EA021671B1 - ПЕПТИДОМИМЕТИК Smac, ПРИМЕНИМЫЙ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА IAP (ИНГИБИТОР БЕЛКОВ АПОПТОЗА) - Google Patents

ПЕПТИДОМИМЕТИК Smac, ПРИМЕНИМЫЙ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА IAP (ИНГИБИТОР БЕЛКОВ АПОПТОЗА) Download PDF

Info

Publication number
EA021671B1
EA021671B1 EA200900227A EA200900227A EA021671B1 EA 021671 B1 EA021671 B1 EA 021671B1 EA 200900227 A EA200900227 A EA 200900227A EA 200900227 A EA200900227 A EA 200900227A EA 021671 B1 EA021671 B1 EA 021671B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
present
pharmaceutically acceptable
inhibitors
cells
Prior art date
Application number
EA200900227A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900227A1 (ru
Inventor
Марк Г. Чарест
Кристина Хьютун Чэнь
Чжуолян Чэнь
Мяо Дай
Фэн Хэ
Хуаншу Лэй
Лай Луу Пхам
Сушил Кумар Шарма
Кристофер Шон Строб
Руньмин Дейвид Ван
Фань Ян
Ли Зейуэл
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38686647&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA021671(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of EA200900227A1 publication Critical patent/EA200900227A1/ru
Publication of EA021671B1 publication Critical patent/EA021671B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям, которые ингибируют связывание белка Smac с ингибитором белков апоптоза (IAP), а именно к новому соединению, которое представляет собой (S)-N-((S)-1-циклогексил-2-{(S)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтической композиции, включающей данное соединение в терапевтически эффективном количестве в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.

