.
특히, 화학식 I의 화합물은, 방사선감작제로서, 특히 방사선요법에 민감도가 낮은 종양을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
"조합물"이란 용어는 하나의 투여 단위 형태로 고정된 조합물; 화학식 I의 화합물 및 조합 파트너가 독립적으로 동시에 투여되거나, 또는 특히 상호협동적, 예를 들어 상승적 효과를 나타내는 시간 간격을 두고 개별적으로 투여될 수 있는 조합 투여를 위한 부분품들의 키트; 또는 이들의 임의의 조합을 의미한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 여기에 한정하도록 의도되지 않는다.
실시예 1 (S)-N-((S)-1- 시클로헥실 -2-{(S)-2-[4-(4- 플루오로 - 벤조일 )-티 아졸-2-일]- 피롤리딘 -1-일}-2-옥소-에틸)-2- 메틸아미노 - 프로피온아미드
표제 화합물 (하기에서 화합물 A)을 하기 반응식에 의해 제조하였다.
Figure 112009012374088-PCT00014
단계 1: 티오아미드 (1)
라웨슨 시약(Lawesson's Reagent) (13.9 g, 34 mmol, 0.70 당량)을 23℃에서 20분에 걸쳐 THF 70 mL 중 Boc-L-Pro (10.5 g, 49 mmol, 1 당량)의 용액에 나누어 (3 × 4.6 g) 첨가하였다. 생성된 흐린 황색 혼합물을 격렬하게 5시간 동안 교반한 다음, 농축하여 연황색 고체를 수득하였다. 이 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 포화 탄산수소나트륨 수용액 (500 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 수성 상을 다시 에틸 아세테이트 (2 × 500 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조시킨 용액을 여과하고, 농축하여 연황색 고체를 수득하였다. 이 고체를 디클로로메탄 (2 × 20 mL)과 함께 분쇄하여 원하는 티오아미드 (1)를 보풀보풀한 백색 고체 (10 g, 89％)로 수득하였다.
단계 2: 티아졸 (3)
에틸 브로모피루베이트 (2) (23.8 mL, 189 mmol, 3 당량)를 주사기를 통해 23℃에서 디메톡시에탄 315 mL 중 티오아미드 (1) (14.5 g, 63.0 mmol, 1 당량) 및 탄산수소칼륨 (50.5 g, 504 mmol, 8 당량)의 혼합물에 적가하였다. 적가 완료후 5분 내에 혼합물은 황색으로 변하였다. 생성된 혼합물을 25분 동안 격렬하게 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 (TFAA) (8.8 mL, 63 mmol, 1 당량) 및 콜리딘 (13.5 mL, 102 mmol, 1.6 당량)의 순수한 혼합물을 0℃에서 캐뉼라를 통해 상기에서 제조된 황색 혼합물에 적가하였다. 적가 후에 이어서, 추가로 세 부분의 순수한 TFAA (8.8 mL, 63 mmol, 1 당량) 및 콜리딘 (13.5 mL, 102 mmol, 1.6 당량)을 제조하고, 순차적으로 0℃에서 캐뉼라를 통해 상기 황색 반응 혼합물에 적가하였다. 생성된 황색 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 물 (1,000 mL)을 첨가하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄 (2 × 500 mL)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 0.5 N HCl 수용액 (500 mL)으로 세척하고, 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조시킨 용 액을 여과하고, 농축하여 연황색 고체를 수득하였다. 이 고체를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (1:9 → 2:3 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 연황색 고체를 수득하였다. 이 고체를 에테르 (20 mL)와 함께 분쇄하여 티아졸 (3)을 백색 고체 (19 g, 92％)로 수득하였다.
단계 4: 산 (4)
테트라히드로푸란 (40 mL) 중 티아졸 (3) (5 g, 15.3 mmol, 1 당량)의 용액을 23℃에서 물 (40 mL) 중 수산화나트륨 (3.68 g, 91.9 mmol, 6 당량)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23℃에서 3시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 20 mL로 농축하였다. 농축한 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 진한 HCl 용액을 적가하여 pH를 3으로 조정하였다. 백색 고체를 여과에 의해 수집하여 원하는 카르복실산 (4)을 백색 고체 (4.3 g, 94％)로 수득하였다.
단계 5: 와인렙 아미드(Weinreb Amide) (5)
HBTU (21 g, 55.5 mmol, 1.5 당량)를 23℃에서 DMF (100 mL) 중 산 (4) (11 g, 37 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. DIEA (32.2 mL, 185 mmol, 5 당량) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (4.33 g, 44.4 mmol, 1.2 당량)를 0℃에서 상기에서 제조된 반응 혼합물에 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 23℃에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응물을 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 상기 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 mL) 및 물 (1 L) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 추가로 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 500 mL)로 추출하였다. 유 기 상을 합하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 (500 mL)으로 세척하고, 5％ 시트르산 용액 (500 mL)으로 세척하고, 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조시킨 용액을 여과하고, 농축하여 연황색 고체를 수득하였다. 이 고체를 플래시 컬럼 크로마토그래피 (1:9 → 9:1 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 와인렙 아미드 (5)를 연황색 고체 (11.1 g, 92％)로 수득하였다.
단계 6: 케톤 (6)
4-플루오로페닐 마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.8 M, 27.5 mL, 22 mmol, 3 당량)를 -55℃에서 (드라이아이스/이소프로판올 배쓰) 주사기를 통해 THF (70 mL) 중 와인렙 아미드 (5) (2.5 g, 7.32 mmol, 1 당량)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 -55℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 추가 분량의 4-플루오로페닐 마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.8 M, 27.5 mL, 22 mmol, 3 당량)를 첨가하여 반응을 종결시켰다. 생성된 혼합물을 2시간에 걸쳐 -10℃로 가온하고, 이 온도에서 추가로 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 -55℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 용액 (50 mL)을 주사기를 통해 적가하였다. 혼합물을 물 (1 L) 및 에틸 아세테이트 (250 mL) 사이에 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 추가로 수성 상을 에틸 아세테이트 (2 × 250 mL)로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수 (500 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 건조시킨 용액을 여과하고, 농축하여 연황색 오일을 수득하였다. 이 오일을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (1:9 → 3:7 에틸 아세테이트:헥산)에 의해 정제하여 케톤 (6)을 맑은 오일 (2.3 g, 83％)로 수득하였다.
WO 05/097791 (2005년 10월 20일에 공개됨)에 개시된 절차에 따라 합성의 나 머지 단계를 실시하여 화합물 A를 수득하였다. MS ESI 501.23 (M+H)+.
실시예 2 (S)-N-[(S)- 시클로헥실 -(에틸-{(S)-1-[5-(4- 플루오로 - 벤조일 )-피리딘-3-일]-프로필}- 카르바모일 )- 메틸 ]-2- 메틸아미노 - 프로피온아미드
