NO342230B1 - SMAC peptidometika nyttige som IAP inhibitorer og mellomprodukter for fremstilling av slike - Google Patents

SMAC peptidometika nyttige som IAP inhibitorer og mellomprodukter for fremstilling av slike Download PDF

Info

Publication number
NO342230B1
NO342230B1 NO20090878A NO20090878A NO342230B1 NO 342230 B1 NO342230 B1 NO 342230B1 NO 20090878 A NO20090878 A NO 20090878A NO 20090878 A NO20090878 A NO 20090878A NO 342230 B1 NO342230 B1 NO 342230B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
cancer
compound
formula
mmol
aryl
Prior art date
Application number
NO20090878A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20090878L (no
Inventor
Sushil Kumar Sharma
Christopher Straub
Leigh Zawel
Fan Yang
Feng He
Mark Charest
Christine Hiu-Tung Chen
Zhuoling Chen
Miao Dai
Huangshu Lei
Ly Luu Pham
Run-Ming David Wang
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38686647&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO342230(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO20090878L publication Critical patent/NO20090878L/no
Publication of NO342230B1 publication Critical patent/NO342230B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N

Abstract

Det beskrives en forbindelse med formel (I) samt farmasøytisk akseptable salter derav. Videre beskrives anvendelsen av slike forbindelser for behandling av proliferative sykdommer som cancer, i pattedyret.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår generelt nye forbindelser som inhiberer bindingen av Smac proteinet til inhibitor av apoptose proteiner (IAP). Mer spesielt inkluderer foreliggende oppfinnelse nye forbindelser, nye preparater, deres anvendelse og mellomprodukter for deres fremstilling, der slike forbindelser generelt er farmakologisk nyttige som midler i terapier hvis virkningsmekanisme er basert på initiering av Smac/IAP interaksjon, og mer spesielt nyttig i terapier for behandling av proliferative sykdommer, inkludert cancer.
B akgru nn
Programmert celledød spiller en kritisk rolle ved regulering av celleantallet og eliminering av stressede eller skadede celler fra normale vev. Således tilveiebringer et nettverk av apoptotiske signalmekanismer som er inherente i de fleste celler en hovedbarriere mot utvikling og progresjon av human cancer. Fordi den vanligste benyttede stråling og tilsvarende kjemoterapier er basert på aktivering av apoptotiske veier for avlive cancerceller blir tumorceller som er i stand til å unngå programmert celledød ofte resistente mot behandling.
Apoptose signaleringsnettverk er klassifisert som enten intrinsiske når de medieres av døds reseptorligand interaksjon eller ekstrinsiske når de medieres av cellulært stress og mikrokondrial permeabilisering. Begge veier konvergerer til slutt på individuelle Caspaser. Når de først er aktivert spalter Caspase et antall celledødrelaterte substrater og bevirker destruering av cellen.
Tumorceller har vist et antall strategier for å omgi apoptose. En nylig rapportert, molekylær mekanisme involverer overekspresjon av medlemmer av IAP familien. IAP saboterer apoptose ved direkte interagering med og nøytralisering av Caspaser.
Prototype IAP, XIAP og cIAP, har tre funksjonelle domener angitt som BIR 1,2 henholdsvis 3 domene. BIR3 domene interagerer direkte med Caspase 9 og inhiberer dennes evne til å binde og å spalte dens naturlig substrat, Procaspase 3.
Det er rapportert at et proapoptotisk, mikrokondrialt protein, Smac (også kjent som DIABLO), er i stand til å nøytralisere XIAP og/eller cIAP ved binding til en peptidbindende lomme (Smac bindingssete) på overflaten av BIR3 og forhindrer derved interaksjon mellom XIAP og/eller cIAP og Caspase 9. Foreliggende oppfinnelse angår terapeutiske molekyler som binder til Smac bindingslommen og derved gir apoptose i hurtigdelende celler. Slike terapeutiske molekyler er nyttige for behandling av proliferative sykdommer, inkludert cancer.
WO 2005/097791 beskriver amidderivater som hemmer bindingen av Smac proteinet til inhibitorer av apoptose proteiner (IAP).
O ppsu mmeringav oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer forbindelsen med formel (I) som gitt i eksempel 1: som er (S)-N-((S)-1-sykloheksyl-2-{(S)-2-[4-(4-fluor-benzoyl)-tiazol-2-yl]-pyrrolidin-1-yl}-2-okso-etyl)-2-metylamino-propionamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I en annen utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen i eksempel 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk bærer.
I en ytterligere utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen i eksempel 1, til fremstilling av et medikament for behandling av et pattedyr som lider av en proliferativ sykdom. I en utførelsesform er den proliferative sykdommen cancer, særlig valgt fra leukemi, brystcancer, lungecancer, gastrointestinal cancer, en genitourinær cancer, epidermoid cancer, melanoma, ovariecancer, pankreascancer, neuroblastoma, hodecancer, halscancer, blærecancer, renalcancer, hjernecancer, gastrisk cancer, lymfoma, myeloma, metastatisk karsinom, sarkoma, adenoma og nervøs system cancer.
I enda en ytterligere utførelsesform tilveiebringer foreliggende oppfinnelse nye mellomprodukter med formel 6 og 7:
(6) (7)
som kan benyttes i fremstillingen av den nye forbindelsen i eksempel 1, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Relaterte forbindelser
Det beskrives heri forbindelser med formel (I):
eller farmasøytisk akseptable salter derav,
der
R1er H, C1-C4alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl eller C3-C10sykloalkyl, der R1eventuelt kan være substituert;
R2er H, C1-C4alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, C3-C10sykloalkyl der R2eventuelt kan være substituert;
R3er H, CF3, C2F5, C1-C4alkyl, C2-C4alkenyl, C2-C4alkynyl, CH2-Z, eller
R2og R3, sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet danner en heterosyklisk ring, hvilken alkyl, alkenyl, alkynyl eller het ring eventuelt kan være substituert;
Z df H, OH, F, Cl, CH3, CH2Cl, CH2F eller CH2OH;
R4er C0-10alkyl, C0-10alkenyl, C0-10alkynyl, C3-C10sykloalkyl, der C0-10alkyl, eller sykloalkylgruppen eventuelt er substituert;
A er het som eventuelt kan være substituert;
D r C1-C7alkylen eller C2-C9alkenylen, C(O), O, NR7, S(O)r, C(O)-C1-C10alkyl, O-C1-C10alkyl, S(O)r-C1-C10alkyl, C (O) C0-C10arylalkyl, OC0-C10arylalkyl, eller S(O)r C0-C10arylalkyl, hvilke alkyl og aryl grupper eventuelt kan være substituert;
r er 0, 1 eller 2;
A1er eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert het hvilke substituenter på aryl og het er halo, alkyl, laver alkoksy, NR5R6, CN, NO2eller SR5;
hver Q uavhengig er H, C1-C10alkyl, C1-C10alkoksy, aryl C1-C10alkoksy, OH, O-C1-C10alkyl, (CH2)0-6-C3-C7sykloalkyl, aryl, aryl C1-C10alkyl, O-(CH2)0-6aryl, (CH2)1-6het, het, O-(CH2)1-6het, -OR11, C(O)R11, -C(O)N(R11)(R12), N(R11)(R12),SR11, S(O)R11,S(O)2R11, S(O)2-N(R11)(R12), eller NR11-S(O)2-(R12), der alkyl, sykloalkyl og aryl eventuelt er subsituert;
n er 0, 1,2 eller 3, 4, 5, 6 eller 7;
het er en 5 til 7-leddet, monosyklisk heterosyklisk ring inneholdende 1-4 hetero ringatomer valgt blant N, O og S, eller et 8 til 12-leddet kondensert ringsystem som inkluderer en 5 til 7 leddet monosyklisk heterosyklisk ring inneholdende 1, 2 eller 3 hetero ringatomer valgt blant N, O og S, hvilken het eventuelt er substituert;
R11og R12uavhengig er H, C1-C10alkyl, (CH2)0-6-C3-C7sykloalkyl, (CH2)0-6-(CH)0-
1(aryl)1-2,C(O)-C1-C10alkyl, -C(O)-(CH2)1-6-C3-C7sykloalkyl, -C(O)-O-(CH2)0-6-aryl, -C(O)-(CH2)0-6-O-fluorenyl, C(O)-NH-(CH2)0-6-aryl, C(O)-(CH2)0-6-aryl, C(O)-(CH2)1-6-het, -C(S)-C1-C10alkyl, -C(S)-(CH2)1-6-C3-C7sykloalkyl, -C(S)-O-(CH2)0-6-aryl, -C(S)-(CH2)0-6-O-fluorenyl, C(S)-NH-(CH2)0-6-aryl, -C(S)-(CH2)0-6-aryl eller C(S)-(CH2)1-6-het, C(O)R11, C(O)NR11R12, C(O)OR11, S(O)nR11, S(O)mNR11R12, m = 1 eller 2, C(S)R11, C(S)NR11R12, C(S)OR11, der alkyl, sykloalkyl og aryl eventuelt er substituert; eller R11og R12er en substituent som letter transport av molekylene gjennom en cellemembran, eller
R11og R12sammen med nitrogenatomet danner het,
der
alkylsubstituentene på R11og R12eventuelt er substituert med en eller flere substituenter valgt blant C1-C10alkyl, halogen, OH, O-C1-C6alkyl, -S-C1-C6alkyl, CF3eller NR11R12; substituerte sykloalkylsubstituenter på R11og R12er substituert med en eller flere substituenter valgt blant et C2-C10alkene; C1-C6alkyl; halogen; OH; O-C1-C6alkyl; S-C1-C6alkyl,CF3; eller NR11R12og
substituert het eller substituert aryl på R11og R12er substituert med en eller flere substituenter valgt blant hydroksy, C1-C4alkyl, C1-C4alkoksy, nitro, CNO-C(O)-C1-C4alkyl og C(O)-O-C1-C4-alkyl;
R5, R6og R7uavhengig er hydrogen, lavere alkyl, aryl, aryl lavere alkyl, sykloalkyl eller sykloalkyl lavere alkyl, C(O)R5; S(O)R5,C(O)OR5,C(O)N R5R6og
substituenten på R1, R2, R3, R4, Q, og A og A1gruppene uavhengig er halo, hydroksy, lavere alkyl, lavere alkenyl, lavere alkynyl, lavere alkanoyl, lavere alkoksy, aryl, aryl lavere alkyl, amino, amino lavere alkyl, di-laver alkylamino, lavere alkanoyl, amino lavere alkoksy, nitro, cyano, cyano lavere alkyl, karboksy, lavere karbalkoksy, lavere alkanoyl, aryloyl, lavere arylalkanoyl, karbamoyl, N-mono- or N,N-di-lavere alkyl karbamoyl, lavere alkyl karbaminsyre ester, amidino, guanidin, ureido, merkapto, sulfo, lavere alkyltio, sulfoamino, sulfonamid, benzosulfonamid, sulfonat, sulfanyl lavere alkyl, aryl sulfonamid, halogen substituert aryl sulfonat, lavere alkylsulfinyl, arylsulfinyl; aryl-lavere alkylsulfinyl, lavere alkylarylsulfinyl, lavere alkylsulfonyl, arylsulfonyl, aryl-lavere alkylsulfonyl, lavere aryl alkyl lavere alkylarylsulfonyl, halogen-lavere alkylmerkapto, halogen-lavere alkylsulfonyl, fosfono (-P(=O)(OH)2), hydroksy-lavere alkoksy fosforyl eller di-lavere alkoksyfosforyl, (R9)NC(O)-NR10R13, lavere alkyl karbaminsyre ester eller karbamater eller -NR8R14,
der R8og R14kan være like eller forskjellige og uavhengig er H eller lavere alkyl, eller R8og R14sammen med N atomet kan være en 3 til 8-leddet heterosyklisk ring inneholdende et nitrogen hetero ringatom og eventuelt inneholder et eller to ytterligere hetero ringatomer valgt blant nitrogen, oksygen og svovel, hvilken heterosyklisk ring eventuelt kan være substituert med lavere alkyl, halo, lavere alkenyl, lavere alkynyl, hydroksy, lavere alkoksy, nitro, amino, lavere alkyl, amino, di-lavere alkyl amino, cyano, karboksy, lavere karbalkoksy, formyl, lavere alkanoyl, okso, karbarmoyl, N-lavere eller N,N-di-lavere alkyl karbamoyl, merkapto, eller lavere alkyltio; og
R9, R10og R13uavhengig er hydrogen, lavere alkyl, halogensubstituert lavere alkyl, aryl, aryl lavere alkyl, halogensubstituert aryl, halogensubstituert aryl lavere alkyl.
Det beskrives også farmasøytiske preparater omfattende terapeutisk effektive mengder av forbindelser med formel (I) som definert ovenfor, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk bærer. I en annen utførelsesform beskrives en forbindelse for anvendelse i fremgangsmåte for behandling av et pattedyr og særlig menneske som lider av proliferativ sykdom, særlig de som er avhengig av binding av Smac proteinet til IAP, som cancer, der metoden omfatter administrering til pattedyret som trenger behandling av en anti-proliferativ effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Det beskrives også fremstilling av forbindelser med formel (I) for anvendelse ved behandling av nevnte sykdom.
D etaljertbeskrivelse
Som benyttet her er uttrykket ”aryl” definert som en aromatisk rest med 6-14 ring karbonatomer og ingen ring heteroatomer. Arylgruppen kan være monosyklisk eller kondensert bisyklisk eller trisyklisk. Den kan eventuelt være substituert med en eller flere, fortrinnsvis en eller to substituenter der substituentene er som beskrevet her. Som definert her kan aryldelen være fullstendig aromatisk uansett hvorvidt den er mono eller disyklisk. Hvis den imidlertid inneholder mer enn en ring som definert her inkluderer uttrykket aryl deler der minst en ring er fullstendig aromatisk mens den eller de andre ringer kan være partielt umettet eller mettet eller fullstendig aromatisk. Fortrinnsvis er ”aryl” fenyl, naftyl eller indanyl. Den mest foretrukne aryl er fenyl.
”Het” som benyttet her henviser til heteroaryl eller heterosykliske forbindelser inneholdende minst S, O eller N ring heteroatom. Mer spesielt er ”het” en 5 til 7-leddet heterosyklisk ring inneholdende 1-4 heteroatomer valgt blant N, O og S, eller et 8 til 12-leddet, kondensert ringsystem som inkluderer minst 5 til 7-leddet heterosyklisk ring inneholdende 1, 2 eller 3 heteroatomer valgt blant N, O og S. Eksempler på het som benyttet her inkluderer eventuelt substituert pyrrolidyl, tetrahydrofuryl, tetrahydrotiofuryl, piperidyl, piperazyl, purinyl, tetrahydropyranyl, morfolino, 1,3-diazapanyl, 1,4-diazapanyl, 1,4-oksazepanyl, 1,4-oksatiapanyl, furyl, tienyl, pyrryl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, indazolyl, oksadiazolyl, imidazolyl, pyrrolidyl, pyrrolidinyl, tiazolyl, oksazolyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, isoksazolyl, pyrazinyl, quinolyl, isoquinolyl, pyridopyrazinyl, pyrrolopyridyl, furopyridyl, indolyl, benzofuryl, benzotiofuryl, benzoindolyl, benzotienyl, pyrazolyl, piperidyl, piperazinyl, indolinyl, morfolinyl, benzoksazolyl, pyrroloquinolyl og lignende heteroaryler ligger innenfor rammen av definisjonen av het. Eksempler på heteroaryler er pyridyl, pyrimidinyl, quinolyl, tiazolyl and benzotiazolyl. De mest foretrukne het er pyridyl, pyrimidinyl og tiazolyl. Het kan eventuelt være substituert som beskrevet her. Det er foretrukket at den er usubstituert, eller, hvis substituert, er den substituert på et karbonatom med halogen og særlig fluor eller klor, hydroksy, C1-C4alkyl, som metyl og etyl, C1-C4alkoksy og særlig metoksy og etoksy, nitro, -O-C(O)-C1-C4alkyl eller -C(O)-O-C1-C4alkyl, karbamoyl, N-mono- eller N,N-di-lavere alkyl karbamoyl, lavere alkyl karbaminsyre ester, amidino, guanidin, ureido, merkapto, sulfo, lavere alkyltio, sulfoamino, sulfonamid, sulfonat, sulfanyl, SCN eller nitro eller på et nitrogenatom med C1-C4alkyl og særlig metyl eller etyl, -O-C(O)-C1-C4alkyl eller -C(O)-O-C1-C4alkyl, som karbometoksy eller karboetoksy.
Når to substituenter sammen med et felles bundet nitrogen er het, skal det være klart at den resulterende, heterosykliske ring er en nitrogenholdig ring som aziridin, azetidin, azol, piperidin, piperazin, morfilin, pyrrol, pyrazol, tiazol, oksazol, pyridin, pyrimidin, isoxazol og lignende, der slikt het eventuelt kan være substituert som definert ovenfor.
Halogen er fluor, klor, brom eller jod og særlig fluor og klor.
Hvis ikke annet er sagt inkluderer ”alkyl”, enten over eller i kombinasjon, rett eller forgrenet alkyl som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl og forgrenet pentyl, n-heksyl og forgrenet heksyl og lignende.
En ”sykloalkyl” gruppe betyr en C3-C10sykloalkyl med 3-10 ringkarbonatomer og kan f.eks. være syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheptyl eller syklooktyl, syklononyl og lignende. Sykloalkylgruppen kan være monosyklisk eller kondensert bisyklisk. Det er foretrukket at den er monosyklisk. Videre er den foretrukne sykloalkylgruppen syklopentyl eller sykloheksyl. Aller helst er sykloalkyl sykloheksyl. Sykloalkylgruppen kan være helt mettet eller delvis umettet selv om det er foretrukket at den er fullt mettet. Som definert her utelukker en arylgrupper.
Sykloalkylgrupper kan eventuelt være substituert med en hvilken som helst av substituentene som definert nedenfor og særlig halo, hydroksy eller C1-C6alkyl som metyl.
Substituenter som letter transporten av molekylet gjennom en cellemembran er kjent for fagfolk på området medisinsk kjemi, [se f.eks. Gangewar S. et al., Drug Discov Today, Vol. 2, s.148-155 (1997); and Bundgaard H. and Moss J., Pharma Res, Vol.7, s. 885 (1990)]. Generelt er slike substituenter lipofile substituenter. Slike lipofile substituenter inkluderer en C6-C30alkyl som er mettet monoumettet, polyumettet inkludert metylenavbrutt polyen, fenyl, fenyl som er substituert med en eller to C1-C8alkyl grupper, C5-C9sykloalkyl, C5-C9sykloalkyl som er substituert med en eller to C1-C8alkylgrupper, -X1-fenyl, -X1-fenyl som er substituert i fenylringen med en eller to C1-C8alkylgrupper, X1-C5-C9sykloalkyl eller X1-C5-C9sykloalkyl som er substituert med en eller to C1-C8alkylgrupper; der X1er C1-C24alkyl som er mettet, monoumettet eller polyumettet og en rett eller forgrenet kjede.