Description

Изобретение в целом относится к новому соединению, которое ингибирует связывание белка 8тас с ингибитором белков апоптоза (ΙΑΡ). Точнее, изобретение относится к новому соединению, которое представляет собой (8)-И-((8)-1-циклогексил-2-{(8)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтической композиции, включающей данное соединение, которое фармакологически применимо в качестве компонента средств, механизмы действия которых основаны на ингибировании взаимодействия 8тас/1АР. и более предпочтительно применимы в средствах, предназначенных для лечения пролиферативных заболеваний, включая рак.
Уровень техники
Запрограммированная гибель клеток играет критически важную роль в регуляции количества клеток и устранении подвергнутых стрессовому воздействию и поврежденных клеток из нормальных тканей. В действительности, множество механизмов передачи апоптозного сигнала, характерных для большинства типов клеток, создает основной барьер для развития и прогрессирования рака человека. Чаще всего использующаяся лучевая и химиотерапия основаны на активации путей апоптоза для уничтожения раковых клеток, опухолевые клетки, которые способны уклониться от запрограммированной гибели, часто становятся стойкими к лечению.
Сети передачи апоптозного сигнала разделяются на внутренние, опосредуемые взаимодействиями рецептор гибели-лиганд, и внешние, опосредуемые стрессом клеток и митохондриями с нарушенной проницаемостью мембраны. Оба пути в конечном счете сводятся к взаимодействию с индивидуальными каспазами. После активации каспазы расщепляют целый ряд связанных с гибелью клеток субстратов, осуществляющих разрушение клеток.
У опухолевых клеток существует ряд стратегий для устранения апоптоза. Один недавно предложенный молекулярный механизм включает сверэкспрессирование представителей группы ΙΑΡ. ΙΑΡ препятствует апоптозу путем прямого взаимодействия с каспазами и их нейтрализации. Прототипы ΙΑΡ, ΧΙΑΡ и ΟΑΡ содержат три функциональных домена, обозначаемых как ΒΙΚ 1, 2 и 3. Домен ΒΙΚ3 непосредственно взаимодействует с каспазой 9 и подавляет ее способность связываться с ее естественным субстратом, прокаспазой 3, и разрушать ее.
Сообщали, что апоптозный митохондриальный белок 8тас (также известный как ΌΙΑΒΕΘ) способен нейтрализовывать ΧΙΑΡ и/или ΟΑΡ путем связывания со связывающим белок карманом (сайтом связывания 8тас) на поверхности ΒΙΚ3 и тем самым устраняет взаимодействие между ΧΙΑΡ и/или ΟΑΡ и каспазой 9. Настоящее изобретение относится к терапевтическим молекулам, которые связываются с карманом связывания 8тас и тем самым стимулируют апоптоз быстро делящихся клеток. Такие терапевтические молекулы применимы для лечения пролиферативных заболеваний, включая рак.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к новому соединению (8)-И-((8)-1-циклогексил-2-{(8)-2-[4-(4фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид или их фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, предназначенной для лечения пролиферативных заболеваний, связанных с ингибированием взаимодействия Зтас/ΙΑΡ, включающей терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль и их фармацевтическим носителем. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения млекопитающего, предпочтительно человека, страдающего от пролиферативного заболевания, предпочтительно зависящего от связывания белка 5тас с ΙΑΡ, такого как рак, способ включает введение указанному млекопитающему, нуждающемуся в лечении, антипролиферативно эффективного количества соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли. Настоящее изобретение также относится к получению соединений формулы (Ι), предназначенных для применения для лечения указанных заболеваний.
Подробное описание изобретения
Для специалиста в данной области техники должно быть понятно, что соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может находиться в форме соли, предпочтительно соли присоединения с кислотой или соли присоединения с основанием. Если соединение находится в форме соли, то такие соли включены в объем настоящего изобретения. Хотя при химических операциях, таких как процедуры очистки, можно использовать любую соль, для фармацевтических препаратов, предлагаемых в настоящем изобретении, применимы только фармацевтически приемлемые соли.
Фармацевтически приемлемые соли включают, если это является подходящим, фармацевтически приемлемые соли присоединения с основаниями и соли присоединения с кислотами, например соли металлов, такие как соли щелочных или щелочно-земельных металлов, соли аммония, соли присоединения с органическими аминами, соли присоединения с аминокислотами и сульфонаты и т.п. Соли присоединения с кислотами включают соли присоединения с неорганическими кислотами, такие как гидрохлорид, сульфат и фосфат; и соли присоединения с органическими кислотами, такие как алкилсульфонат, арилсульфонат, ацетат, малеат, фумарат, тартрат, цитрат и лактат и т.п. Примерами солей металлов являются соли щелочных металлов, такие как соль лития, соль натрия и соль калия; соли щелочно-земельных ме- 1 021671 таллов, такие как соль магния и соль кальция, соль алюминия и соль цинка и т.п. Примерами солей аммония являются соли аммония, соли тетраметиламмония и т.п. Примерами солей присоединения с органическими аминами являются соли с морфолином и пиперидином и т.п. Примерами солей присоединения с аминокислотами являются соли с глицином, фенилаланином, глутаминовой кислотой и лизином и т.п. Сульфонаты включают мезилат, тозилат и бензолсульфонат и т.п.
В объем настоящего изобретения входят пролекарства соединения, предлагаемого в настоящем изобретении. Обычно такие пролекарства являются функциональными производными соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, которые ίη νίνο легко превращаются в соединение, из которого они обычно образованы. Обычные методики выбора и получения подходящих пролекарств описаны, например, в публикации Эехщп о£ Ртобтидк, Н. Випбдаатб, Εά., Είδθνίθτ (1985).
Как отмечено выше, соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, применимо для лечения пролиферативных заболеваний. Таким образом, настоящее изобретение также относится к способу лечения животного, страдающего от пролиферативного заболевания, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению млекопитающему, предпочтительно человеку, нуждающемуся в таком лечении.
Термин терапевтически эффективное количество или синоним применительно к соединению формул (Ι)-(νΐΙ), определенному в настоящем изобретении, означает количество, достаточное для получения благоприятных или необходимых результатов, включая клинические результаты. Например, в случае средства, которое подавляет пролиферацию клеток, терапевтически эффективное количество соединения формул (Ι)-(νΙΙ) представляет собой, например, количество, достаточное для уменьшения пролиферации раковых клеток по сравнению с обеспечиваемым при отсутствии (или без введения) соединения формул (Ι)-(νΙΙ).
При использовании в настоящем изобретении и как хорошо известно в данной области техники, лечение является методикой получения благоприятных или необходимых результатов, включая клинические результаты. Благоприятные или необходимые клинические результаты могут включать, но не ограничиваются только ими, облегчение или ослабление одного или большего количества симптомов или патологических состояний, уменьшение степени проявления заболевания, стабилизацию (т.е. отсутствие ухудшения) заболевания, предупреждение распространения заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, улучшение или временное облегчение патологического состояния и ремиссию (частичную или полную), обнаруживаемую или необнаруживаемую. Лечение также может означать увеличение продолжительности жизни по сравнению с ожидаемой продолжительностью жизни при отсутствии лечения.
Временное облегчение заболевания или нарушения означает, что степень и/или нежелательные клинические проявления нарушения или патологического состояния ослаблены и/или прогрессирование замедлено или удлинено по времени по сравнению с этими характеристиками при отсутствии лечения нарушения.
Термин модулировать при использовании в настоящем изобретении включает ингибирование или подавление функции или активности (такой как пролиферация клеток), а также усиление функции или активности.
Ингибировать, или подавлять, или ослаблять функцию или активность, такую как пролиферация раковых клеток, означает ослабление функции или активности по сравнению с условиями, в остальном такими же, но при которых рассматриваемое состояние или параметр не проявляется, или, альтернативно, по сравнению с другими условиями.
Термин животное при использовании в настоящем изобретении включает всех представителей царства животных, включая людей и животных, не являющихся людьми. Животным предпочтительно является человек.
Термин клетка при использовании в настоящем изобретении включает множество клеток. Введение соединения в клетку включает лечение ίη νίνο, ех νίνο и ίη νίΐτο.
Термин раковые клетки при использовании в настоящем изобретении включает все формы ракового и опухолевого заболевания.
Пролиферативное заболевание в основном представляет собой опухоль или рак и/или любые метастазы. Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, особенно полезны для лечения рака, например рака молочной железы, рака мочеполовой системы, рака легких, желудочно-кишечного рака, эпидермоидного рака, меланомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, нейробластомы, рака головы и/или шеи или рака мочевого пузыря, или в более широком смысле рака почек, головного мозга или желудка; в частности (ί) опухоли молочной железы; эпидермоидной опухоли, такой как эпидермоидная опухоль головы и/или шеи или опухоль полости рта; опухоли легких, например мелкоклеточной или немелкоклеточной опухоли легких; желудочно-кишечной, например колоректальной опухоли; или опухоли мочеполовой системы, например опухоли предстательной железы (предпочтительно стойкой к гормонам опухоли предстательной железы); (ίί) пролиферативного заболевания, которое является стойким к лечению другими химиотерапевтическими средствами; или (ίίί) опухоли, которая является стойкой к лечению другими химиотерапевтическими средствами вследствие множественной лекарственной устойчиво- 2 021671 сти.
В более широком контексте настоящего изобретения пролиферативное заболевание также может являться гиперпролиферативным патологическим состоянием, таким как лейкозы, гиперплазии, фиброзы (предпочтительно легочные, а также другие типы фиброзов, такие как фиброз почек), ангиогенез, псориаз, атеросклероз и пролиферация гладких мышц в кровеносные сосуды, такая как стеноз или рестеноз после ангиопластики.