표제 화합물 (하기에서 화합물 B로 지칭됨)을 하기 반응식에 의해 제조하였다.
Figure 112009012374088-PCT00015
단계 1: 1-(5-브로모-피리딘-3-일)-4-히드록시-부탄-1-온 (1)
에테르 300 mL 중 3,5-비브로모피리딘 (20.0 g, 84.4 mmol)의 용액에 -70℃에서 BuLi (30.4 mL, 75.96 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 서서히 첨가하였다 (내부 온도를 -65℃ 미만으로 유지함). -70℃에서 1시간 동안 교반한 후, γ-부티로아세톤 (10.9 g, 126.6 mmol)을 서서히 첨가하였다 (내부 온도를 -65℃ 미만으로 유지함). -70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 가운하고, 물 100 mL로 켄칭하고, 에테르 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하고, 크로마토그래피 (CH2Cl2 95％, EtOAc 5％)에 의해 정제하여 1-(5-브로모-피리딘-3-일)-4-히드록시-부탄-1-온 (1) (14.7 g, 수율 79％)을 연황색 액체로 수득하였다.
단계 2: 4-(5-브로모-피리딘-3-일)-4-옥소-부티르알데히드 (2)
CH2Cl2 90 mL 중 1-(5-브로모-피리딘-3-일)-4-히드록시-부탄-1-온 (1) (5.0 g, 20.5 mmol)의 용액에 25℃에서, CH2Cl2 70 mL 중 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난 (9.6　g, 22.5 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 25℃에서 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 에테르 200 mL로 희석하고 (용액으로부터 다량의 백색 침전물이 석출됨), 드라이아이스-아세톤 배쓰로 냉각시켰다. 고체를 여과하여 제거하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 에테르 100 mL로 희석하고, 드라이아이스-아세톤 배쓰로 냉각시키고, 여과에 의해 침전물을 제거하였다. 여과물을 농축하여 4-(5-브로모-피리딘-3-일)-4-옥소-부티르알데히드 (2) 6.2 g을 연갈색 오일로 수득하였고, 이를 0℃로 냉각시킨 후 연갈색 고체를 수득하였으며, 다음 단계 반응을 위해 추가로 정제하지는 않았다.
단계 3: 3-브로모-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-피리딘 (3)
CH2Cl2 150 mL 중 4-(5-브로모-피리딘-3-일)-4-옥소-부티르알데히드 (2) (단계 2로부터의 조물질, 20.5 mmol)의 용액에 -70℃에서 교반하면서 아세트산 3.5 mL 및 트리아세톡실 나트륨 보로히드라이드 (10.2 g, 48.0 mmol)를 첨가한 다음, R-(+)-1-(4-메톡시페닐)에틸아민 (3.9 g, 26.0 mmol)을 서서히 첨가하였다. -70℃에서 1시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 200 mL로 희석하고, 물 50 mL로 세척하고, 포화 탄산수소나트륨 용액 20 mL로 세척하고, 물 (2 x 100 mL)로 세척하였다. 농축한 후, 조 생성물 (HPLC 분석에 의한 dr = 86 : 14)을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 95％, EtOAc 5％)에 의해 정제하여 3-브로모-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-피리딘 (3) (4.7 g, 두 단계에서의 수율 65％)을 연갈색 점성 액체로 수득하였다.
단계 4a: 4-플루오로-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드 (4a)
DMF 100 mL 중 4-플루오로벤조산 (6.8 g, 48.57 mmol)의 용액에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (25.3 mL, 145.7 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, HOBT (7.22 g, 53.43 mmol), HBTU (20.26 g, 53.43 mmol) 및 N,O-디메틸 히드록실아민 히드로클로라이드 (5.69 g, 58.29 mmol)를 반응 용액에 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 용액을 EtOAc 200 mL로 희석하고, 물 (4 x 50 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 70％, EtOAc 30％)에 의해 정제하여 4-플루오로-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드 (4a) (7.0 g, 수율 79％)를 수득하였다.
단계 4: (4-플루오로-페닐)-(5-{(S)-1-[(R)-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤 리딘-2-일}-피리딘-3-일)-메탄온 (4)
에테르 100 mL 중 3-브로모-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-피리딘 (3) (6.0 g, 16.6 mmol)의 용액에 -73℃에서 부틸 리튬 (7.3 mL, 18.3 mmol, 헥산 중 2.5 M)의 용액을 서서히 첨가하였다 (내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지함). -73℃에서 30분 동안 교반한 후, 에테르 15 mL 중 4-플루오로-N-메톡시-N-메틸-벤즈아미드 (4a) (4.56 g, 24.9 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다 (내부 온도를 -70℃ 미만으로 유지함). -70℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 물 20 mL를 첨가하여 반응을 켄칭하고, 교반하면서 실온으로 가온하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc 100 mL로 희석하고, 물 (2 x 30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 95％, EtOAc 5％)에 의해 정제하여 (4-플루오로-페닐)-(5-{(S)-1-[(R)-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-피리딘-3-일)-메탄온 (4) (6.4 g, 수율 86％)을 연갈색 점성 액체로 수득하였다.
단계 5: (4-플루오로-페닐)-((S)-5-피롤리딘-2-일-피리딘-3-일)-메탄온 (5)
TFA 5 mL 중 (4-플루오로-페닐)-(5-{(S)-1-[(R)-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-피리딘-3-일)-메탄온 (4) (3.3 g, 8.17 mmol)의 용액을 마이크로파 반응기로 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 생성된 용액을 농축하여 TFA를 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 100 mL로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 5 mL로 세척하여 염기성화하였다. 유기 층을 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 100％ → CH2Cl2 80％ MeOH 20％ 구배, 30분)에 의해 정제하여 (4-플루오로-페닐)-((S)-5- 피롤리딘-2-일-피리딘-3-일)-메탄온 (5) (1.57 g, 수율 71％)을 연갈색 점성 액체로 수득하였다.
단계 6: (S)-1-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[5-(4-플루오로-벤조일)-피리딘-3-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸카르바모일)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (6)
THF 75 mL 중 (4-플루오로-페닐)-((S)-5-피롤리딘-2-일-피리딘-3-일)-메탄온 (2.57 g, 9.5 mmol) 및 (S)-[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐-메틸-아미노)-프로피오닐아미노]-시클로헥실-아세트산 (5) (3.58 g, 10.5 mmol)의 용액에 0℃에서 4-(4,6-디메톡시-[1,3,5]트리아진-2-일)-4-메틸-모르폴리늄 클로라이드 수화물 (2.97 g, 10.7 mmol)을 한꺼번에 첨가하였다. 20℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 EtOAc 100 mL로 희석하고, 물 (3 x 20 mL)로 세척하였다. 농축한 후, 조 생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 95％, MeOH 5％)에 의해 정제하여 (S)-1-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[5-(4-플루오로-벤조일)-피리딘-3-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸카르바모일)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (6) (5.0 g, 수율 88％)를 연황색 고체로 수득하였다.