Usubstituert er ment å bety at hydrogen er den eneste substituent.
Bortsett fra som beskrevet her kan en hvilken som helst av de ovenfor nevnte aryl, het, alkyl, alkenyl, alkynyl og sykloalkyl være usubstituert eller uavhengig substituert med opptil fire og fortrinnsvis en, to eller tre substituenter valgt fra gruppen bestående av: halo som Cl eller Br; hydroksy; lavere alkyl som C1-C3alkyl; lavere alkyl som eventuelt kan være substituert med en av substituentene som definert her; lavere alkenyl; lavere alkynyl; lavere alkanoyl; lavere alkoksy som metoksy; aryl som fenyl eller naftyl; substituert aryl som fluor fenyl eller metoksy fenyl; aryl lavere alkyl som benzyl, amino, mono eller di-lavere alkyl som dimetylamino; lavere alkanoyl amino asetylamino; amino lavere alkoksy som etoksyamin; nitro; cyano; cyano lavere alkyl; karboksy; lavere karbalkoksy som metoksy karbonyl; n-propoksy karbonyl eller isopropoksy karbonyl, lavere aryloyl som benzoyl; karbamoyl; N-mono- or N,N di-lavere alkyl karbamoyl; lavere alkyl karbaminsyre ester; amidino; guanidin; ureido; merkapto; sulfo; lavere alkyltio; sulfoamino; sulfonamid; benzosulfonamid; sulfonat; sulfanyl lavere alkyl som metyl sulfanyl; sulfoamino; aryl sulfonamid; halogen substituert eller usubstituert aryl sulfonat som klor-fenyl sulfonat; lavere alkylsulfinyl; arylsulfinyl; aryllavere alkylsulfinyl; lavere alkylarylsulfinyl; lavere alkansulfonyl; arylsulfonyl; aryllavere alkylsulfonyl; lavere aryl alkyl; lavere alkylarylsulfonyl; halogen-lavere alkylmerkapto; halogen-lavere alkylsulfonyl; som trifluormetan alkoksyfosforyl; urea og substituert urea med formelen (R9) NC(O)N(R10), (R13), der R9, R10og R13er som definert her, som urea eller 3-trifluor-metyl-fenyl urea; alkyl karbaminsyre ester eller karbamater, som etyl-N-fenyl-karbamat; eller -NR8R14, der R8og R14kan være like eller forskjellige og uavhengig er H; lavere alkyl f.eks. metyl, etyl eller propyl; eller R8og R14, sammen med N atomet danner en 3- til 8-leddet heterosyklisk ring inneholdende et nitrogen heteroringatom og eventuelt et eller to ytterligere hetero ringatomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel (f.eks. piperazinyl, pyrazinyl, lavere alkyl-piperazinyl, pyridyl, indolyl, tiofenyl, tiazolyl, benzotiofenyl, pyrrolidinyl, piperidino eller imidazolinyl) der den heterosykliske ring kan være substituert med en av substituentene som definert ovenfor.
Fortrinnsvis er de ovenfor nevnte alkyl, sykloalkyl og arylgrupper uavhengig usubstituerte eller er substituert med alkyl, aryl, aryl lavere alkyl, karboksy, lavere karbalkoksy og særlig halogen, -OH, -SH, -OCH3, -SCH3, -CN, -SCN eller nitro.
Som definert her henviser uttrykket ”lavere alkyl”, når det brukes alene eller i kombinasjon, til alkyl inneholdende 1-6 karbonatomer. Alkylgruppen kan være rett eller forgrenet og er som definert ovenfor.
Uttrykket ”lavere alkenyl” henviser til en alkenylgruppe som inneholder 2-6 karbonatomer. En alkenylgruppe er en hydrokarbylgruppe inneholdende minst en karbon-karbon dobbeltbinding. Som definert her kan den være usubstituert eller substituert med substituenter som beskrevet her. Karbon-karbon dobbeltbindinger kan ligge mellom to karbonatomer i alkenylgruppen. Det er foretrukket at den inneholder 1 eller 2 karbon-karbon dobbeltbindinger og mer spesielt en karbon-karbon dobbeltbinding. Alkenylgruppen kan være rett eller forgrenet. Eksempler inkluderer etenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 2-metyl-1-propenyl, 1,3-butadienyl og lignende. Den foretrukne alkenylgruppe er etenyl.
Uttrykket ”lavere alkyl” som benyttet her henviser til en alkylgruppe inneholdende 2-6 karbonatomer. En alkynylgruppe er en hydrokarbylgruppe inneholdende minst en karbon-karbon trippelbinding. Karbon-karbon trippelbindingen kan ligge mellom to karbonatomer i alkynylgruppen. Det er foretrukket at alkynylgruppen inneholder en eller to karbon-karbon trippelbindinger og mer spesielt en karbon-karbon trippelbinding. Alkynylgruppen kan være rett eller forgrenet. Eksempler er 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl. Den foretrukne alkynylgruppe er etynyl.
Som benyttet her henviser uttrykket ”aryl alkyl” til en arylgruppe forbundet med hovedkjeden via en bro alkylengruppe. Eksempler er benzyl, fenetyl, naftylmetyl og lignende. Den foretrukne aryl alkyl er benzyl. Tilsvarende henviser en cyano alkylgruppe til en cyanogruppe bundet til hovedkjenden via en bro alkylengruppe.
Uttrykket ”alkyl aryl” henviser på den annen side til en alkylgruppe broslått til hovedkjeden via en fenylengruppe. Eksempler er metylfenyl, etylfenyl og lignende.
Som benyttet her henviser uttrykket ”lavere alkanoyl” til en lavere alkylkjede der et av karbonatomene er erstattet med en C=O gruppe. C=O gruppen kan være til stede på en av endene av substituent eller i midten av delen. Eksempler er formyl, acetyl, 2-propanoyl, 1-propanoyl og lignende.
”Uttrykket ”alkoksy” henviser til en alkylgruppe som definert her, forbundet til hovedkjeden via et oksygenatom. Eksempler er metoksy, etoksy og lignende.
”Uttrykket ”lavere tioalkyl” henviser til en alkylgruppe som definert her, forbundet til hovedkjeden via et svovelatom, Eksempler er tiometyl (eller merkapto metyl), tioetyl (merkapto etyl) og lignende.
Uttrykket ”lavere karbalkoksy” eller synonymer dertil henviser til en alkoksykarbonylgruppe der festingen til hovedkjeden skjer via arylgruppen (C(O)). Eksempler inkluderer metoksy karbonyl, etoksy karbonyl og lignende.
Det skal være klart at terminologien C(O) henviser til en –C=O gruppe uansett om det er et keton, aldehyd eller syre eller syrederivat. Tilsvarende henviser S(O) til en S=O gruppe.
Som benyttet her henviser uttrykket S(O)r til antallet oksygenatomer bundet til svovelatomet. Når r = 2 er S(O)r = SO2, når r er 1 er S(O)r SO; og når r = 0, er S(O)r S.
Uttrykket ”C0” som benyttet her som en del av en definisjon av alkyl som f.eks. C0-10henviser til null karbonatomer. Således betyr ”C0-C10aryl alkyl” at arylgruppen er bundet direkte til hovedkjeden (C0) og at det er en C1-C10alkylengruppe som broslår hovedkjeden til en arylgruppe.
Uttrykket ”(CH2)0-6” som en del av definisjonen av en større gruppe, f.eks. (CH2)0-6C3-C7sykloalkyl, henviser til en gruppe som ikke oppviser (CH2)0, eller til en gruppe som inneholder 1-6 karbonatomer (CH2)1-6.
Uttrykket “(CH2)0-6-(CH)0-1,(aryl)1-2”, i definisjonen av R11og R12, er ment å bety en av de følgende (CH2)1-6-aryl, aryl, -CH(aryl)2eller (CH2)1-6(CH) (aryl)2.
Som benyttet her henviser variabelen ”n” til antall substituenter på pyrrolidinyl (tetrahydropyrrolyl) ringen. Uttrykket ”n” er definert som 0-7 og bestemmer antallet Q substituenter på pyrrolidinyl (tetrahydro-pyrrolyl) ringen. Q kan kun være til stede på 2, 3, 4 eller 5 posisjonene av pyrrolidinylringen, dvs. på karbonatomene i pyrrolidinylringen. Bortsett fra karbon nr.2 som kan tillate en substituering er hvert av de andre karbonatomene mettet og hvert av disse kan ha to substituenter. Når n er 7 er hvert av karbonatomene bundet med Q som definert her. Hver Q kan være lik eller forskjellig. Når imidlertid n er 6 er en av de syv mulige substituenter H og de andre fem er Q som kan være like eller forskjellige. Når videre n er 5 er to av de mulige substituenter H og de andre fem er uavhengig Q som definert her. Når n er 3 er fire av de syv mulige substituenter H og resten er Q uavhengig som definert her. Når n 3 er fire av de syv mulige substituenter H og de andre tre er Q som definert her. Når n er 2 er to av syv mulige substituenter Q og de gjenværende er H. Når n er 1 er kun en av de syv mulige substituenter Q og resten er H. Når til slutt n er 0 er alle syv substituenter H.
Det skal være klart at hver av de Q substituenter kan være like eller forskjellige.
Når flertallsformen benyttes for forbindelser, salter, farmasøytiske preparater, er dette ment å bety også en enkelt forbindelse, et enkelt farmasøytisk preparat, salt og lignende.
Det vil være klart for fagmannen at forbindelsen ifølge oppfinnelsen og de andre beskrevne forbindelsene kan foreligge som saltform og særlig som et syreaddisjonssalt eller et baseaddisjonssalt. Når forbindelsen eksisterer i saltform er slike saltformer inkludert innen oppfinnelsen ramme. Selv om enhver saltform kan være nyttig ved kjemiske manipuleringer som renseprosedyrer, er kun farmasøytisk akseptable salter nyttige for farmasøytiske produkter ifølge oppfinnelsen.
Farmasøytisk akseptable salter inkluderer, der mulig, farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter og syreaddisjonsalter, for eksempel metallsalter som alkali- og jordalkalimetallsalter, ammoniumsalter, organiske amin addisjonssalter og aminosyre addisjonssalter, og sulfonatsalter og lignende. Syreaddisjonssalter inkluderer uorganiske syreaddisjonssalter som hydroklorid, sulfat og fosfat; og organiske addisjonssalter som alkyl sulfonat, arylsulfonat, acetat, maleat, fumarat, tartrat, citrat og laktat og lignende.
Eksempler på metallsalter er alkali metallsalter som litiumsalt, natriumsalt og kaliumsalt; jordalkalimetallsalter som magnesiumsalt og kalsiumsalt, aluminiumsalt, og sinksalt og lignende. Eksempler på ammoniumsalter er ammoniumsalter og tetrametylammoniumsalter og lignende. Eksempler på organiske amin addisjonssalter er salter med morfolin og piperidin og lignende. Eksempler på aminosyre addisjonsalter er salter med glysin, fenylalanin, glutaminsyre og lysin og lignende. Sulfonatsalter inkluderer mesylat, tosylat og benzen sulfonsyresalter og lignende.
I lys av den nære sammenheng mellom forbindelsene i fri form og de i form av de respektive salter inkludert de salter som kan benyttes som mellomprodukter, f.eks. ved rensing eller identifisering av forbindelsene, tautomerer eller tautomere blandinger og deres salter, skal enhver referanse til forbindelsene ovenfor og nedenfor og særlig forbindelsene med formel (I)-(VII), forstås som en henvisning også til de tilsvarende tautomerer av disse forbindelser og særlig forbindelsen med formlene (I)-(VII), tautomere blandinger av disse forbindelser og særlig forbindelsene med formlene (I)-(VII), eller salter av hvilke som helst av disse hvis mulig og hensiktsmessig og hvis ikke er sagt.
Ethvert asymmetrisk karbonatom kan være til stede i (R)-, (S)- eller (R,S)-konfigurasjon, fortrinnsvis i (R)- eller (S)-konfigurasjon. Substituenter på en ring på atomer med mettede bindinger eller substituenter på karbon-karbon dobbeltbindinger kan hvis mulig være til stede i cis-(=Z-) eller trams (=E-) form. Forbindelsene kan således være til stede som blandinger av isomerer eller fortrinnsvis som rene isomerer og særlig som enantiomer rene diastereomerer eller rene enantiomerer.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen og de øvrige omtalte forbindelsene fremstilles ved velkjente teknikker. For eksempel fremstilles forbindelsene med formel (I) ved omsetning av et karboksylsyre eller et acylerende derivat derav som et syrehalogenid med formel (VIII), med et amin med formel (IX) under amiddannelse betingelser:
(VIII) (IX)
(I)
der R1, R2, R3, R4, Q, n, D, A og A1er som angitt ovenfor der R1og R2som aminbeskyttende gruppe som fjernes etter at reaksjonen er gjennomført.
Alternativt kan en forbindelse med formel (I) fremstilles ved omsetning av en karboksylsyre med formel (X) eller et acylerende derivat derav, for eksempel et syrehalogenid, og lignende, med et pyrrolidin med formel (XI) under amiddannende betingelser:
(X) (XI)
(I)
Reaksjonene ovenfor gjennomføres fortrinnsvis under effektive betingelser. Hvis for eksempel reaktantene med formel (VIII) og (X) er syrehalogenider blir de for eksempel omsatt med forbindelser med formel (IX) henholdsvis (XI) for gjenforbindelse med formel (I)-Alternativt blir syren med formel (VIII) og (X) omsatt med en forbindelse med formel (IX) henholdsvis (XI) for å generere en forbindelse med formel (I) i nærvær et koblingsmiddel som HOBt, HBTU og lignende, i nærvær av en svak base som dietylamin og lignende.
Forbindelsen med formel (VIII) er enten kommersielt tilgjengelige eller fremstilles ved velkjente prosedyrer.
Forbindelsen med formel (VIII) fremstilles også under amiddannende betingelser ved omsetning av en forbindelse med formel (XIV) eller et acylerende derivat derav med en forbindelse med formel (XI):
under amiddannende betingelser,
der
P1er en amidbeskyttende gruppe; og
R4, Q, n, A D og A1er som angitt her.
Som for eksempel beskrevet ovenfor blir en forbindelse med formel (XIV) omsatt med en forbindelse med formel (XI) i nærvær av et i og for seg kjent peptidkoblingsmiddel som HOBt, HBTU og lignende, i nærvær av en svak base som dietylamin og lignende. Alternativt og hvis acetyleringsderivat med formel (XIV) er et syrehalogenid, f.eks. syreklorid, vil dette reagere med aminet med formel (XV) uten nødvendigheten av et koblingsmiddel for å oppnå forbindelsen med formel (I).
Forbindelsen med formel (XIV) er en beskyttet aminosyre og er enten kommersielt tilgjengelig eller fremstilles fra formel (XV):
der aminogruppen omsettes med en aminobeskyttende gruppe under kjente betingelser for fagmannen.
Forbindelsen med formel (XV) er enten kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles under velkjente betingelser.
Forbindelsen med formel (XI) er enten kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles i henhold til reaksjonsskjemaet som er vist nedenfor:
der
A, A1, Q og n er som angitt ovenfor;
L1, L2og L3er avspaltbare grupper; og
er en beskyttende gruppe og/eller chiralt hjelpestoff.
Forbindelsen med formel (X) fremstilles på i og for seg kjent måte. For eksempel blir forbindelsen med formel (VIII) eller et acylerende derivat derav omsatt med en forbindelse med formel (XXI) under amiddannende betingelser:
(VIII) (XXI)
der R1, R2, R3, R4er som angitt her eller R1og R2som aminobeskyttende gruppe som fjernes etter at reaksjonen er gjennomført; og
P3er en karboksylsyre beskyttende gruppe.
Fremstillingen av en forbindelse med formel (VIII) er beskrevet ovenfor. Forbindelsen med formel (XXI) er avledet fra en forbindelse med formel (XV) som også er beskrevet ovenfor.
Hver av reaksjonene som beskrevet ovenfor gjennomføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel der reaktantene er oppløselige, for eksempel metylen klorid, dietyl eter og lignende. I tillegg blir reaksjonene gjennomført ved temperaturer som er effektive for at reaksjonene skal skje.
Hvis en hvilken som helst gruppe på reaktantene er reaktiv under de betingelser som er beskrevet blir den beskyttet med en beskyttende gruppe som velkjent på området, før gjennomføring av reaksjonene som beskrevet ovenfor også fjernet etter at reaksjonene er ferdig. Beskyttende grupper som normalt benyttes under disse reaksjoner er beskrevet i en bok med tittelen Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, NY, NY (1981).
Som diskutert ovenfor er forbindelsene nyttige for behandling av proliferative sykdommer. Således beskrives videre en fremgangsmåte for behandling av et dyr med en proliferativ sykdom der fremgangsmåten omfatter administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I)-(VII) til et pattedyr og fortrinnsvis et menneske som trenger slik behandling.
Uttrykket ”terapeutisk effektiv mengde” eller en synonym betegnelse av en forbindelse med formel (I)-(VII) som beskrevet her, er den mengde som er tilstrekkelig til å bevirke fordelaktige eller ønskede resultater inkludert kliniske resultater. Når det f.eks. henvises til et middel som inhiberer celleproliferering er en terapeutisk effektiv mengde av forbindelsen med formel (I)-(VII) f.eks. den mengde som er tilstrekkelig til å gi en slik reduksjon i cancercelle proliferering sammenliknet med den respons som oppnås ved fravær av (eller uten administrering) av forbindelser med formel (I)-(VII).
Som benyttet her og som anerkjent i teknikken er ”behandling” eller tilsvarende en vei for å oppnå fordelaktige eller ønskede resultater inkludert kliniske resultater.
Fordelaktige eller ønskede resultater kan inkludere, men er ikke begrenset til lindring eller forbedring av et eller flere symptomer eller tilstander, reduksjon av graden av sykdom, stabilisert (dvs. ikke forverring) av tilstanden av sykdommen, forhindring av spredning av sykdommen, forsinkelse eller reduksjon av sykdomsprogresjonen, forbedring eller tilsvarende av sykdomstilstanden og remisjon (total eller partiell) uansett om den kan detekteres eller ikke detekteres. Uttrykket ”behandling” eller tilsvarende kan også bety forlenget overlevelse sammenliknet med ventet overlevelse uten behandling.