Если указана опухоль или опухолевое заболевание, карцинома или рак, это также означает метастазирование в пораженный орган и/или в любой другой участок организма.
Соединение по настоящему изобретению селективно токсично или более токсично по отношению к быстро пролиферирующим клеткам, чем по отношению к нормальным клеткам, в особенности к клеткам рака человека, например раковых опухолей. Кроме того, соединение обладает значительным антипролиферативным воздействием и стимулирует дифференциацию, например остановку клеточного цикла и апоптоз.
Настоящее изобретение также относится к способу стимулирования апоптоза быстро пролиферирующих клеток, который включает введение быстро пролиферирующих клеток во взаимодействие с эффективно стимулирующим апоптоз количеством не являющегося природным соединения, которое связывается с сайтом связывания §тас белков ΧΙΑΡ и/или с1АР. Предпочтительно, если не являющееся природным соединение представляет собой соединение формул (Ι)-(νΐΙ).
Другим объектом настоящего изобретения является способ модуляции пролиферации клеток, предпочтительно подавления пролиферации клеток, включающий введение эффективного количества соединения формул (Ι)-(νΙΙ) в нуждающуюся в нем клетку или нуждающемуся в нем животному. Настоящее изобретение также относится к применению соединения формул (Ι)-(νΙΙ) для модуляции пролиферации клеток, предпочтительно подавления пролиферации клеток. Настоящее изобретение также относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для модуляции пролиферации клеток, предпочтительно подавления пролиферации клеток.
Одним объектом настоящего изобретения является способ модуляции пролиферации клеток, включающий введение эффективного количества соединения формул (Ι)-(νΙΙ) в нуждающуюся в нем клетку или нуждающемуся в нем животному. Настоящее изобретение предпочтительно относится к способу подавления пролиферации клеток, включающему введение эффективного количества соединения формул (Ι)-(νΙΙ) в нуждающуюся в нем клетку или нуждающемуся в нем животному. В частности, способ, предлагаемый в настоящем изобретении, применим для подавления пролиферации аномальных, но не нормальных клеток. Аномальные клетки включают любой тип клеток, который является причиной заболевания или патологического состояния или участвует в заболевании или патологическом состоянии, и в этом случае для лечения заболевания или патологического состояния необходимо модулировать или подавлять пролиферацию аномальных клеток. Примеры аномальных клеток включают злокачественные и раковые клетки.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для модуляции пролиферации раковых клеток, предпочтительно для подавления пролиферации раковых клеток. Настоящее изобретение также относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства, предназначенного для модуляции пролиферации раковых клеток, предпочтительно подавления пролиферации раковых клеток.
Установлено, что соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, является весьма эффективным для уничтожения раковых клеток и в то же время оно не уничтожает нормальные клетки. Эти характеристики делают соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, чрезвычайно полезными в качестве противораковых средств. В соответствии с этим в одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу подавления пролиферации раковых клеток, включающему введение эффективного количества соединения в нуждающуюся в нем клетку или нуждающемуся в нем животному.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу подавления пролиферации раковых клеток, включающему введение эффективного количества соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, в нуждающуюся в нем клетку или нуждающемуся в нем животному. Подвергающиеся воздействию раковые клетки могут представлять собой любой тип рака, включая, но не ограничиваясь только ими, гематопоэтические злокачественные новообразования, включая лейкоз, лимфому, миелому, метастатическую карциному, саркому, аденомы, раковые заболевания нервной системы и раковые заболевания мочеполовой системы, или любое другое злокачественное превращение, или любое другое злокачественное новообразование. Как отмечено выше в настоящем изобретении, авторы настоящего изобретения получили новое соединение. В соответствии с этим настоящее изобретение относится ко всем вариантам применения соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, включая их применение в терапевтических способах и композициях, предназначенных для модуляции пролиферации клеток, их применение в диагностических анализах и их применение в качестве научно-исследовательских средств.
Примеры лейкозов включают острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ), острый миелоцитарный лейкоз
- 3 021671 (ОМЛ), хронический миелолейкоз (ХМЛ), хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) и ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ). Типы ОЛЛ, которые можно лечить соединениями, предлагаемыми в настоящем изобретении, включают клетки, которые экспрессируют белок слияния Ьсг-аЫ, такие как позитивные по филадельфийской хромосоме клетки ОЛЛ, а также негативные по филадельфийской хромосоме клетки ОЛЛ. Примеры лимфом включают В-клеточную лимфому Беркитта, ходжкинские лимфомы, неходжкинские лимфомы, включая Κί-1 позитивные и плоскоклеточные лимфомы, Т-клеточные лимфомы, и редкие лимфомы, такие как гистиоцитарные лимфомы. Примеры миелом включают множественные миеломы.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения или подавления миеломы, предпочтительно множественной миеломы. Термин миелома при использовании в настоящем изобретении означает опухоль, состоящую из клеток такого типа, которые обычно обнаруживается в костном мозге. Термин множественная миелома при использовании в настоящем изобретении означает диссеминированное злокачественное образование плазматических клеток, которое характеризуется множеством очагов опухоли костного мозга и секрецией компонента М (фрагмента моноклонального иммуноглобулина), связанного с распространенными остеолитическими поражениями, приводящими к боли в костях, патологическим переломам, гиперкальциемии и нормохромной нормоцитарной анемии. Множественная миелома не лечится путем проведения химиотерапии в обычных и высоких дозах. Настоящее изобретение относится к способу лечения пациента, у которого имеется миелома, предпочтительно миелома, которая является стойкой по отношению к обычной химиотерапии, путем введения пациенту противоопухолево эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению.
Фармацевтические композиции.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соединение согласно настоящему изобретению, к их применению для терапевтического (в более широком варианте настоящего изобретения также профилактического) лечения или к способу лечения зависимого от киназы заболевания, в особенности указанных выше предпочтительных заболеваний, к соединениям, предназначенным для указанного применения, и к фармацевтическим препаратам и их приготовлению, предпочтительно к предназначенным для указанного применения.
Настоящее изобретение также относится к пролекарствам соединения, которые ίη νίνο превращаются в само соединение. Поэтому любое указание на соединение по настоящему изобретению следует понимать как указание и на соответствующие пролекарства соединения, если это является подходящим и целесообразным.
Фармакологически приемлемое соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, может использоваться, например, для приготовления фармацевтической композиции, которая в качестве активного ингредиента включают эффективное количество соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, вместе или в смеси с одним или большим количеством неорганических или органических, твердых или жидких фармацевтически приемлемых носителей (материаловносителей).
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, которая пригодна для введения теплокровному животному, предпочтительно человеку (или в клетки или линии клеток, полученные от теплокровного животного, предпочтительно человека, например лимфоциты) для лечения заболевания, которое реагирует на ингибирование активности протеинкиназы, включающей количество соединения формул (Ι)-(νΐΙ) или его фармацевтически приемлемой соли, которое предпочтительно эффективно для указанного ингибирования, вместе по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, предназначены для энтерального, такого как назальное, ректальное или пероральное, или парентерального, такого как внутримышечное или внутривенное, введения теплокровным животным (предпочтительно человеку), они включают эффективную дозу фармакологически активного ингредиента соединения согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Доза активного ингредиента зависит от вида теплокровного животного, массы тела, возраста, индивидуального состояния, индивидуальных фармакокинетических данных, подвергающегося лечению заболевания и пути введения.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания, которое реагирует на ингибирование активности протеинкиназы, и/или пролиферативного заболевания, который включает введение (для борьбы с указанными заболеваниями) терапевтически эффективного количества соединения по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, предлагаемой в настоящем изобретении, или его таутомера, или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно теплокровному животному, например человеку, которому вследствие наличия одного из указанных заболеваний необходимо такое лечение.
Для обеспечения необходимых результатов доза соединения формул (Ι)-(νΙΙ) или его фармацевтически приемлемой соли, которую необходимо вводить теплокровным животным, например людям с массой тела, равной примерно 70 кг, предпочтительно составляет от примерно 3 мг до примерно 10 г, более
- 4 021671 предпочтительно от примерно 10 мг до примерно 1,5 г, наиболее предпочтительно от примерно 100 мг до примерно 1000 мг/пациент/сутки, предпочтительно разделенная на 1-3 разовые дозы, которые могут, например, быть одинаковыми или представлять собой форму пролонгированного действия. Обычно детям вводят половину дозы, указанной для взрослых.