단계 7: (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[5-(4-플루오로-벤조일)-피리딘-3-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 디히드로트리플루오로아세테이트 (7)
CH2Cl2 3 mL 중 (S)-1-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[5-(4-플루오로-벤조일)- 피리딘-3-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸카르바모일)-에틸]-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (6) (4.78 g, 8.05 mmol)의 용액에 -20℃에서 TFA 10 mL (-20℃로 미리 냉각시킴)를 서서히 첨가하였다. 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 고진공하에 실온에서 농축하여 가능한 한 많은 양의 TFA를 제거하였다. 조 생성물을 역상 HPLC (컬럼: 워터스(Waters) 선파이어(Sunfire), 50 x 50 mm; 이동상: CH3CN 25％, H2O 75％, 0.1％ TFA → CH3CN 45％, H2O 55％, 0.1％ TFA의 구배로 (8분); 유속 65 mL/분; 검출기: 215 nm UV)에 의해 정제하여 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[5-(4-플루오로-벤조일)-피리딘-3-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 디히드로트리플루오로아세테이트 (7) (3.4 g, 4.70 mmol, 2개의 TFA 염에 기초하여 58％)를 무색 유리질 고체로 수득하였다.
화합물 B의 Boc 탈보호를 위한 별법으로, TFA 대신 디옥산 중 HCl을 사용한다. 디펩티드-커플링된 생성물 3.38 g을 -30℃에서 CH2Cl2 50 mL에 용해시켰다. 디옥산 중 HCl (4.0 M) 8 mL를 서서히 첨가하고, 반응물을 -30℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 배쓰를 제거하고, 반응물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. LC/MS로 확인하여, 2.5시간에 반응을 종료하였다. 용매를 증발 건조시켜 오일을 수득한 다음, HPLC에서 정제하였다. 수율은 70 내지 81％였다.
단계 8: (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[5-(4-플루오로-벤조일)-피리딘-3-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 시트레이트 (화합물 B)
TFA 염으로서의 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[5-(4-플루오로-벤조일)-피리딘-3-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 디히드로트리플루오로아세테이트 (7) (3.4 g)를 CH2Cl2 50 mL에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨에 의해 pH = 8로 염기성화하였다. 유리 염기의 용액을 물 (2 x 5 mL)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축하여 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[5-(4-플루오로-벤조일)-피리딘-3-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 (2.37 g, 4.80 mmol)를 수득하고, 이를 물 200 mL 중 시트르산 (901 mg, 4.80 mmol)의 용액에 용해시켰다. 용액을 동결 건조기에 의해 건조시켜 (S)-N-((S)-1-시클로헥실-2-{(S)-2-[5-(4-플루오로-벤조일)-피리딘-3-일]-피롤리딘-1-일}-2-옥소-에틸)-2-메틸아미노-프로피온아미드 시트레이트 (화합물 B) (3.23 g, 화합물 6으로부터의 세 단계에서의 수율 59％)를 연황색 고체로 수득하였다. MS ESI 495.27 (M+H)+
실시예 3 (S)-N-((S)-1- 시클로헥실 -2-{(S)-2-[5-(4- 플루오로 - 페녹시 )-피리딘-3-일}- 피롤리딘 -1-일}-2-옥소-에틸)-2- 메틸아미노 - 프로피온아미드
표제 화합물 (하기에서 화합물 C)을 하기 반응에 의해 제조할 수 있었다.
Figure 112009012374088-PCT00016
단계 1: 3-(4-플루오로-페녹시)-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-피리딘 (4)
1-N-메틸-2-피롤리디논 10 mL 중 3-브로모-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-피리딘 (3) (2.0 g, 5.54 mmol), 4-플루오로페놀 (3.1 g, 27.7 mmol), 산화구리 (0.5 g, 촉매) 및 탄산세슘 (5.4 g, 16.6 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에 의해 190℃로 30분 동안 가열하였다. 반응 용액을 EtOAc 150 mL로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물 (4 x 30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 100％ → 헥산 60％ 및 EtOAc 40％ 구배로 (20분))하여 3-(4-플루오로-페녹시)-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-피리딘 (4) (1.98 g, 수율 91％)을 연황색 점성 액체로 수득하였다.
단계 2: 3-(4-플루오로-페녹시)-5-(S)-피롤리딘-2-일-피리딘 (5)
TFA 5 mL 중 3-(4-플루오로-페녹시)-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-피리딘 (4) (1.98 g, 5.05 mmol)의 용액을 마이크로파 반응기로 100℃에서 20분 동안 가열하였다. 생성된 용액을 농축하여 TFA를 제거하였다. 잔류물을 CH2Cl2 20 mL로 희석하고, 포화 탄산수소나트륨 5 mL로 세척하여 염기성화하였다. 유기 층을 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2 100％ → CH2Cl2 95％, MeOH 5％)에 의해 정제하여 3-(4-플루오로-페녹시)-5-(S)-피롤리딘-2-일-피리딘 (5) (923 mg, 수율 71％)을 연황색 고체로 수득하였다.
실시예 2에서 사용된 상응하는 절차에 따라, 화합물 C (MS ESI 483.27 (M+H)+)의 합성의 나머지 단계를 실시하였다.
실시예 4 (S)-N-((S)-1- 시클로헥실 -2-{(S)-2-[4-(4- 플루오로 - 페녹시 )-피리딘-2-일]- 피롤리딘 -1-일}-2-옥소-에틸)-2- 메틸아미노 - 프로피온아미드
표제 화합물 (하기에서 화합물 D)을 하기 반응식에 의해 제조할 수 있었다.
Figure 112009012374088-PCT00017
단계 1: 4-브로모-피리딘-2-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (1)
무수 THF 200 mL 중 상업적으로-이용가능한 4-브로모피콜린산 (10.0 g, 49.5 mmol)의 용액에 실온에서 N,O-히드록실아민 히드로클로라이드 (4.83 g, 49.5 mmol), 트리에틸아민 (6.9 mL, 49.5 mmol), 카르보닐 디이미다졸 (CDI) (12.0 g, 74.3 mmol) 및 N,N-디메틸 아미노 피리딘 (DMAP) (20 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 분취량을 취하여, LC-MS 상에 주입하여 반응 진행을 확인하였다. 반응 완결시, 반응 혼합물을 물 100 mL로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 농축하고, 크로마토그래피 (헥산 95％, EtOAc 5％의 단계적 구배)에 의해 정제하여 4-브로모-피리딘-2-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (1)를 진황색 오일 (10.4 g, 수율 86％)로 수득하였다. MS ES+ 247.02.
단계 2: 1-(4-브로모-피리딘-2-일)-4,4-디메톡시-부탄-1-온 (2)