”Palliasjon” av en sykdom eller forstyrrelse betyr at graden av og/eller uønskede kliniske manifestasjoner av en forstyrrelse eller sykdomstilstand reduseres og/eller tidsforløpet for progresjoner sinkes eller forlenges sammenliknet med at forstyrrelsen ikke behandles.
Uttrykket ”modulere” som benyttet her inkluderer inhibering eller suppresjon av en funksjon eller aktivitet (som celleproliferering) så vel som forsterking av en funksjon eller aktivitet.
Å ”inhibere” eller ”undertrykke” eller ”redusere” en funksjon eller aktivitet som cancercelle proliferering, er å redusere funksjonen eller aktiviteten sammenliknet med eller samme tilstander bortsett fra en tilstand eller parameter av interesse eller alternativ sammenliknet med andre tilstander.
Uttrykket ”dyr” som benyttet her inkluderer alle medlemmer av dyreriket inkludert mennesker og ikke-humane. Dyret er fortrinnsvis et menneske.
Uttrykket ”en celle” som benyttet her inkluderer et antall celler. Administrering av en forbindelse til en celle inkluderer in vivo, ex vivo og in vitro behandling.
Uttrykket ”cancerceller” som benyttet her inkluderer alle former av cancer eller neoplastisk sykdom.
En proliferativ sykdom er hovedsakelig en tumor eller cancer og/eller enhver metastase. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen er spesielt nyttige for behandling av en cancer, f.eks. brystcancer, genitourinær cancer, lungecancer, gastrointestinal cancer, epidermoid cancer, melanoma, ovariecancer, pankreas cancer, neuroblastoma, hode og/eller halscancer eller blærecancer, eller i bredere forstand renal, hjerne eller gastrisk cancer; og særlig (i) en brysttumor; en epidermoid tumor som epidermoid hode og/eller halstumor eller en munntumor; en lungetumor, f.eks. en småcelle eller ikke-småcelle lungetumor; en gastrointestinal tumor, f.eks. en kolorektal tumor; eller en genitourinær tumor, f.eks. en prostatatumor (særlig en hormonrefraktorisk prostatatumor); (ii) en proliferativ sykdom som er refraktorisk til behandling med andre kjemoterapeutika; eller (iii) en tumor som er refraktorisk til behandling med andre kjemoterapeutika på grunn av multimedikament resistens.
I en bredere betydning av oppfinnelsen kan en proliferativ sykdom videre være en hyperproliferativ tilstand som leukemi, hyperplasi, fibrose (særlig pulmonær, men også andre typer fibrose som renal fibrose), angiogenese, psoriasis, aterosklerose og glattmuskel proliferering i blodkarene som stenose eller restenose etter angioplasti.
Der en tumor, en tumorsykdom, et karsinom eller en cancer nevnes er også metastasen i det opprinnelige organ eller vev og/eller i enhver annen lokasjon, også implisert.
Forbindelsene med formel (I)-(VII) er selektivt toksiske eller mer toksiske til hurtigprolifererende celler enn overfor normale celler, særlig i humane cancerceller, f.eks. cancerøse tumorer. I tillegg ar forbindelsene med formel (I)-(VII) signifikant antiproliferative effekter og fremmer differensiering, for eksempel cellesyklusstans og apoptose.
Det beskrives videre en fremgangsmåte for å fremme apoptose i hurtigprolifererende celler som omfatter kontakt mellom den hurtigprolifererende celle og en effektiv apoptosefremmende mengde av en ikke-naturlig forekommende forbindelse som binder til Smac bindingssett av XIAP og/eller cIAP proteiner. Fortrinnsvis er den ikkenaturlige forekommende forbindelse en forbindelse med formel (I)-(VII).
I henhold til et ytterligere aspekt tilveiebringes det en forbindelse for anvendelse i fremgangsmåte for modulering av celleproliferering og fortrinnsvis inhibering av celleproliferering omfattende administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I)-(VII) til en celle eller et dyr som trenger det. Det beskrives også anvendelse av en forbindelse med formel (I)-(VII) for å modulere celleproliferering og fortrinnsvis inhibere celleproliferering. Det beskrives videre anvendelse av en forbindelse som her beskrevet for å fremstille et medikament for å modulere celleproliferering, fortrinnsvis inhibere celleprolifereringen.
I et aspekt beskrives en metode for modulering av celleproliferering omfattende administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I)-(VII) til en celle eller et dyr som trenger det. Fortrinnsvis tilveiebringes en fremgangsmåte for å inhibere celleproliferering omfattende administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I)-(VII) til en celle eller et dyr som trenger det. Særlig er metoden nyttig ved inhibering av prolifereringen av anormale, men ikke normale celler. Anormale celler inkluderer enhver type celle som er utløsende for eller involvert i en sykdom eller tilstand og der det er ønskelig å modulere eller inhibere prolifereringen av den anormale celle for å behandle sykdommen eller tilstanden. Eksempler på anormale celler er malignante eller cancerøse celler.
Det beskrives også en anvendelse av en forbindelse med formel (I)-(VII) for å modulere cancercelle proliferering og fortrinnsvis for å inhibere cancercelle proliferering. Det beskrives videre en anvendelse av en forbindelse omtalt heri for å fremstille et medikament for å modulere cancercelle proliferering, fortrinnsvis inhibere cancercelle proliferering.
Det er vist at forbindelsene med formlene (I)-(VII) er meget effektive med henblikk på å avlive cancerceller mens de samtidig ikke avliver normale celler. Disse egenskaper gjør forbindelsene ekstremt nyttige som anti-cancermidler. I henhold til dette beskrives en fremgangsmåte for inhibering av proliferering av en cancercelle omfattende administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I)-(VII) til en celle eller et dyr som trenger det.
I en foretrukken utførelsesform beskrives en fremgangsmåte for inhibering av proliferering av en cancercelle omfattende administrering av en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I)-(VII) til en celle eller et dyr som trenger det. Cancercelle som behandles kan være en hvilken som helst type cancer inkludert, men ikke begrenset til hematopoitisk malignanser, inkludert en leukemi, et lymfom, myeloma, metastatisk karsinom, sarkoma, adenomer, nervøs system cancer og genitourinære cancere, eller en hvilken som helst annen malignant transformering eller enhver annen malignans. Som nevnt ovenfor har forliggende oppfinnere fremstilt nye forbindelser med formlene (I)-(VII). I henhold til dette beskrives anvendelser av disse forbindelsene, inkludert anvendelse i terapeutiske metoder og preparater for modulering av celleproliferering, deres anvendelse ved diagnostiske analyser og deres anvendelse for forskningsverktøy.
Eksempler på leukemier inkluderer akutt lymfoblastisk leukemi (ALL), akutt myelocytisk leukemi (AML), kronisk myeloid leukemi (CLL) kronisk myloid leukemi (CML) kronisk myeloid leukemi, og juvenil myelo-monosytisk leukemi (JMML). Typene av ALL som kan behandles med forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkluderer celler som uttrykker et bcr-abl fusjonsprotein som Philadelphia positive ALL celler, så vel som Philadelphia negative ALL celler. eksempler på lymfomer inkluderer B-celler Burkitts lymfobia, Hidgkins lymfom, ikke-Hodgkins lymfom, inkludert den Ki-l positive og en plastisk celle lymfoma, T-cell lymfom og sjeldne lymfomer som histiocytiske lymfomer. Eksempler på myelomer inkluderer multiple myelomer.
Det beskrives videre en fremgangsmåte for terapi eller inhibering av myeloma og særlig multiple myeloma. Uttrykket ”myeloma” slik det benyttes her henviser til en tumor bestående av celler av den type som vanligvis finnes i benmargen. Uttrykket ”multippel myeloma” som benyttet her betyr en disseminert, malignant neoplasme av plasmaceller som karakteriseres ved multiple benmarg tumor foci og sekresjon av en M komponent (en monoklonalt immunoglobulin fragment), assosiert med utstrakte osteolytiske lesjoner som resulterer i bensmerte, patologiske frakturer, hypercalsemi og normokromisk normocytisk anemi. Multippel myeloma er uhelbredelig ved bruk av konvensjonelle og høydose kjemoterapier. Det beskrives en fremgangsmåte for behandling av en pasient med et myelom og særlig myeloma som er resistent overfor konvensjonell kjemoterapi, ved administrering til pasienten av en anti-tumor effektiv mengde av en forbindelse med formel (I)-(VII).
Farmasøytiske preparater
Det beskrives også farmasøytiske preparater omfattende en forbindelse med formel (I)-(VII), deres anvendelse i terapeutisk (i bredere aspekt ved forbindelsen også profylaktisk) behandling eller en metode for behandling av en kinaseavhengig sykdom og særlig de foretrukne sykdommer som nevnt ovenfor, videre forbindelser for nevnte anvendelse og farmasøytiske preparater og deres fremstilling, særlig for nevnte anvendelser.
De farmakologiske akseptable forbindelsen ifølge oppfinnelsen og andre forbindelser beskrevet heri kan være til stede i eller benyttes f.eks. for preparatet av farmasøytiske blandinger som omfatter en effektiv mengde av en forbindelse med formel (I)-(VII) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som aktiv bestanddel, sammen med eller i blanding med en eller flere uorganiske eller organiske, faste eller flytende, farmasøytisk akseptable bærere (bærermaterialer).
Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater som er egnet for administrering til et varmblodig dyr og særlig et menneske (eller til celler eller cellelinjer avledet fra et varmblodig dyr og særlig et menneske, f.eks. lymfocytter) for behandling av en sykdom som responderer inhibering av protein kinase aktivitet, omfattende en mengde av en forbindelse med formel (I)-(VII) eller et farmasøytisk akseptabel salt derav og særlig som er effektiv for nevnte inhibering, sammen med minst en farmasøytisk akseptabel bærer.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen er de for enteral administrering som nasal, rektal eller oral, eller parenteral som intramuskulær eller intravenøs administrering til varmblodige dyr, særlig et menneske) og som omfatter en effektiv dose av den farmakologiske aktive bestanddel av en forbindelse med formel (I)-(VII) eller et farmasøytisk akseptabelt alt derav, i assosiasjon med en farmasøytisk akseptabel bærer. Dosen av den aktive bestanddel avhenger av spesiene av varmblodige dyr, kroppsvekt, alder, individuell tilstand, individuelle farmakokinetiske data, sykdommen som behandles og administreringsmåte.
Dosen av en forbindelse med formel (I)-(VII) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for administrering til varmblodige dyr, f.eks. mennesker med rundt 70 kg kroppsvekt, er fortrinnsvis fra rundt 3 mg til rundt 10 g og mer spesielt rundt 10 mg til rundt 1,5 g og helst fra rundt 100 mg til rundt 1.000 mg/person/dag, oppdelt fortrinnsvis i 1-3 enkeltdose som f.eks. kan være av samme størrelse eller eventuelt foreligger i en form for vedvarende frigivning for å oppnå de ønskede resultater. Vanligvis får barn halvparten av den voksne dose.
De farmasøytiske preparater omfatter fra rundt 1 til rundt 95% og særlig fra rundt 20 til rundt 90% av en forbindelse med formel (I)-(VII). Farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen kan f.eks. foreligge i enhetsdose form, for eksempel i form av ampuller, vialer, suppositorer, dragéer, tabletter eller kapsler.
De farmasøytiske preparater ifølge oppfinnelsen fremstilles på i og for seg kjent måte, for eksempel ved hjelp av konvensjonell oppløsning, lyofilisering, blanding, granulering eller konfeksjonering.
I behandlingsmetodene og i preparatene ifølge oppfinnelsen blir den aktive bestanddel som beskrevet i detalj her typisk administrert for oral, topisk, rektal, parenteral, lokal, inhalerende eller intracerebral anvendelse. I en utførelsesform av oppfinnelsen blir substansene administrert i intranasal form via topisk anvendelse av egnede intranasal vehikler, eller via transdermale veier ved bruk av former av transdermale hudputer som er velkjente for fagfolk på området. For administrering i form av et transdermalt avleveringssystem vil doseadministreringen være kontinuerlig heller enn intermittent gjennom doseregimet. Stoffene kan også administreres ved hjelp av et kapselsystem for kontrollert eller langsom frigivning eller andre medikament avleveringsteknikker.
En foretrukken form for administrering er den orale. For eksempel kan for oral administrering i form av en kapsel eller en tablett, den eller de aktive stoffer kombineres med en oral, ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel inert bærer som laktose, stivelse, sukrose, glukose, metyl cellulose, magnesium stearat, dikalsium fosfat, kalsium sulfat, mannitol, sorbitol og lignende; for oral administrering i flytende form, kan den orale, aktive substans kombineres med en hvilken som helst oral, ikke-toksisk, farmasøytisk akseptabel inert bærer som etanol, glyserol, vann og lignende. Egnede bindemiddel, lubrikanter, disintegratorer og fargestoffer kan også innarbeides i doseringsformen hvis ønskelig eller nødvendig. Egnede bindemidler inkluderer stivelse, gelatin, naturlige sukre som glukose eller β-laktose, maissøtnere, naturlige og syntetiske gummier som akasia, tragakant eller natrium alginat, karboksymetylcellulose, polyetylen glykol, voks og lignende. Egnede lubrikanter som benyttes i disse doseringsformer inkluderer natrium oleat, natrium eller magnesium stearat, natrium benzoat, natrium acetat, natrium klorid og lignende. Eksempler på disintegratorer er stivelse, metyl cellulose, agar, bentonitt, xantangummi og lignende.
Gelatinkapsler kan inneholde den aktive substans og pulverformige bærere som laktose, stivelse, cellulose derivater, magnesium stearat, stearinsyre og lignende. Tilsvarende bærere og diluenter kan benyttes for å fremstille komprimerte tabletter. Tabletter og kapsler kan fremstilles som produkter for vedvarende frigivning for å gi kontinuerlig frigivning av aktive bestanddeler over et tidsrom. Komprimerte tabletter kan være sukkerbelagte eller filmbelagte for å maskere enhver ubehagelige smak og beskytte tabletten mot atmosfæren, eller belagt enterisk for selektiv desintegrering i fordøyelseskanalen. Flytende doseringsformer for oral administrering kan inneholde farge og smaksstoffer for å øke pasientaksepten.
Vann, en egnet olje, saltoppløsning, vandig dekstrose og relaterte sukkeroppløsninger og glykoler som propylen glykol eller polyetylen glykoler, kan benyttes som bærere for parenterale oppløsninger. Slike oppløsninger inneholder fortrinnsvis også et vannoppløselig salt av den aktive bestanddel, egnede stabiliseringsmidler og hvis nødvendig bufferstoffer. Egnede stabiliseringsmidler inkluderer antioksidanter som natrium bisulfat, natrium sulfitt eller askorbinsyre, enten alene eller i kombinasjon, sitronsyre og salter derav og natrium EDTA. Parenterale oppløsninger kan også inneholde konserveringsmidler som klorid, metyl eller propyl-paraben og klorbutanol.
Den aktive bestanddel som beskrevet i detalj her kan også administreres i form av liposom avleveringssystemer som små, unilamellære vesikler, store unilamellære vesikler og multilamellær vesikler. Liposomer kan dannes fra et antall fosfolipider som kolesterol, stearyl amin eller fosfatidyl koliner og lignende.
Som nevnt ovenfor beskrives nye forbindelser med formlene (I)-(VII) og deres farmasøytisk akseptable salter. I henhold til dette beskrives anvendelser av forbindelsen ifølge oppfinnelsen inkludert deres anvendelse i terapeutiske metoder og preparater for modulering av celleproliferering, deres anvendelse i diagnoseanalyser og deres anvendelse som forskningsverktøy.
Forbindelsene med formel (I)-(VII) som beskrevet i detalj her kan også kobles med oppløselige polymerer som er innsiktbare medikamentbærere. Eksempler på slike polymerer inkluderer polyvinylpyrrolidon, pyran kopolymer, polyhydroksypropylmetakrylamide-fenol, polydroksyetylaspartamidefenol, eller polyethyleneokside-polylysin substituert med palmitoyl rester. De aktive betanddelssubstanser kan også kobles til bionedbrytbare polymerer som er nyttige for å oppnå kontrollert frigivning av et medikament. Egnede polymerer inkluder polymelkesyre, polyglykolsyre, kopolymerer av polymelkesyre og polyglykolsyre, polyepsilon kaprolakton, polyhydroksy smørsyre, polyortoestere, polyacetaler, polydihydropyraner, polycyanoacylater og fornettede eller amfipatiske blokk kopolymerer av hydrogeler. Substansene kan også være festet til stive polymerer eller andre strukturer som fullerener eller Buckeykuler.