Фармацевтические композиции включают от примерно 1 до примерно 95%, предпочтительно от примерно 20 до примерно 90% соединения согласно настоящему изобретению. Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут, например, представлять собой формы разовых доз, такие как ампулы, флаконы, суппозитории, драже, таблетки или капсулы.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, готовят по общеизвестным методикам, например по обычным методикам растворения, лиофилизации, перемешивания, гранулирования или изготовления конфет.
В способах лечения и композициях, предлагаемых в настоящем изобретении, активный ингредиент, подробно описанный в настоящем изобретении, обычно предназначен для перорального, местного, ректального, парентерального, локального, ингаляционного или внутримозгового введения. В одном варианте осуществления настоящего изобретения вещества вводят во внутриназальной форме путем местного применения подходящих назальных разбавителей или через кожу с использованием форм чрескожных пластырей, известных специалисту с общей подготовкой в данной области техники. Для введения с помощью системы чрескожной доставки режим должен быть непрерывным, а не прерывистым. Вещества также можно вводить с помощью капсул регулированного или медленного высвобождения и других методик введения лекарственных средств.
Предпочтительным путем введения является пероральный. Например, для перорального введения в виде таблетки или капсулы активное вещество (вещества) можно объединить с предназначенным для перорального введения нетоксичным, фармацевтически приемлемым, инертным носителем, таким как лактоза, крахмал, сахароза, глюкоза, метилцеллюлоза, стеарат магния, дикальцийфосфат, сульфат кальция, маннит, сорбит и т.п.; для перорального введения в жидком виде активные при пероральном введении вещества можно объединить с любым предназначенным для перорального введения нетоксичным, фармацевтически приемлемым, инертным носителем, таким как этанол, глицерин, вода и т.п. При желании или необходимости в дозированную форму также можно включить подходящие связующие, смазывающие агенты, разрыхлители и окрашивающие агенты. Подходящие связующие включают крахмал, желатин, натуральные сахара, такие как глюкоза или бета-лактоза, подсластители, натуральные и синтетические камеди, такие как камедь акации, трагакантовая камедь, или альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, воска и т.п. Подходящие смазывающие агенты, применяющиеся в этих дозированных формах, включают олеат натрия, стеарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п. Примеры разрыхлителей включают крахмал, метилцеллюлозу, агар-агар, бентонит, ксантановую камедь и т.п.
Желатиновые капсулы могут содержать активное вещество и порошкообразные носители, такие как лактоза, крахмал, производные целлюлозы, стеарат магния, стеариновую кислоту и т.п. Аналогичные носители можно использовать для изготовления прессованных таблеток. Таблетки и капсулы можно приготовить в виде препаратов пролонгированного действия для обеспечения непрерывного высвобождения активных ингредиентов в течение некоторого периода времени. Прессованные таблетки могут содержать покрытие из сахара либо пленочное покрытие для исключения неприятного вкуса или защиты таблеток от атмосферного воздействия или энтеросолюбильное покрытие для селективного распада в желудочно-кишечном тракте. Жидкие дозированные формы, предназначенные для перорального введения, могут содержать красители и вкусовые добавки, чтобы они были более приемлемыми для пациента.
В качестве носителей для растворов, предназначенных для парентерального введения, можно использовать воду, подходящее масло, физиологический раствор, водный раствор декстрозы и растворы аналогичных сахаров и гликолей, такие как пропиленгликоль или полиэтиленгликоли. Такие растворы также предпочтительно содержат растворимую в воде соль активного ингредиента, подходящие стабилизирующие реагенты и при необходимости буферные вещества. Подходящие стабилизирующие агенты включают антиоксиданты, такие как бисульфат натрия, сульфит натрия или аскорбиновую кислоту, по отдельности или в комбинации, лимонную кислоту и ее соли и натриевую соль ЭДТК (этилендиаминтетрауксусная кислота). Растворы, предназначенные для парентерального введения, также могут содержать консерванты, такие как бензалконийхлорид, метил- или пропилпарабен или хлорбутанол.
Активные ингредиенты, подробно описанные в настоящем изобретении, также можно вводить в виде липосомных систем высвобождения, таких как небольшие однослойные пузырьки, большие однослойные пузырьки и многослойные пузырьки. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины и т.п.
Как отмечено выше в настоящем изобретении, настоящее изобретение относится к новому соединению (§)-Ы-((§)-1-циклогексил-2-{(§)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2метиламинопропионамид или его фармацевтически приемлемой соли. Соответственно настоящее изобретение относится ко всем вариантам применения соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, включая их применение в способах лечения и композициях, предназначенных для модулирования
- 5 021671 пролиферации клеток, их применение в диагностических анализах и их применение в качестве научноисследовательских средств.
Соединение согласно настоящему изобретению также можно применять в сочетании с растворимыми полимерами, которые являются носителями использующихся лекарственных средств. Примеры таких полимеров включают поливинилпирролидон, сополимер пирана, сополимер гидроксипропилметакриламида с фенолом, полигидроксиэтиласпартамидфенол и сополимер этиленоксида с лизином, замещенный пальмитоильными остатками. Активные ингредиенты также можно применять в сочетании с биологически разлагающимися полимерами, использующимися для обеспечения регулируемого высвобождения лекарственного средства. Подходящие полимеры включают полимолочную кислоту, полигликолевую кислоту, сополимеры молочной и полигликолевой кислот, поли-ипсилон-капролактам, полигидроксимасляную кислоту, сложные полиортоэфиры, полиацетали, полигидропираны, полицианоацилаты и сшитые и амфипатические блок-сополимеры гидрогелей. Эти вещества также можно иммобилизовать на твердых полимерах и других структурах, таких как фуллерены или бакиболы.
Фармацевтические композиции, применяющиеся для введения, в разовой дозе содержат примерно 1-1500 мг соединения по изобретению. В этих фармацевтических композициях активный ингредиент обычно содержится в количестве, составляющем примерно 0,5-95 мас.% в пересчете на полную массу композиции.
Подходящие фармацевтические носители и методики приготовления фармацевтических дозированных форм описаны в публикации Кетшдоп'к РЬаттасеиПса1 Заепсек. Маек РиЬйкЫпд Сотрапу, которая является стандартным справочником в области приготовления лекарственных средств.
Соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, можно вводить по отдельности или в комбинации с другими противораковыми средствами, такими как соединения, которые подавляют ангиогенез опухоли, например ингибиторы протеазы, ингибиторы киназы рецептора эпидермального фактора роста, ингибиторы киназы рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста и т.п.; цитотоксические лекарственные средства, такие как антиметаболиты, такие как антиметаболиты аналогов пурина и пиримидина; антимитотические средства, такие как лекарственные средства, стабилизирующие микротрубочки, и антимитотические алкалоиды; координационные комплексы платины; противоопухолевые антибиотики; алкилирующие средства, такие как азотистый иприт и нитрозомочевины; эндокринные средства, такие как адренокортикостероиды, андрогены, анти-андрогены, эстрогены, антиэстрогены, ингибиторы ароматазы, агонисты гонадолиберина и аналоги соматостатина и соединения, которые избирательно действуют на фермент или рецептор, который сверхэкспрессирован и/или иным образом участвует в конкретном пути метаболизма, который подвергнут повышенной регуляции в опухолевой клетке, например ингибиторы АТФ и ГТФ фосфодиэстеразы, ингибиторы гистондезацетилазы, ингибиторы протеинкиназы, такие как ингибиторы серин-, треонин- и тирозинкиназы, например протеинкиназы Абельсона и различных факторов роста, их рецепторов и ингибиторы их киназ, такие как ингибиторы киназы рецептора эпидермального фактора роста, ингибиторы киназы рецептора сосудистого эндотелиального фактора роста, ингибиторы фактора роста фибробластов, ингибиторы рецептора инсулиноподобного фактора роста и ингибиторы киназы рецептора тромбоцитарного фактора роста и т.п.; ингибиторы метионинаминопептидазы, ингибиторы протеосомы и ингибиторы цкилооксигеназы, например ингибиторы цкилооксигеназы-1 или -2.
Комбинации.
Соединение (8)-Ы-((8)-1-циклогексил-2-{(8)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2оксоэтил)-2-метиламинопропионамид или его фармацевтически приемлемые соли с успехом можно применять в комбинации с другими антипролиферативными средствами. Такие антипролиферативные средства включают, но не ограничиваются только ими, ингибиторы ароматазы; антиэстрогены; ингибиторы топоизомеразы I; ингибиторы топоизомеразы II; средства, активные по отношению к микротрубочкам; алкилирующие средства; ингибиторы гистондезацетилазы; соединения, которые индуцируют процессы дифференциации клеток; ингибиторы циклооксигеназы; ингибиторы ММР; ингибиторы тТОК; противоопухолевые антиметаболиты; соединения платины; соединения, предназначенные для избирательного воздействия/уменьшения активности протеин- или липидкиназы и другие антиангиогенные соединения; соединения, которые предназначены для избирательного воздействия/уменьшения или ингибирования активности протеин- или липидфосфатазы; агонисты гонадорелина; антиандрогены; ингибиторы метионинаминопептидазы; бисфосфонаты; модификаторы биологического ответа; антипролиферативные антитела; ингибиторы гепараназы; ингибиторы онкогенных изоформ Как; ингибиторы теломеразы; ингибиторы протеосомы; средства, применяющиеся при лечении злокачественных заболеваний крови; соединения, которые предназначены для уменьшения или ингибирования активности Ρ1Ι-3; ингибиторы Нкр90; темозоломид (ТЕМОДАЛ®) и лейковорин.
Настоящее соединение также с успехом можно применять в комбинации с известными терапевтическими средствами, например с введением гормонов или предпочтительно лучевой терапией.
Настоящее соединение, в частности, можно применять в качестве радиосенсибилизатора предпочтительно для лечения опухолей, которые обладают плохой чувствительностью к лучевой терапии.