3-목 화염 건조 둥근 바닥 플라스크에 담긴 무수 THF 250 mL 중 화합물 (1) (8.86 g, 36.2 mmol)의 용액에 -70℃에서 (아세톤-드라이아이스 배쓰) 그리냐르 시약(Grignard reagent) [브로모프로피온알데히드 디메틸 아세탈 (16.5 g, 90.4 mmol)로부터 제조함] 및 무수 THF (250 mL) 중 Mg 터닝(turning) (4.39 g, 181 mmol)을 서서히 첨가하였다 (내부 온도를 약 -68℃ 내지 -70℃로 유지시킴). -70℃에서 2시간 동안 교반한 후, 드라이아이스 배쓰를 제거하고 반응 혼합물을 물 200 mL로 희석하였다. 혼합물을 분별 깔때기에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 3회 추출하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 진황색 오일 (11 g, 100％ 조물질 수율, MS ES+ 258.02)을 수득하였다.
단계 3: 4-(4-브로모-피리딘-2-일)-4-옥소-부티르알데히드 (3)
CH2Cl2 100 mL 중 1-(4-브로모-피리딘-2-일)-4,4-디메톡시-부탄-1-온 (2) (단계 2로부터의 조물질, 11 g, 38.2 mmol)의 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (10.9 g, 95.4 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (150 mL)에 용해시키고, 물로 3회 세척하였다. 유기 층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 중 30％ EtOAc)에 의해 정제하여 4-(4-브로모-피리딘-2-일)-4-옥소-부티르알데히드 (3)를 황색 오일 (4.16 g, 45％)로 수득하였 다. MS ES+ 244.04.
단계 4: 4-브로모-2-{(1S,2S)-1-[1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-피리딘 (4)
CH2Cl2 중 4-(4-브로모-피리딘-2-일)-4-옥소-부티르알데히드 (3) (720 mg, 2.97　mmol)의 용액에 -70℃에서 아세트산 (8.93 mg, 0.15 mmol), NaBH(OAc)3 (1.58　g, 7.44 mmol) 및 (R)-(+)-1-(4-메톡시페닐)에틸아민 (540 mg, 3.6 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 얼음 배쓰를 제거하여 실온에 이르기까지 가온하고, 추가로 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 (25 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 물 (4 x 20 mL)로 세척하였다. 합한 유기 층을 농축하고, 플래시 컬럼 크로마토그래피 (헥산 70％, EtOAc 30％)에 의해 정제하여 4-브로모-2-{(1S,2S)-1-[1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-피리딘 (4) (386 mg, 36％ 수율)을 황색 고체로 수득하였다. MS ES+ 363.10.
실시예 1 및 3의 합성에서 사용된 상응하는 절차에 따라, 화학식 D (MS ESI 483.27 (M+H)+)의 합성의 나머지 단계를 실시하였다.
실시예 5 (S)-N-[(S)- 시클로헥실 -2-((S)-2-{5- 플루오로 -2-[(4- 플루오로 - 페닐 )-메틸-아미노]-피리딘-4-일}- 피롤리딘 -1-일)-2-옥소-에틸]-2- 메틸아미노 - 프로피온아미드
표제 화합물 (하기에서 화합물 E)을 하기 반응식에 의해 제조하였다.
Figure 112009012374088-PCT00018
1-(2- 클로로 -5- 플루오로 -피리딘-4-일)-4,4- 디메톡시 -부탄-1-올 (1)
THF (10 mL) 중 Mg (0.71 g, 30 mmol)의 용액에 촉매인 요오드 및 THF (10 mL) 중 3-브로모-1,1-디메톡시-프로판 (3.99 g, 21.57 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. -30℃에서, THF (5 mL) 중 2-클로로-5-플루오로-피리딘-4-카르브알데히드 (2.0 g, 12.54 mmol)의 용액에 상기에서 제조한 그리냐르 시약을 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시키고, 포화 NH4Cl 및 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 10％ 내지 40％)에 의해 정제하여 1-(2-클로로-5-플루오로-피리딘-4-일)-4,4-디메톡시-부탄-1-올 (0.81 g, 25％)을 수득하였다. M/Z=264.13 [M+1]
1-(2- 클로로 -5- 플루오로 -피리딘-4-일)-4,4- 디메톡시 -부탄-1-온 (2)
DCM (20 mL) 중 1-(2-클로로-5-플루오로-피리딘-4-일)-4,4-디메톡시-부탄-1-올 (0.80 g, 3.03 mmol) 및 데스-마틴 시약 (1.54 g, 3.64 mmol)의 현탁액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하였다. 물을 여과물에 첨가하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 5％ 내지 20％)에 의해 정제하여 1-(2-클로로-5-플루오로-피리딘-4-일)-4,4-디메톡시-부탄-1-온 (0.71 g, 89％)을 수득하였다. M/Z=262.10 [M+1]
1-(2- 클로로 -5- 플루오로 -4-{(S)-1-[(R)-1-(4- 메톡시 - 페닐 )-에틸]- 피롤리딘 -2-일}-피리딘 (4)
아세톤 (15 mL) 중 1-(2-클로로-5-플루오로-피리딘-4-일)-4,4-디메톡시-부탄-1-온 (0.71 g, 2.71 mmol)의 용액에 앰버리스트 수지(Amberlyst resin) 15 (1.1 g) 및 물 (0.5 mL)을 첨가하였다. 3시간 동안 실온에서 기계적으로 진탕시킨 후, 혼합물을 여과하였다. 수지 비드를 아세톤 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 4-(2-클로로-5-플루오로-피리딘-4-일)-4-옥소-부틸알데히드 (3)를 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다.
디클로로메탄 (25 mL) 중 4-(2-클로로-5-플루오로-피리딘-4-일)-4-옥소-부틸알데히드의 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, 나트륨 트리에톡시보로히드라이드 (1.72 g, 8.14　mmol) 및 아세트산 (0.2 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에 서 30분 동안 교반한 후, R(+)-α-메틸벤질아민 (0.39 g, 2.57 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에 이르기까지 밤새 가온하였다. 포화 NaHCO3을 혼합물에 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 5％ 내지 20％)에 의해 정제하여 1-(2-클로로-5-플루오로-4-{(S)-1-[(R)-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-피리딘 (0.57 g, 62％)을 수득하였다. HR 질량 M/Z=335.1330 [M+1]
(5- 플루오로 -4-{(S)-1-[(R)-1-(4- 메톡시 - 페닐 )-에틸]- 피롤리딘 -2-일}-피리딘-2-일)-(4- 플루오로 - 페닐 )- 메틸 -아민 (5)
톨루엔 (25 mL) 중 1-(2-클로로-5-플루오로-4-{(S)-1-[(R)-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-피리딘 (100 mg, 0.30 mmol)의 용액에 (4-플루오로-페닐)-메틸-아민 (48 mg, 0.39 mmol), 2-(디시클로헥실포스피노)-비페닐 (10 mg, 0.03 mmol), Pd2(dba)3 (14 mg, 0.015 mmol) 및 칼륨 tert-부톡시드 (84 mg, 0.75 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 물 및 EtOAc를 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조 생성물을 크로마토그래피 (EtOAc/헥산: 10％ 내지 40％)에 의해 정제하여 (5-플루오로-4-{(S)-1-[(R)-1-(4-메톡시-페닐)-에틸]-피롤리딘-2-일}-피리딘-2-일)-(4-플루오로-페닐)-메틸-아민 (120 mg, 95％)을 수득하였다. M/Z=424.23 [M+1]
실시예 1 및 3의 합성에서 사용된 상응하는 절차에 따라, 화합물 E (MS ESI 514.30 (M+H)+)의 합성의 나머지 단계를 실시하였다.
실시예 6 내지 31
상기 실시예의 절차와 유사한 절차에 의해 하기 화합물을 제조하였다.
Figure 112009012374088-PCT00019
Figure 112009012374088-PCT00020
Figure 112009012374088-PCT00021
본 발명의 화합물이 BIR3 펩티드 결합 포켓에 결합하는 능력을 측정하기 위해, ELISA 및 세포 기반 분석을 이용하였다.
실시예 32 Elisa