Farmasøytiske preparater som er egnet for administrering inneholder rundt 1-1-500 mg forbindelser med formlene (I)-(VII) per enhet. I disse farmasøytiske preparater vil den aktive bestanddel vanligvis være til stede i en mengde hvor rundt 0,5-95 vekt-% beregnet på den totale vekt av preparatet.
Egnede, farmasøytiske bærere og metoder for fremstilling av farmasøytiske doseringsformer er beskrevet i Remnington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, en standard referanseteknikk på området medikamentformulering.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres alene eller i kombinasjon med andre anticancer midler, f.eks. forbindelser som inhiberer tumor angiogenese, f.eks. protease inhibitorer, epidermal vekstfaktor reseptor kinase inhibitorer, vaskulær endotelial vekstfaktor reseptor kinase inhibitorer og lignende; cytotoksiske medikamenter som antimetabolitter, som purin og pyrimidin analog antimetabolitter; antimitotiske som mikrotubulstabiliserende medikamenter og antimitotiske alkaloider; platina koordinasjon komplekser; anti-tumor antibiotika; alkyleringsmidler som nitrogen senneper og nitrosourear; endokrin midler som adrenokortikosteroider, androgener, anti-androgener, østrogener, anti-østrogener, aromatase inhibitorer, gonadotropinfrigivende hormon agonister og somatostatin analoger og forbindelser som sikter på et enzym eller en reseptor som er overuttrykt og/eller ellers involvert i en spesifikk metabolsk vei som er oppregulert i tumorcellen, f.eks. ATP og GTP fosfodiesterase inhibitorer, histon deacetylase inhibitorer, protein kinase inhibitorer som serin, treonine og tyrosin kinase inhibitorer, f.eks. Abelson protein tyrosin kinase og de forskjellige vekstfaktorer, deres reseptorer og kinase inhibitorer for disse som f.eks. epidermal vekstfaktor reseptor kinase inhibitorer, vaskulær endotelial vekstfaktor reseptor kinase inhibitorer, firboblast vekstfaktor inhibitorer, insulinliknende vekstfaktorer reseptor inhibitorer og plateavledede vekstfaktor reseptor kinase inhibitorer og lignende; metionin aminopeptidas inhibitorer, proteasom inhibitorer og syklooksygenase inhibitorer, f.eks. syslooksygenase-1 eller -2 inhibitorer.
Kombinasjoner
En forbindelse med formlene (I)-(VII) eller farmasøytisk akseptable salter derav kan også benyttes med fordel i kombinasjon med andre, antiproliferative midler. Slike antiproliferative midler inkluderer, men er ikke begrenset til aromatase inhibitorer,; antriøstrogener; topoisomerase I inhibitorer; topoisomerase II inhibitorer; mikrotubul aktive midler; alkyleringsmiddel; histon deacetylase inhibitorer; forbindelser som indusere celle differensieringsprosesser; syklooksygenase inhibitorer; MMP inhibitorer; mTOR inhibitorer; antineoplastiske antimetabolitter; platinaforbindelser; forbindelser som sikter inn/reduserer en protein eller lipid kinaseaktivitet og videre antiangiogeniske forbindelser; forbindelser som sikter på, reduserer eller inhiberer aktiviteten av et protein eller lipid fosfatase; gonadorelin agonister; anti-androgener; metionin aminopeptidase inhibitorer; bisfosfonater; biologiske respons modifiserere; antiproliferative antistoffer; heparanase inhibitorer; inhibitorer av Ras onkogene risoformer; telomerase inhibitorer; proteasom inhibitorer; midler som benyttes ved behandling av hematologiske malignanser; forbindelser som sikter på, reduserer eller inhiberer aktiviteten av Flt-3; Hsp90 inhibitorer; temozolomid (TEMODAL ®); og leucovorin.
En forbindelse med formel (I) kan også benyttes med fordel i kombinasjon med kjente terapeutiske prosesser, f.eks. administrering av hormoner eller spesielt stråling.
En forbindelse med formel (I) kan særlig være nyttig som radiosentitiserer, særlig for behandling av tumorer som viser dårlig sensitivitet overfor radioterapi.
Med ”kombinasjon” menes enten en fast kombinasjon i en enhets doseform eller et sett av deler for kombinert administrering der en forbindelse med formel (I) og en kombinasjonspartner administreres uavhengig samtidig eller separat innen tidsintervaller som spesielt tillater at kombinasjonspartnerne viser en kooperativ, f.eks. synergistisk effekt, eller en hvilken som helst kombinasjon derav.
E KS E M P L E R
De følgende eksempler skal illustrere, men ikke begrense oppfinnelsen.
E ksempel1 (S)-N-((S)-1-sykloheksyl-2-{ (S)-2-[4-(4-flu or-benzoyl)-tiazol-2-yl]-pyrrolidin-1-yl} -2-okso-etyl)-2-metylamino-propionamid
Tittelforbindelsen, heretter forbindelse A, fremstilles ved følgende reaksjonsskjema:
Trinn 1: Tioamid (1)
Lawessons reagens (13,9 g, 34 mmol, 0,70 ekv.) settes i porsjoner på 3 x 4,6 g i løpet av 20 min. til en oppløsning Boc-L-Pro (10,5 g, 49 mmol, 1 ekv.) i 70 ml THF ved 23<o>C. Den resulterende, uklare gule blanding omrøres heftig i 5 timer og konsentreres så til et lysegult fast stoff. Denne rest fordeles mellom 300 ml etyl acetat og 500 ml mettet vandig natrium bikarbonatoppløsning. Den organiske fase separeres og den vandige fase ekstraheres videre med 2 x 500 ml etyl acetat. De organiske faser kombineres, vaskes med 500ml brine og tørkes over vannfri natrium sulfat. Den tørkede oppløsning filtreres og konsentreres til et lysegult fast stoff. Dette faststoff tritureres med 2 x 20 ml diklormetan, noe som gir det ønskede tioamid 1 som et fluffet hvitt fast stoff (10 g, 89%).
Trinn 2: Tiazol (3)
Etyl brompyruvat (2) (23,8 ml, 189 mmol, 3 ekv.) settes dråpevis og ved hjelp av en sprøyte til en blanding av tioamid (1) (14,5 g, 63,0 mmol, 1 ekv.) og kalium bikarbonat (50,5 g, 504 mmol, 8 ekv.) i 315 ml dimetoksyetan ved 23<o>C. Blandingen ble gul ved tilsetningen som var ferdig innen 5 min. Den resulterende blanding omrøres heftig i 25 min. og avkjøles så til 0<o>C. En ren blanding av trifluor eddiksyre anhydrid (TFAA) (8,8 ml, 63 mmol, 1 ekv.) og kollidin (13,5 ml, 102 mmol, 1,6 ekv.) settes dråpevis ved hjelp av en sprøyte til den gule blanding som fremstilt ovenfor, ved 0<o>C. Etter denne tilsetning prepareres ytterligere tre porsjoner TFAA (8,8 ml, 63 mmol, 1 ekv.) og kollidin (13,5 ml, 102 mmol, 1,6 ekv.) og tilsettes etter hverandre dråpevis via en kanyle til den gule reaksjonsblanding ved 0<o>C. Den resulterende, gule blanding omrøres heftig ved 0<o>C i 3 timer hvoretter 1.000 ml vann tilsettes. Den resulterende oppløsning ekstraheres med 2 x 500 ml diklormetan. De organiske faser kombineres, vaskes med 500 ml 0,5 N vandig HCl oppløsning, med 500 ml brine og tørkes så over vannfri natrium sulfat. Den tørkede oppløsning filtreres og konsentreres til et lysegult fast stoff. Dette renses ved flash kolonnekromatografi med etylacetat:heksan 1:9 til 2:3 og man oppnår et lysegult fast stoff. Triturering av dette faststoff med 20 ml eter ga tiazol (3) som et hvitt fast stoff (19 g, 92%).
Trinn 4: Syre (4)
En oppløsning av tiazol (3) (5 g, 15,3 mmol, 1 ekv.) i 40 ml tetrahydrofuran settes til en oppløsning av natrium hydroksid (3,68 g, 91,9 mmol, 6 ekv.) i 40 ml vann ved 23<o>C. Den resulterende blanding omrøres heftig ved 23<o>C i 3 timer og konsentreres så til 20 ml. Denne konsentrerte blanding avkjøles til 0<o>C og pH verdien justeres til 3 ved dråpevis tilsetning av konsentrert HCl oppløsning. Det hvite faststoff samles ved filtrering og man oppnår den ønskede karboksylsyre (4) som et hvitt fast stoff.
Trinn 5: Weinreb amid (5)
HBTU (21 g, 55,5 mmol, 1,5 ekv.) settes til en oppløsning av syren (4) (11 t, 37 mmol, 1, ekv.) i 100 ml DMF ved 23<o>C. Den resulterende blanding avkjøles til 0<o>C. DIEA (32,2 ml, 185 mmol, 5 ekv.) og N,O-dimetylhydroksylamin hydroklorid (4,33 g, 44,4 mmol, 1,2 ekv.) settes etter hverandre til reaksjonsblandingen som fremstilt ovenfor ved 0<o>C. Den resulterende blanding omrøres ved 0<o>C i 1 time og så ved 23<o>C i 3 rimer. Reaksjonen konsentreres så til en brun olje. Resten fordeles mellom 500 ml etyl acetat og 1 liter vann. Den organiske fase separeres og den vandige fase ekstraheres med 2 x 500 ml etyl acetat. De organiske faser kombineres, vaskes med 500 ml mettet natrium bikarbonatoppløsning, 500 ml 5% sitronsyreoppløsning, 500 ml brine, og tørkes over vannfri natrium sulfat. Den tørkede oppløsning filtreres og konsentreres til et lysegult fast stoff. Dette renses ved flash kolonnekromatografi med etyl acetat:heksaner 1:9 til 9:1, og man oppnår Weinreb amid (5) som et lysegult fast stoff (11,1 g, 92%).
Trinn 6: Keton (6)
4-fluorfenyl magnesium bromid (0,8 M i THF 27,5 ml, 22 mmol, 3 ekv.) settes dråpevis og via en sprøyte til en oppløsning av Weinreb amid (5) (2,5 g, 7,32 mmol, 1 ekv.) i 70 ml THF ved -55<o>C (tørris/isopropanol bad). Blandingen omrøres ved -55<o>C i 1 time og så tilsettes en ytterligere porsjon 4-fluorfenyl magnesium bromid (0,8 M i THF 27,5 ml, 22 mmol, 3 ekv.) for å drive reaksjonen ferdig. Den resulterende blandingen tillates oppvarmet til -10<o>C i løpet av 2 timer og omrøres så ved denne temperatur i ytterligere 30 min. Blandingen avkjøles deretter til -55<o>C og 50 ml mettet ammonium kloridoppløsning tilsettes dråpevis via en sprøyte. Blandingen fordeles mellom 1 liter vann og 250 ml etyl acetat. Den organiske fase separeres og den vandige fase ekstraheres videre med 2 x 150 ml etyl acetat. De organiske faser kombineres, vaskes med 500 ml brine og tørkes over vannfri natrium sulfat. Den tørkede oppløsning filtreres og konsentreres og man oppnår en lysegul olje. Denne renses flash kolonnekromatografi med etyl acetat:heksaner 1:9 til 3:7 og man oppnår keton (6) som en klar olje (2,3 g, 83%).
Resten av syntesen følger prosedyrer som beskrevet i WO 05/097791 av 20. oktober 2005 og man oppnår forbindelse A: MS Esl 501.23 (M+H)<+>.
Referanseeksempel2 -31
E ksempel2 (S)-N-[(S)-sykloheksyl-(etyl-{ (S)-1-[5-(4-flu or-benzoyl)-pyridin-3-yl]-propyl} -karbamoyl)-metyl]-2-metylamino-propionamid
Tittelforbindelsen, heretter angitt som forbindelse B, fremstilles ved det følgende reaksjonsskjema:
Trinn 1: 1-(5-bromopyridin-3-yl)-4-hydroksy-butan-1-on (1)
Til en oppløsning av 3,5-dibrompyridin (20 g, 84,4 mmol) i 300 ml eter settes ved -70<o>C BuLi (40,5 ml, 75,96 mmol, 2,5 M i heksan) langsomt (indre temperatur T holdes < -65<o>C). Etter omrøring ved -70<o>C i 1 time tilsettes�-butyroacton (10,9 g, 126,6 mmol) langsomt (indre temperatur T holdes < -65<o>C). Etter omrøring ved -70<o>C i 2 timer varmes reaksjonsblandingen opp til 0<o>C, quenches med 100 ml vann og ekstraheres med 2 x 150 ml eter. De kombinerte, organiske sjikt konsentreres og renses ved kromatografi med 95% CH2Cl2, 5% EtOAc og man oppnår 1-(5-brom-pyridin-3-yl)-4-hydroksybutan-1-on (1) 14,7 g, utbytte 79%) som en blek gul væske.
Trinn 2: 4-(5-brom-pyridin-3-yl)-4-okso-butyraldehyd (2)
Til en oppløsning av 1-(5-brom-pyridin-3-yl)-4-hydroksy-butan-1-on (1) (5,0 g, 20,5 mmol) i 90 ml CH2Cl2settes ved 25°C langsomt en oppløsning av Dess-Martin periodinan (9,6 g, 22,5 mmol) i 70 ml CH2Cl2. Etter omrøring ved 25<o>C i 20 min. fortynnes reaksjonsblandingen med 200 ml eter (en porsjon hvitt presipitat falt ut av oppløsningen) og det hele ble avkjølt ved tørris:acetonbad. Faststoffet filtreres av og kasseres. Filtratet konsentreres. Resten fortynnes med 100 ml eter og avkjøles med et tørris:acetonbad og presipitatet ble fjernet ved filtrering. Filtratet konsentreres og man oppnår 6,2 g 4-(5-brom-pyridin-3-yl)-4-okso-butyraldehyd (2) som en blek brun olje som ble et blek brunt faststoff etter avkjøling til 0<o>C og som ble benyttet uten ytterligere rensing for det neste trinn.
Trinn 3: 3-brom-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-metoksy-fenyl)-etyl]-pyrrolidin-2-yl}-pyridin (3) Til en oppløsning av 4-(5-brom-pyridin-3-yl)-4-okso-butyraldehyd (2) (råprodukt fra trinn 2, 20,5 mmol) i 150 ml CH2Cl2ble det langsomt og under omrøring, ved -70°C, satt 3,5 ml eddiksyre og triacetoksyl natrium borhydrid (10,2 g, 48,0 mmol) og deretter R-(+)-1-(4-metoksyfenyl)etylamin (3,9 g, 26,0 mmol). Etter omrøring ved -70<o>C i 1 time varmes reaksjonsblanding opp til romtemperatur. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer fortynnes reaksjonsblandingen med 200 ml CH2Cl2og vaskes med en oppløsning av 50 ml vann og 20 ml mettet natrium bikarbonat og så med 2 x 100 ml vann. Etter konsentrering renses råproduktet (dr = 86: 14 ved HPLC analyse) ved flash kolonnekromatografi med 95% CH2Cl2:EtOAc 5% og man oppnår 3-brom-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-metoksy-fenyl)-etyl]-pyrrolidin-2-yl}-pyridin (3) (4,7 g, utbytte 65% i to trinn) som en lysebrun, viskøs væske.
Trinn 4a: 4-fluor-N-metoksy-N-metyl-benzamid (4a)
Til en oppløsning av 4-fluorbenzosyre (6,8 g, 48,57 mmol) i 100 ml DMF settes ved romtemperatur diisopropyletylamin (25,3 ml, 145,47 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 20 min. Settes HOBT (7,22 g, 53,43 mmol), HBTU (20,26 g, 53,43 mmol) og N,O-dimetyl hydroksylamin hydroklorid (5,69 g, 58,29 mmol) til reaksjonsoppløsningen. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer fortynnes reaksjonsblandingen med 200 ml EtOAc og vaskes med 4 x 50 ml vann. De kombinerte, organiske sjikt konsentreres og renses ved flash kolonnekromatografi med 70% heksan: 30% EtOAc) og man oppnår 4-fluor-N-metoksy-N-metyl-benzamid (4a) (7,0 g, utbytte 79%).
Trinn 4: (4-fluor-fenyl)-(5-{(S)-1-[(R)-1-(4-metoksy-fenyl)-etyl]-pyrrolidin-2-yl}-pyridin-3-yl)-metanon (4)
Til en oppløsning av 3-brom-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-metoksy-fenyl)-etyl]-pyrrolidin-2-yl}-pyridin (3) (6,0 g, 16,6 mmol) i 100 ml eter settes, ved -73°C, langsomt en oppløsning av butyl litium (7,3 ml, 18,3 mmol, 2,5 M i heksan) (indre temperatur T holdes < -70<o>C). Etter omrøring ved -73<o>C i 30 min. tilsettes langsomt en oppløsning av 4-fluor-N-metoksy-N-metyl-benzamid (4a) (4,56 g, 24,9 mmol) i 15 ml eter (indre temperatur T holdes < -70<o>C). Etter omrøring ved -70<o>C i 1,5 timer quenches reaksjonen ved tilsetning av 20 ml vann og denne varmes opp til romtemperatur under omrøring. Den resulterende blanding fortynnes med 100 ml EtOAc og vaskes med 2 x 30 ml vann. Det organiske sjikt konsentreres og renses ved flash kolonnekromatografi med 95% CH2Cl2: 5% EtOAc og man oppnår (4-fluor-fenyl)-(5-{(S)-1-[(R)-1-(4-metoksy-fenyl)-etyl]-pyrrolidin-2-yl}-pyridin-3-yl)-metanon (4) (6,4 g, utbytte 86%) som en lysebrun viskøs væske.
Trinn 5: 4-fluor-fenyl)-((S)-5-pyrrolidin-2-yl-pyridin-3-yl)-metanon (5)
En oppløsning av (4-fluor-fenyl)-(5-{(S)-1-[(R)-1-(4-metoksy-fenyl)-etyl]-pyrrolidin-2-yl}-pyridin-3-yl)-metanon (4) (3,3 g, 8,17 mmol) i 5 ml TFA varmes opp til 100<o>C i en mikrobølgereaktor i 30 min. Den resulterende oppløsning konsentreres for å fjerne TFA. Resten fortynnes med 100 ml CH2Cl2og gjøres basisk ved vasking med 5 ml mettet natrium bikarbonat. Det organiske sjikt konsentreres og renses ved flash kolonnekromatografi med en gradiens 100% CH2Cl2, 80% CH2Cl2:20% MeOH i løpet av 30 min. og man oppnår 4-fluor-fenyl)-((S)-5-pyrrolidin-2-yl-pyridin-3-yl)-metanon (5) (157 g, utbytte 71%) som en lysebrun, viskøs væske.
Trinn 6: (S)-1-((S)-1-sykloheksyl-2-{(S)-2-[5-(4-fluor-benzoyl)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-1-yl}-2-okso-etylkarbamoyl)-etyl]-metyl-karbaminsyre tert-butyl ester (6)
Til en oppløsning av 4-fluor-fenyl)-((S)-5-pyrrolidin-2-yl-pyridin-3-yl)-metanon (2.57 g, 9,5 mmol) og (S)-[(S)-2-(tert-butoksykarbonyl-metkyl-amino)-propionylamino]-sykloheksyl-eddiksyre (5) (3,58 g, 10,5 mmol,) i 75 mL THF settes ved 0<o>C, 4-(4,6-dimetoksy-[1,3,5]triazin-2-yl)-4-metyl-morfolinium klorid hydrat (2,97 g, 10,7 mmol,) i en porsjon. Etter omrøring ved 20<o>C i 2 timer fortynnes reaksjonsblandingen med 100 ml EtOAc og vaskes med 3 x 20 ml vann. Etter konsentrering renses råproduktet ved flash kolonnekromatografi med 95% CH2Cl2, 5% MeOH og man oppnår (S)-1-((S)-1-sykloheksyl-2-{(S)-2-[5-(4-fluor-benzoyl)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-1-yl}-2-oksoetylkarbamoyl)-etyl]-metyl-karbaminsyre tert-butyl ester (6) (5,0 g, utbytte 88%) blek gult fast stoff.
Trinn 7: (S)-N-((S)-1-sykloheksyl-2-{(S)-2-[5-(4-fluor-benzoyl)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-1-yl}-2-okso-etyl)-2-metylamino-propionamid dihydrotrifluoracetat (7 )