Комбинация означает фиксированную комбинацию в одной дозированной форме или набор ком- 6 021671 понентов для комбинированного введения, при котором соединение формулы (I) и компонент комбинации можно независимо вводить одновременно или по отдельности через определенные промежутки времени, что, в частности, позволяет компонентам комбинации оказывать совместное, например, синергетическое воздействие или любую их комбинацию.
Примеры
Пример 1. (8)-Ы-((§)-1-Циклогексил-2-{(§)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2оксоэтил)-2-метиламинопропионамид.
Данное соединение, ниже в настоящем изобретении обозначенное как соединение А, получают по представленной ниже схеме реакций
Стадия 1. Тиоамид (1).
К раствору Вое-Ь-Рто (10,5 г, 49 ммоль, 1 экв.) в 70 мл ТГФ (тетрагидрофуран) при 23°С в течение 20 мин порциями (3x4,6 г) прибавляют реагент Лавессона (13,9 г, 34 ммоль, 0,70 экв.). Полученную мутную желтую смесь энергично перемешивают в течение 5 ч, затем концентрируют с получением светложелтого твердого вещества. Этот остаток подвергают распределению между этилацетатом (300 мл) и насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (500 мл). Органическую фазу отделяют и затем водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x500 мл). Органические фазы объединяют, промывают рассолом (500 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Высушенный раствор фильтруют и концентрируют с получением светло-желтого твердого вещества. Это твердое вещество растирают с дихлорметаном (2x20 мл) и получают искомый тиоамид 1 в виде рыхлого белого твердого вещества (10 г, 89%).
Стадия 2. Тиазол (3).
К смеси тиоамида (1) (14,5 г, 63,0 ммоль, 1 экв.) и бикарбоната калия (50,5 г, 504 ммоль, 8 экв.) в 315 мл диметоксиэтана (ДМЭ) при 23°С шприцем по каплям прибавляют этилбромпируват (2) (23,8 мл, 189 ммоль, 3 экв.). Во время прибавления, которое завершают за 5 мин, смесь становится желтой. Полученную смесь энергично перемешивают в течение 25 мин, затем ее охлаждают до 0°С. К желтой смеси, полученной выше, при 0°С через канюлю по каплям прибавляют неразбавленную смесь ангидрида трифторуксусной кислоты (АТФК) (8,8 мл, 63 ммоль, 1 экв.) и коллидина (13,5 мл, 102 ммоль, 1,6 экв.). Затем приготавливают три дополнительные порции неразбавленной смеси АТФК (8,8 мл, 63 ммоль, 1 экв.) и коллидина (13,5 мл, 102 ммоль, 1,6 экв.) и при 0°С их через канюлю по каплям последовательно прибавляют к желтой реакционной смеси. Полученную желтую смесь энергично перемешивают при 0°С в течение 3 ч, затем прибавляют воду (1000 мл). Полученный раствор экстрагируют дихлорметаном (2x500 мл). Органические фазы объединяют, промывают 0,5н. водным раствором НС1 (500 мл), промывают рассолом (500 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Высушенный раствор фильтруют и концентрируют с получением светло-желтого твердого вещества. Это твердое вещество очищают с помощью флэш-хроматографии (от 1:9 до 2:3 этилацетат:гексаны) и получают светло-желтое твердое вещество. Растирание этого твердого вещества с эфиром (20 мл) дает тиазол (3) в виде белого твердого вещества
- 7 021671 (19 г, 92%).
Стадия 4. Кислота (4).
К раствору гидроксида натрия (3,68 г, 91,9 ммоль, 6 экв.) в воде (40 мл) при 23°С прибавляют раствор тиазола (3) (5 г, 15,3 ммоль, 1 экв.) в тетрагидрофуране (40 мл). Полученную смесь энергично перемешивают при 23°С в течение 3 ч, затем концентрируют до объема, равного 20 мл. Концентрированную смесь охлаждают до 0°С и значение рН доводят до равного 3 путем прибавления раствора концентрированной НС1. Белое твердое вещество собирают фильтрованием и получают искомую карбоновую кислоту (4) в виде белого твердого вещества (4,3 г, 94%).
Стадия 5. Амид Вайнреба (5).
К раствору кислоты (4) (11 г, 37 ммоль, 1 экв.) в ДМФ (диметилформамид) (100 мл) при 23°С прибавляют НВТи (21 г, 55,5 ммоль, 1,5 экв.). Полученную смесь охлаждают до 0°С. К реакционной смеси, полученной выше, при 0°С последовательно прибавляют ДИЭА (диизопропилэтиламин) (32,2 мл, 185 ммоль, 5 экв.) и Ν,Ο-диметилгидроксиламингидрохлорид (4,33 г, 44,4 ммоль, 1,2 экв.). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, затем при 23°С в течение 3 ч. Затем реакционную смесь концентрируют с получением коричневого масла. Этот остаток подвергают распределению между этилацетатом (500 мл) и водой (1 л). Органическую фазу отделяют и затем водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x500 мл). Органические фазы объединяют, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (500 мл), промывают 5% раствором лимонной кислоты (500 мл), промывают рассолом (500 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Высушенный раствор фильтруют и концентрируют с получением светло-желтого твердого вещества. Это твердое вещество очищают с помощью флэшхроматографии (от 1:9 до 9:1 этилацетат:гексаны) и получают амид Вайнреба (5) в виде светло-желтого твердого вещества (11,1 г, 92%)
Стадия 6. Кетон (6).
К раствору амида Вайнреба (5) (2,5 г, 7,32 ммоль, 1 экв.) в ТГФ (70 мл) при -55°С (баня со смесью твердый диоксид углерода/изопропанол) шприцем по каплям прибавляют 4-фторфенилмагнийбромид (0,8 М раствор в ТГФ, 27,5 мл, 22 ммоль, 3 экв.). Смесь перемешивают при -55°С в течение 1 ч, затем для завершения реакции прибавляют еще порцию 4-фторфенилмагнийбромида (0,8 М раствор в ТГФ, 27,5 мл, 22 ммоль, 3 экв.). Полученной смеси дают нагреться до -10°С в течение 2 ч и затем ее перемешивают при этой температуре в течение еще 30 мин. Затем смесь охлаждают до -55°С и к ней шприцем по каплям прибавляют насыщенный раствор хлорида аммония (50 мл). Смесь подвергают распределению между водой (1 л) и этилацетатом (250 мл). Органическую фазу отделяют и затем водную фазу экстрагируют этилацетатом (2x250 мл). Органические фазы объединяют, промывают рассолом (500 мл) и сушат над безводным сульфатом натрия. Высушенный раствор фильтруют и концентрируют с получением светложелтого масла. Это масло очищают с помощью флэш-хроматографии (от 1:9 до 3:7 этилацетат:гексаны) и получают кетон (6) в виде прозрачного масла (2,3 г, 83%).
Остальные стадии синтеза, проводимые по методикам, раскрытым в \УО 05/097791, опубликованном 20 октября 2005 г., дают соединение А: МС ИЭР 501,23 (М+Н)+.
Пример 2. Иммуноферментный анализ.
Соединение инкубируют с белком слияния С8Т-В1К3 и биотинилированным пептидом 8МЛС (АУРРЛЦК) в покрытых стрептавидином 96-луночных планшетах. Для иммуноферментного анализа ΧΙΑΡ ΒΙΚ3 §тас используют белок слияния С8Т-В1К3, содержащий аминокислоты 248-358 из ΧΙΑΡ. Для иммуноферментного анализа С1АР1 ΒΙΚ3 §тас используют белок слияния С8Т-В1В3. содержащий аминокислоты 259-364 из С1АР1. После инкубации в течение 30 мин лунки интенсивно промывают. Содержание оставшегося белка слияния С8Т-В1К3 определяют с помощью иммуноферментного анализа, который включает проводимую сначала инкубацию с козьими анти-С8Т антителами с последующей промывкой и инкубацией с конъюгированными со щелочной фосфатазой анти-козьими антителами. Сигнал усиливают с помощью Айорйок (Рготеда) и считывают с помощью СуЮПоиг при длине волны возбуждения 450 нм/40 и при длине волны испускания 580 нм. Значения 1С50 соответствуют концентрации соединения, при которой сигнал соответствует замене половины С8Т-В1К3. Значение 1С50 для небиотинилированного 8тас равно 400 нМ. Значения 1С50 для соединений примеров 1-4 по данным описанных иммуноферментных анализов находятся в диапазоне <0,001-10 мкМ.
Пример 3. Исследование пролиферации клеток.
Способность соединений подавлять рост клеток ίη νίΐτο исследуют с помощью методики анализа пролиферации клеток без использования радиоактивных соединений СеПТйет 96® АС,|ео1|, (Рготеда). В этом анализе используют растворы нового тетразолиевого соединения [3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-5-(3карбоксиметоксифенил)-2-(4-сульфофенил)-2Н-тетразолия, внутренней соли; МТ§] и связывающего электроны реагента (феназинметосульфата) РМ§. МТ§ биологически фосстанавливается клетками в формазан, поглощение которого измеряют при длине волны 490 нм. Превращение МТ§ в растворимый в воде формазан осуществляется ферментами дегидрогеназами, обнаруженными в метаболически активных клетках. Количество образовавшегося формазана, определенное по поглощению при длине волны 490 нм, прямо пропорционально количеству жизнеспособных клеток, находящихся в культуре. Значения
- 8 021671
1С50 для соединений, описанных в примерах 1-4 по данным этого анализа клеток, находятся в диапазоне <0,001-50 мкМ.
Пример 4. Таблетка 1, содержащая соединение согласно изобретению.
Таблетку описанного ниже состава, содержащую в качестве активного компонента 50 мг соединения, получают по стандартной методике
Приготовление: активный компонент смешивают с частью пшеничного крахмала, лактозой и коллоидным оксидом кремния и смесь пропускают через сито. Еще одну часть пшеничного крахмала смешивают с 5-кратным количеством воды на водяной бане и получают пасту и полученную вначале смесь разминают с этой пастой до тех пор, пока не образуется немного пластичная масса.
Сухие гранулы пропускают через сито с ячейками размером 3 мм, смешивают с предварительно пропущенной через сито (сито с ячейками размером 1 мм) смесью оставшегося пшеничного крахмала, стеарата магния и талька и смесь прессуют и получают немного двояковыпуклые таблетки.
Пример 5. Таблетка 2, содержащая соединение согласно изобретению.
Таблетку, содержащую в качестве активного компонента 100 мг соединения, получают по следующим стандартным методикам:
Приготовление: активный компонент смешивают с носителями и смесь прессуют с помощью таблетирующей машины (Котксй ЕКО, диаметр штампа 10 мм).
Пример 6. Капсула.
Капсулу описанного ниже состава, содержащую в качестве активного компонента 100 мг соединения согласно настоящему изобретению, получают по стандартным методикам
Приготовление проводят путем смешивания компонентов и их помещения в капсулы из твердого желатина размера 1.
Термин активный компонент при использовании в настоящем изобретении означает соединение (8)-И-((8)-1-циклогексил-2-{(8)-2-[4-(4-фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2метиламинопропионамид или его фармацевтически приемлемые соли, определенные в настоящем изобретении.
Приведенные выше предпочтительные варианты осуществления представлены для иллюстрации объема и сущности настоящего изобретения. Из описаний, приведенных в настоящем изобретении, для специалистов в данной области техники должны быть очевидны другие варианты осуществления и примеры. Эти другие варианты осуществления и примеры входят в объем настоящего изобретения. Поэтому настоящее изобретение ограничивается только прилагаемой формулой изобретения.