화합물을 스트렙타비딘-코팅된 96-웰 플레이트에서 GST-BIR3 융합 단백질 및 비오티닐화된 SMAC 펩티드 (AVPFAQK)와 인큐베이션하였다. XIAP BIR3 Smac Elisa의 경우, XIAP로부터의 아미노산 248 내지 358을 함유하는 GST-BIR3 융합체를 사용하였다. CIAP1 BIR3 Smac Elisa의 경우, CIAP1로부터의 아미노산 259 내지 364를 함유하는 GST-BIR3 융합체를 사용하였다. 30분 동안 인큐베이션한 후에, 웰을 잘 세척하였다. 남아있는 GST-BIR3 융합 단백질을 ELISA 분석 (우선, 염소 항-GST 항체와 함께 인큐베이션한 후에 세척하고, 알칼리성 포스파타제 접합된 항-염소 항체와 함께 인큐베이션하는 것을 포함함)에 의해 모니터링하였다. 아토포스(Attophos) (프로메가; Promega)를 이용하여 신호를 증폭시키고, 사이토플로우(Cytoflour) Ex 450 nm/40 및 Em 580 nm로 판독하였다. IC50은 절반의 GST-BIR3 신호를 바꾸는 화합물의 농도에 해당한다. 비오티닐화되지 않은 Smac에 대한 IC50 값은 400 nM였다. 기재된 ELISA 분석에서 실시예 1 내지 4의 화합물의 IC50 값은 0.001 미만 내지 10 μM의 범위였다.
실시예 33 세포 증식 분석
셀타이터 96(CellTiter 96; 등록상표) AQueous 비-방사성 세포 증식 분석 (프로메가)을 이용하여 화합물이 시험관내에서 종양 세포 증식을 억제하는 능력을 모니터링하였다. 상기 분석은 신규한 테트라졸륨 화합물 [3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-술포페닐)-2H-테트라졸륨, 내부 염; MTS] 및 전자 커플링 시약 (페나진 메토술페이트) PMS의 용액으로 이루어진다. MTS는 세포에 의해 포르마잔 생성물로 생체환원되고, 그의 흡광도를 490 nm에서 측정하였다. MTS는 대사 활성 세포에서 발견되는 데히드로게나제 효소에 의해 수용성 포르마잔 생성물로 전환된다. 490 nm 흡광도의 양에 의해 측정된 포르마잔 생성물의 양은 배양액에 살아있는 세포의 수에 직접 비례한다. 상기 세포 분석에서 실시예 1 내지 4에 기재된 화합물의 IC50 값은 0.001 미만 내지 50 μM의 범위였다.
실시예 34 화학식 I의 화합물을 포함하는 정제 1
활성 성분으로서 상기 실시예 1 내지 4에서 언급된 화학식 I의 화합물 중 임의의 것 50 mg을 포함하는 하기 조성의 정제를 통상적인 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure 112009012374088-PCT00022
제법: 활성 성분을 일부분의 밀 전분, 락토스 및 콜로이드성 실리카와 합하고, 혼합물을 체를 통해 압출시켰다. 추가 부분의 밀 전분을 물 배쓰 상에서 5-배량의 물과 혼합하여 페이스트를 형성하고, 처음에 만든 혼합물을 무른 가소성 덩어리가 형성될 때까지 상기 페이스트와 반죽하였다.
건조 과립을 메시(mesh) 크기가 3 mm인 체를 통해 압출시키고, 미리 체질한 (1 mm 체) 나머지 옥수수 전분, 스테아르산마그네슘 및 탈크의 혼합물과 혼합하고, 이를 압축하여 양면이 약간 볼록한 정제를 형성하였다.
실시예 35 화학식 I의 화합물을 포함하는 정제 2
활성 성분으로서 실시예 1 내지 4의 화학식 I의 화합물 중 임의의 것 100 mg을 포함하는 정제를 다음의 표준 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112009012374088-PCT00023
제법: 활성 성분을 담체 물질과 혼합하고, 타정기 (코르쉬(Korsch) EKO, 스탬프 직경 10 mm)를 사용하여 압축하였다.
실시예 36 캡슐
활성 성분으로서 실시예 1 내지 4에서 제공되는 화학식 I의 화합물 중 임의의 것 100 mg을 포함하는 캡슐을 표준 절차에 따라 제조하였다.
Figure 112009012374088-PCT00024
성분을 혼합하고, 이를 크기 1의 경질 젤라틴 캡슐에 충진함으로써 제조하였다.
본원에서 사용된 용어 "활성 성분"은 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I 내 지 VII의 화합물 또는 이들의 제약상 허용되는 염을 지칭한다.
상기 바람직한 실시양태는 본 발명의 범위 및 취지를 예시하게 위해 제공된다. 본원에서 제공되는 상세한 설명에 의한 기타 실시양태 및 실시예가 당업자에게는 명백할 것이다. 이러한 기타 실시양태 및 실시예는 본 발명의 고려사항 내에 있다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구범위에 의해서만 제한될 수 있다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112009012374088-PCT00025
    상기 식에서,
    R1은 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐 또는 C3-C10 시클로알킬이고, 여기서 R1은 치환되거나 비치환될 수 있고;
    R2는 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, C3-C10 시클로알킬이고, 여기서 R2는 치환되거나 비치환될 수 있고;
    R3은 H, CF3, C2F5, C1-C4 알킬, C2-C4 알케닐, C2-C4 알키닐, CH2-Z이거나, 또는
    R2 및 R3은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 het 고리는 치환되거나 비치환될 수 있고;
    Z는 H, OH, F, Cl, CH3, CH2Cl, CH2F 또는 CH2OH이고;
    R4는 C0 -10 알킬, C0 -10 알케닐, C0 -10 알키닐, C3-C10 시클로알킬이고, 여기서 C0 - 10 알킬 또는 시클로알킬 기는 치환되거나 비치환되고;
    A는 치환되거나 비치환될 수 있는 het이고;
    D는 C1-C7 알킬렌 또는 C2-C9 알케닐렌, C(O), O, NR7, S(O)r, C(O)-C1-C10 알킬, O-C1-C10 알킬, S(O)r-C1-C10 알킬, C(O)-C0-C10 아릴알킬, O-C0-C10 아릴알킬, 또는 S(O)r-C0-C10 아릴알킬이고, 여기서 알킬 및 아릴 기는 치환되거나 비치환될 수 있고;
    r은 0, 1 또는 2이고;
    A1은 치환되거나 비치환된 아릴 또는 비치환되거나 치환된 het이고, 여기서 아릴 및 het 상의 치환기는 할로, 알킬, 저급 알콕시, NR5R6, CN, NO2 또는 SR5이고;
    각 Q는 독립적으로 H, C1-C10 알킬, C1-C10 알콕시, 아릴 C1-C10 알콕시, OH, O-C1-C10 알킬, (CH2)0-6-C3-C7 시클로알킬, 아릴, 아릴 C1-C10 알킬, O-(CH2)0-6 아릴, (CH2)1-6 het, het, O-(CH2)1-6 het, -OR11, C(O)R11, -C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12),SR11, S(O)R11, S(O)2R11, S(O)2-N(R11)(R12) 또는 NR11-S(O)2-(R12)이고, 여기서 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 치환되거나 비치환되고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7이고;
    het는, N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로고리 원자를 함유하는 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리이거나, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로고리 원자를 함유하는 1개의 5- 내지 7-원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 포함하는 8- 내지 12-원 융합 고리 시스템이고, 여기서 het는 치환되거나 비치환되고;
    R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C10 알킬, (CH2)0-6-C3-C7 시클로알킬, (CH2)0-6-(CH)0-1(아릴)1-2, C(O)-C1-C10 알킬, -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7 시클로알킬, -C(O)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(O)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, C(O)-NH-(CH2)0-6-아릴, C(O)-(CH2)0-6-아릴, C(O)-(CH2)1-6-het, -C(S)-C1-C10알킬, -C(S)-(CH2)1-6-C3-C7 시클로알킬, -C(S)-O-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-O-플루오레닐, C(S)-NH-(CH2)0-6-아릴, -C(S)-(CH2)0-6-아릴 또는 C(S)-(CH2)1-6-het, C(O)R11, C(O)NR11R12, C(O)OR11, S(O)nR11, S(O)mNR11R12 (m은 1 또는 2), C(S)R11, C(S)NR11R12, C(S)OR11 (여기서, 알킬, 시클로알킬 및 아릴은 치환되거나 비치환됨)이거나; 또는 R11 및 R12는 세포 막을 통한 분자의 수송을 용이하게 하는 치환기이거나, 또는