Til en oppløsning av (S)-1-((S)-1-sykloheksyl-2-{(S)-2-[5-(4-fluor-benzoyl)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-1-yl}-2-okso-etylkarbamoyl)-etyl]-metyl-karbaminsyre tert-butyl ester (6) (4,78 g, 8,05 mmol) i 3 ml CH2Cl2settes ved – 20<o>C, langsomt 10 ml TFA, avkjølt på forhånd til -20<o>C. Etter omrøring ved 0<o>C i 30 min. konsentreres reaksjonsblandingen for å fjerne TFA så mye som mulig ved romtemperatur under høyvakuum. Råproduktet renses ved revers fase HPLC med en Water Sunfire kolonne 50 mm x 50 mm, med mobil fase 25% CH3CN:75% H2O med 0,1% TFA til 45% CH3CN:55% H2O med 0,1% TFA som gradient i løpet av 8 min., strømningshastighet 65 ml/min og med 215 nm UV detektor, og man oppnår (S)-N-((S)-1-sykloheksyl-2-{(S)-2-[5-(4-fluor-benzoyl)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-1-yl}-2-okso-etyl)-2-metylaminopropionamid dihydrotrifluoracetat (7 ) (3,4 g, 4,70 mmol, 58% basert på 2 TFA salt) som et fargeløst, glassaktig fast stoff.
En alternativ prosedyre for Boc debeskyttelse av forbindelse B benytter HCl i dioksan i stedet for TFA: 3,38 g dipeptidkoblet produkt oppløses i 50 ml CH2Cl2ved -30<o>C.8 ml 4,0 M HCl i dioksan tilsettes langsomt og reaksjonsblandingen omrøres ved -30<o>C i 30 min. Badet fjernes deretter og reaksjonsblandingen varmes opp til romtemperatur i 2 timer. Ved LC/MS var reaksjonen ferdig etter 2,5 timer. Fordamping av oppløsningsmidlet til tørr tilstand gir en olje som så renses på HPLC og den oppnås i et utbytte på 70-81%.
Trinn 8: (S)-N-((S)-1-sykloheksyl-2-{(S)-2-[5-(4-fluor-benzoyl)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-1-yl}-2-okso-etyl)-2-metylamino-propionamid citrat (forbindelse B) TFA saltet (S)-N-((S)-1-sykloheksyl-2-{(S)-2-[5-(4-fluor-benzoyl)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-1-yl}-2-okso-etyl)-2-metylamino-propionamid dihydrotrifluoracetat (7 ) (3,4 g) oppløses i 50 ml CH2Cl2,og gjøres basisk med mettet natrium bikarbonat til pH = 8. Oppløsningen av fri base vaskes med 2 x 50 ml vann og tørkes over natrium sulfat og konsentreres så for å gi (S)-N-((S)-1-sykloheksyl-2-{(S)-2-[5-(4-fluor-benzoyl)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-1-yl}-2-okso-etyl)-2-metylamino-propionamid (2.,37 g, 4,80 mmol) som oppløses i en oppløsning av sitronsyre (901 mg, 4,80 mmol) i 200 ml vann.
Oppløsningen tørkes på en frysetørker og man oppnår (S)-N-((S)-1-sykloheksyl-2-{(S)-2-[5-(4-fluor-benzoyl)-pyridin-3-yl]-pyrrolidin-1-yl}-2-okso-etyl)-2-metylaminopropionamid citrat, forbindelse B, (3,23 g, utbytte 59% i tre trinn fra forbindelse 6) som et lysegult fast stoff. MS Esl 495,27 (M+H)<+>.
E ksempel3 (S)-N-((S)-1-sykloheksyl-2-{ (S)-2-[5-(4-flu or-fenoksy)-pyridin-3-yl} -pyrrolidin-1-yl} -2-okso-etyl)-2-metylamino-propionamid
Tittelforbindelsen, heretter forbindelse C, kan fremstilles ved følgende reaksjon:
Trinn 1: 3-(4-fluor-fenoksy)-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-metoksy-fenyl)-etyl]-pyrrolidin-2-yl}-pyridin (4)
Blandingen av 3-brom-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-metoksy-fenyl)-etyl]-pyrrolidin-2-yl}-pyridin (3) (2,0 g, 5,54 mmol), 4-fluorfenol (3,1 g, 27,7 mmol), kobberoksid (0,5 g, katalysator) cesium karbonat (5,4g, 16,6 mmol) i 10 ml 1-N-metyl-2-pyrrolidon varmes opp til 190<o>C i en mikrobølgereaktor i 30 min. Reaksjonsoppløsningen fortynnes med 150 ml EtOAc og filtreres gjennom celitt. Filtratet vaskes med 4 x 30 ml vann. Det organiske sjikt konsentreres og renses ved flash kolonnekromatografi med en gradient 100% heksan til 60% heksan og 40% EtOAc i løpet av 20 min. og man oppnår 3-(4-fluorfenoksy)-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-metoksy-fenyl)-etyl]-pyrrolidin-2-yl}-pyridin (4) (1,98 g, utbytte 91%) som en lysegul viskøs væske.
Trinn 2: 3-(4-fluor-fenoksy)-5-(S)-pyrrolidin-2-yl-pyridin (5)
En oppløsning av 3-(4-fluor-fenoksy)-5-{(S)-1-[(R)-1-(4-metoksy-fenyl)-etyl]-pyrrolidin-2-yl}-pyridin (4) (1,98 g, 5,05 mmol) i 5 ml TFA varmes opp til 100<o>C i en mikrobølgereaktor i 20 min. Den resulterende oppløsning konsentreres for å fjerne TFA. Resten fortynnes med 20 ml CH2Cl2og gjøres basisk ved vasking med 5 ml mettet natrium bikarbonat. Det organiske sjikt konsentreres og renses ved flash kolonnekromatografi med 100% CH2Cl2,95% CH2Cl2, 5% MeOH og man oppnår 3-(4-fluor-fenoksy)-5-(S)-pyrrolidin-2-yl-pyridin (5) (923 mg, utbytte 71%) som et blek gult fast stoff.
For resten av syntesen av forbindelse C, MS Esl 483,27 (M+H)<+>, fulgte man den tilsvarende prosedyre som ble benyttet i eksempel 2.
E ksempel4 (S)-N-((S)-1-sykloheksyl-2-{ (S)-2-[4-(4-flu or-fenoksy)-pyridin-2-yl]-pyrrolidin-1-yl} -2-okso-etyl)-2-metylamino-propionamid
Tittelforbindelsen, heretter forbindelse D, kan fremstilles i henhold til følgende reaksjonsskjema:
Trinn 1: 4-brom-pyridin-2-karboksylsyre metoksy-metyl-amid (1)
Til en oppløsning av kommersielt tilgjengelig 4-brompikolinsyre (10,0 g, 49,5 mmol) i 200 ml vannfri THF settes ved romtemperatur N,O-hydroksylamin hydroklorid (4,83 g, 49,5 mmol) trietylamin (6,9 ml, 49,5 mmol) karbonyl diimidazol (CDl) (12,0 g, 74,3 mmol) og N,N-dimetyl amino pyridin (DMAP) (20 mg, 0,16 mmol). Etter omrøring ved romtemperatur i 4 timer tas en alikvot ut og injiseres på LC-MS for å undersøke reaksjonsforløpet. Etter ferdig reaksjon quenches reaksjonsblandingen med 100 ml vann og ekstraheres med 2 x 50 etyl acetat. De kombinerte organiske sjikt konsentreres og renses ved kromatografi med en trinngradient 95% heksaner, 5% EtOAc for å gi 4-brom-pyridin-2-karboksylsyre metoksy-metyl-amid (1) som en tykk gul olje (10,4 g, utbytte 86%) MS ES+ 247,02.
Trinn 2: 1-(4-brom-pyridin-2-yl)-4,4-dimetoksy-butan-1-on (2)
Til en oppløsning av (1) (8,86 g, 36,2 mmol) 250 ml vannfri THF i en 3-hals flammetørket rund kolbe settes langsomt ved -70<o>C (aceton:tørris bad) Grignard reagensen fremstilt fra brompropionaldehyd dimetyl acetal (16,5 g, 90,4 mmol) og magnesium spon (4,39 g, 181 mmol) i 250 ml vannfri THF mens den indre temperatur ble holdt rundt til -68<o>C til -70<o>C. Etter omrøring ved -70<o>C i 2 timer fortynnes reaksjonsblandingen med 200 ml vann med fjernet tørris badet. Blandingen helles i en skilletrakt og blandingen ekstraheres tre ganger med 150 ml etyl acetat. De organiske sjikt kombineres og tørkes over Na2SO4og oppløsningsmidlet fordampes og etterlater en tykk gul olje (11 g, 100% råutbytte): MS ES+258,02.
Trinn 3: 4-(4-brom-pyridin-2-yl)-4-okso-butyraldehyd (3)
Til en oppløsning av 1-(4-brom-pyridin-2-yl)-4,4-dimetoksy-butan-1-on (2) (råprodukt fra trinn 2, 11 g, 38,2 mmol) i 100 ml CH2Cl2settes ved romtemperatur trifluor eddiksyre (10,9 g, 95,4 mmol) og reaksjonsblandingen omrøres over natten.
Reaksjonsblandingen konsentreres, resten oppløses i 150 ml etyl acetat og vaskes 3 ganger med vann. De organiske sjikt kombineres, tørkes over Na2SO4og oppløsningsmidlet fordampes. Resten renses ved flash kolonnekromatografi med 30% EtOAc i heksaner og man oppnår 4-(4-brom-pyridin-2-yl)-4-okso-butyraldehyd (3) som en gul olje (4,16 g, 45%): MS ES+ 244,04.
Trinn 4: 4-brom-2-{(1S,2S)-1-[1-(4-metoksy-fenyl)-ethyl]-pyrrolidin-2-yl}-pyridin (4) Til en oppløsning av 4-(4-brom-pyridin-2-yl)-4-okso-butyraldehyd (3) (720 mg, 2,97 mmol) i CH2Cl2settes ved -70°C eddiksyre (8,93 g, 0,15 mmol) NaBH(OAc)3(1,58 g, 7,44 mmol) og (R)-(+)-1-(4-metoksyfenyl)etylamin (540 mg, 3,6 mmol). Reaksjonsblandingen omrøres ved -70<o>C i 1 time og varmes så opp til romtemperatur ved p fjerne isbadet og la det hele stå under omrøring i ytterligere 2 timer.
Reaksjonsblandingen quenches med tilsetning av 25 ml vann og vaskes med 4 x 20 ml vann. De organiske sjikt konsentreres og renses ved flash kolonnekromatografi med 70% heksan, 30% EtOAc og man oppnår 4-brom-2-{(1S,2S)-1-[1-(4-metoksy-fenyl)-etyl]-pyrrolidin-2-yl}-pyridin (4) (386 mg, 36% utbytte) som et gulaktig fast stoff: MS ES+363,10.
For resten av syntesen og forbindelse D, MS Esl 483,27 (M+H)<+>, fulgte man de tilsvarende prosedyrer som ble benyttet i syntesen i eksemplene 1 og 3.
E ksempel5 (S)-N-[(S)-sykloheksyl-2-((S)-2-{ 5-flu or-2-[(4-flu or-fenyl)-metylamino]-pyridin-4-yl} -pyrrolidin-1-yl)-2-okso-etyl]-2-metylaminopropionamid
Tittelforbindelsen, heretter forbindelse E, fremstilles ved følgende reaksjonsskjema:
1-(2-klor-5-flu or-pyridin-4-yl)-4,4-dimetoksy-bu tan-1-ol(1)
Til en oppløsning av Mg (0,71 g, 30 mmol) i 10 ml THF settes katalytisk jod og en oppløsning av 3-brom-1,1-dimetoksy-propan (3,99 g, 21.57 mmol) i 10 ml THF.
Blandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Ved -30<o>C settes en oppløsning av 2-klor-5-fluor-pyridin-4-karbaldehyd (2,0 g, 12,54 mmol) i 5 ml THF til den ovenfor fremstilte Grignard reagens. Blandingen omrøres ved denne temperatur i 2 timer.
Deretter avkjøles reaksjonsblandingen i et isbad, mettet NH4Cl og vann tilsettes og blandingen ekstraheres med EtOAc. De kombinerte, organiske sjikt vaskes med brine, tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres. Råproduktet renses ved kromatografi med EtOAc/heksan: 10% ~ 40% for å gi 1-(2-klor-5-fluor-pyridin-4-yl)-4,4-dimetoksybutan-1-ol (0,81 g, 25%). M/Z=264,13[M+1]
1-(2-klor-5-flu or-pyridin-4-yl)-4,4-dimetoksy-bu tan-1-on (2)
En suspensjon av 1-(2-klor-5-fluor-pyridin-4-yl)-4,4-dimetoksy-butan-1-ol (0,80 g, 3,03 mmol) og Dess-Martin reagens (1,54 g, 3,64 mmol) i 20 ml DCM omrøres ved romtemperatur i 3 timer. Presipitatet filtreres av. Vann settes til filtratet og ekstraheres med DCM. De kombinerte, organiske sjikt vaskes med vann, brine, tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres. Det urene produktet renses ved kromatografi med EtOAc/heksan: 5% ~ 20% for å gi 1-(2-klor-5-fluor-pyridin-4-yl)-4,4-dimetoksy-butan-1-on (0,71 g, 89%). M/Z=262,10[M+1]
1-(2-klor-5-flu or-4-{ (S)-1-[(R)-1-(4-metoksy-fenyl)-etyl]-pyrrolidin-2-yl} -pyridin (4)
Til en oppløsning av 1-(2-klor-5-fluor-pyridin-4-yl)-4,4-dimetoksy-butan-1-on (0,71 g, 2,71 mmol) i 15 ml aceton settes 1,1 g Amberlyst harpiks 15 og 0,5 ml vann. Etter mekanisk rysting i 3 timer ved romtemperatur filtreres blandingen. Harpikskulene vaskes med aceton og diklormetan. Filtratet konsentreres og man oppnår 4-(2-klor-5-fluor-pyridin-4-yl)-4-okso-butylaldehyd (3) som benyttes i det neste trinn uten ytterligere rensing.
25 ml av 4-(2-klor-5-fluor-pyridin-4-yl)-4-okso-butylaldehyd i diklorometan avkjøles til -78<o>C hvoretter natrium trietoksyborhydrid (1,72 g, 8,14 mmol) og 0,2 ml eddiksyre tilsettes. Etter omrøring av blandingen ved denne temperatur i 30 min. tilsettes R(+)-�-metylbenzylamin (0,39 g, 2,57 mmol) og blandingen varmes opp til romtemperatur over natten. Mettet NaHCO3settes til blandingen og sjiktene separeres. Det vandige sjikt ekstraheres med diklormetan og de kombinerte, organiske sjikt vaskes med brine, tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres. Det urene produktet renses ved kromatografi med EtOAc/heksan 5% ~ 20% for å gi 1-(2-klor-5-fluor-4-{(S)-1-[(R)-1-(4-metoksyfenyl)-etyl]-pyrrolidin-2-yl}-pyridin (0,57 g, 62%). HR Mass M/Z=335.1330 [M+1].
(5-flu or-4-{ (S)-1-[(R)-1-(4-metoksy-fenyl)-etyl]-pyrrolidin-2-yl} -pyridin-2-yl)-(4-flu or-fenyl)-metyl-amin (5)
Til en oppløsning av 1-(2-klor-5-fluor-4-{(S)-1-[(R)-1-(4-metoksy-fenyl)-etyl]-pyrrolidin-2-yl}-pyridin (100 mg, 0,30 mmol) i 25 ml toluen settes (4-fluor-fenyl)-metyl-amin (48 mg, 0,39 mmol), 2-(disykloheksylfosfino)-bifenyl (10 mg, 0,03 mmol), Pd2(dba)3(14 mg, 0,015 mmol) og kalium tert-butoksid (84 mg, 075 mmol).
Reaksjonsblandingen omrøres ved 85<o>C i 3 timer og avkjøles til romtemperatur. Vann og EtOAc settes til blandingen. Sjiktene separeres og det vandige sjikt ekstraheres med EtOAc. De kombinerte, organiske sjikt vaskes med brine, tørkes over Na2SO4, filtreres og konsentreres. Det urene produkt renses ved kromatografi med EtOAc/heksan: 10% ~ 40% for å gi (5-fluor-4-{(S)-1-[(R)-1-(4-metoksy-fenyl)-etyl]-pyrrolidin-2-yl}-pyridin-2-yl)-(4-fluor-fenyl)-metyl-amin (120 mg, 95%). M/Z=424,23 [M+1].
For resten av syntesen av forbindelse 1, MS Esl 514,30 (M+H)<+>, fulgte man de tilsvarende prosedyrer som benyttet ved syntesene i eksemplene 1 og 3.
E ksempel6 -31
De følgende forbindelser fremstilles ved prosedyrer lik de i eksemplene ovenfor.
For å måle evnen hos oppfinnelsens forbindelser til å binde BIR3 peptid bindingslommen ble det benyttet en ELISA og en cellebasert analyse.
E ksempel32 E L IS A
Forbindelser inkuberes med GST-BIR3 fusjonsprotein og biotinylert SMAC peptid (AVPFAQK) i streptavidin-belagte 96-brønners plater. For XIAP BIR3 Smac Elisa benyttes en GST-BIR3 fusjon inneholdende aminosyrene 248-358 fra XIAP. For CIAP1 BIR3 Smac Elisa benyttes en GST-BIR3 fusjon inneholdende aminosyrene 259-364 fra CIAP1. Etter en 30 min. inkubering blir cellene vasket godt. Det gjenværende GST-BIR3 fusjonsprotein følges ved ELISA analyse som involverer først inkubering med geit anti-GST antistoffer fulgt av vasking og inkubering med alkalisk fosfatase konjugert anti-geit antistoffer. Signalet forsterkes ved bruk av Attphos (Promega) og avleses med Cytofluor Ex 450 nm/40 og Em 580 nm. IC50verdien tilsvarer konsentrasjonen av forbindelse som fortrenger halvparten av GST-BIR3 signalet. IC50for ikke-biotinylert Smac 400 nM. IC50verdiene av forbindelsene i eksemplene 1-4 i den beskrevne ELISA analyse lå fra <0,001-10 µM.
E ksempel33 C elleprolifereringsanalyse
Evnen for forbindelsene til å inhibere tumor cellevekst in vitro følges ved bruk av CellTiter 96® AQueousNon-Radioactive Cell Proliferation Assay (Promega). Denne analysen består av oppløsninger av en ny tetrazoliumforbindelse[3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-5-(3-karboksymetokyfenyl)-2-(4-sulfofenyl)-2H-tetrazolium, inner salt; MTS] og en elektronkoplings reagens (fenazin metosulfat) PMS. MTS bioreduseres celler i et formazan produkt hvis absorbans måles ved 490 nm. Konverteringen a MTS til det vannoppløselige formazanprodukt gjennomføres med dehydrogenase enzymet som finnes i metabolsk aktive celler. Mengden formazan produkt som målt ved mengden av 490 nm absorbans er direkte proporsjonal med antallet levende celler i kultur. IC50verdiene for forbindelsene beskrevet i eksemplene 1-4 i denne analyse ligger fra <0,001.50 µM.
E ksempel34 Tabletter1 omfattende forbindelsermed formel(I)
Tabletter som, som aktiv bestanddel inneholder 50 mg av en hvilken som helst av forbindelsene med formel (I) som nevnt i de foregående eksempler 1-4 ifølge sammensetninger, fremstilles ved bruk av rutinemetoder.
Fremstilling: Denne aktive bestanddel kombineres med en del av hvetestivelsen, laktosen og den kolloide silika og blandingen presses gjennom en sikt. En ytterligere andel av hvetestivelsen blandes med 5 ganger mengden vann på et vannbad for å gi en pasta, og blandingen eltes først med denne pastaen inntil det er dannet en svak plastisk masse.
De tørre granuler presses gjennom en sikt med nettdimensjon 3 mm, blandes med en på forhånd siktet blanding (1 mm sikt) av den gjenværende hvetestivelse, magnesium stearat og talkum og presses for å gi lett bikonvekse tabletter.
E ksempel35 Tabletter2 omfattende forbindelsermed formel(I)
Tabletter som, som aktiv bestanddel inneholder 100 mg av en hvilken som helst av forbindelsene med formel (I) i eksemplene 1-4 fremstilles ved følgende
standardprosedyrer:
Fremstilling: Den aktive bestanddel blandes med bærermaterialene og presses ved hjelp av en tabletteringsmaskin (Korsch EKO med stempeldiameter 10 mm).
E ksempler36 Kapsler
Kapsler som, som aktiv bestanddel inneholder 100 mg av en hvilken som helst av forbindelsene i formel (I) gitt i eksempel 1-4, med følgende sammensetning, fremstilles i henhold til standardprosedyrer:
Fremstillingen skjer ved å blande komponentene og å fylle dem i hard gelatin kapsler størrelse 1.
Uttrykket ”aktiv bestanddel” som benyttet her henviser til en forbindelse med formel (I)-(VII) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav som definert her.
De ovenfor angitte, foretrukne utførelsesformer er gitt for å illustrere rammen og omfanget av oppfinnelsen. Beskrivelsene som gitt her vil gjøre andre utførelsesformer og eksempler åpenbare for fagmannen. Disse andre utførelseseksempler og utførelsesformer ligger innenfor omfanget av oppfinnelsen. Derfor skal foreliggende oppfinnelse kun anses begrenset av de vedlagte krav.