Claims (2)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, которое представляет собой (§)-Ы-((§)-1-циклогексил-2-{(§)-2-[4-(4фторбензоил)тиазол-2-ил]пирролидин-1-ил}-2-оксоэтил)-2-метиламинопропионамид или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения пролиферативных заболеваний, связанных с ингибированием взаимодействия §тас/1АР, включающая соединение по п.1 в терапевтически эффективном количестве в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями.
EA200900227A 2006-08-02 2007-07-31 ПЕПТИДОМИМЕТИК Smac, ПРИМЕНИМЫЙ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА IAP (ИНГИБИТОР БЕЛКОВ АПОПТОЗА) EA021671B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US83500006P 2006-08-02 2006-08-02
PCT/US2007/074790 WO2008016893A1 (en) 2006-08-02 2007-07-31 Smac peptidomimetics useful as iap inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900227A1 EA200900227A1 (ru) 2009-08-28
EA021671B1 true EA021671B1 (ru) 2015-08-31

Family

ID=38686647

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201401247A EA201401247A1 (ru) 2006-08-02 2007-07-31 Пептидомиметики smac, применимые в качестве ингибиторов iap (ингибитор белков апоптоза)
EA200900227A EA021671B1 (ru) 2006-08-02 2007-07-31 ПЕПТИДОМИМЕТИК Smac, ПРИМЕНИМЫЙ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА IAP (ИНГИБИТОР БЕЛКОВ АПОПТОЗА)

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201401247A EA201401247A1 (ru) 2006-08-02 2007-07-31 Пептидомиметики smac, применимые в качестве ингибиторов iap (ингибитор белков апоптоза)

Country Status (42)

Country Link
US (3) US8552003B2 (ru)
EP (3) EP2537850A1 (ru)
JP (1) JP4875749B2 (ru)
KR (2) KR101245945B1 (ru)
CN (2) CN102558165B (ru)
AR (3) AR062159A1 (ru)
AU (1) AU2007281230B2 (ru)
BR (1) BRPI0714803B8 (ru)
CA (1) CA2658525C (ru)
CL (1) CL2007002234A1 (ru)
CR (2) CR10567A (ru)
CU (2) CU23866B1 (ru)
DK (1) DK2051990T3 (ru)
DO (1) DOP2013000084A (ru)
EA (2) EA201401247A1 (ru)
ES (2) ES2405947T3 (ru)
GE (1) GEP20115251B (ru)
GT (2) GT200900019A (ru)
HK (2) HK1176613A1 (ru)
HN (1) HN2009000214A (ru)
HR (1) HRP20130373T1 (ru)
IL (3) IL196596A (ru)
JO (1) JO2848B1 (ru)
MA (1) MA30652B1 (ru)
ME (1) ME00585B (ru)
MX (1) MX2009001212A (ru)
MY (1) MY150460A (ru)
NI (2) NI200900081A (ru)
NO (1) NO342230B1 (ru)
NZ (1) NZ574393A (ru)
PA (1) PA8740901A1 (ru)
PE (5) PE20080951A1 (ru)
PL (1) PL2051990T3 (ru)
PT (1) PT2051990E (ru)
SI (1) SI2051990T1 (ru)
SM (1) SMP200900013B (ru)
SV (1) SV2009003160A (ru)
TN (1) TN2009000034A1 (ru)
TW (1) TWI408133B (ru)
UA (1) UA95485C2 (ru)
WO (1) WO2008016893A1 (ru)
ZA (1) ZA200900371B (ru)