    R11 및 R12는 질소 원자와 함께 het를 형성하고, 여기서
    R11 및 R12의 알킬 치환기는 C1-C10 알킬, 할로겐, OH, O-C1-C6 알킬, -S-C1-C6 알킬, CF3 또는 NR11R12로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고;
    R11 및 R12의 치환된 시클로알킬 치환기는 C2-C10 알켄; C1-C6 알킬; 할로겐; OH; O-C1-C6 알킬; S-C1-C6 알킬, CF3; 또는 NR11R12로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R11 및 R12의 치환된 het 또는 치환된 아릴은 할로겐, 히드록시, C1-C4 알킬, C1-C4 알콕시, 니트로, CNO-C(O)-C1-C4알킬 및 C(O)-O-C1-C4-알킬로부터 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환되고;
    R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 시클로알킬, 또는 시클로알킬 저급 알킬, C(O)R5, S(O)R5, C(O)OR5, C(O)NR5R6이고;
    R1, R2, R3, R4, Q, 및 A 및 A1 기 상의 치환기는 독립적으로 할로, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 알카노일, 저급 알콕시, 아릴, 아릴 저급 알킬, 아미노, 아미노 저급 알킬, 디저급알킬아미노, 저급 알카노일, 아미노 저급 알콕시, 니트로, 시아노, 시아노 저급 알킬, 카르복시, 저급 카르브알콕시, 저급 알카노일, 아릴로일, 저급 아릴알카노일, 카르바모일, N-모노- 또는 N,N-디저급 알킬 카르바모일, 저급 알킬 카르밤산 에스테르, 아미디노, 구아니딘, 우레이도, 머캅토, 술포, 저급 알킬티오, 술포아미노, 술폰아미드, 벤조술폰아미드, 술포네이트, 술파닐 저급 알킬, 아릴 술폰아미드, 할로겐 치환된 아릴 술포네이트, 저급 알킬술피닐, 아릴술피닐; 아릴-저급 알킬술피닐, 저급 알킬아릴술피닐, 저급 알킬술포닐, 아릴술포닐, 아릴-저급 알킬술포닐, 저급 아릴 알킬 저급 알킬아릴술포 닐, 할로겐-저급 알킬머캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 포스포노 (-P(=O)(OH)2), 히드록시-저급 알콕시 포스포릴 또는 디-저급 알콕시포스포릴, (R9)NC(O)-NR10R13, 저급 알킬 카르밤산 에스테르 또는 카르바메이트 또는 -NR8R14이고, 여기서
    R8 및 R14는 동일하거나 상이할 수 있으며, 독립적으로 H 또는 저급 알킬이거나, 또는
    R8 및 R14는 N 원자와 함께, 질소 헤테로고리 원자를 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 또는 2개의 추가 헤테로고리 원자를 임의로 함유할 수 있고, 상기 헤테로시클릭 고리는 저급 알킬, 할로, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 히드록시, 저급 알콕시, 니트로, 아미노, 저급 알킬, 아미노, 디저급알킬 아미노, 시아노, 카르복시, 저급 카르브알콕시, 포르밀, 저급 알카노일, 옥소, 카르바모일, N-저급 또는 N,N-디저급 알킬 카르바모일, 머캅토, 또는 저급 알킬티오에 의해 치환되거나 비치환될 수 있고;
    R9, R10 및 R13은 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐 치환된 저급 알킬, 아릴, 아릴 저급 알킬, 할로겐 치환된 아릴, 할로겐 치환된 아릴 저급 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R4가 치환되거나 비치환될 수 있는 C5-C7 시클로알킬인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R4가 치환되거나 비치환될 수 있는 시클로헥실인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R1, R2 및 R3이 독립적으로, H 또는 C1-C4 알킬인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, n이 0인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, D가 -C(O), -O-, NR7 또는 S(O)r인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, A1이 치환된 아릴인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, A1이 페닐인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, A가 5- 또는 6-원 헤테로아릴인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, A가 피리딜 또는 티아졸릴인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 하기 화학식 II를 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 II>
    Figure 112009012374088-PCT00026
    상기 식에서, M은 H이다.
  12. 제11항에 있어서, D가 C(O) 또는 O, S(O)r, CH3N 또는 NH인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, A가 피리딜 또는 티아졸릴인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 하기 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112009012374088-PCT00027
    상기 식에서,
    R1은 H이거나, 또는 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-C4 알킬이고;
    R2는 H이거나, 또는 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-C4-알킬이고;
    R3은 H이거나, 또는 치환되거나 비치환될 수 있는 C1-C4 알킬이고;
    R4는 치환되거나 비치환될 수 있는 시클로헥실이고;
    A는 치환되거나 비치환될 수 있는 5- 또는 6-원의 질소, 산소 또는 황 함유 헤테로아릴이고;
    D는 C(O), O, S(O)r 또는 NR7이고;
    A1은 치환된 아릴이고;
    N은 0이다.
  15. 제14항에 있어서, A가 피리딜 또는 티아졸릴인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, D가 C(O) 또는 O이고, 아릴이 할로에 의해 치환된 것인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VI을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 VI>
    Figure 112009012374088-PCT00028
  18. 제1항에 있어서, 하기 화학식 VII를 갖는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 VII>
    Figure 112009012374088-PCT00029
  19. 치료상 유효량의 제1항에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 추가 항증식제를 추가로 함유하는 제약 조성물.
  21. 증식성 질환의 치료가 필요한 포유동물에게 치료상 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환을 앓는 포유동물을 치료하기 위한 방법.
  22. 세포 증식을 조절하는 것이 필요한 세포 또는 포유동물에게 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하여 세포 증식을 조절하는 것을 포함하는, 세포 증식을 조절하는 방법.
  23. 세포 증식을 억제하는 것이 필요한 세포 또는 포유동물에게 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하여 세포 증식을 억제하는 것을 포함하는, 세포 증식을 억제하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 억제되는 세포 증식이 암 세포 증식인 것인 방법.
  25. 암을 앓고 있는 포유동물에게 치료상 유효량의 제1항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 앓고 있는 포유동물을 치료하는 방법.
KR1020097004264A 2006-08-02 2007-07-31 Ｉａｐ 억제제로서 유용한 ｓｍａｃ 펩티드모방체 KR101087878B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83500006P 2006-08-02 2006-08-02
US60/835,000 2006-08-02
PCT/US2007/074790 WO2008016893A1 (en) 2006-08-02 2007-07-31 Smac peptidomimetics useful as iap inhibitors