Claims (7)

  1. Patentkrav 1. Forbindelse som er (S)-N-((S)-1-sykloheksyl-2-{(S)-2-[4-(4-fluor-benzoyl)-tiazol-2-yl]-pyrrolidin-1-yl}-2-okso-etyl)-2-metylamino-propionamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
  2. 2. Farmasøytisk preparat som omfatter en terapeutisk effektiv mengde av (S)-N-((S)-1-sykloheksyl-2-{(S)-2-[4-(4-fluor-benzoyl)-tiazol-2-yl]-pyrrolidin-1-yl}-2-okso-etyl)-2-metylamino-propionamid, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, og en farmasøytisk bærer.
  3. 3. Anvendelse av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1, til fremstilling av et medikament for behandling av et pattedyr som lider av en proliferativ sykdom.
  4. 4. Anvendelse ifølge krav 3, der den proliferative sykdommen er cancer.
  5. 5. Anvendelse ifølge krav 4, der cancer er valgt fra leukemi, brystcancer, lungecancer, gastrointestinal cancer, en genitourinær cancer, epidermoid cancer, melanoma, ovariecancer, pankreascancer, neuroblastoma, hodecancer, halscancer, blærecancer, renalcancer, hjernecancer, gastrisk cancer, lymfoma, myeloma, metastatisk karsinom, sarkoma, adenoma og nervøs system cancer.
  6. 6. Forbindelse med formel 6:
    (6).
  7. 7. Forbindelse med formel 7:
    F (7).
NO20090878A 2006-08-02 2009-02-25 SMAC peptidometika nyttige som IAP inhibitorer og mellomprodukter for fremstilling av slike NO342230B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83500006P 2006-08-02 2006-08-02
PCT/US2007/074790 WO2008016893A1 (en) 2006-08-02 2007-07-31 Smac peptidomimetics useful as iap inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20090878L NO20090878L (no) 2009-04-27
NO342230B1 true NO342230B1 (no) 2018-04-23