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20080083220A (ko) 2004-04-07 2008-09-16 노파르티스 아게 Ｉａｐ 억제제
AU2005274937B2 (en) 2004-07-15 2011-08-18 Medivir Ab IAP binding compounds
JP5007235B2 (ja) 2004-12-20 2012-08-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｉａｐのピロリジンインヒビター
KR101317661B1 (ko) 2005-02-25 2013-10-15 테트랄로직 파마슈티칼스 코포레이션 이량체성 ｉａｐ 억제제
CA2607940C (en) 2005-05-18 2009-12-15 Aegera Therapeutics Inc. Bir domain binding compounds
WO2007048224A1 (en) 2005-10-25 2007-05-03 Aegera Therapeutics Inc. Iap bir domain binding compounds
TWI504597B (zh) 2006-03-16 2015-10-21 Pharmascience Inc 結合於細胞凋亡抑制蛋白（ｉａｐ）之桿狀病毒ｉａｐ重複序列（ｂｉｒ）區域之化合物
BRPI0711591A2 (pt) 2006-05-16 2011-11-16 Aegera Therapeutics Inc composto de ligação de domìnio bir da iap
US20100056495A1 (en) * 2006-07-24 2010-03-04 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap inhibitors
EP2049524A2 (en) 2006-07-24 2009-04-22 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Iap inhibitors
EP2049563B1 (en) 2006-07-24 2014-03-12 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Dimeric iap antagonists
BRPI0717411A2 (pt) * 2006-10-19 2013-11-12 Novartis Ag Uso de inibidores de iap
JP2010511057A (ja) * 2006-11-28 2010-04-08 ノバルティス アーゲー 急性骨髄性白血病の処置のためのｉａｐ阻害剤の使用
PT2089024E (pt) * 2006-11-28 2011-08-31 Novartis Ag Combinação de inibidores de iap e inibidores de flt3
RU2466131C2 (ru) * 2006-12-19 2012-11-10 Дженентек, Инк. Имидазопиридиновые ингибиторы iap
US8907092B2 (en) 2007-04-30 2014-12-09 Genentech, Inc. Inhibitors of IAP
AU2009246347A1 (en) 2008-05-16 2009-11-19 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Immunomodulation by IAP inhibitors
CN102171209A (zh) 2008-08-02 2011-08-31 健泰科生物技术公司 Iap抑制剂
US8841067B2 (en) 2009-01-09 2014-09-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. NOL3 is a predictor of patient outcome
US8283372B2 (en) 2009-07-02 2012-10-09 Tetralogic Pharmaceuticals Corp. 2-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidine dimer as a SMAC mimetic
WO2011016576A1 (en) 2009-08-04 2011-02-10 Takeda Pharmaceutical Company Limited Alanine derivatives as inhibitors of apoptosis proteins
US20120129895A1 (en) * 2009-08-11 2012-05-24 Colleen Conway Methods of treatment
US8623385B2 (en) 2009-08-12 2014-01-07 Novartis Ag Solid oral formulations and crystalline forms of an inhibitor of apoptosis protein
SG182724A1 (en) 2010-02-12 2012-08-30 Pharmascience Inc Iap bir domain binding compounds
UY33236A (es) 2010-02-25 2011-09-30 Novartis Ag Inhibidores dimericos de las iap
US8835458B2 (en) 2010-08-31 2014-09-16 Hanmi Science Co., Ltd Quinoline or quinazoline derivatives with apoptosis inducing activity on cells
WO2012052758A1 (en) 2010-10-22 2012-04-26 Astrazeneca Ab Response biomarkers for iap antagonists in human cancers
UY33794A (es) 2010-12-13 2012-07-31 Novartis Ag Inhibidores diméricos de las iap
WO2013012723A1 (en) 2011-07-13 2013-01-24 Novartis Ag Novel 2-piperidin-1-yl-acetamide compounds for use as tankyrase inhibitors
US9227982B2 (en) 2011-07-13 2016-01-05 Novartis Ag 4-oxo-3,5,7,8-tetrahydro-4H-pyrano[4,3-d]pyrminidinyl compounds for use as tankyrase inhibitors
EP2760446A1 (en) 2011-09-30 2014-08-06 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Smac mimetic (birinapant) for use in the treatment of proliferative diseases (cancer)
US8859541B2 (en) * 2012-02-27 2014-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-alkynylpyridines
EP2852584B1 (en) * 2012-05-22 2018-02-28 F. Hoffmann-La Roche AG Substituted dipyridylamines and uses thereof
KR20140011773A (ko) * 2012-07-19 2014-01-29 한미약품 주식회사 이중 저해 활성을 갖는 헤테로고리 유도체
EP2991977B1 (en) 2013-05-01 2020-07-22 F.Hoffmann-La Roche Ag C-linked heterocycloalkyl substituted pyrimidines and their uses
WO2014205516A1 (en) 2013-06-25 2014-12-31 The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research Method of treating intracellular infection
EP3049442A4 (en) 2013-09-26 2017-06-28 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
US20150259420A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Novartis Ag Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
WO2016040882A1 (en) 2014-09-13 2016-03-17 Novartis Ag Combination therapies of egfr inhibitors
EP3200775B1 (en) 2014-10-03 2019-11-20 Novartis AG Combination therapies
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
BR112017007379A2 (pt) 2014-10-14 2017-12-19 Dana Farber Cancer Inst Inc moléculas de anticorpo para pd-l1 e usos das mesmas
WO2016079527A1 (en) 2014-11-19 2016-05-26 Tetralogic Birinapant Uk Ltd Combination therapy
WO2016097773A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Children's Cancer Institute Therapeutic iap antagonists for treating proliferative disorders
WO2016145102A1 (en) 2015-03-10 2016-09-15 Aduro Biotech, Inc. Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene" -dependent signalling
GB201506871D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
PL3317301T3 (pl) 2015-07-29 2021-11-15 Novartis Ag Terapie skojarzone zawierające cząsteczki przeciwciał przeciw lag-3
EP3316902A1 (en) 2015-07-29 2018-05-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
EP3328418A1 (en) 2015-07-29 2018-06-06 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
KR20180069070A (ko) 2015-11-03 2018-06-22 얀센 바이오테크 인코포레이티드 Tim-3과 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 용도
CN108495651A (zh) 2015-12-17 2018-09-04 诺华股份有限公司 抗pd-1的抗体分子及其用途
JP2019514878A (ja) 2016-04-20 2019-06-06 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｒｉｐｋ２阻害剤を含むコンジュゲート
GB201610147D0 (en) 2016-06-10 2016-07-27 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
US11098077B2 (en) 2016-07-05 2021-08-24 Chinook Therapeutics, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
CN106496213B (zh) * 2016-09-30 2019-08-20 东南大学 Lcl161前药及其制备方法和应用
JP6899993B2 (ja) * 2016-10-04 2021-07-07 国立医薬品食品衛生研究所長 複素環化合物
MX2019011572A (es) 2017-03-31 2019-11-18 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento conjunto antineoplasico.
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
EP3642240A1 (en) 2017-06-22 2020-04-29 Novartis AG Antibody molecules to cd73 and uses thereof
CN118307674A (zh) 2017-06-22 2024-07-09 诺华股份有限公司 针对cd73的抗体分子及其用途
WO2019099838A1 (en) 2017-11-16 2019-05-23 Novartis Ag Combination therapies
CN108484640B (zh) * 2018-05-22 2020-09-15 南京华威医药科技集团有限公司 一种抗肿瘤的细胞凋亡蛋白抑制剂
AR126019A1 (es) 2018-05-30 2023-09-06 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
WO2019232244A2 (en) 2018-05-31 2019-12-05 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
TW202016151A (zh) 2018-06-09 2020-05-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 針對癌症治療之多特異性結合蛋白
EP3831811A4 (en) 2018-07-31 2022-04-20 Fimecs, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUND
JP7504106B2 (ja) 2019-01-17 2024-06-21 デビオファーム・インターナショナル・エス・アー がんの処置のための組合せ物
TW202043466A (zh) 2019-01-25 2020-12-01 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 編碼ccl21之重組棒狀病毒
WO2020206137A1 (en) 2019-04-04 2020-10-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cdk2/5 degraders and uses thereof
US20230081720A1 (en) 2019-05-20 2023-03-16 Novartis Ag Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use
WO2021020585A1 (ja) 2019-07-31 2021-02-04 ファイメクス株式会社 複素環化合物
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
KR20220088700A (ko) 2019-09-25 2022-06-28 데비오팜 인터네셔날 에스 에이 국소 진행성 편평 상피 세포 암종을 가진 환자를 치료하기 위한 투여 용법
US20230056604A1 (en) 2020-01-20 2023-02-23 Astrazeneca Ab Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer
CN115916231A (zh) 2020-06-03 2023-04-04 勃林格殷格翰国际有限公司 编码CD80胞外域Fc融合蛋白的重组弹状病毒
MX2023006010A (es) 2020-11-24 2023-06-08 Novartis Ag Anticuerpos anti-cd48, conjugados de anticuerpo-farmaco, y usos de los mismos.
CN117136076A (zh) 2020-11-24 2023-11-28 诺华股份有限公司 Mcl-1抑制剂抗体药物缀合物和使用方法
IL304891A (en) 2021-02-02 2023-10-01 Servier Lab Selective Protech BCL-XL compounds and methods of use
WO2023225320A1 (en) 2022-05-20 2023-11-23 Novartis Ag Epha2 bcl-xl inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use thereof
TW202404645A (zh) 2022-05-20 2024-02-01 瑞士商諾華公司 Met bcl-xl抑制劑抗體-藥物結合物及其使用方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005069888A2 (en) * 2004-01-16 2005-08-04 The Regents Of The University Of Michigan Smac peptidomimetics and the uses thereof
US20050197403A1 (en) * 2004-03-01 2005-09-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Dimeric small molecule potentiators of apoptosis
WO2005097791A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-20 Novartis Ag Inhibitors of iap