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117002855A Division KR101245945B1 (ko) 2006-08-02 2007-07-31 Ｉａｐ 억제제로서 유용한 ｓｍａｃ 펩티드모방체

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20090038479A true KR20090038479A (ko) 2009-04-20
KR101087878B1 KR101087878B1 (ko) 2011-11-30

Family

ID=38686647

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117002855A KR101245945B1 (ko) 2006-08-02 2007-07-31 Ｉａｐ 억제제로서 유용한 ｓｍａｃ 펩티드모방체
KR1020097004264A KR101087878B1 (ko) 2006-08-02 2007-07-31 Ｉａｐ 억제제로서 유용한 ｓｍａｃ 펩티드모방체

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117002855A KR101245945B1 (ko) 2006-08-02 2007-07-31 Ｉａｐ 억제제로서 유용한 ｓｍａｃ 펩티드모방체

Country Status (42)

Country Link
US (3) US8552003B2 (ko)
EP (3) EP2537850A1 (ko)
JP (1) JP4875749B2 (ko)
KR (2) KR101245945B1 (ko)
CN (2) CN102558165B (ko)
AR (3) AR062159A1 (ko)
AU (1) AU2007281230B2 (ko)
BR (1) BRPI0714803B8 (ko)
CA (1) CA2658525C (ko)
CL (1) CL2007002234A1 (ko)
CR (2) CR10567A (ko)
CU (2) CU23866B1 (ko)
DK (1) DK2051990T3 (ko)
DO (1) DOP2013000084A (ko)
EA (2) EA201401247A1 (ko)
ES (2) ES2405947T3 (ko)
GE (1) GEP20115251B (ko)
GT (2) GT200900019A (ko)
HK (2) HK1176613A1 (ko)
HN (1) HN2009000214A (ko)
HR (1) HRP20130373T1 (ko)
IL (3) IL196596A (ko)
JO (1) JO2848B1 (ko)
MA (1) MA30652B1 (ko)
ME (1) ME00585B (ko)
MX (1) MX2009001212A (ko)
MY (1) MY150460A (ko)
NI (2) NI200900081A (ko)
NO (1) NO342230B1 (ko)
NZ (1) NZ574393A (ko)
PA (1) PA8740901A1 (ko)
PE (5) PE20080951A1 (ko)
PL (1) PL2051990T3 (ko)
PT (1) PT2051990E (ko)
SI (1) SI2051990T1 (ko)
SM (1) SMP200900013B (ko)
SV (1) SV2009003160A (ko)
TN (1) TN2009000034A1 (ko)
TW (1) TWI408133B (ko)
UA (1) UA95485C2 (ko)
WO (1) WO2008016893A1 (ko)
ZA (1) ZA200900371B (ko)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080083220A (ko) 2004-04-07 2008-09-16 노파르티스 아게 Ｉａｐ 억제제
AU2005274937B2 (en) 2004-07-15 2011-08-18 Medivir Ab IAP binding compounds
JP5007235B2 (ja) 2004-12-20 2012-08-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｉａｐのピロリジンインヒビター
KR101317661B1 (ko) 2005-02-25 2013-10-15 테트랄로직 파마슈티칼스 코포레이션 이량체성 ｉａｐ 억제제
CA2607940C (en) 2005-05-18 2009-12-15 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
WO2007048224A1 (en) 2005-10-25 2007-05-03 Aegera Therapeutics Inc. Iap bir domain binding compounds
TWI504597B (zh) 2006-03-16 2015-10-21 Pharmascience Inc 結合於細胞凋亡抑制蛋白（ｉａｐ）之桿狀病毒ｉａｐ重複序列（ｂｉｒ）區域之化合物
BRPI0711591A2 (pt) 2006-05-16 2011-11-16 Aegera Therapeutics Inc composto de ligação de domìnio bir da iap
US20100056495A1 (en) * 2006-07-24 2010-03-04 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
EP2049524A2 (en) 2006-07-24 2009-04-22 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Iap inhibitors
EP2049563B1 (en) 2006-07-24 2014-03-12 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap antagonists
BRPI0717411A2 (pt) * 2006-10-19 2013-11-12 Novartis Ag Uso de inibidores de iap
JP2010511057A (ja) * 2006-11-28 2010-04-08 ノバルティス アーゲー 急性骨髄性白血病の処置のためのｉａｐ阻害剤の使用
PT2089024E (pt) * 2006-11-28 2011-08-31 Novartis Ag Combinação de inibidores de iap e inibidores de flt3
RU2466131C2 (ru) * 2006-12-19 2012-11-10 Дженентек, Инк. Имидазопиридиновые ингибиторы iap
US8907092B2 (en) 2007-04-30 2014-12-09 Genentech, Inc. Inhibitors of IAP
AU2009246347A1 (en) 2008-05-16 2009-11-19 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Immunomodulation by IAP inhibitors
CN102171209A (zh) 2008-08-02 2011-08-31 健泰科生物技术公司 Iap抑制剂
US8841067B2 (en) 2009-01-09 2014-09-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. NOL3 is a predictor of patient outcome
US8283372B2 (en) 2009-07-02 2012-10-09 Tetralogic Pharmaceuticals Corp. 2-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidine dimer as a SMAC mimetic
WO2011016576A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alanine derivatives as inhibitors of apoptosis proteins
US20120129895A1 (en) * 2009-08-11 2012-05-24 Colleen Conway Methods of treatment
US8623385B2 (en) 2009-08-12 2014-01-07 Novartis Ag Solid oral formulations and crystalline forms of an inhibitor of apoptosis protein
SG182724A1 (en) 2010-02-12 2012-08-30 Pharmascience Inc Iap bir domain binding compounds
UY33236A (es) 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
US8835458B2 (en) 2010-08-31 2014-09-16 Hanmi Science Co., Ltd Quinoline or quinazoline derivatives with apoptosis inducing activity on cells
WO2012052758A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Astrazeneca Ab Response biomarkers for iap antagonists in human cancers
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
WO2013012723A1 (en) 2011-07-13 2013-01-24 Novartis Ag Novel 2-piperidin-1-yl-acetamide compounds for use as tankyrase inhibitors
US9227982B2 (en) 2011-07-13 2016-01-05 Novartis Ag 4-oxo-3,5,7,8-tetrahydro-4H-pyrano[4,3-d]pyrminidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors
EP2760446A1 (en) 2011-09-30 2014-08-06 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Smac mimetic (birinapant) for use in the treatment of proliferative diseases (cancer)
US8859541B2 (en) * 2012-02-27 2014-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-alkynylpyridines
EP2852584B1 (en) * 2012-05-22 2018-02-28 F. Hoffmann-La Roche AG Substituted dipyridylamines and uses thereof
KR20140011773A (ko) * 2012-07-19 2014-01-29 한미약품 주식회사 이중 저해 활성을 갖는 헤테로고리 유도체
EP2991977B1 (en) 2013-05-01 2020-07-22 F.Hoffmann-La Roche Ag C-linked heterocycloalkyl substituted pyrimidines and their uses
WO2014205516A1 (en) 2013-06-25 2014-12-31 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Method of treating intracellular infection
EP3049442A4 (en) 2013-09-26 2017-06-28 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
US20150259420A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Novartis Ag Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
WO2016040882A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of egfr inhibitors
EP3200775B1 (en) 2014-10-03 2019-11-20 Novartis AG Combination therapies
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
BR112017007379A2 (pt) 2014-10-14 2017-12-19 Dana Farber Cancer Inst Inc moléculas de anticorpo para pd-l1 e usos das mesmas
WO2016079527A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Tetralogic Birinapant Uk Ltd Combination therapy
WO2016097773A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Children's Cancer Institute Therapeutic iap antagonists for treating proliferative disorders
WO2016145102A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling
GB201506871D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
PL3317301T3 (pl) 2015-07-29 2021-11-15 Novartis Ag Terapie skojarzone zawierające cząsteczki przeciwciał przeciw lag-3
EP3316902A1 (en) 2015-07-29 2018-05-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3328418A1 (en) 2015-07-29 2018-06-06 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
KR20180069070A (ko) 2015-11-03 2018-06-22 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Tim-3과 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도
CN108495651A (zh) 2015-12-17 2018-09-04 诺华股份有限公司 抗pd-1的抗体分子及其用途
JP2019514878A (ja) 2016-04-20 2019-06-06 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｒｉｐｋ２阻害剤を含むコンジュゲート
GB201610147D0 (en) 2016-06-10 2016-07-27 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
US11098077B2 (en) 2016-07-05 2021-08-24 Chinook Therapeutics, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
CN106496213B (zh) * 2016-09-30 2019-08-20 东南大学 Lcl161前药及其制备方法和应用
JP6899993B2 (ja) * 2016-10-04 2021-07-07 国立医薬品食品衛生研究所長 複素環化合物
MX2019011572A (es) 2017-03-31 2019-11-18 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento conjunto antineoplasico.
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
CN118307674A (zh) 2017-06-22 2024-07-09 诺华股份有限公司 针对cd73的抗体分子及其用途
WO2019099838A1 (en) 2017-11-16 2019-05-23 Novartis Ag Combination therapies
CN108484640B (zh) * 2018-05-22 2020-09-15 南京华威医药科技集团有限公司 一种抗肿瘤的细胞凋亡蛋白抑制剂
AR126019A1 (es) 2018-05-30 2023-09-06 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
WO2019232244A2 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
TW202016151A (zh) 2018-06-09 2020-05-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 針對癌症治療之多特異性結合蛋白
EP3831811A4 (en) 2018-07-31 2022-04-20 Fimecs, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUND
JP7504106B2 (ja) 2019-01-17 2024-06-21 デビオファーム・インターナショナル・エス・アー がんの処置のための組合せ物
TW202043466A (zh) 2019-01-25 2020-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 編碼ccl21之重組棒狀病毒
WO2020206137A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cdk2/5 degraders and uses thereof
US20230081720A1 (en) 2019-05-20 2023-03-16 Novartis Ag Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
WO2021020585A1 (ja) 2019-07-31 2021-02-04 ファイメクス株式会社 複素環化合物
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
KR20220088700A (ko) 2019-09-25 2022-06-28 데비오팜 인터네셔날 에스 에이 국소 진행성 편평 상피 세포 암종을 가진 환자를 치료하기 위한 투여 용법
US20230056604A1 (en) 2020-01-20 2023-02-23 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
CN115916231A (zh) 2020-06-03 2023-04-04 勃林格殷格翰国际有限公司 编码CD80胞外域Fc融合蛋白的重组弹状病毒
MX2023006010A (es) 2020-11-24 2023-06-08 Novartis Ag Anticuerpos anti-cd48, conjugados de anticuerpo-farmaco, y usos de los mismos.
CN117136076A (zh) 2020-11-24 2023-11-28 诺华股份有限公司 Mcl-1抑制剂抗体药物缀合物和使用方法
IL304891A (en) 2021-02-02 2023-10-01 Servier Lab Selective Protech BCL-XL compounds and methods of use
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
TW202404645A (zh) 2022-05-20 2024-02-01 瑞士商諾華公司 Met bcl-xl抑制劑抗體-藥物結合物及其使用方法

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2714880A1 (de) 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS59141547A (ja) 1983-02-01 1984-08-14 Eisai Co Ltd 鎮痛作用を有する新規ペプタイドおよび製法
FR2575753B1 (fr) 1985-01-07 1987-02-20 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DK167813B1 (da) 1989-12-07 1993-12-20 Carlbiotech Ltd As Pentapeptidderivat, farmaceutisk acceptable salte heraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat
US5559209A (en) 1993-02-18 1996-09-24 The General Hospital Corporation Regulator regions of G proteins
US6472172B1 (en) 1998-07-31 2002-10-29 Schering Aktiengesellschaft DNA encoding a novel human inhibitor-of-apoptosis protein
AU2001265008A1 (en) 2000-05-23 2001-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
US6608026B1 (en) 2000-08-23 2003-08-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Apoptotic compounds
US20020160975A1 (en) 2001-02-08 2002-10-31 Thomas Jefferson University Conserved XIAP-interaction motif in caspase-9 and Smac/DIABLO for mediating apoptosis
WO2003040172A2 (en) 2001-11-09 2003-05-15 Aegera Therapeutics, Inc. Methods and reagents for peptide-bir interaction screens
BR0312408A (pt) 2002-07-02 2005-04-19 Novartis Ag Inibidores de peptìdeo de ligação de proteìna smac a inibidor de apoptose de proteìnas (iap)
DE60324964D1 (de) 2002-07-15 2009-01-08 Univ Princeton Iap-bindende verbindungen
US20040171554A1 (en) 2003-02-07 2004-09-02 Genentech, Inc. Compositions and methods for enhancing apoptosis
AU2004291936A1 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Burnham Institute Compositions and methods for screening pro-apoptotic compounds
WO2005069888A2 (en) * 2004-01-16 2005-08-04 The Regents Of The University Of Michigan Smac peptidomimetics and the uses thereof
SE527038C2 (sv) * 2004-02-26 2005-12-13 Ingenjoers N Per Oskar Persson Kassett och apparat för vätskefrysning
WO2005084317A2 (en) * 2004-03-01 2005-09-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Dimeric small molecule potentiators of apoptosis
KR20080083220A (ko) * 2004-04-07 2008-09-16 노파르티스 아게 Ｉａｐ 억제제
KR100984459B1 (ko) 2004-07-02 2010-09-29 제넨테크, 인크. Ｉａｐ의 억제제
JP5007235B2 (ja) 2004-12-20 2012-08-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｉａｐのピロリジンインヒビター
US20060218632A1 (en) * 2005-03-28 2006-09-28 Cisco Technology, Inc.; Method and system for installing premise equipment
KR20090065548A (ko) * 2006-10-12 2009-06-22 노파르티스 아게 Ｉａｐ 억제제로서의 피롤리딘 유도체
RU2009125620A (ru) * 2006-12-07 2011-01-20 Новартис АГ (CH) Органические соединения

Also Published As

Publication number Publication date
CU24004B1 (es) 2014-06-27
CR10567A (es) 2009-02-18
PE20080951A1 (es) 2008-09-11
GEP20115251B (en) 2011-07-11
WO2008016893A1 (en) 2008-02-07
JP4875749B2 (ja) 2012-02-15
CN101511860B (zh) 2013-05-01
HK1176613A1 (en) 2013-08-02
US20110065726A1 (en) 2011-03-17
SI2051990T1 (sl) 2013-06-28
US8546336B2 (en) 2013-10-01
ES2559042T3 (es) 2016-02-10
JP2009545613A (ja) 2009-12-24
JO2848B1 (en) 2014-09-15
DK2051990T3 (da) 2013-05-13
HRP20130373T1 (en) 2013-05-31
MY150460A (en) 2014-01-30
BRPI0714803B8 (pt) 2021-05-25
PL2051990T3 (pl) 2013-07-31
BRPI0714803B1 (pt) 2021-03-09
PE20110220A1 (es) 2011-04-11
CN102558165A (zh) 2012-07-11
HK1127616A1 (en) 2009-10-02
AR062159A1 (es) 2008-10-22
UA95485C2 (uk) 2011-08-10
AU2007281230B2 (en) 2011-09-08
GT200900019AA (es) 2015-11-24
AR112816A2 (es) 2019-12-18
KR101245945B1 (ko) 2013-03-22
KR20110030667A (ko) 2011-03-23
CR20140555A (es) 2015-01-14
NO342230B1 (no) 2018-04-23
SMAP200900013A (it) 2009-05-11
AU2007281230A1 (en) 2008-02-07
TW200815399A (en) 2008-04-01
TWI408133B (zh) 2013-09-11
US8552003B2 (en) 2013-10-08
MA30652B1 (fr) 2009-08-03
IL196596A (en) 2014-09-30
US20130005663A1 (en) 2013-01-03
EP2537846A1 (en) 2012-12-26
MX2009001212A (es) 2009-02-11
AR110313A2 (es) 2019-03-13
US20140004101A1 (en) 2014-01-02
CA2658525C (en) 2013-02-19
EP2051990A1 (en) 2009-04-29
TN2009000034A1 (en) 2010-08-19
EA201401247A1 (ru) 2015-07-30
PE20110218A1 (es) 2011-04-01
ZA200900371B (en) 2009-12-30
IL231079A (en) 2015-02-26
IL236883A0 (en) 2015-03-31
CA2658525A1 (en) 2008-02-07
IL231079A0 (en) 2014-03-31
CN102558165B (zh) 2014-08-13
NO20090878L (no) 2009-04-27
PE20110224A1 (es) 2011-04-05
EP2537846B1 (en) 2015-09-16
ME00585A (en) 2011-12-20
EA021671B1 (ru) 2015-08-31
PE20110217A1 (es) 2011-04-01
EP2051990B1 (en) 2013-02-06
CU23866B1 (es) 2013-03-27
EP2537850A1 (en) 2012-12-26
CU20090017A7 (es) 2011-03-21
NI200900008A (es) 2010-01-07
PA8740901A1 (es) 2009-04-23
SV2009003160A (es) 2010-04-13
DOP2013000084A (es) 2013-06-15
CN101511860A (zh) 2009-08-19
BRPI0714803A2 (pt) 2013-05-21
ME00585B (me) 2011-12-20
KR101087878B1 (ko) 2011-11-30
EA200900227A1 (ru) 2009-08-28
HN2009000214A (es) 2011-10-11
PT2051990E (pt) 2013-05-10
NI200900081A (es) 2010-01-07
GT200900019A (es) 2010-06-01
CL2007002234A1 (es) 2008-06-13
SMP200900013B (it) 2010-01-19
CU20110027A7 (es) 2011-12-28
NZ574393A (en) 2012-03-30
IL196596A0 (en) 2009-11-18
ES2405947T3 (es) 2013-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101087878B1 (ko) Ｉａｐ 억제제로서 유용한 ｓｍａｃ 펩티드모방체
EP1723122B1 (en) Dimeric small molecule potentiators of apoptosis
JP5190062B2 (ja) Ｉａｐ阻害剤としてのピロリジン誘導体
KR20090086582A (ko) 유기 화합물
KR100997856B1 (ko) 옥시토신 길항제로서의 치환된 디케토피페라진
JP2010512321A (ja) 増殖疾患の処置における６−オキソ−１，６−ジヒドロピリミジン−２−イル化合物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
A107 Divisional application of patent
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20141107

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151016

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20161028

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20171027

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20191029

Year of fee payment: 9