Family

ID=38686647

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20090878A NO342230B1 (no) 2006-08-02 2009-02-25 SMAC peptidometika nyttige som IAP inhibitorer og mellomprodukter for fremstilling av slike

Country Status (42)

Country Link
US (3) US8552003B2 (no)
EP (3) EP2537850A1 (no)
JP (1) JP4875749B2 (no)
KR (2) KR101245945B1 (no)
CN (2) CN102558165B (no)
AR (3) AR062159A1 (no)
AU (1) AU2007281230B2 (no)
BR (1) BRPI0714803B8 (no)
CA (1) CA2658525C (no)
CL (1) CL2007002234A1 (no)
CR (2) CR10567A (no)
CU (2) CU23866B1 (no)
DK (1) DK2051990T3 (no)
DO (1) DOP2013000084A (no)
EA (2) EA021671B1 (no)
ES (2) ES2405947T3 (no)
GE (1) GEP20115251B (no)
GT (2) GT200900019A (no)
HK (2) HK1127616A1 (no)
HN (1) HN2009000214A (no)
HR (1) HRP20130373T1 (no)
IL (3) IL196596A (no)
JO (1) JO2848B1 (no)
MA (1) MA30652B1 (no)
ME (1) ME00585A (no)
MX (1) MX2009001212A (no)
MY (1) MY150460A (no)
NI (2) NI200900008A (no)
NO (1) NO342230B1 (no)
NZ (1) NZ574393A (no)
PA (1) PA8740901A1 (no)
PE (5) PE20080951A1 (no)
PL (1) PL2051990T3 (no)
PT (1) PT2051990E (no)
SI (1) SI2051990T1 (no)
SM (1) SMP200900013B (no)
SV (1) SV2009003160A (no)
TN (1) TN2009000034A1 (no)
TW (1) TWI408133B (no)
UA (1) UA95485C2 (no)
WO (1) WO2008016893A1 (no)
ZA (1) ZA200900371B (no)