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2714880A1 (de) 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
JPS59141547A (ja) 1983-02-01 1984-08-14 Eisai Co Ltd 鎮痛作用を有する新規ペプタイドおよび製法
FR2575753B1 (fr) 1985-01-07 1987-02-20 Adir Nouveaux derives peptidiques a structure polycyclique azotee, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DK167813B1 (da) 1989-12-07 1993-12-20 Carlbiotech Ltd As Pentapeptidderivat, farmaceutisk acceptable salte heraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat
US5559209A (en) 1993-02-18 1996-09-24 The General Hospital Corporation Regulator regions of G proteins
US6472172B1 (en) 1998-07-31 2002-10-29 Schering Aktiengesellschaft DNA encoding a novel human inhibitor-of-apoptosis protein
AU2001265008A1 (en) 2000-05-23 2001-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Caspase inhibitors and uses thereof
US6608026B1 (en) 2000-08-23 2003-08-19 Board Of Regents, The University Of Texas System Apoptotic compounds
US20020160975A1 (en) 2001-02-08 2002-10-31 Thomas Jefferson University Conserved XIAP-interaction motif in caspase-9 and Smac/DIABLO for mediating apoptosis
WO2003040172A2 (en) 2001-11-09 2003-05-15 Aegera Therapeutics, Inc. Methods and reagents for peptide-bir interaction screens
BR0312408A (pt) 2002-07-02 2005-04-19 Novartis Ag Inibidores de peptìdeo de ligação de proteìna smac a inibidor de apoptose de proteìnas (iap)
DE60324964D1 (de) 2002-07-15 2009-01-08 Univ Princeton Iap-bindende verbindungen
US20040171554A1 (en) 2003-02-07 2004-09-02 Genentech, Inc. Compositions and methods for enhancing apoptosis
AU2004291936A1 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Burnham Institute Compositions and methods for screening pro-apoptotic compounds
SE527038C2 (sv) * 2004-02-26 2005-12-13 Ingenjoers N Per Oskar Persson Kassett och apparat för vätskefrysning
KR100984459B1 (ko) 2004-07-02 2010-09-29 제넨테크, 인크. Ｉａｐ의 억제제
JP5007235B2 (ja) 2004-12-20 2012-08-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｉａｐのピロリジンインヒビター
US20060218632A1 (en) * 2005-03-28 2006-09-28 Cisco Technology, Inc.; Method and system for installing premise equipment
KR20090065548A (ko) * 2006-10-12 2009-06-22 노파르티스 아게 Ｉａｐ 억제제로서의 피롤리딘 유도체
RU2009125620A (ru) * 2006-12-07 2011-01-20 Новартис АГ (CH) Органические соединения

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005069888A2 (en) * 2004-01-16 2005-08-04 The Regents Of The University Of Michigan Smac peptidomimetics and the uses thereof
US20050197403A1 (en) * 2004-03-01 2005-09-08 Board Of Regents, The University Of Texas System Dimeric small molecule potentiators of apoptosis
WO2005097791A1 (en) * 2004-04-07 2005-10-20 Novartis Ag Inhibitors of iap

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
LI, LIN ET AL.: "A Small Molecule Smac Mimic Potentiates TRAIL- and TNF.alpha.-Mediated Cell Death", SCIENCE (WASHINGTON, DC, UNITED STATES), 305, 1471-1474 CODEN: SCIEAS; ISSN: 0036-8075, 2004, XP002459587, abstract, compounds 1, 3 *

Also Published As

Publication number Publication date
CU24004B1 (es) 2014-06-27
CR10567A (es) 2009-02-18
PE20080951A1 (es) 2008-09-11
GEP20115251B (en) 2011-07-11
WO2008016893A1 (en) 2008-02-07
JP4875749B2 (ja) 2012-02-15
CN101511860B (zh) 2013-05-01
HK1176613A1 (en) 2013-08-02
US20110065726A1 (en) 2011-03-17
SI2051990T1 (sl) 2013-06-28
US8546336B2 (en) 2013-10-01
ES2559042T3 (es) 2016-02-10
JP2009545613A (ja) 2009-12-24
JO2848B1 (en) 2014-09-15
DK2051990T3 (da) 2013-05-13
HRP20130373T1 (en) 2013-05-31
MY150460A (en) 2014-01-30
BRPI0714803B8 (pt) 2021-05-25
PL2051990T3 (pl) 2013-07-31
BRPI0714803B1 (pt) 2021-03-09
PE20110220A1 (es) 2011-04-11
CN102558165A (zh) 2012-07-11
HK1127616A1 (en) 2009-10-02
AR062159A1 (es) 2008-10-22
UA95485C2 (ru) 2011-08-10
AU2007281230B2 (en) 2011-09-08
GT200900019AA (es) 2015-11-24
KR20090038479A (ko) 2009-04-20
AR112816A2 (es) 2019-12-18
KR101245945B1 (ko) 2013-03-22
KR20110030667A (ko) 2011-03-23
CR20140555A (es) 2015-01-14
NO342230B1 (no) 2018-04-23
SMAP200900013A (it) 2009-05-11
AU2007281230A1 (en) 2008-02-07
TW200815399A (en) 2008-04-01
TWI408133B (zh) 2013-09-11
US8552003B2 (en) 2013-10-08
MA30652B1 (fr) 2009-08-03
IL196596A (en) 2014-09-30
US20130005663A1 (en) 2013-01-03
EP2537846A1 (en) 2012-12-26
MX2009001212A (es) 2009-02-11
AR110313A2 (es) 2019-03-13
US20140004101A1 (en) 2014-01-02
CA2658525C (en) 2013-02-19
EP2051990A1 (en) 2009-04-29
TN2009000034A1 (en) 2010-08-19
EA201401247A1 (ru) 2015-07-30
PE20110218A1 (es) 2011-04-01
ZA200900371B (en) 2009-12-30
IL231079A (en) 2015-02-26
IL236883A0 (en) 2015-03-31
CA2658525A1 (en) 2008-02-07
IL231079A0 (en) 2014-03-31
CN102558165B (zh) 2014-08-13
NO20090878L (no) 2009-04-27
PE20110224A1 (es) 2011-04-05
EP2537846B1 (en) 2015-09-16
ME00585A (en) 2011-12-20
PE20110217A1 (es) 2011-04-01
EP2051990B1 (en) 2013-02-06
CU23866B1 (es) 2013-03-27
EP2537850A1 (en) 2012-12-26
CU20090017A7 (es) 2011-03-21
NI200900008A (es) 2010-01-07
PA8740901A1 (es) 2009-04-23
SV2009003160A (es) 2010-04-13
DOP2013000084A (es) 2013-06-15
CN101511860A (zh) 2009-08-19
BRPI0714803A2 (pt) 2013-05-21
ME00585B (me) 2011-12-20
KR101087878B1 (ko) 2011-11-30
EA200900227A1 (ru) 2009-08-28
HN2009000214A (es) 2011-10-11
PT2051990E (pt) 2013-05-10
NI200900081A (es) 2010-01-07
GT200900019A (es) 2010-06-01
CL2007002234A1 (es) 2008-06-13
SMP200900013B (it) 2010-01-19
CU20110027A7 (es) 2011-12-28
NZ574393A (en) 2012-03-30
IL196596A0 (en) 2009-11-18
ES2405947T3 (es) 2013-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021671B1 (ru) ПЕПТИДОМИМЕТИК Smac, ПРИМЕНИМЫЙ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРА IAP (ИНГИБИТОР БЕЛКОВ АПОПТОЗА)
AU783116B2 (en) NSAID and EFGR kinase inhibitor containing composition for the treatment or inhibition of colonic polyps and colorectal cancer
ES2684120T3 (es) Combinación de un inhibidor de IAP y un taxano
BRPI0709771A2 (pt) modulador de receptor de androgÊnio para o tratamento de cÂncer de pràstata e doenÇas associadas com receptor de androgÊnio
CN103347874B (zh) 二聚化iap抑制剂
US8501811B2 (en) TASPASE1 inhibitors and their uses
US20130338372A1 (en) Substituted Imidazoline Compounds
CN103261186A (zh) 二聚化iap抑制剂
CN114728934A (zh) 杂环衍生物、药物组合物和它们治疗或改善癌症的用途
WO2021180008A1 (zh) 含脲结构的三芳环化合物及其应用
CN113164466A (zh) 使用具有锌结合部分的磷酸肌醇3-激酶抑制剂的联合治疗
WO2024013724A1 (en) Antibody-drug conjugates

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ MD

MA4A Surrender of the eurasian patent at the request of the proprietor in the following designated state(s)

Designated state(s): TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KG

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