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080083220A (ko) 2004-04-07 2008-09-16 노파르티스 아게 Ｉａｐ 억제제
ES2475207T3 (es) 2004-07-15 2014-07-10 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Compuestos de unión a IAP
KR20120127754A (ko) 2004-12-20 2012-11-23 제넨테크, 인크. Ｉａｐ의 피롤리딘 억제제
EP2385038A1 (en) 2005-02-25 2011-11-09 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric IAP inhibitors
CA2607940C (en) 2005-05-18 2009-12-15 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
CA2564872C (en) 2005-10-25 2010-12-21 Aegera Therapeutics Inc. Iap bir domain binding compounds
TWI504597B (zh) 2006-03-16 2015-10-21 Pharmascience Inc 結合於細胞凋亡抑制蛋白（ｉａｐ）之桿狀病毒ｉａｐ重複序列（ｂｉｒ）區域之化合物
SG171682A1 (en) 2006-05-16 2011-06-29 Aegera Therapeutics Inc Iap bir domain binding compounds
JP5452223B2 (ja) 2006-07-24 2014-03-26 テトラロジック ファーマシューティカルズ コーポレーション Ｉａｐ阻害剤
US20100056495A1 (en) * 2006-07-24 2010-03-04 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
CN101516904A (zh) 2006-07-24 2009-08-26 泰特拉洛吉克药业公司 二聚的iap拮抗剂
WO2008057172A2 (en) * 2006-10-19 2008-05-15 Novartis Ag Organic compounds
JP5394249B2 (ja) * 2006-11-28 2014-01-22 ノバルティス アーゲー Ｉａｐ阻害剤とｆｌｔ３阻害剤の組合せ剤
BRPI0719559A2 (pt) * 2006-11-28 2014-01-21 Novartis Ag Uso de inibidores de iap para o tratamento de leucemia mieloide aguda
CN101605786A (zh) * 2006-12-19 2009-12-16 健泰科生物技术公司 细胞凋亡抑制剂的咪唑并吡啶抑制剂
BRPI0809867A2 (pt) 2007-04-30 2014-09-30 Genentech Inc Composto, método de indução da apoptose em uma célula, método de sensibilização de uma célula para um sinal apoptótico, método para inibir a ligação de uma proteína iap a uma proteína caspase e métodos
BRPI0912692A2 (pt) * 2008-05-16 2017-03-21 Dana Farber Cancer Inst Inc imunomodulação através de inibidores de iap
AU2009279924B2 (en) 2008-08-02 2014-10-02 Genentech, Inc. Inhibitors of IAP
US8841067B2 (en) 2009-01-09 2014-09-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. NOL3 is a predictor of patient outcome
US8283372B2 (en) 2009-07-02 2012-10-09 Tetralogic Pharmaceuticals Corp. 2-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidine dimer as a SMAC mimetic
US20110034469A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic Compound
WO2011019782A1 (en) * 2009-08-11 2011-02-17 Novartis Ag Combinations of vascular disrupting agents with inhibitor of apoptosis proteins antagonists
RU2671196C1 (ru) * 2009-08-12 2018-10-30 Новартис Аг Твердые пероральные составы и кристаллические формы ингибитора белка апоптоза
AU2011214057B2 (en) 2010-02-12 2016-11-17 Pharmascience Inc. IAP BIR domain binding compounds
UY33236A (es) 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
US8835458B2 (en) 2010-08-31 2014-09-16 Hanmi Science Co., Ltd Quinoline or quinazoline derivatives with apoptosis inducing activity on cells
WO2012052758A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Astrazeneca Ab Response biomarkers for iap antagonists in human cancers
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
WO2013010092A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 Novartis Ag 4-oxo-3,5,7,8-tetrahydro-4h-pyrano {4,3-d} pyrminidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors
WO2013012723A1 (en) 2011-07-13 2013-01-24 Novartis Ag Novel 2-piperidin-1-yl-acetamide compounds for use as tankyrase inhibitors
EP2760446A1 (en) 2011-09-30 2014-08-06 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Smac mimetic (birinapant) for use in the treatment of proliferative diseases (cancer)
US8859541B2 (en) * 2012-02-27 2014-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-alkynylpyridines
EP2852584B1 (en) * 2012-05-22 2018-02-28 F. Hoffmann-La Roche AG Substituted dipyridylamines and uses thereof
KR20140011773A (ko) * 2012-07-19 2014-01-29 한미약품 주식회사 이중 저해 활성을 갖는 헤테로고리 유도체
KR20160002850A (ko) 2013-05-01 2016-01-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 C-연결된 헤테로사이클로알킬 치환된 피리미딘 및 이의 용도
US10500252B2 (en) 2013-06-25 2019-12-10 Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Method of treating intracellular infection
WO2015048312A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
PT3116909T (pt) 2014-03-14 2020-01-30 Novartis Ag Moléculas de anticorpos para lag-3 e suas utilizações
WO2016040880A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of alk inhibitors
BR112017006664A2 (pt) 2014-10-03 2017-12-26 Novartis Ag terapias de combinação
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
TN2017000129A1 (en) 2014-10-14 2018-10-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Antibody molecules to pd-l1 and uses thereof
WO2016079527A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Tetralogic Birinapant Uk Ltd Combination therapy
WO2016097773A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Children's Cancer Institute Therapeutic iap antagonists for treating proliferative disorders
CN107530415A (zh) 2015-03-10 2018-01-02 艾杜罗生物科技公司 用于活化“干扰素基因刺激物”依赖性信号传导的组合物和方法
GB201506871D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
US20180207273A1 (en) 2015-07-29 2018-07-26 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
LT3317301T (lt) 2015-07-29 2021-07-26 Novartis Ag Kombinuotos terapijos, apimančios antikūno molekules prieš lag-3
MA43186B1 (fr) 2015-11-03 2022-03-31 Janssen Biotech Inc Anticorps se liant spécifiquement à pd-1 et leurs utilisations
CA3007671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
JP2019514878A (ja) 2016-04-20 2019-06-06 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｒｉｐｋ２阻害剤を含むコンジュゲート
GB201610147D0 (en) 2016-06-10 2016-07-27 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
US11098077B2 (en) 2016-07-05 2021-08-24 Chinook Therapeutics, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
CN106496213B (zh) * 2016-09-30 2019-08-20 东南大学 Lcl161前药及其制备方法和应用
JP6899993B2 (ja) * 2016-10-04 2021-07-07 国立医薬品食品衛生研究所長 複素環化合物
AU2018241944A1 (en) 2017-03-31 2019-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticancer combination therapy
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
EP3641812A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
CN111655288A (zh) 2017-11-16 2020-09-11 诺华股份有限公司 组合疗法
CN108484640B (zh) * 2018-05-22 2020-09-15 南京华威医药科技集团有限公司 一种抗肿瘤的细胞凋亡蛋白抑制剂
UY38247A (es) 2018-05-30 2019-12-31 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
US20210214459A1 (en) 2018-05-31 2021-07-15 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
TW202016151A (zh) 2018-06-09 2020-05-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 針對癌症治療之多特異性結合蛋白
WO2020027225A1 (ja) 2018-07-31 2020-02-06 ファイメクス株式会社 複素環化合物
EP3911316A1 (en) 2019-01-17 2021-11-24 Debiopharm International SA Combination product for the treatment of cancer
TW202043466A (zh) 2019-01-25 2020-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 編碼ccl21之重組棒狀病毒
AU2020279979A1 (en) 2019-05-20 2021-11-25 Les Laboratoires Servier Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
WO2021020585A1 (ja) 2019-07-31 2021-02-04 ファイメクス株式会社 複素環化合物
EP4031578A1 (en) 2019-09-18 2022-07-27 Novartis AG Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
AU2020356356A1 (en) 2019-09-25 2022-05-12 Debiopharm International S.A. Dosing regimens for treatment of patients with locally advanced squamous cell carcinoma
US20230056604A1 (en) 2020-01-20 2023-02-23 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
IL298648A (en) 2020-06-03 2023-01-01 Boehringer Ingelheim Int Recombinant rhabdovirus coding for a fc fusion protein with a cd80 extracellular site
JP2023549925A (ja) 2020-11-24 2023-11-29 ノバルティス アーゲー 抗ｃｄ４８抗体、抗体薬物コンジュゲート及びその使用
AU2021385349A1 (en) 2020-11-24 2023-06-22 Les Laboratoires Servier Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
CA3206906A1 (en) 2021-02-02 2022-08-11 Andras Herner Selective bcl-xl protac compounds and methods of use
WO2023225336A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Met bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005097791A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-20 Novartis Ag Inhibitors of iap

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS59141547A (ja) * 1983-02-01 1984-08-14 Eisai Co Ltd 鎮痛作用を有する新規ペプタイドおよび製法
FR2575753B1 (fr) * 1985-01-07 1987-02-20 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DK167813B1 (da) * 1989-12-07 1993-12-20 Carlbiotech Ltd As Pentapeptidderivat, farmaceutisk acceptable salte heraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat
US5559209A (en) * 1993-02-18 1996-09-24 The General Hospital Corporation Regulator regions of G proteins
US6472172B1 (en) * 1998-07-31 2002-10-29 Schering Aktiengesellschaft DNA encoding a novel human inhibitor-of-apoptosis protein
US7053057B2 (en) 2000-05-23 2006-05-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
US6608026B1 (en) * 2000-08-23 2003-08-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Apoptotic compounds
US20020160975A1 (en) * 2001-02-08 2002-10-31 Thomas Jefferson University Conserved XIAP-interaction motif in caspase-9 and Smac/DIABLO for mediating apoptosis
US20030157522A1 (en) * 2001-11-09 2003-08-21 Alain Boudreault Methods and reagents for peptide-BIR interaction screens
CN100384819C (zh) 2002-07-02 2008-04-30 诺瓦提斯公司 与细胞凋亡蛋白抑制剂结合的smac蛋白的肽抑制剂
AU2003265276A1 (en) * 2002-07-15 2004-02-02 The Trustees Of Princeton University Iap binding compounds
US20040171554A1 (en) * 2003-02-07 2004-09-02 Genentech, Inc. Compositions and methods for enhancing apoptosis
AU2004291936A1 (en) * 2003-11-13 2005-06-02 Burnham Institute Compositions and methods for screening pro-apoptotic compounds
JP2007523061A (ja) 2004-01-16 2007-08-16 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミシガン Ｓｍａｃペプチドミメティクスおよびその使用法
SE527038C2 (sv) * 2004-02-26 2005-12-13 Ingenjoers N Per Oskar Persson Kassett och apparat för vätskefrysning
EP1723122B1 (en) * 2004-03-01 2014-11-19 Board of Regents, The University of Texas System Dimeric small molecule potentiators of apoptosis
NZ588799A (en) 2004-07-02 2012-06-29 Genentech Inc Inhibitors of iap
KR20120127754A (ko) 2004-12-20 2012-11-23 제넨테크, 인크. Ｉａｐ의 피롤리딘 억제제
US20060218632A1 (en) * 2005-03-28 2006-09-28 Cisco Technology, Inc.; Method and system for installing premise equipment
JP5190062B2 (ja) * 2006-10-12 2013-04-24 ノバルティス アーゲー Ｉａｐ阻害剤としてのピロリジン誘導体
US8058272B2 (en) * 2006-12-07 2011-11-15 Novartis Ag Organic compounds

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005097791A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-20 Novartis Ag Inhibitors of iap

Also Published As

Publication number Publication date
ME00585B (me) 2011-12-20
CN102558165A (zh) 2012-07-11
CN102558165B (zh) 2014-08-13
PE20110217A1 (es) 2011-04-01
US8552003B2 (en) 2013-10-08
AU2007281230B2 (en) 2011-09-08
BRPI0714803A2 (pt) 2013-05-21
NI200900081A (es) 2010-01-07
GT200900019AA (es) 2015-11-24
NI200900008A (es) 2010-01-07
DK2051990T3 (da) 2013-05-13
CU20090017A7 (es) 2011-03-21
BRPI0714803B1 (pt) 2021-03-09
EP2537846B1 (en) 2015-09-16
HRP20130373T1 (en) 2013-05-31
MX2009001212A (es) 2009-02-11
PE20110224A1 (es) 2011-04-05
CL2007002234A1 (es) 2008-06-13
AU2007281230A1 (en) 2008-02-07
JO2848B1 (en) 2014-09-15
CA2658525C (en) 2013-02-19
US20130005663A1 (en) 2013-01-03
CU23866B1 (es) 2013-03-27
BRPI0714803B8 (pt) 2021-05-25
IL231079A0 (en) 2014-03-31
HK1127616A1 (en) 2009-10-02
US8546336B2 (en) 2013-10-01
NZ574393A (en) 2012-03-30
IL196596A (en) 2014-09-30
NO20090878L (no) 2009-04-27
PE20110220A1 (es) 2011-04-11
IL236883A0 (en) 2015-03-31
CN101511860B (zh) 2013-05-01
CA2658525A1 (en) 2008-02-07
TN2009000034A1 (en) 2010-08-19
PA8740901A1 (es) 2009-04-23
GEP20115251B (en) 2011-07-11
PE20110218A1 (es) 2011-04-01
AR062159A1 (es) 2008-10-22
KR101087878B1 (ko) 2011-11-30
SI2051990T1 (sl) 2013-06-28
IL231079A (en) 2015-02-26
CR20140555A (es) 2015-01-14
ME00585A (en) 2011-12-20
JP4875749B2 (ja) 2012-02-15
DOP2013000084A (es) 2013-06-15
GT200900019A (es) 2010-06-01
EA201401247A1 (ru) 2015-07-30
TWI408133B (zh) 2013-09-11
SV2009003160A (es) 2010-04-13
CN101511860A (zh) 2009-08-19
PT2051990E (pt) 2013-05-10
CR10567A (es) 2009-02-18
CU20110027A7 (es) 2011-12-28
SMAP200900013A (it) 2009-05-11
ES2405947T3 (es) 2013-06-04
US20110065726A1 (en) 2011-03-17
AR112816A2 (es) 2019-12-18
AR110313A2 (es) 2019-03-13
SMP200900013B (it) 2010-01-19
US20140004101A1 (en) 2014-01-02
TW200815399A (en) 2008-04-01
EP2537846A1 (en) 2012-12-26
MA30652B1 (fr) 2009-08-03
ZA200900371B (en) 2009-12-30
EA021671B1 (ru) 2015-08-31
PL2051990T3 (pl) 2013-07-31
ES2559042T3 (es) 2016-02-10
JP2009545613A (ja) 2009-12-24
UA95485C2 (uk) 2011-08-10
KR101245945B1 (ko) 2013-03-22
KR20110030667A (ko) 2011-03-23
HK1176613A1 (en) 2013-08-02
IL196596A0 (en) 2009-11-18
MY150460A (en) 2014-01-30
CU24004B1 (es) 2014-06-27
WO2008016893A1 (en) 2008-02-07
HN2009000214A (es) 2011-10-11
EP2051990A1 (en) 2009-04-29
PE20080951A1 (es) 2008-09-11
KR20090038479A (ko) 2009-04-20
EA200900227A1 (ru) 2009-08-28
EP2051990B1 (en) 2013-02-06
EP2537850A1 (en) 2012-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO342230B1 (no) SMAC peptidometika nyttige som IAP inhibitorer og mellomprodukter for fremstilling av slike
JP5190062B2 (ja) Ｉａｐ阻害剤としてのピロリジン誘導体
JP4674231B2 (ja) ２量体小分子アポトーシス増強剤
EP2903998B1 (en) Iap antagonists
CN103339111A (zh) 双环乙酰基-CoA羧化酶抑制剂
KR100997856B1 (ko) 옥시토신 길항제로서의 치환된 디케토피페라진
CA2930032A1 (en) Macrocyclic compounds for inhibition of inhibitors of apoptosis

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees